CN102102114A - 普瑞巴林和相关化合物的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及普瑞巴林和相关化合物的制备。公开了通过酶动力学拆分制备(S)-(+)-3-氨基甲基-5-甲基-己酸和结构上相关的化合物的材料和方法。

Description

普瑞巴林和相关化合物的制备
本申请是申请号为200580020494.9、申请日为2005年6月9日、发明名称为“普瑞巴林和相关化合物的制备”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及通过酶动力学拆分制备对映体-富集的γ-氨基酸的方法和材料，尤其适用于制备表现出对人α2δ钙通道亚基的结合亲和力的γ-氨基酸，包括普瑞巴林和相关化合物。
背景技术
普瑞巴林，(S)-(+)-3-氨基甲基-5-甲基-己酸，与内源的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)有关，后者参与脑神经元活性的调节。普瑞巴林表现出抗癫痫发作活性，如R.B.Silverman等的美国专利号5,563,175中所讨论的，且被认为可以用于治疗，除了其它状况以外，疼痛，与精神运动兴奋剂有关的生理状况，炎症，胃肠损伤，酒精中毒，失眠和多种精神病学障碍，包括躁狂症和双相性精神障碍。分别见，L.Bueno等的美国专利号6,242,488，L.Magnus&C.A.Segal的美国专利号6,326,374，和L.Singh的美国专利号6,001,876；H.C.Akunne等的美国专利号6,194,459；D.Schrier等的美国专利号6,329,429；L.Bueno等的美国专利号6,127,418；L.Bueno等的美国专利号6,426,368；L.Magnus&C.A.Segal的美国专利号6,306,910；和A.C.Pande的美国专利号6,359,005，以它们的整体并为所有目的将它们并入本文中引作参考。
已经以多种方式制备了普瑞巴林。典型地，合成3-氨基甲基-5-甲基-己酸的外消旋混合物，并随后拆分成它的R-和S-对映体。这样的方法可以采用叠氮化物中间体，丙二酸酯中间体，或霍夫曼合成。分别见，R.B.Silverman等的美国专利号5,563,175；T.M.Grote等的美国专利号6,046,353，5,840,956，和5,637,767；和B.K.Huckabee&D.M.Sobieray的美国专利号5,629,447和5,616,793，以它们的整体并为所有目的将它们并入本文作为参考。在这些方法中的每一种中，使外消旋物与手性酸(拆分剂)反应，形成一对非对映异构的盐，将其通过已知的技术分离，例如分级结晶法和色谱法。这些方法因而包含明显超过外消旋物的制备的加工，其与拆分剂一起，增加到生产成本中。而且，经常丢弃不希望的R-对映体，因为它不能有效地再利用，从而使方法的有效产量减少了50％。
还已经使用手性助剂(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-
Figure BSA00000380322300021
唑烷酮，直接合成了普瑞巴林。见例如，R.B.Silverman等的美国专利号6,359,169，6,028,214，5,847,151，5,710,304，5,684,189，5,608,090和5,599,973，以它们的整体并为所有目的将它们并入本文作为参考。尽管这些方法提供了高对映体纯度的普瑞巴林，但它们不太合乎大规模合成的需要，因为它们采用比较昂贵的难以处理的试剂(例如，手性助剂)，以及用于达到需要的操作温度(其可以低至-78℃)的特殊低温设备。
最近公开的美国专利申请讨论了制备普瑞巴林的方法，其通过氰基-取代的烯烃的不对称氢化，生产(S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的手性氰基前体。见共同转让的2003年11月13日公开的Burk等的美国专利申请号2003/0212290A1，以其整体为所有目的将其并入本文作为参考。随后还原氰基前体，生成普瑞巴林。不对称的氢化采用手性的催化剂，该催化剂包含结合到双膦配体上的过渡金属，例如(R，R)-Me-DUPHOS。该方法导致相对于(R)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸实质上富集普瑞巴林。
在美国专利申请号2003/0212290A1中讨论的方法代表着商业上可行的制备普瑞巴林的方法，但是因各种原因，可能需要进一步的改进。例如，经常难以制备双膦配体，包括专有的配体(R，R)-Me-DUPHOS，因为它们具有2个手性中心，这会增加它们的成本。而且，不对称的氢化需要使用能处理H2的特殊设备，这会增加资本成本。
发明内容
