BRPI0512347B1 - Preparação da pregabalina e compostos relacionados - Google Patents
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Abstract
preparação da pregabalina e compostos relacionados. são revelados materiais e métodos para preparar o ácido (s) - (+) -3-aminometil-5-metilexanóico e compostos estruturalmente relacionados através de resolução cinética enzimática.
Description
(54) Título: PREPARAÇÃO DA PREGABALINA E COMPOSTOS RELACIONADOS (73) Titular: WARNER-LAMBERT COMPANY LLC, Sociedade Norte Americana. Endereço: 201 Tabor Road, Morris Plains, NJ 07950-0522, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: SHANGHUI HU; CARLOS ALBERTO MARTINEZ; JUNHUATAO; WILLIAM EUGENETULLY; PATRICK GERARD THOMAS KELLEHER; YVES RENE DUMOND
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 20/03/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 20/03/2018
Assinado digitalmente por:
Júlio César Castelo Branco Reis Moreira
Diretor de Patente
PREPARAÇÃO DA PREGABALINA E COMPOSTOS
RELACIONADOS
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO
Essa invenção se refere a métodos e materiais para preparar γ-aminoácidos enantiomericamente enriquecidos através de resolução cinética enzimática, e é particularmente útil para preparar γ-aminoácidos que exibem afinidade de ligação com a subunidade do canal de cálcio α2δ humano, incluindo a pregabalina e compostos relacionados.
DISCUSSÃO
Pregabalina, ácido (S)-(+)-3-aminometil-5metilexanóico, está relacionado com o neurotransmissor inibitório endógeno ácido γ-aminobutírico (GABA), o qual está envolvido na regulação da atividade neuronal cerebral. A pregabalina exibe atividade anti-crise epilética, conforme discutido na Patente Americana No. 5.563.175 para R. B. Silverman et al., e cogita-se que seja útil para tratar, dentre outras condições, dor, condições fisiológicas associadas com estimulantes psicomotores, inflamação, danos gastrintestinaís, alcoolismo, insônia e vários distúrbios psiquiátricos, incluindo mania e distúrbio bipolar. Ver, respectivamente, a Patente Americana No. 6.242.488, para L. Bueno et al., Patente Americana No. 6.326.374 para L. Magnus & C. A. Segai, e a Patente Americana No. 6.001.876,
-para L.—Binqh-;—a—PaJaeirte_Americana No, 6.194.459, para H,
C. Akunne et al., Patente Americana No. 6.329.429, para D. Schrier et al.; Patente Americana No. 6.127.418, para L.
Bueno et al.; Patente Americana No. 6.426.368, para L. Bueno et al.; Patente Americana No. 6.306.910 para L. Magnus & C. A. Segai; e Patente Americana No. 6.359.005 para A. C. Pande, as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade e para todos os propósitos.
Pregabalina tem sido preparada de várias formas. Tipicamente, uma mistura racêmica de ácido 3-aminometil-5metilexanóico é sintetizada e, subsequentemente, resolvida em seus enantiômeros R- e S-. Tais métodos podem empregar um intermediário azida, um intermediário malonato ou a síntese de Hofman. Ver, respectivamente, Patente Americana No. 5.563.175 para R. B. Silverman et al.; Patente Americana No. 6.046.353, 5.840.956 e 5.637.767 para T. M. Grote et al.; e a Patente Americana No. 5.629.447 e 5.616.793, para Β. K. Huckabee & D. M. Sobieray, as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade e para todos os propósitos. Em cada um desses métodos, o racemato reage com um ácido quiral (um agente de resolução) para formar um par de sais diastereoisoméricos, os quais são separados por técnicas conhecidas, tais como cristalização fracionada e cromatografia. Esses métodos, consequentemente, envolvem o processamento significativo entre o preparo do racemato, o qual juntamente com o agente de resolução, soma os custos de produção. Além disso, o R-enantiômero indesejado é freqüentemente descartado, uma vez que ele não pode ser i^eeieiade—de—forma—e.ficJ_ente, reduzindo dessa forma a produção efetiva do processo em 50%.
Pregabalina também tem sido sintetizada diretamente usando um auxiliar quiral, (4R,5S)-4-metil-5fenil-2-oxazolidinona. Ver, por exemplo, Patentes Americanas Nos. 6.359.169, 6.028.214, 5.847.151, 5.710.304, 5.684.189, 5.608.090 e 5.599.973, todos para a R. B. Silverman et al, os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade e para todos os propósitos. Embora esses métodos forneçam pregabalina em alta pureza enantiomérica, eles são menos desejáveis para a síntese em larga escala porque eles empregam reagentes comparativamente mais caros (por exemplo, o auxiliar quiral} que são difíceis de manusear, assim como equipamento criogênico especial para alcançar às temperaturas de operação necessárias, as quais podem ser tão baixas quanto -78 °C.
Um Pedido de Patente Americano recentemente publicado discute um método de fazer a pregabalina através da hidrogenação assimétrica de uma olefina substituída com ciano para produzir um precursor ciano quiral do ácido (S)3-aminometil-5-metilexanóico. Ver o Pedido de Patente
Americana comumente apontado No. 2003/0212290 Al para Burke et al., publicado em 13 de novembro de 2003, o qual é aqui incorporado por referência na sua totalidade para todos os propósitos. O precursor ciano é subsequentemente reduzido para produzir a pregabalina. A hidrogenação assimétrica emprega um catalisador quiral que é compreendido de um metal de transição ligado a um ligante bisfosfina, tal como (R,R)-Me—BU-P-BQ-S-;—0-^&ét©dt>—resu-lia—num_emrjjquecimento substancial da pregabalina sobre o ácido (R)-3-(aminometil)-5metílexanóico.
O método discutido no Pedido de Patente Americano
No. 2003/0212290 Al representa um método comercialmente viável para preparar a pregabalina, mas outras melhorias poderiam ser desejáveis por várias razões. Por exemplo, ligantes de bisfosfina, incluindo o ligante registrado (R,R)-Me-DUPHOS, são geralmente difíceis de preparar porque eles possuem dois centros quirais, os quais somam-se ao seu custo. Além disso, a hidrogenação assimétrica necessita do uso de equipamento especial capaz de manusear H2, o qual soma-se aos custos capitais.
RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece materiais e métodos para preparar γ-aminoácidos enantiomericamente enriquecidos (Fórmula 1) tais como pregabalina (Fórmula 9) . O método da presente invenção envolve uma resolução cinética de um intermediário cianodiéster racêmico (Fórmula 4 ou Fórmula
12) usando uma enzima a qual é adaptada para hidrolisar de forma enantiosseletiva uma porção éster do intermediário. 0 monoéster do ácido dicarboxílico resultante (Fórmula 3 ou Fórmula 11), .0 qual é substancialmente enantiopuro, sofre reação adicional para produzir os γ-aminoácidos enantiomericamente enriquecidos' desejados (Fórmula 1 ou Fórmula 9) . 0 enantiômero que não reagiu (Fórmula 5 ou Fórmula 13) da resolução cinética pode ser reutilizado na resolução enzimática depois da racemização, melhorando dessa forma e—rendimen-t-o—oafea-l-.0 método reivindicado oferece vantagens significativas sobre processos existentes para preparar γaminoácidos enantiomericamente enriquecidos (Fórmula 1 e Fórmula 9}. Por exemplo, os γ-aminoácidos oticamente ativos podem ser preparados sem usar auxiliares quirais ou catalisadores de hidrogenação registrados, os quais devem levar a unidades de custo mais baixas. Uma vez que os processos enzimátic.os podem ser executados em temperatura ambiente e em pressão atmosférica, os métodos reivindicados devem ajudar a minimizar conflitos de cronograma que aparecem do uso de equipamento especializado capaz de manusear altas pressões e baixas temperaturas. Conforme notado nos exemplos, a presente invenção pode ser usada para preparar pregabalina, começando de um diéster cianosubstituido racêmico (Fórmula 12) em bom rendimento (26% a 31%) depois de uma única reciclagem de lote do enantiômero que não reagiu (Fórmula 13). Isso é transformado em cerca de
50% de economia no custo de mercadorias sobre o método do malonato descrito acima.
Um aspecto da presente invenção fornece um método para fazer um composto de fórmula 1,
ou um complexo, sal, solvato ou hidrato seu farmaceuticamente aceitável, no qual R1 e R2 são diferentes e são, cada um, independentemente selecionados do átomo de hidrogênio, alquil C1-C12, cicloalquil C3-C12 e cicloalquil C3-C12 substituído, o método compreendendo:
(a) a reação do composto de Fórmula 2,
ou um sal seu, com um ácido ou água para produzir 5 o composto de Fórmula 1 ou um sal seu; e (b) a conversão opcional do composto de Fórmula 1 ou um sal seu num complexo, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em que R1 e R2, na Fórmula 2, são conforme definido na Fórmula 1.
Outro aspecto da presente invenção fornece um método para fazer um composto de fórmula 1, acima, o método compreendendo:
(a) a redução de uma porção ciano de um composto de Fórmula 6,
ho2c ou um sal seu, para produzir um composto de
Fórmula Ί,
ou um sal seu;
(b) . a descarboxilação do composto de Fórmula 7 ou um sal seu para produzir o composto de Fórmula 1 ou um sal seu; e (c) a conversão opcional do composto de Fórmula 1 ou um sal seu num complexo, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em que R1 e R2, na Fórmula 6 e na Fórmula 7, são conforme definido acima na Fórmula 1.
O composto de Fórmula 6, acima, pode ser preparado pela hidrólise de um composto de Fórmula 3,
ou um sal seu, em que R1 e R2 na Fórmula 3 são conforme definido acima na Fórmula 1, e R3 é alquil C1-C12, cicloalquil C3-C12 ou arilalquil Ci-C6.
Um aspecto adicional da presente invenção fornece um método para fazer um composto de Fórmula 1, acima, o método compreendendo:
(a) a redução de uma porção ciano de um composto de Fórmula 8,
R] R2'
CN
O,R5 ou um sal seu, para produzir um composto de
Fórmula 1 ou um sal seu; e (b) a conversão opcional do composto de Fórmula 1 ou um sal seu num complexo, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em que R1 e R2, na Fórmula 8, são conforme definido acima na Fórmula 1, e R5, na Fórmula 8 é átomo de hidrogênio, alquil C1-12, cicloalquil C3-12 ou arilalquil Ci_6.
O composto de Fórmula 8 pode ser preparado pela descarboxilação de um composto de Fórmula 3, acima, ou um sal seu, ou pela hidrólise e descarboxilação do composto de Fórmula 3 ou um as seu, para produzir o composto de Fórmula ou um sal seu.
Um outro aspecto da presente invenção fornece um método para fazer o composto de Fórmula 3, acima, ou um sal ~2'0 seu, 5-mêirüdd~ctnnpreieTideTT^^ (a) o contato de um composto de Fórmula 4,
com uma enzima para produzir o composto de Fórmula 3 e um composto de Fórmula 5,
em que a enzima é adaptada para hidrolisar enantiosseletivamente o composto de Fórmula 4 no composto de
| Fórmula 3 ou um sal seu; | 3 ou um | |||
| (b) | o | isolamento do composto | de Fórmula | |
| sal seu; e | ||||
| (c) | a | racemização opcional do | composto de | Fórmula |
| 5 para produzir | o composto de Fórmula 4, | em que R1, | R2 e R3, | |
| na Fórmula 4 | e | na Fórmula 5, são conforme definido | acima na |
Fórmula 1 e na Fórmula 3; e R4 na Fórmula 4 e na Fórmula 5 é o mesmo ou diferente do que R3 e é alquil Ci_i2, cicloalquil C3-12 ou arilalquil Ci-6.
Qualquer numero de errzritrcrs—porte—sem—usado—pa-ra? 15 hidrolisar enantiosseletivamente o composto de Fórmula 4 no composto de Fórmula 3 ou um sal seu. Enzimas úteis incluem lipases, tais como aquelas derivadas do Thermomyces lanugínosus.
Outro aspecto da presente invenção fornece compostos representados pela Fórmula 2, acima, incluindo seus complexos, sais, solvatos ou hidratos, com a condição de que quando um dos substituintes representados por R1 ou R2 na Fórmula 2 é hidrogênio, o outro substituinte não é alquil Ci-3 ou alquil C5.
Um aspecto adicional da presente invenção fornece compostos de Fórmula 27,
incluindo seus complexos, sais, solvatos ou hidratos, em que
R1 e R2 são diferentes e são, cada um, independentemente selecionados de átomo de hidrogênio, alquil Ci-i2, cicloalquil C3-12 θ cicloalquil C3-12 substituído, com a condição de que quando um dos substituintes representados por R1 ou R2 é um átomo de hidrogênio, o outro substituinte não é metil; e
R5 e R6 sâo independentemente selecionados de átomo de hidrogênio, alquil C1-12, cicloalquil C3-12 ou arilalquil C1-6, com a condição de que R5 e Rs são diferentes se não são átomos de hidrogênio.
Compostos de Fórmula 27 incluem aqueles representados pela Fórmula 3, Fórmula 4, Fórmula 5, Fórmula 6 e Fórmula 7, acima, incluindo seus complexos, sais, solvatos ou hidratos. Compostos úteis de Fórmula 2 - 7 e 27 incluem aqueles nos quais R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é isobutil.
Um outro aspecto da presente invenção fornece um método para fazer um composto de Fórmula 9,
ou um complexo, sal, solvato ou hidrato seu 10 farmaceuticamente aceitável, o método compreendendo:
(a) a reação de um composto de Fórmula 10,
HOzC ou um sal seu, com um ácido e água para produzir o composto de Formula 9 ou um sal seu; S (b) a conversão opcional do composto de Fórmula 9 15 ou um sal seu num complexo, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção fornece um método para fazer um composto de Fórmula 9, acima, ou um complexo, sal, solvato ou hidrato seu farmaceuticamente aceitável, o método compreendendo:
(a) a redução de uma porção ciano de um composto de Fórmula 14, ou
um sal seu, para produzir um composto de
Fórmula 15,
ou um sal seu;
(b) a descarboxilação do composto de Fórmula 15 ou
-uhl sal_sen para produzir um composto de Fórmula 9 ou um sal seu; e (c) a conversão opcional do composto de Fórmula 9 ou um sal seu num complexo, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável seu.
composto de Fórmula 14, acima, pode ser preparado pela hidrólise do composto de Fórmula 11,
I ou um sal seu, em que R3 na Fórmula 11, é conforme definido acima na Fórmula 3.
Um aspecto adicional da presente invenção fornece um método para fazer um composto de Fórmula 9, acima, ou um complexo, sal, solvato ou hidrato seu farmaceuticamente
LO aceitável·, o método compreendendo:
(a) a redução de uma porção ciano de um composto de Fórmula 16,
ou um sal seu, para produzir o composto de Fórmula 9 ou um sal setr; e~
L5 (b) a conversão opcional do composto de Fórmula 9 ou um sal seu num complexo, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em que R5 na fórmula 16 é conforme definido acima na Fórmula 8.
composto de Fórmula 16 pode ser preparado pela descarboxilação (por exemplo, por aquecimento) do composto de Fórmula 11, acima, ou um sal seu, ou pela hidrólise e descarboxilação do composto de Fórmula 11 ou um sal seu.