本发明提供了用于制备对映体富集的γ-氨基酸(式1)例如普瑞巴林(式9)的材料和方法。本发明的方法包括，使用适于对映选择性地水解中间体的酯部分的酶，动力学拆分外消旋的氰基二酯中间体(式4或式12)。得到的实质上对映纯的二羧酸单酯(式3或式11)，经历进一步的反应，生成需要的对映体-富集的γ-氨基酸(式1或式9)。来自动力学拆分的未反应的对映体(式5或式13)，可以在外消旋化后的酶法拆分中再使用，从而提高总产率。
要求保护的方法提供了明显超过现有的制备对映体-富集的γ-氨基酸(式1和式9)的方法的优点。例如，无需使用手性助剂或专有的氢化催化剂，这会产生更低的单位成本，可以制备旋光活性的γ-氨基酸。由于酶方法可以在室温和大气压下进行，要求保护的方法有助于使由于使用能处理高压和低温的专门设备而产生的计划安排冲突最小化。如实施例中指出的，本发明可以用于在未反应的对映体(式13)的单批再循环后，从外消旋的氰基-取代的二酯(式12)开始，以良好的产率(26％至31％)制备普瑞巴林。这解释为，与上面所述的丙二酸酯方法相比，物品成本节省了约50％。
本发明的一个方面提供了制备式1化合物或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物的方法，
Figure BSA00000380322300031
其中
R1和R2不同，且各自独立地选自氢原子，C1-12烷基，C3-12环烷基，和被取代的C3-12环烷基，
该方法包括：
(a)使式2化合物或其盐与酸和水反应，
Figure BSA00000380322300041
生成式1化合物或其盐；以及
(b)任选地将式1化合物或其盐转化成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物，其中式2中的R1和R2与在式1中的定义相同。
本发明的另一个方面提供了制备上面的式1化合物的方法，该方法包括：
(a)还原式6化合物或其盐的氰基部分，
Figure BSA00000380322300042
生成式7化合物或其盐，
Figure BSA00000380322300043
(b)使式7化合物或其盐脱羧基，生成式1化合物或其盐；以及
(c)任选地将式1化合物或其盐转化成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物，其中式6和式7中的R1和R2与上面在式1中的定义相同。
通过水解式3化合物或其盐，可以制备上面的式6化合物，
Figure BSA00000380322300051
其中式3中的R1和R2与上面在式1中的定义相同，且R3是C1-12烷基，C3-12环烷基，或芳基-C1-6烷基。
本发明的另一个方面提供了制备上面的式1化合物的方法，该方法包括：
(a)还原式8化合物或其盐的氰基部分，
Figure BSA00000380322300052
生成式1化合物或其盐；以及
(b)任选地将式1化合物或其盐转化成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物，其中式8中的R1和R2与上面在式1中的定义相同，且式8中的R5是氢原子，C1-12烷基，C3-12环烷基或芳基-C1-6烷基。
通过使上面的式3化合物或其盐脱羧基，或通过水解式3化合物或其盐和使其脱羧基，生成式8化合物或其盐，可以制备式8化合物。
本发明的另一个方面提供了制备上面的式3化合物或其盐的方法，该方法包括：
(a)使式4化合物接触酶，
Figure BSA00000380322300053
生成式3化合物和式5化合物，
Figure BSA00000380322300061
其中该酶适于对映选择性地将式4化合物水解成式3化合物或其盐；
(b)分离式3化合物或其盐；以及
(c)任选地外消旋式5化合物，生成式4化合物，其中式4和式5中的R1，R2和R3与上面在式1和式3中的定义相同；且式4和式5中的R4与R3相同或不同，且为C1-12烷基，C3-12环烷基或芳基-C1-6烷基。
可以使用任意数量的酶，对映选择性地将式4化合物水解成式3化合物或其盐。有用的酶包括脂肪酶，例如源自疏棉状嗜热丝孢菌(Thermomyces lanuginosus)的那些。
本发明的另一个方面提供了由上面的式2所代表的化合物，包括其复合物、盐、溶剂化物或水合物，条件是，当式2中由R1或R2代表的取代基之一是氢时，另一个取代基不是C1-3烷基或C5烷基。
本发明的另一个方面提供了式27化合物，
包括其复合物、盐、溶剂化物或水合物，其中
R1和R2不同，且各自独立地选自氢原子，C1-12烷基，C3-12环烷基和被取代的C3-12环烷基，条件是，当由R1或R2代表的取代基之一是氢原子时，另一个取代基不是甲基；以及
R5和R6独立地选自氢原子，C1-12烷基，C3-12环烷基或芳基-C1-6烷基，条件是，R5和R6如果不是氢原子，则它们不同。
式27化合物包括由上面的式3，式4，式5，式6和式7代表的那些，包括它们的复合物、盐、溶剂化物或水合物。有用的式2-7和27的化合物包括其中R1是氢原子，且R2是异丁基的那些。