Um outro aspecto da presente invenção fornece um método para fazer o composto de Fórmula 11, acima, ou um sal seu, o método compreendendo:
LO (a) o contato do composto de Fórmula 12,
com uma enzima para produzir o composto de Fórmula 11 e um composto de Fórmula 13,
em que a enzima é adaptada pra hidrolisar enantiosseletivamente o composto de Fórmula 12 no composto
L5 de Fórmula 11 ou um sal seu;
(b) o isolamento do composto de Fórmula 11 ou seus sais; e (c) a racemização opcional do composto de Fórmula 13 para produzir o composto de Fórmula 12, em que
R3, na Fórmula 12 e na Fórmula 13, é conforme definido na Fórmula 3, acima; e
R4, na Fórmula 12 e na Fórmula 13, é o mesmo que ou diferente de R3 e é alquil Ci_i2, cicloalquil C3-12 ou arilalquil Ci-g.
No método para preparar o composto de Fórmula 11, os sais correspondentes do composto de Fórmula 11 incluem aqueles selecionados de sais de metais alcalinos, tais como o sal de potássio; sais de amina primários, tal como o sal de t-butilamina; e sais de amina secundários. Além disso, enzimas úteis incluem lipases, tais como aquelas derivadas do Theriaomyces lanuginosus.
Outro aspecto da presente invenção fornece um composto selecionado de:
ácido 3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico, ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico, ácido (2S,3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico, ácido (2R, 3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico, éster etilico do ácido 3-ciano-2-etoxicarbonil-5mebidrex-an-éie©7éster etilico do ácido (R)-3-cíano-2etoxicarbonil-5-metilexanóico ácido 4-isobutil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico, ácido (S)-4-isobutil-2-oxopirrolidina“3-carboxíiico, ácido 3-ciano-2-carbóxi“5-metilexanóico, ácido (S)-3-ciano-2-carbóxi-5-metilexanóico, ácido 3-aminometil-2-carbóxi-5-metilexanóico, e ácido (S)-3-amínometil-2-carbóxi-5-metilexanóico, incluindo seus complexos, sais, solvatos e hidratos e seus enantiômeros opostos.
A presente invenção inclui todos os complexos e sais, quer sejam farmaceuticamente aceitáveis ou não, solvatos, hidratos e formas polimórficas dos compostos revelados. Certos compostos podem conter um grupo alquenil ou cíclico, de forma que os estereoisômeros cis/trans (ou Z/E) sejam possíveis, ou possam conter um grupo ceto ou oxima, de forma que o tautomerismo possa ocorrer. Em tais casos, a presente invenção geralmente inclui todos os isômeros Z/E e formas tautoméricas, quer elas estejam puras, substancialmente puras ou misturadas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Fig. 1 descreve um esquema para preparar γaminoácidos enantiomericamente enriquecidos (Fórmula 1).
A Fig. 2 descreve um esquema para preparar diésteres ciano-substituídos (Fórmula 4).
DESCRIÇÃO DETALHADA DEF^FIiÇ©ES-^~-ABR-EV-I.AÇ.ÕFLS„
A não ser que seja indicado de outra forma, essa descoberta usa as definições fornecidas abaixo. Algumas das definições e fórmulas podem incluir um traço (-) para indicar uma ligação entre átomos ou um ponto de ligação a um átomo nomeado ou não-nomeado ou grupo de átomos. Outras definições e fórmulas podem incluir um sinal de igual (=) ou um símbolo de identidade (=) para indicar uma dupla ou tripla ligação, respectivamente. Certas fórmulas também podem incluir um ou mais asteriscos (*) para indicar centros estereogênicos (assimétricos ou quirais), embora a ausência de um asterisco não indique que o composto não tenha um estereocentro. Tais fórmulas podem se referir ao racemato ou a enantiômeros individuais ou a diastereoisômeros individuais, os quais podem ou não ser puros ou substancialmente puros.
Grupos substituídos são aqueles nos quais um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos com um ou mais grupos diferentes de hidrogênio, com a condição de que os requerimentos de valência são alcançados e que um composto químico estável resulte da substituição.
Cerca de ou aproximadamente, quando usado juntamente com uma variável numérica mensurável, se refere ao valor indicado da variável e a todos os valores da variável que estejam dentro do erro experimental do valor indicado ' (por exemplo, dentro de 95% de intervalo de confiança para a média) ou dentro de ± 10 por cento do valor indicado, o qual seja maior.
Alquila—se—reAere—a—gxuprxs_de_hi drocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada, geralmente com um número especificado de átomos de carbono (isto é, alquila
Ci_6 se refere a um grupo alquil com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e alquil Ci_i2 se refere a um grupo alquil com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono). Exemplos de grupos alquil incluem, sem limitação, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, i-butil, t-butil, pent-l-il, pent-2-il, pent-3-il, 3-metilbut-l-il, 3-metilbut-2-il, 2-metilbut-2-il, 2,2,2-trimetilet-l-il, nhexil e semelhantes.
Alquenil se refere a grupos de hidrocarbonetos ramificados e de cadeia linear com uma ou mais ligações carbono-carbono insaturadas, e geralmente com um número especificado de átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenil incluem, sem limitação, etenil, 1-propen-l-il, 1propen-2-il, 2-propen-l-il, 1-buten-l-il, l-buten-2-il, 3buten-l-il, 3-buten-2-il, 2-buten-l-il, 2-buten-2-il, 2metíl-l-propen-l-íl, 2-metíl-2-propen-l-il, 1,3-butadien-lii, 1,3-butadien-2-il e semelhantes.
Alquinil se refere a grupos de hidrocarbonetos ramificados ou de cadeia linear com um ou mais triplas ligações carbono-carbono com um número especificado de átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinil incluem, sem limitação, etinil, 1-propin-l-il, 2-propin-l-il, 1-butin-lil, 3-butin-l-il, 3-butin-2-il, 2-butin-l-il e semelhantes.
Alcanoil e alcanoilamino se referem, respectivamente, a alquil-C(O)- e alquil-C(O)-NH-, onde a±qttü—é—dcf inl-de—ete-ima-,—e—gexalmente_inclui um número especificado de átomos de carbono, incluindo o carbono da carbonila. Exemplos de grupos alcanoil incluem, sem limitação, formil, acetil, propionil, butiril, pentanoil, hexanoil e semelhantes.
Alquenoil e alquinoil se referem, respectivamente, a alquenil-C(O)- e alquiníl-C(O)-, onde alquenil e alquinil são definidos acima. Referências a alquenoil e alquinoil geralmente incluem um número especificado de átomos de carbono, excluindo o carbono da carbonila. Exemplos de grupos alquenoil incluem, sem limitação, propeonil, 2-metilpropeonil, 2-butenoil,. 3“ butenoil, 2-metil-2-butenoil, 2-metil-3-butenoil, 3-metil-3butenoil, 2-pentenoil, 3-pentenoil, 4-pentenoil e semelhantes. Exemplos de grupos alquinoil incluem, sem limitação, propionil, 2-butinoil, 3-butinoil, 2-pentinoil, 3-pentinoil, 4-pentinoil· e semelhantes.
Alcoxi, alcoxicarbonil e alcoxicarbonilamino se referem, respectivamente, a alquil-O-, alquenil-0 e alquinil-O; a alquil-O-C(O)-, alquenil-O-C(O)alquinil-OC(O)-; e a alquil-O-C(O)-NH, alquenil-O-C(O)-NH e alquinilO-C(O)-NH, onde alquil, alquenil e alquinil são definidos acima.· Exemplos de grupos alcóxi incluem, sem limitação, metóxi, etóxi, n-propóxí, i-propóxi, n-butóxi, s-butóxi, tbutóxi, n-pentóxi, s-pentóxi e semelhantes. Exemplos de grupos alcoxicarbonil incluem, sem limitação, metoxicarbonil, etoxicarbonil, n-propoxicarbonil, i-propoxicarbonil, nbutoxicarbonil, s-butoxicarbonil, t-butoxicarbonil, nρβτΗτ©χ±^τ^θ«ί-ΐ7—s—pento-xioar.bon-il—e—Sjem.elh.anLt.e^
Alquilamino, dialquílaminocarbonil alquilaminocarbonil, alquilsulfonil, sulfonilaminoalquil e alquilsulfonilaminocarbonil se referem, respectivamente, a alquil-NH-, alquil-NH-C(O)-, alquil2-N-C(O)-, alquil-S (O2) HS(O2)-NH-alquil- e alquilS (O)-NH-C(O)onde alquil é definido acima.
Aminoalquil e cianoalquíl se referem, respectivamente, a NH2-alquil e N=C-alquil, onde alquil é definido acima.
Halo, halogênio e halogeno podem ser usados
| intercambiavelmente, | e se referem a flúor, | cloro, bromo e |
| iodo. | ||
| Haloalquil | , haloalquenil, | haloalquinil, |
| haloalcanoil, | haloalquenoil, | haloalquinoil, |
| haloalcoxi e | haloalcoxicarbonil | se referem, |
| respectivamente, a | grupos alquil, alquenil, alquinil, | |
| alcanoil, alquenoil, | alquinoil, alcoxi e | alcoxicarbonil |
substituídos com um ou mais átomos de halogênio, onde alquil, alquenil, alquinil, alcanoil, alquenoil, alquinoil, alcoxi e alcoxicarbonil são definidos acima. Exemplos de grupos haloalquil incluem, sem limitação, trifluormetil, triclorometil, pentafluoretil, pentacloroetil e semelhantes.
Hidroxialquil e oxoalquil se referem, respectivamente, a HO-alquil e O=alquil, onde alquil é definido acima. Exemplos de grupos hidroxialquil e oxoalquil incluem, sem limitação, hidroximetil, hidroxietil, 3hidroxipropil, oxometil, oxoetil, 3-oxopropil e semelhantes.
—s-e—re-fe-re—a—anéis—Ha h ί droca_rb_o_neto bicíclicos e monocíclicos saturados, geralmente com um número especificado de átomos de carbono que compreendem o anel (isto ér cicloalquil C3-7 se refere a um grupo cicloalquil com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono como membros do anel). O cicloalquil pode estar ligado a um grupo de origem ou a uma substância em qualquer átomo do anel, a não ser que tal ligação possa violar os requerimentos de valência. Da mesma forma, os grupos cicloalquil podem incluir um ou mais substituintes diferentes de hidrogênio, a não ser que tal substituição possa violar os requerimentos de valência. Substituintes úteis incluem, sem limitação, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, alcóxi, alcoxicarbonil, alcanoil e halogênio, conforme definido acima, e hidroxila, mercapto, nitro e amino.
Exemplos de grupos cicloalquil monociclicos incluem, sem limitação, ciclopropil, ciclobutii, ciclopentil, cicloexil e semelhantes. Exemplos de grupos cicloalquil bicíclicos incluem, sem limitação, biciclo[1,1,0]butil, biciclo[1,1,ljpentil, biciclo[2,1,0]pentil, biciclo [2.1.1] hexil, biciclo[3,1,0]hexil, biciclo[2,2,1]heptil, biciclo[3,2,OJheptil, biciclo[3,1,1]heptil, biciclo [4,1,0]heptil, biciclo[2,2,2]octil, biciclo[3,2,1]octil, biciclo[4,1,1]octil, biciclo[3,3,0]octil, biciclo [4,2,0]octil, biciclo[3,3,1]nonil, biciclo[4,2,l]nonil, biciclo[4,3,0]nonil, biciclo[3,3,2]decil, biciclo [4.2.2] decil, biciclo[4,3,1]decil, biciclo[4,4,0]decil, bircrrctto [3,3,3] un-deorl— -bisicio-dUrt^-ld-unde-cjiL,- biciclo [4.3.3] dodecil e semelhantes, os quais podem estar ligados a um grupo de origem ou substrato em qualquer um dos átomos do anel, a não ser que tal ligação possa violar os requerimentos de valência.
Cicloalquenil se refere a anéis de hidrocarboneto monociclicos e bicíclicos com um ou mais ligações carbono-carbono insaturadas e, geralmente, com um número especificado de átomos de carbono que compreendem o anel (isto é, cicloalquenil C3-7 se refere a um grupo cicloalquenil com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono como membros do anel}. O cicloalquenil pode estar ligado a um grupo de origem ou a um substrato em qualquer átomo do anel, a não ser que tal ligação possa violar os requerimentos de valência. Da mesma forma, os grupos cicloalquenil podem incluir um ou mais substituintes diferentes de hidrogênio, a não ser que tal substituição possa violar os requerimentos de valência. Substituintes úteis incluem, sem limitação, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, aicóxi, alcoxicarbonil, alcanoil e halogênio, conforme definido acima, e hidroxila, mercapto, nitro e amino.
Cicloalcanoil e cicloalquenoil se referem a cicloalquil-C(O)- e cicloalquenil-C(0}-, respectivamente, onde cicloalquil e cicloalquenil são definidos acima. Referências a cicloalcanoil e cicloalquenoil geralmente incluem um número especifico de átomos de carbono, excluindo o carbono da carbonila. Exemplos de grupos cicloalcanoil
Tnc±Tjeitt7——s-em-Hfftiú-aç-ãe-,-eici-op^opattoilL,-cd cl obntanoil, ciclopentanoil, cicloexanoil, cicloeptanoil, l-ciclobutenoil, 2-ciclobutenoil, 1-cíclopentenoil, 2-ciclopentenoil, 323
2-cicloexenoil,
3ciclopentenoil, l-cicloexenoil, cicloexenoil e semelhantes.
Cicloalcóxi e cicloalcoxicarbonil se referem, respectivamente, ao cicioalquil-O- e ao cicioalquenii-O e ao cicloalquil-O-C(O)- e cicloalquenil-O-C(O)-, onde cicloalquil e cicloalquenil são conforme definido acima. Referências a cicloalcóxi e cicloalcoxicarbonil geralmente incluem um número específico de átomos de carbono, excluindo o carbono da carbonila. Exemplos de grupos cicloalcóxi incluem, sem limitação, ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentóxi, cicloexóxi, 1-cíclobutenóxi, 2-ciclobutenóxi, 1-ciclopentenóxi, 2-ciclopentenóxi, 3-ciclopentenóxi, 1cicloexenóxi, 2-cicloexenóxi, 3-cicloexenóxi e semelhantes.
grupos cicloalcoxicarbonil incluem, sem ciclopropoxicarbonil, ciclobutoxicarbonil,
Exemplos de limitação, ciclopentoxicarboníl, ciclobutenoxicarbonil, ciclopentenoxicarbonil, ciclopentenoxicarbonil, cicloexoxicarbonil, 12-ciclobutenoxicarbonil, 12-ciclopentenoxicarbonil, 31-cicloexenoxicarbonil, 2cicloexenoxicarbonil, 3-cicloexenoxicarbonil e semelhantes.
Aril e arileno se referem a grupos aromáticos monovalentes e divalentes, respectivamente, incluindo grupos aromáticos monocíclicos de 5 e 6 membros que contêm de 0 a 4 heteroátomos, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos aril monocíclicos rnotuemn—sem- 1 i m i ta-^ãe-,—fen-i 1,—ρίχΕοϋΙ,—fnranil, tiofenil, tiazolil, isotiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, piridinil, pirazinil piridazinil, pirimidinil e semelhantes. Grupos aril e arileno também incluem grupos biciclicos, grupos tricíclicos, etc., incluindo anéis de 5 e 6 membros fundidos descritos acima. Exemplos de grupos aril multicíclicos incluem, sem limitação, naftil, bifenil, antracenil, pirenil, carbazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzoimidazolil, benzotiofeneil, quinolinil, isoquinolinil, indolil, benzofuranil, purinil, indolizinil e semelhantes. Eles, os grupos aril e arileno, podem estar ligados a uma molécula de origem ou a um
LO substrato em qualquer átomo do anel, a não ser que tal ligação, possa violar os requerimentos de valência. Da mesma forma, grupos aril e arileno podem incluir um ou mais substituintes diferentes de hidrogênio , a não ser que tal substituição possa violar os requerimentos de valência.
L5 Substituintes úteis incluem, sem limitação, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, cicloalquil, cicloalquenil, alcoxi, cicioalcóxi, alcanoil, cicloalcanoil, cicloalquenoii, alcoxicarbonil, cicloalcoxicarbonil e halogênio, conforme definido acima, e hidroxila, mercapto, nitro, amino e alquilamino.
Heterociclo e heterociclil se referem a anéis monociclicos ou biciclicos saturados, parcialmente insaturados ou insaturados com de 5 a 7 ou de 7 a 11 membros no anel, respectivamente. Esses grupos têm membros no anel compostos de átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos que
S3O7—irtdepemác n t eme n t e-,—nitr-Gg-ên-io-,—oxigênio_ou_enxofre, e podem incluir qualquer grupo bicíclico no qual qualquer um dos heterociclos monociclicos definidos acima são fundidos isTOCTOinaniiv isoquinolinil.
com um anel benzênico. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados. O anel heterocíclico pode estar ligado a um grupo de origem ou a um substrato em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, a não ser que tal ligação possa violar os requerimentos de valência. Da mesma forma, qualquer um dos membros do anel de nitrogênio ou carbono podem incluir um substituinte diferente de hidrogênio, a não ser que tal substituição possa violar os requerimentos de valência. Substituintes úteis incluem, sem limitação, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, cicloalquil, cicloalquenil, alcóxi, cicloalcóxi, alcanoil, cicloalcanoil, cicloalquenoil, alcoxicarbonil, cicloalcoxicarbonil e halogênio, conforme definido acima, e hidroxila, mercapto, nitro, amino e alquilamino.
Exemplos de heterociclos incluem, sem limitação, acridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoxazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolii, benzisoxazolil, benzisotiazolil, benzimidazolinil, carbazolil, 4aHcarbazolil, carbolinil, cromanil, crimenil, cinolinil, decaidroquinolil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, diidrofuro [2,3b]tetraidrofurano, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazoiil, lH-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, isobenzofuranil, Vs-oin-da-z-oidiU- ndol inil, isoindolil, isotiazolil, isoxazolil, morfolinil, naftiridinil, octaidroisoquinolinil, oxadiazolil, 1,2,326 oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4oxadiazolil, pirimidinil, fenotiazinil, oxazolidinil, fenantridinil, fenoxatiinil, oxazolil, oxazolidinil, fenantroliníl, fenazinil, fenoxazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridiníl, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridoxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, pirídil, pirimidinil, pirrolidinil, pirrolinil, 2H-pirrolil, pirrolil, quinazolinil, quinolinil, 4Hquinolizinil, quinoxalinil, quinuclidinil, tetraidrofuranil, tetraidroisoquinolinil, tetraidroquinolinil, 6H-1,2,5tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienoxazolil, tienoimidazolil, tiofeníl, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-tríazolil, 1,3,4-triazolil e xantenil.
Heteroaril e heteroarileno se referem, respectivamente, a grupos heterocíclicos ou heterociclil monovalentes e dívalentes, conforme definido acima, os quais são aromáticos.Grupos heteroaril e heteroarileno representam um subgrupo de grupos aril e arileno, respectivamente.
Arilalquil e heteroarilalquil se referem, respectivamente, a aril-alquil e heteroaril-alquil, onde aril, heteroaril e alquil são conforme definido acima. Exemplos incluem, sem limitação, benzil, fluorenilmetil, iiirrdaizt)±--2—ilíRet-i 1 o scmolha-n-t&s-.
Arilalcanoil, heteroarilalcanoil, aralquenoil, heteroarilalquenoil, arilaiquinoil e heteroarilalquinoil se referem, respectivamente, a arilalcanoil, heteroaril-alcanoil, aril-alquenoil, heteroarilalquenoil, aril-alquinoil e heteroaril-alquinoil, onde aril, heteroaril, alcanoil, alquenoil e alquinoil são conforme definido acima. Exemplos incluem, sem limitação, benzoil, benzilcarbonil, fluorenoil, ímidazol-2-oil, feniletenocarbonil, fluorenilmetilcarbonil, imidazol-2-ilmetilcarbonil,
1-feniletenocarbonil, 1fenilpropenocarbonil, fenilpropenocarbonil,
2-fenilpropenocarbonil, 3imidazol-2-iletenocarbonil, 1(imidazol-2-il)-etenocarbonil, 1-(imidazol-2-il)propenocarbonil, 2-(imidazol-2-il)-propenocarbonil, 3(imidazol-2-il)-propenocarbonil, feniletinocarbonil, fenilpropinocarbonil, (imidazol-2-il)-etinocarbonil, (imidazol-2-il)-propinocarbonil e semelhantes.
Arilalcóxi e heteroarilalcóxi se referem, respectivamente, a aril-alcóxi e heteroaril-alcóxi, onde aril, heteroaril e alcóxi são definidos acima. Exemplos incluem, sem limitação, benzilóxi, fluorenilmetilóxi, ímidazol-2-ilmetilóxi e semelhantes.
Arilóxi e heteroarilóxi se referem, respectivamente, a aril-O- e heteroaril-O-, onde aril e heteroaril são definidos acima. Exemplos incluem, sem limitação, fenóxi, imidazol-2-ilóxi e semelhantes.
Ariloxicarbonil, heteroariloxicarbonil,
Γ' o hotA^oaj^iXa-l-co-X-tc^-r-hon i 1 .qç referem, respectivamente, a arilóxi-C(O)-, heteroarilóxi-C(O)-, arilalcóxi-C(O)- e heteroarilalcóxi-C(O)-, onde arilóxi, heteroarilóxi, arilalcóxi e heteroarilalcóxi são definidos acima. Exemplos incluem, sem limitação, fenoxicarbonil, imidazol-2-iloxicarbonil, benziloxicarbonil, fluorenilmetiloxicarbonil, imidazol-2-ilmetiloxicarbonil e semelhantes.
Grupo de saída se refere a qualquer grupo que deixa uma molécula durante um processo de fragmentação, incluindo reações de substituição, reações de eliminação e reações de adição-eliminação. Grupos de saída podem fugir de núcleos, no qual o grupo sai com um par de elétrons que anteriormente serviam como a ligação entre o grupo de saída e a molécula, ou podem fugir de elétrons, nos quais o grupo sai sem o par de elétrons. Ά capacidade de um grupo de saída de fugir de núcleos depende da sua força de base, com as bases mais fortes sendo os piores grupos de saída. Grupos de saída que fogem de núcleos comuns incluem nitrogênio (por exemplo, de sais de diazônio); sulfonatos, incluindo alquilsulfonatos (por exemplo, mesilato), fluoralquilsulfonatos (por exemplo, triflato, hexaflato, nohaflato e tresilato) , e arilsulfonatos (por exemplo, tosilato, brosilato, closilato e nosilato). Outros incluem carbonatos, íons de haleto, ânions carboxilatos, íons fenolato e alcóxidos. Algumas bases mais fortes, tais como NH2' e OH podem ser feitos melhores grupos de saída por tratamento com um ácido. Grupos de saída que fogem de ehérrous-corrran-s-i-n-e-l-üem—©-prót-on-,—GOg-e-met-s-i-s^Excesso enantiomérico ou ee é uma medida, para uma dada amostra, do excesso de um enantiômero sobre uma amostra racêmica de um composto quiral e é expressa como uma porcentagem. Excesso enantiomérico é definido como 100 x (er - l)/(er + 1), onde er é a razão do enantiômero mais abundante em relação ao enantiômero menos abundante.
Excesso diastereoisomérico ou de é uma medida, para uma dada amostra, do excesso de um diastereoisômero sobre uma amostra com quantidades iguais de diastereoisômeros e é expressa como uma porcentagem. Excesso diastereoisomérico é definido como 100 x (dr - l)/(dr + 1), onde dr é a razão de um diastereoisômero mais abundante em relação a um diastereoisômero menos abundante.
Estereosseletivo, enantiosseletivo, diastereosseletivo e suas variantes, se referem a um dado processo (por exemplo, hidrólise de éster, hidrogenação, hidroformilação, acoplamento de π-alil paládio, hidrosilação, hidrocianação, metatese de olefina, hidroacilação, isomerização de alilamina, etc.) que produz mais de um estereoisômero, enantiômero ou diastereoisômero em relação ao outro, respectivamente.
Alto nível de estereosseletividade, alto nível de enantiosseletividade, alto nível de diastereosseletividade e suas variações, se referem a um dado processo que resulta em produtos com um excesso de um estereoisômero, enantiômero ou diastereoisômero, o qual compreende pelo menos cerca de 90% dos produtos. Para um par de—enanti-ômero-s—©u—-d-ía-s-te-reoi-sôme-r-o-s··,-um—aJzto—n_í ve 1_de.
enantiosseletividade ou diastereosseletividade poderia corresponder a um eeou um de de pelo menos cerca de 80%.
Estereoisomericamente enriquecido, enantiomericamente enriquecido, diastereoisomericamente enriquecido e suas variantes se referem, respectivamente, a uma amostra de um composto que tem mais de um estereoisômero, enantiômero ou diastereoisômero do que o outro. 0 grau de enriquecimento pode ser medido pelo % do produto total, ou para um par de enantiômeros ou diastereoisômeros, pelo ee ou pelo de.
Estereoisômero substancialmente puro, enantiômero substancialmente puro, diastereosiômero substancialmente puro e suas variantes se referem, respectivamente, a uma amostra contendo um estereoisômero, enantiômero ou diastereoisômero, o qual compreende pelo menos cerca de 95% da amostra. Para pares de enantiômeros e diastereoisômeros, um enantiômero ou diastereoisômero substancialmente puro poderia corresponder a amostras com um ee ou um de de cerca de 90% ou maior.
Um estereoisômero puro, enantiômero puro ou diastereoisômero puro, e suas variantes, se referem, respectivamente, a uma amostra contendo um estereoisômero, enantiômero ou diastereoisômero, o qual compreende pelo menos cerca de 99,5% da amostra. Para pares de enantiômeros e diastereoisômeros, um enantiômero puro ou diastereoisômero puro poderia corresponder a amostras contendo um ee ou um de de cerca de 99% ou maior.
Ena-ntiômew—opo-s-fo—&e—r-e-fe-r-e—a—uma—ntol-écu 1 a_que.
é uma imagem especular não-sobreponivel de uma molécula de referência, a qual pode ser obtida pela inversão de todos os centros estereogênicos da molécula de referência. Por exemplo, se a molécula de referência tem configuração estereoquímica com S absoluto, então o enantiômero oposto tem configuração estereoquímica com R absoluto. Da mesma forma, se a molécula de referência tem configuração estereoquímica com S,S absoluto, então o enantiômero oposto tem configuração estereoquímica com R,R absoluto, e assim por diante.
Estereoisômeros de um composto especificado se 10 refere ao enantiômero oposto do composto e a quaisquer diastereoisômeros ou isômeros geométricos (Z/E) do composto. Por exemplo, se o composto especificado, tem configuração estereoquímica S,R,Z, seus estereoisômeros poderia incluir seu enantiômero oposto com configuração R,S,Z, seus
L5 diastereoisômeros com configuração S,S,Z e configuração R,R,Z, e seus isômeros geométricos com configuração S,R,E, configuração R,S,E, configuração S,S,E e configuração R,R,E.
Valor de enantiosseletividade ou E se refere à razão das constantes de especificidade para cada enantiômero de um composto sofrendo reação ou conversão química e pode ser calculado (para o enantiômero S) a partir da expressão,
Κ,/ΚΜ
K,/K„ ht-xfr-ee,)] ln ln l~x(l-ee5)' l~x(l+ees).
onde Ks e KR são as constantes de razão de Ia ordem para a conversão dos enantiômeros S- e R-, respectivamente. KSm e Krm são as constantes de Michaelis para os enantiômeros
S- e R-, respectivamente; χ é a conversão fracional do substrato; eep e ees são o excesso enantiomérico do produto e substrato (reagente), respectivamente.
Unidade de lipase ou LU se referem à quantidade de enzima (em g) que libera 1 pmol de ácido butírico titulável/min quando em contato com tributirina e um emulsificante (goma arábica) a 30 °C e pH 7.
Solvato se refere a um complexo molecular compreendendo um composto revelado ou reivindicado e uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente (por exemplo, EtOH).
Hidrato se refere a um solvato compreendendo um composto revelado ou reivindicado e a uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica de água.
Complexos, sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis se refere a complexos, a sais de adição de ácido ou base, solvatos ou hidratos dos compostos reivindicados e revelados, os quais estão dentro do escopo do julgamento médico perfeito, adequado para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica e semelhantes, comensurados com um benefício razoável/razão de risco, e efetividade para seus usos pretendidos.
Pré-catalisador ou precursor do catalisador se referem a um composto ou grupo de compostos que são cornrev?tid-o^--rrttm-c>at-aiã7S-aderL—antes do—us©-,Tratando se refere à reversão, alívio, inibição do progresso de ou prevenção de um distúrbio ou condição à qual· tal termo se aplica, ou à prevenção de um ou mais
| sintomas | de tal distúrbio ou condição. Tratamento se refere ao ato de tratar, |
| conforme | definido imediatamente acima. |
| 5 | A Tabela 1 lista abreviações usadas por toda a |
especificação.