本发明的另一个方面提供了制备式9化合物或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物的方法，
Figure BSA00000380322300071
该方法包括：
(a)使式10化合物或其盐与酸和水反应，
Figure BSA00000380322300072
生成式9化合物或其盐；以及
(b)任选地将式9化合物或其盐转化成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物。
本发明的另一个方面提供了制备上面的式9化合物或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物的方法，该方法包括：
(a)还原式14化合物或其盐的氰基部分，
Figure BSA00000380322300073
生成式15化合物，
Figure BSA00000380322300081
或其盐；
(b)使式15化合物或其盐脱羧基，生成式9化合物或其盐；以及
(c)任选地将式9化合物或其盐转化成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物。
通过水解式11化合物或其盐，可以制备上面的式14化合物，
Figure BSA00000380322300082
其中式11中的R3与上面在式3中的定义相同。
本发明的另一个方面提供了制备上面的式9化合物或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物的方法，该方法包括：
(a)还原式16化合物或其盐的氰基部分，
Figure BSA00000380322300083
生成式9化合物或其盐；以及
(b)任选地将式9化合物或其盐转化成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物，其中式16中的R5与上面在式8中的定义相同。
通过使上面的式11化合物或其盐脱羧基(例如，通过加热)，或通过水解式11化合物或其盐并使其脱羧基，可以制备式16化合物。
本发明的另一个方面提供了制备上面的式11化合物或其盐的方法，该方法包括：
(a)使式12化合物接触酶，
Figure BSA00000380322300091
生成式11化合物和式13化合物，
Figure BSA00000380322300092
其中该酶适于对映选择性地将式12化合物水解成式11化合物或其盐；
(b)分离式11化合物或其盐；以及
(c)任选地外消旋式13化合物，生成式12化合物，其中
式12和式13中的R3与上面在式3中的定义相同；且
式12和式13中的R4与R3相同或不同，且为C1-12烷基，C3-12环烷基或芳基-C1-6烷基。
在制备式11化合物的方法中，式11化合物的对应盐包括选自下述的那些：碱金属盐，例如钾盐；伯胺盐，例如叔丁胺盐；和仲胺盐。而且，有用的酶包括脂肪酶，例如源自疏棉状嗜热丝孢菌的那些。
本发明的另一个方面提供了选自下述的化合物：
3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸，
(3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸，
(2S，3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸，
(2R，3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸，
3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯，
(R)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯，
4-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸，
(S)-4-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸，
3-氰基-2-羧基-5-甲基-己酸，
(S)-3-氰基-2-羧基-5-甲基-己酸，
3-氨基甲基-2-羧基-5-甲基-己酸，和
(S)-3-氨基甲基-2-羧基-5-甲基-己酸，
包括其复合物、盐、溶剂化物和水合物和其相反的对映体。
本发明包括所公开的化合物的所有复合物和盐，无论是否是药学上可接受的，溶剂化物，水合物和多晶型物。某些化合物可以含有链烯基或环状基团，这样顺/反(或Z/E)立体异构体是可能的，或可以含有酮或肟基团，这样可能发生互变异构。在这样的情况下，本发明通常包括所有Z/E异构体和互变异构形式，无论它们是纯的，实质上纯的，还是混合物。
附图简述
图1描述了制备对映体-富集的γ-氨基酸(式1)的方案。
图2描述了制备氰基-取代的二酯(式4)的方案。
详细描述