TABELA 1. Lista de Abreviações
Abreviação_Descrição
| Ac | Acetil |
| ACN | Acetonitrila |
| AcNH | Acetilamino |
| Aq | Aquoso |
| BES | Ácido Ν,Ν-bis(2-hidroxietil)-2-aminoeta- nossulfônico |
| BICINE | Ν,Ν-bis(2-hidroxietil)glicina |
| Bn | Benzil |
| Bu | Butil |
| n-BuLi | Butil-lítio normal |
| Bu4NBr | Brometo de tetrabutilamônio |
| t-BuNH2 | Butilamina terciária |
| t-BuOK | Óxido de butil terciário de potássio |
| t-BuOMe | Butil-metiléter terciário |
| t-BuONa | Óxido de butil terciário de sódio |
| CBz | Benziloxicarbonil |
| Z | Conversão fracional |
| COO' | cicioet-ad-i-eno- |
| DABCO | 1,4-diazabiciclo [2,2,2]octano |
| DBU | 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno |
| DEAD | Dietilazodicarboxilato |
| DIPEA | Diisopropiletilamina (Base de Hünig) |
| DMAP | 4-dimetilaminopiridina |
| DMF | Dimetilformamida |
| DMSO | Dimetilsulfóxido |
| E | Valor ou razão enantiosseletiva de constantes de especificidade para cada enantiômero de um composto sofrendo reação ou conversão química |
| ee (eep ou ees) | Excesso enantiomérico (do produto ou reagente) |
| Eq | Equivalentes |
| Er | Razão enantiomérica |
| Et | Etil |
| Et3N | Trietilamina |
| Et2NH | Dietilamina |
| EtOH | Álcool etílico |
| EtOAc | Acetato de etila |
| h, min, s, d | Horas, minutos, segundos, dias |
| HEPES | Ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1- etanossulfônico |
| HOAc | ácido acético |
| HPLC | Cromatografia líquida de alta performance |
| lAcOEt | lodoacetato de etila |
| TPA- | Lscp-rop-anoi |
| Ks, Ks | Constante de Ia ordem para o enantiômero |
S- ou R35
KsM t KjíM
CL/EM
LDA
LÍHMDS
LTMP
LU
Me
MeCl2 (R,R)-Me
Mel
MeONa
MeOH
MES
MOPS
Mpa
Ms
MTBE
NMP
OTf
Ph
Ph3P
PhãAs·
PIPES
Constante de Michaelis para o enantiômero S- ou Rcromatografia líquida espectrometria de massa diisopropilamida de lítio
Hexametildissilazida de lítio
Tetrametilpiperidida de lítio Unidade de lipase
Metil
Cloreto de metileno
DUPHOS (-)-1,2-bís((2R,5R)-2,5dímetilfosfolano)benzeno
Iodeto de metila
Metóxído de sódio
Álcool metilico
Ácido 2-morfolinoetanossulfônico Ácido 3-(N-morfolíno)propanossulfônico Megapascais
Mesil ou metílsulfonil
Metil-butil terciárío-éter
N-metilpírrolidona
Triflato (ânion do ácido trifluormetanossulfônico)
Fenil
Trifenilfosfina
-T-r-tfenriia^s4nar
Piperazina-1,4-bis(ácido etanossulfônico)
236
RaNI
RI
RT s/c
Sp
TAPS
TES
Tf
TFA
THF
TLC
TMEDA
TRICINE
Tampão Tris
TRITON B
TRIZMA®
Ts p-TSA v/v w/w
Raney níquel índice de refração
Temperatura ambiente (aproximadamente 20°C - 25°C)
Razão molar de substrato para catalisador
Espécies
Ácido N-[tris(hidroximetil)metil]-3aminopropanossulfônico
Ácido N-tris(hidroximetil)metil]-2aminoetanossulfônico
Trifuormetanossulfonil (trifil)
Ácido trifluoracético
Tetraidrofurano
Cromatografia em camada fina
Ν,Ν,Ν', Ν'-tetrametil-1,2-etilenodiamina N-[tris(hidroximetil)metil]glicina Tampão tris(hidroximetil)aminometano
Hidróxido de benziltrimetilamônio
2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol tosil ou p-toluenossulfonil Ácido para-toluenossulfônico Porcentagem em volume Porcentagem em peso (massa) fim—a-i-guns----dOs—es-quema-s—r-ea-s-ionad-s—e—exemp-l-os. abaixo, certos compostos podem ser preparados usando grupos protetores, os quais previnem reação química indesejável em sítios de outra maneira reativos. Grupos protetores podem também ser usados para aumentar a solubilidade ou, por outro lado, modificar as propriedades físicas de um composto. Para uma discussão de estratégias de grupo protetor, uma descrição dos materiais e’ métodos para instalar e remover grupos protetores, e uma compilação de grupos protetores úteis para grupos funcionais comuns, incluindo aminas, ácidos carboxílicos, álcoois, cetonas, aldeídos e semelhantes, ver T. W. Greene and P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) e P. Kocienski, Protective Groups (2000), os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade para todos os propósitos.
Além disso, alguns dos esquemas e exemplos abaixo podem omitir detalhes de reações comuns, incluindo oxidações, reduções e assim por diante, as quais são conhecidas pelas pessoas normalmente versadas na técnica da química orgânica. Os detalhes de tais reações podem ser encontrados numa variedade de tratados, incluindo Richard Larock,
Comprehensive Organic Transformations (1999) e a série com vários volumes editada por Michael B. Smith e outros, Compendium of Organic Synthetic Methods (1974 - 2003). Geralmente, materiais de partida e reagentes podem ser obtidos a partir de fontes comerciais ou podem ser preparados a partir de fontes de literatura.
Geralmente, as transformações químicas descritas pe±a—especificação—podem—s-er—e-x-eeu-t-adas—usando—quantidades substancialmente estequiométricas de reagentes, embora certas reações possam favorecer a partir do uso de um excesso de um ou mais dos reagentes. Adicionalmente, muitas das reações reveladas pela especificação, incluindo a hidrólise enantiosseletiva do diéster racêmico (Fórmula 4) descrito em detalhes abaixo pode ser executado por volta da
RT, mas reações particulares podem necessitar do uso de temperaturas mais altas ou mais baixas, dependendo da cinética da reação, rendimentos e coisas semelhantes. Além disso, muitas das transformações químicas podem empregar um ou mais solventes compatíveis, os quais podem influenciar a razão reacional e o rendimento. Dependendo da natureza dos reagentes, o um ou mais solventes podem ser solventes próticos polares, solventes apróticos polares, solventes não-polares ou alguma combinação. Quaisquer referências na descoberta para uma faixa de concentração, uma faixa de
L5 temperatura, uma faixa de pH, uma faixa de carga de catalisador e assim por diante, quer expressamente usando a palavra faixa ou não, inclui os pontos finais indicados.
A presente invenção fornece materiais e métodos para o preparo de γ-aminoácidos oticamente ativos (Fórmula 1) ?0 incluindo seus sais, ésteres, amidas ou promedicamentos farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de Fórmula 1 incluem substituintes R1 e R2, os quais são definidos acima. Compostos úteis de Fórmula 1, conseqüentemente, incluem aqueles nos quais R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é alquil
Ci-i2, cicloalquil C3-12 eu cicloalquil C3-12 substituído, ou aqOe±gB~TTas~~quais -R^—-é—um—-áteme—de hidrogênio e—RÍ—é—alquil C1-12, cicloalquil C3-12 ou cicloalquil Ο3-12 substituído. Compostos particularmente úteis de Fórmula 1 incluem aqueles nos quais R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é alquil Ci-g ou cicloalquil C3-7, ou aqueles nos quais R2 é um átomo de hidrogênio e R1 é alquil Ci_s ou cicloalquil C3_7. Compostos especialmente úteis de Fórmula 1 incluem aqueles nos quais R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é alquil C3.-4, tal como pregabalina (Fórmula 9).
FIG. 1 apresenta um processo para preparar γaminoácidos oticamente ativos (Fórmula 1). 0 processo inclui o passo de colocar em contato ou combinar uma mistura reacional, a qual é compreendida de um diéster cianosubstituído (Fórmula 4) e água, com uma enzima para produzir uma mistura de produto que inclua um monoéster do ácido dicarboxílico oticamente ativo (Fórmula 3) e um diéster oticamente ativo (Fórmula 5) . O diéster cíano-substituído (Fórmula 4) tem um centro estereogênico, o qual é denotado por um asterisco (*), e conforme descrito abaixo, pode ser preparado de acordo com um esquema reacional apresentado na FIG. 2. Antes de colocar em contato a enzima, o diéster ciano-substituído (Fórmula 4) compreende tipicamente uma mistura racêmica (equimolar) do diéster de Fórmula 5 e seu enantiômero oposto. Os substituintes R1, R2 e R3 na Fórmula 3, fórmula 4 e Fórmula 5, e o substituinte R4 na Fórmula 4 e na Fórmula 5 são conforme definido acima juntamente com a Fórmula 1. Geralmente, e a não ser que seja estabelecido de outra forma, quando um identificador de substituinte part±cu±a-r—(-R-S—R———etc.-)—é—definido—peia—prúmeira—vez juntamente com uma fórmula, o mesmo identificador de substituinte usado numa fórmula subsequente terá o mesmo significado que na fórmula inicial.
A enzima (ou biocatalisador) pode ser qualquer proteína que, enquanto tem pouco ou nenhum efeito no composto de Fórmula 5, irá catalisar a hidrólise de seu enantiômero oposto para produzir o monoéster do ácido dicarboxílico (Fórmula 3). Enzimas úteis para a enantiosseletividade hidrolisando o composto de fórmula 4 para o de Fórmula 3 podem, dessa forma, incluir hidrolases, incluindo lipases, certas proteases e outras esterases enantiosseletivas. Tais enzimas podem ser obtidas a partir de uma variedade de fontes naturais, incluindo órgãos animais e microrganismos. Ver, por exemplo, a Tabela 2 para uma lista não-limitante de hidrolases comercialmente disponíveis.
Tabela 2. Hidrolases comerciaimente disponíveis
| Enzima | Nome Comercial | |
| Lipase | pancreática de porco | Aitus03 |
| CAL-A, | liofilizada | Altusll |
| Lipase | de Candida lipolytica | Altusl2 |
| CAL-B, | liofilizada | Altusl3 |
| Lipase | de Geotrichum candidum | Altus28 |
| Lipase | de Pseudomonas | AltusSO |
aroginosa
Lipase de Aspergillus niger tipase de PseudOrtrori&s-rsspassi-a· Lipase de Pseudomonas
Amano Lipase A Ama-no—Üp-a-se—AHAmano Lipase AK fluorescens
| Enzima | Nome Comercial |
| Lipase de Cândida rugosa | Amano Lipase AY |
| Lipase de Rhizopus delemar | Amano Lipase D |
| Lipase de Rhizopus oryzae | Amano Lipase F |
| Lipase de Penicillium | Amano Lipase G |
| camembertii | |
| Lipase de Mucor javanicus | Amano Lipase M |
| Lipase de Pseudomonas cepacia | Amano Lipase PS |
| Lipase de Penicillium | Amano Lipase R |
| roqueforti | |
| Protease de Aspergillus sp. | BioCatalyticslOl |
| Lipase de Pseudomonas sp. | BioCatalyticsl03 |
| Lipase fúngica | BioCatalyticslOS |
| Lipase liofilizada microbiana | BioCatalyticsl08 |
| CAL-B, liofilizada | BioCatalyticsllO |
| Candida sp., liofilizada | BioCatalyticslll |
| CAL-A, liofilizada | Biocatalyticsll2 |
| Lipase de Thermomyces sp. | BioCatalyticsll5 |
| Lipase liofilizada de | BioCatalyticsll7 |
| Âlcaligines sp. | |
| Lipase de Chromobacteríum | Altus 26 |
| viscosum | |
| CAL-B, L2 Sol | Chríazyme L2 Sol |
| Lipase de Candida utílis | Fluka6 |
| Lipase de Rhizopus niveus | Sigma L8 |
| Lipase íe^L±pOpT7olre±n-a~tte- | Sigma—L-l-3- |
| Pseudomonas sp. |
| En z ima | Nome Comercial |
| Lipase de Thermomuces | Sigma L9 Lipolase |
| lanuginosus | |
| Lipase de Thermomuces | Sigma LIO Novo871 |
| lanuginosus | |
| Lipase de Rhizoiaucor ntiehei | Sigma L6 Palatase |
| Lipase de Pseudomonas species | Sigma L14 Tipo XIII |
| Lipase de gérmen de trigo | Sigma Lll |
| Lipase de' Rhizopus arrhizus | Sigma L7 Tipo XI |
| Lipase pancreática 250 | Valley Research VI |
| Protease de Tripsina | Altus33 |
| Protease de quimopapaína | Altus38 |
| Protease de Bromelaina | Altus40 |
| Protease de Aspergillus niger | Altusél |
| Protease de Aspergillus oryzae | Altus42 |
| Protease de, Penícílium sp. | Altus43 |
| Protease de Aspergillus sp. | Altus45 |
| Protease de renina de estômago | Sigma P24 |
| de bezerro | |
| Protease de Carlsberg de | AltuslO |
| Subtilisin | |
| Protease de Bacillus lentus | Altus53 |
| Protease de Aspergillus niger | Amano Acid Protease A |
| Protease de Rhizopus níveus | Amano Acid Protease A |
| Protease de Rhizopus niveus | Amano Newlase F |
| 'Protease de RhTzopus—oryz-ae- | —Am-aere Poptidase R- |
| Protease de Bacillus subtílis | Amano Proleather FGF |
| Protease de Aspergillus oryzae | Amano Protease A |
Enzima
Protease de Aspergillus oryzae
Protease de Bacillus subtilis
Protease de Aspergillus melleus
Protease de Bacillus stearothermophilus
Estearase de fígado de porco, liofilizada
Estearase de fígado de porco, liofilizada
Proteases de Streptomyces sp.
Protease de Tritira chi um álbum
Protease de pâncreas bovino
Protease de Streptomyces griseus
Protease de pâncreas bovino
Protease de Clostridium histolyticum
Protease de intestino bovino
Protease de intestino de porco Protease de Bacillus sp. Protease de Aspergillus oryzae
Prozeãsre~áe~Ba~cill usamyl oliquefaciens
Nome Comercial
Amano Protease M
Amano Protease N
Amano Protease P
Amano Protease SG
BioCat Chirazyme El
BioCat Chirazyme E2
BioCatalytics118
Fluka P6 Proteinase K
Alfa quimotripsina I Sigma P18
Sigma P16 Bacteríal
Sigma P21 Beta chymotrypsin
Sigma P13 Clostripain
Sigma P17 Enteropeptidase Sigma P25 Enteropeptidase Sigma P8 Esperase Sigma Pl Flavourzyme Sigma—P-5—Neutra/se44
Enzima
Protease de Caríca papaya
Rokko de Bacillus thermoproteolyticus
Protease de Pyrococcus furiosis
| Protease | de | Bacillus | sp. |
| Protease | de | pâncreas | bovino |
| Protease | de | Bacillus | polymyxa |
| Protease | de | Bacillus |
lícheniformis
Protease de Aspergillus saitoi Protease de Aspergillus sojae Protease de Aspergillus oryzae
Protease bacteriana
Newlase de Rhízopus sp.
Validase FP Cone.
Bromelian Cone.
Acilase do Aspergillus sp. Acilase de rim de porco
Acilase de Penicilina G
Esterase de Mucor meíhei
Esterase de Candida rugosa Elastase pancreática de porco isterase <te~Txyl^st^ercí±
PLE - Sulfato de amônio
Esterase de fígado de coelho
Nome Comercial
Sigma P12 Papain Sigma PIO Protease
Sigma P14 Protease S
Sigma P9 Savinase Sigma P19 Type 1 (bruta) Sigma P7 Type IX Sigma P6 Type VIII
Sigma P3 Type XIII Sigma P4 Type XIX Sigma P2 Type XXIII Sigma Pll Type XXIV SigmalS Newlase ValleyOõ ValleylO
Amano Aml
Sigma A-S2 Acylase I
Altus06
Fluka
Altus31
Altus35
BiroC-at-ai-ytrte-sBioCatalytics 123 Sigma ES2
| Enzima | Nome Comercial |
| Esterase de Pseudomonas sp. de | Sigma ES4 |
| colesterol |
Conforme apresentado na seção de Exemplos, enzimas úteis para a conversão enantiosseletiva do diéster cianosubstituído (Fórmula 4 e Fórmula 12) para o monoéster do ácido dicarboxílico oticamente ativo (Fórmula 3 e Fórmula 11) inclui lipases. Lipases particularmente úteis incluem enzimas derivadas do microrganismo Thermomyces lanuginosus, tais como aquelas disponíveis da Novo-Nordisk A/S sob o nome comercial LIPOLASE® (No. CAS 9001 - 62-1). As enzimas
LIPOLASE® são obtidas por fermentação por submersão de um microrganismo Aspergillus oryzae geneticamente modificado com DNA do DSM 4109 de Thermomyces lanuginosus que codifica a seqüência de aminoácido da lipase. LIPOLASE® 100L e a LIPOLASE® 100T estão disponíveis como uma solução líquida e um sólido granular, respectivamente, cada um com uma atividade nominal de 100 kLU/g. Outras formas de LIPOLASE® incluem a LIPOLASE® 50L, a qual tem metade da atividade da
LIPOLASE® 100L, e a LIPOZYME® 100L, a qual tem a mesma atividade da LIPLASE® 100L, mas é de grau alimentício.