定义和缩写
除非另有说明，本公开使用下面提供的定义。有些定义和公式可能包含破折号(“-”)，以指示原子之间的键或与命名的或未命名的原子或原子组的结合点。其它定义和公式可能包含等号(“＝”)或衡等标识(“≡”)，以分别指示双键或三键。某些公式还可能包含一个或多个星号(“＊”)，以指示立体生成(stereogenic)(不对称的或手性的)中心，尽管星号的缺失不表明该化合物缺少立体中心。这样的公式可以指外消旋物或单个的对映体或单个的非对映体，其可以是或可以不是纯的或实质上纯的。
“被取代的”基团是其中一个或多个氢原子被替换为一个或多个非氢基团的那些，条件是，满足化合价要求，且取代产生化学稳定的化合物。
当与可测量的数字变量联合使用时，“约”或“大约”指变量的指示值，也指在指示值的实验误差内(例如，在平均值的95％置信区间内)或在指示值±10％内(无论哪一个更大)的变量的所有值。
“烷基”指直链和分支的饱和烃基，其通常具有指定数目的碳原子(即，C1-6烷基指具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，且C1-12烷基指具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12个碳原子的烷基)。烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，戊-1-基，戊-2-基，戊-3-基，3-甲基丁-1-基，3-甲基丁-2-基，2-甲基丁-2-基，2，2，2-三甲基乙-1-基，正己基等。
“链烯基”指直链和分支的烃基，其具有一个或多个不饱和的碳-碳键，且通常具有指定数目的碳原子。链烯基的实例包括，但不限于，乙烯基，1-丙烯-1-基，1-丙烯-2-基，2-丙烯-1-基，1-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基，3-丁烯-1-基，3-丁烯-2-基，2-丁烯-1-基，2-丁烯-2-基，2-甲基-1-丙烯-1-基，2-甲基-2-丙烯-1-基，1，3-丁二烯-1-基，1，3-丁二烯-2-基等。
“炔基”指直链或分支的烃基，其具有一个或多个三碳-碳键，且通常具有指定数目的碳原子。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基，1-丙炔-1-基，2-丙炔-1-基，1-丁炔-1-基，3-丁炔-1-基，3-丁炔-2-基，2-丁炔-1-基等。
“烷酰基”和“烷酰基氨基”分别指烷基-C(O)-和烷基-C(O)-NH-，其中烷基如上所定义，且通常包含指定数目的碳原子，包括羰基碳。烷酰基的实例包括，但不限于，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基等。
“烯酰基”和“炔酰基”分别指链烯基-C(O)-和炔基-C(O)-，其中链烯基和炔基如上所定义。提及烯酰基和炔酰基通常包含指定数目的碳原子，不包括羰基碳。烯酰基的实例包括，但不限于，丙烯酰基，2-甲基丙烯酰基，2-丁烯酰基，3-丁烯酰基，2-甲基-2-丁烯酰基，2-甲基-3-丁烯酰基，3-甲基-3-丁烯酰基，2-戊烯酰基，3-戊烯酰基，4-戊烯酰基等。炔酰基的实例包括，但不限于，丙炔酰基，2-丁炔酰基，3-丁炔酰基，2-戊炔酰基，3-戊炔酰基，4-戊炔酰基等。
“烷氧基”、“烷氧基羰基”和“烷氧基羰基氨基”分别指烷基-O-，链烯基-O，和炔基-O；指烷基-O-C(O)-，链烯基-O-C(O)-，炔基-O-C(O)-；和指烷基-O-C(O)-NH-，链烯基-O-C(O)-NH-，和炔基-O-C(O)-NH-，其中烷基，链烯基，和炔基如上所定义。烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，仲戊氧基等。烷氧基羰基的实例包括，但不限于，甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，正戊氧基羰基，仲戊氧基羰基等。
“烷基氨基”，“烷基氨基羰基”，“二烷基氨基羰基”，“烷基磺酰基”，“磺酰基氨基烷基”和“烷基磺酰基氨基羰基”分别指烷基-NH-，烷基-NH-C(O)-，烷基2-N-C(O)-，烷基-S(O2)-，HS(O2)-NH-烷基-，和烷基-S(O)-NH-C(O)-，其中烷基如上所定义。
“氨基烷基”和“氰基烷基”分别指NH2-烷基和N≡C-烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代”、“卤素”和“卤素代”可互换地使用，且指氟代，卤代，溴代，和碘代。
“卤代烷基”，“卤代链烯基”，“卤代炔基”，“卤代烷酰基”，“卤代烯酰基”，“卤代炔酰基”，“卤代烷氧基”和“卤代烷氧基羰基”分别指被一个或多个卤素原子取代的烷基，链烯基，炔基，烷酰基，烯酰基，炔酰基，烷氧基和烷氧基羰基，其中烷基，链烯基，炔基，烷酰基，烯酰基，炔酰基，烷氧