Várias técnicas de varredura podem ser usadas para identificar enzimas adequadas. Por exemplo, grandes números de enzimas comercialmente disponíveis podem ser testadas isando tecnica~S“cte varredura—de—ait-a—p-roduç-ãc—descritas—na seção de Exemplos abaixo. Outras enzimas (ou fontes microbianas de enzimas) podem ser testadas usando técnicas de isolamento de enriquecimento. Tais técnicas envolvem tipicamente o uso de meio limitado de carbono ou limitado de nitrogênio suplementado com um substrato de enriquecimento, o qual pode ser o substrato racêmico (Fórmula 4) ou um composto estruturalmente similar. Microrganismos potencialmente úteis são selecionados para investigação adicional baseando-se na sua capacidade de crescer em meio contendo o substrato de enriquecimento. Esses microrganismos são subseqüentemente avaliados para a sua capacidade de catalisar enantiosseletivamente a hidrólise de ésteres pelo contato de suspensões das células mícrobiológicas com o substrato racêmico e com a testagem para a presença do monoéster do ácido dicarboxílico oticamente ativo desejado (Fórmula 3) usando métodos analíticos tais como HPLC quiral, cromatografia gás-líquido, CL/EM e semelhantes.
Uma vez que um microrganismo com a atividade hidrolítica de requisito tenha sido isolado, a engenharia enzimática pode ser empregada para melhorar as propriedades da enzima que ele produz. Por exemplo, e sem limitação, a engenharia enzimática pode ser usada para aumentar o rendimento e a enantiosseletividade da hidrólise de éster, para ampliar as faixas de temperatura e de operação de pH da enzima e para melhorar a tolerância da enzima aos solventes orgânicos. Técnicas de engenharia enzimática úteis incluem métodos de projeto racionais, tias como mutagênese —e—t-écnl-e-a-s—d-e evolução direc-i-onadaa_ín_ vitro que utilizam ciclos sucessivos de mutagênese aleatória, expressão genética e alta varredura de throughput para otimizar as propriedades desejadas. Ver, por exemplo, K. M. Koeller & C. -H. Wong, Enzymes for Chemical Synthesis, Nature, 409:232 - 240 (11 de janeiro de 2001) e referências nesse ponto citadas, as completas descobertas das quais são aqui incorporadas por referência.
A enzima pode estar na forma de células microbianas inteiras, células microbianas permeabilizadas, extratos de células microbianas, enzimas parcialmente purificadas, enzimas purificadas e semelhantes. A enzima pode compor uma dispersão de partículas com um tamanho de partícula médio, baseando-se no volume, de menos do que cerca de 0,1 mm (dispersão fina) ou de cerca de 0,1 mm ou maior (dispersão grossa). Dispersões de enzima grossas oferecem vantagens de processamento potenciais sobre as dispersões finas. Por exemplo, partículas de enzima grossas podem ser usadas repetidamente em processos batelada, ou em processos semi-contínuos ou contínuos, e podem geralmente ser separadas (por exemplo, por filtração) de outros componentes da bioconversão mais facilmente do que as dispersões finas das enzimas.
Dispersões de enzima grossas úteis incluem cristais de enzima de ligação cruzada (CLECs) e agregados de enzima de ligação cruzada (CLEAs), os quais são compreendidos primariamente da enzima. Outras dispersões grossas podem incluir enzimas imobilizadas na ou dentro de um snpurte xn^sodirved-;-Su-perte-s-sélides-úbeis_ϊ no.l nem matrizes poliméricas compreendidas de alginato de cálcio, poliacrilamida, EUPERGIT® e outros materiais poliméricos, assim como matrizes inorgânicas, tais como CELITE®. Para uma descrição geral das CLECs e outras técnicas de imobilização de enzimas, ver a Patente Americana No. 5.618.710 para Μ. A. Navia & N. L. St. Clair. Para uma discussão geral de CLEAs, incluindo sua preparação e uso, ver o Pedido de Patente Americana No. 2003/0149172 para L. Cão & J. Elzinga et al. Ver também A. M. Anderson, Biocat. Biotransform, 16:181 (1998) e P. López-Serrano et al., Biotechnol. Lett. 24: 1379-83 (2002) para uma discussão da aplicação da tecnologia de CLEC e CLEA a uma lipase. As descobertas completas das referências acima mencionadas são aqui incorporadas por referência para todos os propósitos.
A mistura reacional pode compreender uma única fase ou pode compreender múltiplas fases (por exemplo, um sistema com duas ou três fases). Conseqüentemente, por exemplo, a hidrólise enantiosseletiva apresentada na FIG. 1 pode ocorrer numa única fase aquosa, a qual contém a enzima, o substrato inicialmente racêmico (Fórmula 4), o diéster oticamente ativo indesejado (Fórmula 5) e o monoéster do ácido dicarboxílico oticamente ativo desejado (Fórmula 3) . Alternativamente, a mistura reacional pode compreender um sistema multi-fásico que inclui uma fase aquosa em contato com uma fase sólida (por exemplo, enzima ou produto) , uma fase aquosa em contato com uma fase orgânica e uma fase sólida.Por exemplo, a hidrólise enantiosseletiva pode ser executada num sistema de duas fases compreendido de uma fase sólida, a qual contém a enzima, e uma fase aquosa, a qual contém o substrato inicialmente racêmico, o diéster oticamente ativo índesejado e o monoéster do ácido dicarboxílico oticamente ativo desejado.
Alternativamente, a hidrólise enantiosseletiva pode ser executada num sistema de três fases compreendido de uma fase sólida, a qual contêm a enzima, uma fase orgânica que contém inicialmente o substrato racêmico (Fórmula 4) e uma fase aquosa que contém iniciaimente uma pequena fração do substrato racêmico. Uma vez que o monoéster do ácido dicarboxílico oticamente ativo desejado (Fórmula 3) tem um pKa mais baixo do que o diéster oticamente ativo não-reagido (Fórmula 5), e consequentemente exibe uma maior solubilidade aquosa, a fase orgânica se torna enriquecida no diéster nãoreagido enquanto a fase aquosa se torna enriquecida no monoéster do ácido dicarboxílico desejado conforme a reação procede.
As quantidades do substrato racêmico (Fórmula 4) e o biocatalisador usado na hidrólise enantiosseletiva irá depender, dentre outras coisas, das propriedades do diéster ciano-substituído particular e da enzima. Geralmente, entretanto, a reação pode empregar um substrato com uma concentração inicial de cerca de 0,1 M até cerca de 3,0 M, e em muitos casos, com uma concentração inicial de cerca de 1,5 M até cerca de 3,0 M. Adicionalmente, a reação pode geralmente empregar uma carga de enzimas de cerca de 1% até cerca de 10%, e em muitos casos, pode empregar uma carga de enzimas de cerca_de 3% até cerca de 4% (v/v).
A hidrólise enantiosseletiva pode ser executada sobre amplas faixas de temperatura e pH. Por exemplo, a reação pode ser executada numa temperatura de cerca de 10 °C até uma temperatura de 50 °C, mas é tipicamente executada em RT. Tais temperaturas geralmente permitem a conversão substancialmente completa (por exemplo, cerca de 42% até cerca de 50%) do racemato (Fórmula 4) numa quantidade razoável de tempo (cerca de 2 h até cerca de 24 h) sem desativar a enzima. Adicionalmente, a hidrólise enantíosseletiva pode ser executada num pH de cerca de 5 até um pH de cerca de 10, mais tipicamente num pH de cerca de 6 até um pH de cerca de 9, e geralmente num pH de cerca de 6,5 até um pH de cerca de 7,5.
Na ausência de controle de pH, o pH da mistura reacional irá diminuir conforme a hidrólise do substrato (Fórmula 4) procede por causa da formação do monoéster do ácido dicarboxílico (Fórmula 3). Para compensar essa mudança, a reação de hidrólise pode correr com controle de pH interno (isto é, na presença de um tampão adequado) ou pode correr com controle de pH externo através da adição de uma base. Tampões adequados incluem fosfato de potássio, fosfato de sódio, acetato de sódio, acetato de amônio,' acetato de cálcio, BES, BICINE, HEPES, MES, MOPS, PIPES, TAPS, ΤΕΞ,
TRICINE, Tris, TRIZMA® ou outros tampões com um pKa de cerca de 6 até um pKa de cerca de 9. A concentração de tampão geralmente varia de cerca de 5 mM até cerca de 1 mM, e tipicamente varia de cerca de 50 mM até cera de 200 mM. -Ba-s-es—ade-quada-s—incluem, soluções aquosas compreendidas de KOH, NaOH, NH4OH, etc., com concentrações variando de cerca de 0,5 M até cerca de 15 M ou, mais tipicamente, variando de cerca de 5 M até cerca de 10 M. Outros aditivos inorgânicos, tais como acetato de cálcio, podem também ser usados.
Depois ou durante a conversão enzimática do racemato (Fórmula 4), o monoéster do ácido dicarboxílico oticamente ativo desejado (Fórmula 3) é isolado da mistura do produto usando técnicas padronizadas. Por exemplo, no caso de uma reação batelada de fase única (aquosa), a mistura do produto pode ser extraída uma ou mais vezes com um solvente orgânico não-polar, tal como hexano ou heptano, a qual separa o monoéster dicarboxílico desejado (Fórmula 2) e o diéster não-reagido (Fórmula 5) em fases aquosas e orgânicas, respectivamente. Alternativamente, no caso de uma reação de fases múltiplas empregando as fases aguosa e orgânica enriquecidas no monoéster desejado (Fórmula 3) e o diéster não-reagido (Fórmula 5), respectivamente, o monoéster e o diéster podem ser separados de forma batelada depois da reação, ou podem ser separados de forma semicontínua ou contínuamente durante a hidrólise enantiosseletiva.
Conforme indicado na FIG. 1, o diéster não-reagido (Fórmula 5) pode ser isolado da fase orgânica e racemizado para produzir o substrato racêmico (Fórmula 4) . O racemato resultante (Fórmula 4) pode ser reciclado ou combinado com .substrato............racêmico não-convertido, o qual sofre subseqüentemente a conversão enzimática de Fórmula 3 conforme descrito—a-cdma^_A reciclagem do diéster não-reagido (Fórmula 5) aumenta o rendimento total da hidrólise enantiosseletiva acima de 50%, aumentando dessa forma a economia atômica do método e reduzindo o custo associado com a disposição dos enantiômeros indesejados.
O tratamento do diéster (Fórmula 5} com uma base que seja forte o suficiente para abstrair um α-próton ácido da porção malonato geralmente resulta na inversão do centro estereogênico e na geração do substrato racêmico (Fórmula 4). Bases úteis incluem bases orgânicas, tais como alcóxidos (por exemplo, etóxido de sódio), aminas alifáticas lineares e aminas cíclicas, e bases inorgânicas, tais como KON, NaOH, NH4OH e semelhantes. A reação é executada num solvente compatível, incluindo solventes próticos polares, tais como EtOH ou solventes polares apróticos, tais como MTBE. Temperaturas reacionais acima de RT melhoram tipicamente o rendimento do processo de racemização.
Conforme mostrado na FIG. 1, o monoéster do ácido dicarboxílico substancialmente enantiopuro (Fórmula 3) pode ser convertido num γ-aminoácido oticamente ativo (Fórmula 1) usando pelo menos três métodos diferentes. Num método, o monoéster (Fórmula 3) é hidrolisado na presença de um catalisador ácido ou um catalisador básico para produzir um ácido dicarboxílico ciano-substituído oticamente ativo (Fórmula 6) ou sal correspondente. A porção ciano do ácido dicarboxílico resultante (ou seu sal) é reduzida pra produzir um ácido γ-aminodicarboxílico oticamente ativo (Fórmula 7} ou um sal correspondente, o qual é -?rrtb<^qi7nntp.mnaí4s-_dg^riarhoxi 1 Ado por tratamento com um ácido, por aquecimento, ou ambos, para produzir o γ-aminoácido oticamente ativo desejado (Fórmula 1} . A porção ciano pode ser reduzida através de uma reação com H2 na presença de quantidades catalíticas de Raney Níquel, paládio, platina e semelhantes, ou através da reação com um agente redutor, tal como LÍAIH4, BH3-Me2S e semelhantes. Ácidos úteis para as reações de hidrólise e descarboxilação incluem ácidos minerais, tais como HCIO4, HI, Η2ΞΟ4, HBr, HC1 e semelhantes. Catalisador de base útil para a reação de hidrólise inclui vários hidróxidos e óxidos de metais alcalinos e alcanlinoterrosos, incluindo LiOH, NaOH, KOH e semelhantes.
Em outro método, o monoéster do ácido dicarboxílico (Fórmula 3) sofre a ciclização redutora para formar uma 3-carboxipirrolidin-2-ona cíclica oticamente ativas (Fórmula 2), a qual é subsequentemente tratada com um ácido para produzir o γ-aminoácido enantiomericamente enriquecido desejado (Fórmula 1). A ciclização redutora pode ser executada pela reação do monoéster (Fórmula 3) com H2 na presença de quantidades catalíticas de Raney níquel, paládio, platina e semelhantes. Um ou mis ácidos podem ser usados para hidrolisar e descarboxílar o ácido lactâmico resultante (Fórmula 2), incluindo ácidos minerais tais como HCIO4, HI, H2SO4, HBr e HC1, e ácidos orgânicos tais como HOAc, TFA, pTSA e semelhantes. A concentração dos ácidos pode variar de cerca de 1 N até cerca de 12 N, e a quantidade dos ácidos pode variar de cerca de 1 eq até cerca de Ί eq. As reações de hidrólise e descarboxilação podem ser executadas numa temperatura por vo.1jta_ da RT ou superior, ou numa temperatura de cerca de 60 °C ou superior, ou numa temperatura na faixa de cerca de 60 °C até cerca de 130 °C.
Num terceiro método, a porção éster do monoéster do ácido dicarboxílico (Fórmula 3} é primeiramente hidrolisada para produzir o ácido dicarboxílico cianosubstituído (Fórmula 6 ou seu sal) conforme descrito acima. O ácido dicarboxílico resultante (ou seu sal) é subsequentemente descarboxilado para produzir um ácido carboxílico ciano-substituído oticamente ativo ou seu sal (Fórmula 8 na qual R5 é um átomo de hidrogênio, embora R5 também possa ser alquil Ci-i2, cicloalquil C3_i2 ou arilalquil Ci_6z conforme notado abaixo) . As mesmas condições . usadas para descarboxiiar o ácido lactâmico (Fórmula 2) ou o ácido y-aminodicarboxílico (Fórmula 7) pode ser usada. Ao invés de, primeiramente, hidrolisar a porção éster, o monoéster do ácido dicarboxílico (Fórmula 3) pode ser primeiramente descarboxilado diretamente para um monoéster substituído com ciano (Fórmula 8} pelo aquecimento da solução aquosa do monoéster do ácido dicarboxílico (como um sal) até uma temperatura de cerca de 50 °C até o refluxo. Condições de Krapcho (DMSO/NaCI/água) também podem ser usadas. Em qualquer caso, a porção ciano do composto de. fórmula 8 é subsequentemente reduzida para produzir o y-aminoácido oticamente ativo (Fórmula 1) . Além do Raney níquel, uma variedade de outros catalisadores pode ser usada para reduzir a porção ciano dos compostos de Fórmula 3, 6 e 8.
Esses incluem, sem limitação, catalisadores heterogêneos eo-n-tendo—de—eerca—de_CL_i% até cerca de 20%, e mais tipicamente, de cerca de 1% até cerca de 5%, em peso, de metais de transição tais como Ni, Pd, Pt, Rh, Re, Ru e Ir, incluindo óxidos e suas combinações, as quais são tipicamente suportadas em vários materiais, incluindo A12O3, C, CaCC>3, SrCCb, BaSO4, MgO, S1O2, T1O2, ZrO2 e semelhantes. Muitos desses metais, incluindo Pd, podem ser dopados com uma amina, sulfeto ou um segundo metal, tal como Pb, Cu ou Zn. Catalisadores úteis, dessa forma, incluem catalisadores de paládio tais como Pd/C, Pd/SrCO3, Pd/Al2O3, Pd/MgO, Pd/CaCO3, Pd/BaSOí, PdO, Pd preto, PdCl2 e semelhantes, contendo de cerca de 1% até cerca de 5% de Pd, baseando-se no peso. Outros catalisadores úteis incluem Rh/C, Ru/C, Re/C, PtO2, Rh/C, RUO2 e semelhantes.
A redução catalítica da porção ciano é tipicamente executada na presença de um ou mais solventes polares, incluindo sem limitação, água, álcoois, éteres, ésteres e ácidos, tais como MeOH, EtOH, IPA, THF, EtOAc e HOAc. A reação pode ser executada em temperaturas variando de cerca de 5 °C até cerca de 100 °C, embora reações à RT sejam comuns. Geralmente, a proporção de substrato para catalisador pode variar.de cerca de 1:1 até cerca de 1000:1, baseando-se no peso, e a pressão de H2 pode variar de cerca da pressão atmosférica, 0 psig (0 Pa) , até cerca de 1500 psig (10.342.140 Pa). Mais tipicamente, as proporções de substrato para catalisador variam de cerca de 4:1 até cerca de 20:1, e as pressões de H2 variam de cerca de 25 psig (172.369 Pa) até cerca de 150 psig (1.034.214 Pa).
TodQS-~&s-rciét.Q.dQ^—ore-cedentes podem ser usados para converter o monoéster substancialmente enantiopuro (Fórmula 3) no γ-amínoácído oticamente ativo (Fórmula 1), mas cada um pode oferecer certas vantagens sobre os outros.Por exemplo, depois do desenvolvimento ácido do processo empregando a ciclização redutora, o ácido lactâmico (Fórmula 2) pode ser isolado e purificado pela sua extração num solvente orgânico, enquanto que o ácido dicarboxílico ciano-substituído (Fórmula 6) pode ser mais difícil de isolar por causa da sua solubilidade aquosa comparativamente maior. O isolamento do ácido lactâmico (Fórmula 2) reduz o transporte de impurezas solúveis em água na mistura do produto final e permite uma concentração de reagente mais alta (por exemplo, cerca de 1 M até cerca de 2 M) durante a hidrólise e a descarboxilação, aumentando dessa forma o processo de produção. Adicionalmente, a descarboxilação direta pelo aquecimento da solução aquosa do monoéster de ácido dicarboxílico (Fórmula 3) produz o cianomonoéster (Fórmula 8) com alta pureza enantiomérica. Esse composto pode ser separado do meio reacional pela extração num solvente orgânico ou pela separação de fases direta, assegurando a remoção eficiente de impurezas inorgânicas pela fase aquosa. A alta produção da reação e a fuga das condições fortemente ácidas são duas vantagens dessa tentativa.
A FIG. 2 ilustra um processo para preparar diésteres ciano-substituídos (Fórmula 4), os quais podem servir como substratos para a hidrólise enantiosseletiva enzimática apresentada na FIG. 1.
ío aldólica cruzada, a qual compreende a reação de uma cetona ou um aldeído nãosimétrico (Fórmula 17) com um diéster do ácido malônico (Fórmula 18) na presença de quantidades catalíticas de uma base para produzir um diéster do ácido malônico α,βinsaturado (Fórmula 19), no qual R1, R2, R3 e R4 são conforme definido acima juntamente com a Fórmula 1. Esse tipo de reação aldólica cruzada é conhecido como a Condensação de Knoevenagel, a qual é descrita numa variedade de revistas da literatura. Ver, por exemplo, Β. K. Wilk, Tetrahedron 53: 7097 - 7100 (1997) e referências citadas nesse ponto, as completas descobertas das quais são aqui incorporadas por referência para todos os propósitos.
Geralmente, qualquer base capaz de gerar um íon enolato a partir do diéster do ácido malônico (Fórmula 18) pode ser usada, incluindo aminas secundárias, tais como a dí-n-propilamina, a di-i-propilamina, pirrolidina, etc. e seus sais. A reação pode incluir um ácido carboxílico, tal como HOAc, para neutralizar o produto e para minimizar a enolízação da cetona ou aldeído não-simétrico (Fórmula 17). Reações envolvendo cetonas não-simétricas podem também empregar ácidos de Lewis, tais como tetracloreto de titânio, cloreto de zinco, acetato de zinco e semelhantes para facilitar a reação. A reação é tipicamente feita num solvente de hidrocarboneto sob condições de refluxo. Solventes úteis incluem hexano, heptano, cicloexano, tolueno, meti-t-butiléter e semelhantes, com remoção azeotrópica da água.
--Num-—pa-s-so—subse-gliente, uma fonte de cianeto, tal como HCN, cíanoidrina de acetona, um cianeto de metal alcalino (NaCN, KCN, etc.) ou um cianeto de metal alcalino terroso (cianeto de magnésio, etc.), sofre a adição conjugada ao β-carbono do diéster do ácido malônico a,β-insaturado (Fórmula 19). A reação é tipicamente executada em um ou mais solventes próticos polares, incluindo EtOH, MeOH, n-propanol, isopropanol ou solventes apróticos polares, tais como DMSO, e semelhantes. O desenvolvimento ácido subsequente produz o diéster ciano-substituído (Fórmula 4). Para uma aplicação do método descrito na FIG. 2 para preparar um precursor da pregabalina (Fórmula 12), ver a Patente Americana No. 5.637.7 67, para Grote et al, a gual é aqui incorporada por referência na sua totalidade e para todos os propósitos.
Os enantiômeros (S)- ou (R)- desejados de qualquer um dos compostos aqui revelados podem ser ainda enriquecidos através de resolução clássica, cromatografia quiral ou recristalização. Por exemplo, os γ-aminoácidos oticamente ativos (Fórmula 1 ou Fórmula 9) podem reagir com um composto enantiomericamente puro (por exemplo, ácido ou base) para produzir um par de diastereoisômeros, cada um composto de um único enantiômero, os quais são separados através, a saber, de recristalização fracionada ou cromatografia. O enantiômero desejado é subseqüentemente regenerado a partir do diastereoisômero apropriado. Adicionalmente, o enantiômero desejado comumente pode ser ainda enriquecido por recristalização num solvente adequado quando ele é disponível em quantidade suficiente (por exemplo,
-t-i-pi-cameR-te—não—m-u-i-t©—menos—do_que cerca de 85% ee e, em alguns casos, não muito menos do que cerca de 90% ee).
Conforme descrito por toda a especificação, muitos dos compostos revelados têm estereoisômeros. Alguns desses compostos podem existir como enantiômeros unitários (compostos enantiopuros) ou misturas de enantiômeros (enriquecidos e amostras racêmicas), as quais dependendo do excesso relativo de um enantiômero sobre o outro numa amostra, podem exibir atividade ótica. Tais estereoisômeros, os quais são imagens especulares não-sobreponiveis, possuem
| um eixo estereogênico ou um ou mais centros estereogênicos | ||||
| (isto é, quiralidade). Outros compostos | revelados podem | ser | ||
| estereoisômeros que não | são | imagens | especulares, | Tais |
| estereoisômeros, os | quais | são | conhecidos | como |
| diastereoisômeros, podem | ser | quirais | ou aquirais | (sem |
centros estereogênicos). Eles incluem moléculas contendo um alquenil ou um grupo cíclico, de forma que os estereoisômeros cis/trans (ou Z/E) sejam possíveis, ou moléculas contendo dois ou mais centros estereogênicos, nos quais a inversão de um único centro estereogênico gera um diastereoisômero correspondente. A não ser que seja estabelecido ou, de outra forma, claro (por exemplo, através do uso de estereoligações, descritores de estereocentro, etc.), o escopo da invenção geralmente inclui o composto de referência e seus estereoisômeros, quer eles estejam puros (por exemplo, enantiopuro) ou misturas (por exemplo, enantiomericamente enriquecidos ou racêmicos).
Alguns dos compostos também podem conter um grupo -eete—eAi-oxiíftâ,—de—forma..._q.u_e___o__tautomerismo possa ocorrer. Em tais casos, a presente invenção geralmente inclui formas tautoméricas, quer elas estejam puras ou sob a forma de misturas .
Muitos dos compostos descritos nessa descoberta, incluindo aqueles representados pela Fórmula 1 e pela Fórmula 9, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais incluem, sem limitação, sais de adição de ácido (incluindo diácidos) e sais de base. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem sais não-tóxicos derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fluorídrico, fosforoso e semelhantes, assim como sais não-tóxicos derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos fenilsubstituídos, ácidos hidroxialcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. Tais sais incluem sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, monoidrogenofosfato, diidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, trifluoracetato, propionato, capriiato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartarato, metanossulfonato e semelhantes.
Sais de base farmaceuticamente aceitáveis incluem
-sa-ts—n-ã-o—tá-x-áe-o-s—de-ri-vadas—de_bases, incluindo cátions metálicos, tais como um cátion metálico alcalino ou alcalino-terroso, assim como aminas. Exemplos de cátions metálicos adequados incluem, sem limitação, cátions de sódio (Na+) , cátions de potássio (K+) , cátions de magnésio (Mg2+) , cátions de cálcio (Ca2+) e semelhantes. Exemplos de aminas adequadas incluem, sem limitação, N,Nfdibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, dicicloexílamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaina e t-butilamina. Para uma discussão de sais básicos e de adição de ácidos úteis ver S. M. Berge et al., Pharmaceutical Saits, 66, J. of Pharm. Sci., 1-19 (1977); ver também Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Saits: Properties, Selection and Use (2002).
Uma pessoa pode preparar um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (ou sal de base) pelo contato da base livre de um composto (ou ácido livre) ou zwitteríon com uma quantidade suficiente de um ácido desejado (ou base) para produzir um sal não-tóxico. Se o sal precipita da solução, ele pode ser isolado por filtração; de outra forma, o sal pode ser recuperado pelo contato do sal de adição de ácido com uma base (ou do sal de base com um ácido). Através de certas propriedades físicas da base livre (ou do ácido livre) e seu respectivo sal de adição de ácido (ou sal de base) podem diferir (por exemplo, solubilidade, estrutura cristalina, higroscopicidade, etc.), uma base livre do composto e um sal de adição de ácido (ou seu ácido livre e sal de base) são, de outra forma, o mesmo para propósitos
-desser-áe-s-eober-e-a-v
Compostos descobertos e reivindicados podem existir tanto nas formas não-solvatadas e solvatadas e com outros tipos de complexos além dos sais. Complexos úteis incluem clatratos ou complexos de inclusão de compostohospedeiro onde o composto e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas.
Complexos úteis podem também conter dois ou mais componentes orgânicos, inorgânicos, ou orgânicos e inorgânicos em quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não-ionizados. Para uma rescisão de tais complexos, ver J. K. Haleblian, J. Pharm. Sei. 64(8): 126988 (1975). Solvatos farmaceuticamente aceitáveis também incluem hidratos e solvatos nos quais o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo D2O, ds-acetona, d6-DMSO, etc. Geralmente, para os propósitos dessa descoberta, referências para uma forma nãosolvatada de um composto também inclui a correspondente forma solvatada ou hidratada do composto.
Os compostos revelados também incluem todas as variações isotópicas farmaceuticamente aceitáveis, nas quais 20 pelo menos um átomo é substituído por um átomo com o mesmo número atômico, mas com uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos adequados para a inclusão nos componentes revelados inclui, sem limitação, isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H; isótopos de carbono, tais como 13C e 14C; isótopos de n±tragêrr±-O7—t-aAs—eeme· o 15N-;—e oxigênio, tais_c_gmo 170 e 18O; isótopos de fósforo, tais como 31P e 32P; isótopos de enxofre, tais como 35S; isótopos de flúor, tais como 18F;
e isótopos de cloro, tais como 36C1. O uso de variações isotópicas (por exemplo, deutério, 2H) pode produzir certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida aumentada in vivo ou requerimentos de dosagem reduzidos. Adicionalmente, certas variações isotópicas dos compostos revelados podem incorporar um isótopo radioativo (por exemplo, trítio, 3H ou 14C) , o qual pode ser útil em estudos de distribuição tecidual de droga e/ou substrato.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos pretendem ser ilustrativos e não-limitantes, e representam modalidades especificas da presente invenção.
MATERIAIS E MÉTODOS GERAIS
A varredura enzimática foi executada usando uma placa de 96 poços, a qual é descrita em D. Yazbeck et al., Synth. Catai. 345: 524-32 (2003), a completa descoberta da qual é aqui incorporada por referência para todos os propósitos. Todas as enzimas usadas na placa de varredura (ver Tabela 2) foram obtidas a partir de fornecedores de enzima comerciais incluindo Amano (Nagoya, Japão), Roche (Basel, Suiça), Novo Nordisk (Bagsvaerd, Dinamarca), Altus Biologics Inc. (Cambridge, MA), Biocataiytics (Pasadena, CA), Toyobo (Osaka, Japão), Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) e Fluka (Buchs, Suíça). As reações de varredura foram feitas num E^ppendorf—Tlre-rmomi-x-eas-R—(WRJ-.—Resoluções—enzimáticas de escala maior subseqüentes empregaram a LIPOLASE® 100L e a LIPOLASE® 100T, as quais estão disponíveis da Novo-Nordisk
Α/Ξ (CAS No. 9001-62-1).
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR
Espectros de trezentos MHz de RMN 1H e de 75 MHz de RMN 13C foram obtidos num BRUKER 300 UltraShield™ equipado com uma sonda PHQNP auto-comutável de 5 mm. O espectro foi geralmente conseguido próximo da RT, e as rotinas de trancamento automático, apertamento automático e obtenção automática foram empregadas. As amostras foram usualmente rodadas a 20 Hz para experimentos ID. Espectros de RMN 1H foram conseguidos usando pulsos de ângulo de ponta de 30 graus, atraso de reciclo de 1,0 s e 16 varreduras numa resolução de 0,25 Hz/ponto. A janela de aquisição foi tipicamente de 8000 Hz de +18 a -2 ppm (Referência TMS a 0 ppm) e o processamento foi com 0,3 Hz de alargamento de linha. Tempo de aquisição típico foi de 5 - 10 s. Espectro de RMN 13C regular foi conseguido usando pulsos de ângulo de ponta de 30 graus, atraso de reciclo de 2,0 s e 2048 varreduras numa resolução de 1 Hz/ponto. A largura espectral foi tipicamente de 25 KHz de +235 até -15 ppm (Referência TMS a 0 ppm). O desacoplamento de próton foi aplicado continuamente e o alargamento de linha de 1 H'foi aplicado durante o processamento. O tempo de aquisição típico foi de
102 min.
ESPECTROMETRIA DE MASSA
A espectrometria de massa foi feita num HEWLETT RAGKA-R-D-—IIGOM-S-D—u-s-a-ndo—©—p-r-ogr-ama—-de—computador Chemstation Plus. 0 CL foi equipado com um sistema de CL quaternário Agílent 1100 e com um manuseador líquido da Agilent como um autoamostrador.Os dados foram coletados sob ionizaçao com borrifo de elétrons com ACN/água (contendo 0,1% de ácido fórmico) como o solvente (ACN a 10% para 90%, 7 minutos) .
Temperaturas: sonda foi de 350 °C, fonte foi de 150 ’C. A descarga de coroa foi de 3000 V para o ion positivo e de 3000 V para o ion negativo.
CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA PERFORMANCE
Cromatografia líquida de alta performance (HPLC) foi feito num instrumento da AGILENT TECHNOLOGIES série 1100 equipado com um autoamostrador de HPLC Agilent 220, bomba quaternária e um detector de UV. O CL foi controlado por PC usando o programa de computador da HP Chemstation Plus. HPLC de fase quiral normal foi feito usando colunas de HPLC quirais obtidas da Chiral Technologies (Exton, PA) e Phenomenex (Torrance, CA).
CROMATOGRAFIA A GÁS
Cromatografia a gás (CG) foi feita num sistema de CG em rede da Agilent 68 90N de 110 volt equipado com um detector de FID com electrômetro, um injetor capilar de separação/sem separação, uma mesa de abastecimento que monitora quatro eventos externos, e uma impressora/cartógrafo inboard. O excesso enantiomérico do díéster (Fórmula 13, R3 = R4 = Et) e do monoéster (Fórmula 11, R3 = Et) foram feitos usando uma coluna CHIRALDEX G-TA (30 m x 0,25 mm) com gás carreador hélio, e a 135 °C). Sob tarrs—condlçõe-s-í—s—men-oé-she-r—oe—decompôs_para produzir o éster etílico do ácido (S)-3-ciano-5-metilexanóico, e o ee foi determinado baseando-se no produto de decomposição. As colunas de CG quirais na análise foram obtidas da Astec, Inc (Whippany, NJ).
EXEMPLO 1. A varredura de enzimas através da hidrólise enzimática do éster etilico do ácido (R/S)-35 ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (Fórmula 20) para produzir o ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5metilexanóico (Fórmula 21).
21 22
A varredura de enzimas foi executada usando um kit de varredura compreendido de enzimas individuais depositadas em poços separados de uma placa de 96 poços, a qual foi preparada de maneira adiantada de acordo com o método descrito em D. Yazbeck et al., Synth. Catai. 345: 524-32 (2003) . Cada um dos poços tinha um volume vazio de 0,3 mL (placa de poços rasos) . Um poço da placa de 96 poços continha somente tampão fosfato (10 qL, 0,1 M, pH 7,2), outro poço continha somente ACN (10 qL) e cada um dos poços remanescentes continha uma das 94 enzimas listadas na Tabela 2 (10 qL, 100 mg/mL) . Antes do uso, o kit de varredura foi removido da estocagem a -80 °C e deixou-se que as enzimas descongelassem à RT por cerca de 5 min. Tampão de fosfato de potássio (85 qL, 0,1 M, pH 7,2) foi dispensado em cada um dos poços usando uma pipeta de múltiplos canais. O substrato concentrado (Fórmula 20, 5 gL) foi subsequentemente adicionado a cada poço através de uma pipeta de múltiplos canais e as 96 misturas reacionais foram incubadas a 30 °C e
750 ppm. As reações foram interrompidas e amostradas 24 horas pela transferência de cada uma das misturas reacionais em poços separados de uma segunda placa de 96 poços. Cada um dos poços tinha um volume vazio de 2 mL (placas de poços profundos) e continham EtOAc (1 mL) e HCl (1 N, 100 μΕ) . Os componentes de cada poço foram misturados pela aspiração dos conteúdos dos poços com uma pipeta. A segunda placa foi centrifugada e 100 μΕ do sobrenadante orgânico foram transferidos de cada poço em poços separados de uma terceira placa de 96 poços (placa rasa). Os poços da terceira placa foram subsequentemente selados usando uma capa de entrançada penetrável. Uma vez que os poços foram fechados, a terceira placa foi transferida para um sistema CG para determinação de pureza ótica (ee).
A tabela 3 lista enzimas, nome comercial, fornecedor e o valor de E para algumas das enzimas que foram testadas. Para uma dada enzima, o valor de E pode ser interpretado como a reatividade relativa de um par de enantiômeros (substratos). Os valores de E listados na Tabela 3 foram calculados a partir de dados de HPLC (conversão fracional, χ e ee) usando um programa de computador chamado de Ee2, o qual está disponível da Uni-versid-ade—de—G-r-a-z-·,—Ge-ra-l-ment-e-,—enzi mas_que exibem Sseletividade e um valor de E de cerca de 35 ou maior são adequadas para aumento conforme um índice fixado.
Tabela 3. Resultados das Reações de Varredura do Exemplo 1
| Enzima | Nome comercial | Fornecedor | Valor de E |
| S-seletivo | |||
| Lipase de Thermomyces | Lipolase | Novozymes | > 200 . |
| lanuginosus | |||
| Lipase de Rhizopus delemar | Lipase D | Amano | > 200 |
| Lipase de Rhizopus niveus | L-9406 | Sigma | 66 |
| Esterase de Rhizomucor miehei | 46059 | Fluka | 52 |
| Lipase de Pseudomonas sp. | 103 | Biocatalytícs | 51 |
| Lipase de Rhizomucor míehei | Palatase 20000 | Novozymes | 41 |
| Lipase de Rhizopus oryzae | FAP15 | Amano | 35 |
| Lipase-A de Candida antarctica | CAL-A | Novozymes | 5 |
| Lipase-B de Candida antarctica | CAL-B, | Novozymes | 3 |
Chirazyme L-2
S-seletivo marginalmente
| Esterase de fígado de porco | PLE-AS | Biocatalytics | < 2 |
| Enteropeptidase | Sigma | < 2 | |
| Acilase de rim de porco | Sigma | < 2 | |
| Esterase de colesterol | Biocatalytics | < 2 | |
| R-seletivo | |||
| Protease de Streptomyces | Sigma | 20 | |
| griseus | |||
| Protease de Streptomyces sp. | 118 | Biocatalytics | 11 |
EXEMPLO 2. A resolução enzimática de éster etílico do ácido (R/S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (Fórmula 20) para produzir o sal de potássio do ácido (33)3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (Fórmula 23) e o éster etílico do ácido (R)-3-ciano-2-etoxicarbonii-5metilexanóico (Fórmula 22).
Um reator (392 L) equipado com agitação suspensa foi carregado com tampão de fosfato de potássio (292,2 L, 10 mM, pH 8,0) e LIPOLASE® 100L, do tipo EX (3,9 L) . A mistura foi agitada a 800 RPM por 1 min e KOH (2 M) foi adicionado para ajustar o pH até 8,0. Éster etílico do ácido (R/S)-3ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (Fórmula 20, 100 Kg) foi adicionado, e a mistura resultante foi titulada com NaOH aq (50%) durante a hidrólise para manter um pH de 8,0. A extensão da reação foi monitorada por HPLC (coluna Cig, 4,6 mm x 150 mm, detecção a 200 nm) . Ao alcançar uma conversão de cerca de 40 - 45% (por exemplo, depois de cerca de 24 h) a mistura reacional foi transferida para um funil de separação. A mistura aquosa foi extraída com heptano (205 L).
EtOH (absoluto) foi adicionado (até cerca.....de.. 5% v/v) para romper uma emulsão leve que formou, e as camadas aquosas e orgânicas foram separadas. ü passo de sxLração—fo-i—repetid©duas vezes, e a camada aquosa contendo sal de potássio do ácido (33)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (Fórmula
23) pode ser ainda concentrada sob vácuo (por exemplo, 25 50% do seu volume original). As camadas orgânicas contendo éster etilico do ácido metilexanóico (Fórmula 22 J concentradas. O éster (R)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5foram combinadas, secas e dietílico resultante foi subsequentemente racemizado de acordo com o Exemplo 6.
E/M m/z [M+H]+ 227. RMN XH (300 MHz, D20) : ô 2,35 (dd, 6H), 2,70 (t, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,25 (m, 1H) , 4,75 (m, 1H), 5,60 (q, 2H) . RMN 13C (75 ppm, D2O) δ 172,19,
171,48, 122,85, 62,70, 59,49, 40,59, 31,83, 27,91, 23,94,
21,74, 14,77.
EXEMPLO 3. A resolução enzimática do éster etilico do ácido (R/S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóíco (Fórmula 20) para produzir o sal de potássio do ácido (3S) — 3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (fórmula 23) e o éster etilico do ácido (R)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5metilexanóico (Fórmula 22).
Um reator (3,92 L) equipado com agitação em suspensão é carregado com tampão de acetato de cálcio (1,47 L, 100 mM, pH 7,0) e éster etilico do ácido (R/S)-3-ciano-2etoxícarboníl-5-metilexanóico (Fórmula 20, 1 Kg) . A mistura é agitada a 1100 RPM por 5 min e KOH (5 M) é adicionado para ajustar o pH até 7,0. A LIPOLASE® 100L, tipo EX (75 mL) é adicionada e a mistura resultante é titulada com KOH (5 M) durante a hidrólise para manter um pH de 7,0. A extensão da reação—é--mon-i-torada—por—HRLC__( coluna Cia, 4,6 mm x 150 mm, detecção a 200 nm). Ao alcançar a conversão de cerca de 42% a 45% (por exemplo, depois de cerca de 20 - 25 h), a mistura reacional· é transferida para um funil de separação. A mistura aquosa é extraída com hexano (100% v/v). EtOH (absoluto) é adicionado (até cerca de 5% v/v) para romper uma leve emulsão que forma, e as camadas aquosa e orgânica são separadas. O passo de extração é repetido duas vezes para obter uma camada aquosa contendo o sal de potássio do ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (fórmula 23), o qual pode ser usado em subsequentes transformações sem isolamento. As camadas orgânicas contendo o éster etílico do ácido (R)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5_metilexanóico (Fórmula 22) são combinadas, secas e concentradas. O éster dietílico resultante é subseqüentemente racemizado de acordo com o Exemplo 6.
EXEMPLO 4. Preparo do ácido (S)-4-isobutil-2oxopirrolidina-3-carboxílico (Fórmula 10) a partir do sal de potássio do ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5metílexanóico (Fórmula 23)
Um recipiente foi carregado com uma soluçãoaquosa contendo sal de potássio do ácido (3S)-3-ciano-2etoxicarbonil-5-metiiexanóico (fórmula 23, 411 L do Exemplo 2) . Raney Níquel (solução aq a 50%, Sigma-Aldrich) foi adicionado à mistura, e gás hidrogênio foi introduzido no recipiente por um período de 20 h para manter a pressão de 50 psig (344.738 Pa) no espaço de cabeça do recipiente por toda a reação. A reação de hidrogenação foi monitorada por consumo de H2 e análise de HPLC (coluna Cis, 4,6 mm x 150 mm, detecção a 200 nm) do conteúdo do recipiente. Depois da reação, a mistura aquosa foi filtrada para remover o catalisador de Raney Ni. O pH da solução concentrada foi ajustado para 3,0 usando HCI a 37% (cerca de 14 L) . A solução resultante foi extraída três vezes com EtOAc (50% v/v). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo para produzir o ácido (S)-4-isobutil-2-oxopirrolidina3-carboxílico (Fórmula 10). E/M m/z [M+H]+ 186,1130. RMN 13C (75 ppm, CDC13) δ 175,67, 172,23, 54,09, 47,62, 43,69,
37,22, 26,31, 23,34, 22,54. Rendimento 40 - 42%; 97% de ee.
EXEMPLO 5. Preparo da pregabalina (Fórmula 9) do ácido (S)-4-isobutil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (fórmula 10) .
Um recipiente reator (60 L) foi carregado com ácido (S)-4-isoburil-2-oxopirrolidina-3-carboxilico (Fórmula 10), HCI (36 - 38%, 30 L) e água (29 L) . HOAc (1 L) foi adicionado à solução e a pasta resultante foi aquecida por
- 38 h a 80 °C e por 6 h adicionais a 110 °C. A extensão da reação foi monitorada por HPLC (coluna Cia, 4,6 mm x 150 mm, detecção a 200 nm). Água e excesso de HC1 foram evaporados para produzir um óleo, o qual foi lavado com MTBE {2 x 15 L) . Água foi adicionada ao óleo e a mistura foi agitada até que a solução ficasse mais clara. 0 pH da solução foi ajustado para 5,2 - 5,5 usando KOH (cerca de 6 Kg), o que resultou na precipitação da pregabalina. A mistura foi aquecida até 80 °C e subsequentemente esfriada até 4 °C. Depois de 10 h, a pregabalina cristalina foi filtrada e lavada com IPA (12 L). 0 filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir um óleo residual. Água (7,5 L) e EtOH (5,0 L) foram adicionados ao óleo residual e a mistura resultante foi aquecida até 80 °C e, em seguida, esfriada até 4 °C. Depois de 10 h, um segundo grupo de cristais de pregabalina foram filtrados e lavados com IPA (1 L) . Os cristais de pregabalina combinados foram secos num forno a vácuo a 45 °C por 24 h. E/M m/z [M+H]+ 160,1340. RMN 1H (300 MHz, D2O) : δ 2,97 (dd, J = 5,4, 12,9 Hz, 1H) , 2,89 (dd, J = 6,6, 12,9 Hz, 1H), 2,05-2,34 (m, 2H), 1,50-1,70 (septo, J = 6,9 Hz, 1H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 0,85 (dd, J = 2,2, 6,6 Hz, 6H) . RMN 13C (75 ppm, D2O) δ 181,54, 44,32, 41,28, 32,20, 24,94, 22,55, 22,09. Rendimento 80-85 %; ee > 99,5 %.
EXEMPLO 6. Preparo do éster etílico do ácido (R/S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (Fórmula 20) artravés—da—r-aeemtz-a-çã-e—de—éster—etU-iro do ácido (R)-3ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (Fórmula 22).
etílico
20
Um reator foi carregado com éster etílico do ácido (R)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (Fórmula 22, 49,5 Kg) e EtOH (250 L). Etóxido de sódio (21% p/p em EtOH, 79,0 L, 1,1 eq.) foi adicionado à mistura, a qual foi aquecida a 80 °C por 20 h. Depois de a reação ser completada, a mistura foi deixada esfriar até a RT e foi neutralizada pela adição de HOAc (12.2 L) . Depois da evaporação do EtOH, MTBE (150 L) foi adicionado à mistura, e a solução resultante foi filtrada e evaporada para produzir éster do ácido (R/S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5metilexanóico (Fórmula 20) em rendimento quantitativo.
EXEMPLO 7. Preparo do éster etílico do ácido (S>— 3-ciano-5-metilexanóico (Fórmula 24} a partir de ácido (3S)3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (Fórmula 21).
com ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (Fórmula 21, 3,138 g, 13,79 mmol), NaCl (927 mg, 1,15 eq.), água deionizada (477 μΣ, 1,92 eq.) e DMSO (9,5 mL). A mistura resultante foi aquecida até 88 °C e mantida nessa temperatura por 17 h. Uma amostra foi tomada para análise de CL e CL/EM, a qual mostrou a presença do material de partida (Fórmula 21) e dos produtos (Fórmula 24 e Fórmula 25) . A temperatura da mistura foi subsequentemente aumentada para 135 °C e deixada reagir por mais 3,5 h. Uma segunda amostra foi tomada para análise de CL e de CL/EM, a qual mostrou a ausência do material de partida (Fórmula 21) e mostrou, além dos produtos desejados (Fórmula 24 e Fórmula 25) a presença de subprodutos nâo-identlfiçados. Éster etílico do ácido (S)-3-ciano-5-metilexanóico (Fórmula 24): 97,4% de ee depois de 88 °C; 97,5 % de ee depois de 135 °C.
EXEMPLO 8. Determinação da pureza ótica (ee) do ácido (S)-4-isobutil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (Fórmula 10)
A pureza ótica do ácido (S)-4-isobutil-2oxopirrolidina-3-carboxílico (Fórmula 10) foi determinada através de um método de derivatização. Uma amostra de ácido (S)-4-isobutil-2-oxopirrolidina-3-carboxílico foi esterificada com EtOH na presença de uma quantidade catalítica de HCl seco em dioxano a 70 °C. O éster de lactama resultante foi analisado por HPLC (CHIRALPAK AD-H, 4,6 mm x 250 mm) usando uma fase móvel de hexano e EtOH -Ç95u 5j——uma—t-a-xa—de—f-Luxo—de_L,_0_m.L/min, volume de injeção de 10 μΕ, temperatura de coluna de 35 °C e detecção a 200 nm.
EXEMPLO 9. Determinação da pureza ótica (ee) da pregabalina (Fórmula 9)
A pureza ótica da pregabalina foi analisada através de um método de derivatização. Uma amostra de pregabalina foi derivatizada com o reagente de Marfey (amida de l-flúor-2, 4-dínitrofenil-5-L-alanina) e, em seguida, analisada por HPLC (coluna LUNA Cie (2), 0,46 mm x 150 mm, 3 μτη) usando uma fase móvel de NaPO4 aquosa (20 nM, pH 2,0) e ACN (90:10 por 10 min, 10:90 por 3 min, 90:10 por 5 min), uma taxa de fluxo de 1.2 mL/min, um volume de injeção de 10 μύ, temperatura de coluna de 35 °C e detecção a 200 nm.
EXEMPLO 10. Resolução enzimática do éster etílico do ácido (R/S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (Fórmula 20) para produzir o sal de potássio do ácido (3S)3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (Fórmula 23) e o éster etílico do ácido (R)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5metilexanóico (Fórmula 22).
23 22
Um reator (16000 L) equipado com agitação suspensa é carregado com acetato de cálcio (254 Kg) , água deionizada (1892,7 Kg) e LIPOZYME®TL 100 L (LIPOLASE® de grau alimentício, 983,~7 Kg) . Depois dã mistura compl'etaç—ésteretílico do ácido (R/S)-3-ciano-2-etoxicarboníl-5metilexanóico (Fórmula 20, 9000 Kg, 85% de ensaio de pureza) é carregado e a mistura é agitada por 24 h. NaOH (2068 Kg de uma solução 30%} é adicionado durante o curso da reação para manter o pH a 7,0. A extensão da reação é monitorada por HPLC (coluna Cis, 4,6 mm x 150 mm, detecção a 200 nm) . Ao alcançar a conversão de cerca de 42% a 45% (por exemplo, depois de cerca de 20 - 25 h) o titulador e o agitador são parados. A fase orgânica é imediatamente separada e a fase aquosa é lavada duas vezes com tolueno (7 80 Kg) . A camada aquosa contendo o sal de sódio do ácido (3S)-3-ciano-210 etoxicarbonil-5-metiiexanóico (Fórmula 23) é usado em transformações subsequentes (Exemplo 11} sem isolamento. As camadas orgânicas contendo éster etílico do ácido (R)-3ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (Fórmula 22) são combinadas e concentradas. 0 éster dietílico resultante é subsequentemente racemizado de acordo com o Exemplo 6.
EXEMPLO 11. Preparo do éster etílico do ácido (S)3-ciano-5-metilexanóico (Fórmula 24) do sal de sódio do ácido (3S)-3-ciano-2-etoxicarbonil-5-metilexanóico (Fórmula 23) .
Um reator (16000 Lj equipado com agitaçãrmsrrspeirsàr é carregado com a solução aquosa final do Exemplo 10 (9698,6 L) . Contendo sal de sódio do ácido (3S)-3-ciano-278 etoxicarbonil-5-metilexanóico (Fórmula 23) , NaCl (630 Kg) e tolueno (900 L) . A mistura é agitada por 2 h sob condições de refluxo (75 - 85°C) . A agitação é interrompida, a fase orgânica é imediatamente separada e a fase aquosa é lavada duas vezes com tolueno (900 L) . As camadas orgânicas, as quais contêm éster etílico do ácido (S)-3-ciano-5metilexanóico (Fórmula 24), são combinadas e concentradas. O éster etílico (Fórmula 24) é subseqüentemente hidrolisado de acordo com o Exemplo 12.
EXEMPLO 12. Preparo do sal de potássio do ácido (S)-3-ciano-5-metilexanóico (Fórmula 26) a partir do éster etílico do ácido (S)-3-ciano-5-metilexanóico (Fórmula 24).
Um reator (12000 L) equipado com agitação suspensa é carregado com éster etílico do ácido (S)-3-ciano-515 metilexanóico (Fórmula 24, 2196 L do Exemplo 11). KOH (1795,2 Kg, solução a 45%, p/p) θ H2O (693,9 Kg) são adicionados à mistura reacional com agitação vigorosa. A temperatura é mantida a 25 °C. Depois de 4 h, a mistura reacional é carregada para um recipiente de hidrogenação
EXEMPLO 13. Preparo da pregabalina (Fórmula 9) a partir de sal de potássio do ácido (S)-3-ciano-579 netilexanóico (Fórmula 26)
Um hidrogenador (12000 L) é carregado com água (942,1 L) e com a mistura reacional do Exemplo 12, a qual contém sal de potássio do ácido (S}-3-ciano-5-metilexanóico (Fórmula 26, 4122,9 L). Uma suspensão de Raney níquel (219,6 Kg, 50% p/p em H2O) é adicionada. A hidrogenação é efetuada sob 50 psig (344.738 Pa) a 35°C. Depois de 6 h, o Raney níquel é filtrado e o filtrado resultante é transferido para um reator (16000 L) para cristalização. Depois de adicionar 32O (1098 L), o pH da solução é ajustado para 7,0 - 7,5 usando HOAc (864,7 Kg). O precipitado resultante é filtrado = lavado uma vez com H20 (549 L) e duas vezes com IPA (2,586 5 cada) . O sólido é recristalizado com IPA (12296 L) e H2O (6148 L) , A mistura é aquecida a 70 °C e subsequentemente esfriada até 4 °C. Depois de 5 - 10 h, o sólido cristalino é filtrado, lavado com IPA (5724 L) e seco em forno a vácuo a 45 °C por 24 h para produzir a pregabalina como um sólido cristalino branco (1431 Kg, 30,0% de rendimento total, 99,5% de pureza e 99,75% de ee) .
Deve ser notado que, conforme usado nessa sspecificação e nas reivindicações em anexo, artigos singulares tais como um, uma e o podem se referir a um bjeto ou a uma pluralidade de objetos a não ser que o o indique claramente outra coisa. Conseqüentemente, emplo, referência a uma composição contendo um o pode incluir um único composto ou dois ou mais os. Deve ser entendido que a descrição acima pretende istrativa e não restritiva. Muitas modalidades serão es para os indivíduos versados na técnica na leitura ;rição acima. Conseqüentemente, o escopo da invenção sr determinado com referências às reivindicações em 5 incluir o escopo dos equivalentes aos quais tais reações são intituladas. As descobertas de todos os e referências, incluindo patentes, pedidos de s e publicações são aqui incorporados por referência totalidade e para todos os propósitos.
Claims (5)
1. Método para fazer um composto de Fórmula 1, ou um sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio e R2 é isobutila, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:
5 (a) o contato de um composto de Fórmula 12:
em que R3 é R4são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente selecionado dentre alquil Cm2, cicloalquil C3.12 ou arilalquil C-i-6 com uma enzima para produzir o composto de Fórmula 11, ou um sal do mesmo, e um composto de Fórmula 13:
10 em que R3 é R4são como definidos para a Fórmula 12, em que a enzima é adaptada pra hidrolisar enantiosseletivamente o composto de Fórmula 12 ao composto de Fórmula 11 ou a um sal do mesmo;
(b) o isolamento do composto de Fórmula 11 ou um sal do mes15 mo;
(c) a racemização opcional do composto de Fórmula 13 para produzir o composto de Fórmula 12;
(d) a redução do grupo ciano do composto de Fórmula 11 ou um sai do mesmo para produzir um composto de Fórmula 10:
ou um sal do mesmo; e (e) a reação do composto de Fórmula 10 ou um sal do mesmo 5 com um ácido e água para produzir um composto de Fórmula 9:
-NEC?
CO2H ou um sal do mesmo; e por fim, (f) a conversão opcional do composto de Fórmula 9 ou um sal do mesmo em um sal farmaceuticamente aceitável.
2—CO2R3 r4o2c em que R3 é R4são como definidos para a Fórmula 12, em que a enzima é adaptada pra hidrolisar enantiosseletivamente o composto de Fórmula 12 ao composto de Fórmula 11 ou a um sal do mesmo;
(b) o isolamento do composto de Fórmula 11 ou um sal do mesmo;
(c) a racemização opcional do composto de Fórmula 13 para produzir o composto de Fórmula 12;
(d) a descarboxilação do composto de Fórmula 11 ou um sal do mesmo para produzir um composto de Fórmula 16B ou um sal do mesmo:
co2r3 em que R3 é como definido para a Fórmula 12, (e) a hidrólise do composto de Fórmula 16B ou um sal do mesmo com um ácido ou uma base para produzir um composto de Fórmula 16a ou um sal do mesmo:
ÇN /C02H
16a ;e (f) a redução do grupo ciano do composto de Fórmula 16a ou um 15 sal do mesmo para produzir um composto de Fórmula 9:
* ou um sal do mesmo; e por fim, (g) a conversão opcional do composto de Fórmula 9 ou um sal do mesmo em um sal farmaceuticamente aceitável.
5. Método para fazer um composto de Fórmula 1, ou um sai do mesmo, em que R1 é hidrogênio e R2 é isobutila, caracterizado peio fato de que compreende as seguintes etapas;
(a) o contato de um composto de Fórmula 12:
CG,R3 em que R3 é R4 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente selecionado dentre alquil Ο·μ2, cicloalquil C3_i2 ou arilalquil C-i-e com uma enzima para produzir o composto de Fórmula 11, ou um sal do mesmo, e um composto de Fórmula 13;
em que R3 é R4são como definidos para a Fórmula 12, em que a enzima é adaptada pra hidrolisar enantiosseletivamente o composto de Fórmula 12 ao composto de Fórmula 11 ou a um sal do mesmo;
(b) o isolamento do composto de Fórmula 11 ou um sal do mesmo;
(c) a racemização opcional do composto de Fórmula 13 para produzir o composto de Fórmula 12;
(d) a descarboxilação do composto de Fórmula 11 ou um sal do mesmo para produzir um composto de Fórmula 16B ou um sal do mesmo:
em que R3 é como definido para a Fórmula 12, (e) a redução do grupo ciano do composto de Fórmula 16B ou um sal do mesmo, hidrolísando assim o produto para produzir um composto de Fórmula 9:
-NH? co2h
2. Método para fazer um composto de Fórmula 1, ou um sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio e R2 é isobutila, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:
(a) o contato de um composto de Fórmula 12:
em que R3 é R4são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente selecionado dentre alquil C-i_12, cicloalquil C3.i2 ou arilalquil C-i-6 com uma enzima para produzir o composto de Fórmula 11, ou um sal do mesmo, e um composto de Fórmula 13:
5 em que R3 é R4são como definidos para a Fórmula 12, em que a enzima é adaptada pra hidrolisar enantiosseletivamente o composto de Fórmula 12 ao composto de Fórmula 11 ou a um sal do mesmo;
(b) o isolamento do composto de Fórmula 11 ou um sal do mes10 mo;
(c) a racemização opcional do composto de Fórmula 13 para produzir o composto de Fórmula 12;
(d) a hidrólise do composto de Fórmula 11 ou um sal do mesmo com um ácido ou uma base para produzir um composto de Fórmula 14 ou
15 um sal do mesmo:
?
(e) a redução do grupo ciano do composto de Fórmula 14 ou um sal do mesmo para produzir um composto de Fórmula 15:
(f) a descarboxilação do composto de Fórmula 15 ou um sal do mesmo para produzir um composto de Fórmula 9:
ou um sal do mesmo; e por fim, (g) a conversão opcional do composto de Fórmula 9 ou um sa 5 do mesmo em um sal farmaceuticamente aceitável.
3. Método para fazer um composto de Fórmula 1, ou um sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio e R2 é isobutila, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas;
(a) o contato de um composto de Fórmula 12:
10 em que R3 é R4são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente selecionado dentre alquil Ci_12, cicloalquil C3,12 ou arilalquil Ove com uma enzima para produzir o composto de Fórmula 11, ou um sal do mesmo, e um composto de Fórmula 13:
CN
CN
CO2R3 ho2c )—COoR3 r4o2c em que R3 é R4são como definidos para a Fórmula 12, em que a enzima é adaptada pra hidrolisar enantiosseletivamente o composto de Fórmula 12 ao composto de Fórmula 11 ou a um sal do mesmo;
(b) o isolamento do composto de Fórmula 11 ou um sal do mesmo;
(c) a racemização opcional do composto de Fórmula 13 para produzir o composto de Fórmula 12;
(d) a hidrólise do composto de Fórmula 11 ou um sal do mesmo com um ácido ou uma base para produzir um composto de Fórmula 14 ou um sal do mesmo:
s (e) a descarboxilação do composto de Fórmula 14 ou um sal do mesmo para produzir um composto de Fórmula 16a ou um sal do mesmo:
CN ,CO2H
16a (f) a redução do grupo ciano do composto de Fórmula 16a ou um sal do mesmo para produzir um composto de Fórmula 9:
-ΝΗο co2h ou um sal do mesmo; e por fim, (g) a conversão opcional do composto de Fórmula 9 ou um sa do mesmo em um sal farmaceuticamente aceitável.
4. Método para fazer um composto de Fórmula 1,
5 ou um sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio e R2 é isobutila, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:
(a) o contato de um composto de Fórmula 12:
em que R3 é R4 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente selecionado dentre alquil C1-12, cicloalquil C3.12 ou arilalquil
10 C1-6 com uma enzima para produzir o composto de Fórmula 11, ou um sal do mesmo, e um composto de Fórmula 13:
<2N
CO,R3 ho2c
5 ou um sal do mesmo; e por fim, (f) a conversão opcional do composto de Fórmula 9 ou um sal do mesmo em um sal farmaceuticamente aceitável.
Separar 3 e 5 Racemizar 5 em 4
I h2n—c r'VCO2H
Ácido
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Free format text: AS CLASSIFICACOES ANTERIORES ERAM: C07C 253/30 , C07C 255/03 , C07C 227/18 , C07D 207/04 Ipc: C07C 253/30 (2006.01), C07C 255/22 (2006.01), C07C |
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| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 20/03/2018, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
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| B25G | Requested change of headquarter approved | ||
| B25A | Requested transfer of rights approved | ||
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/06/2005 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
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| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 17A ANUIDADE. |
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| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2674 DE 05-04-2022 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |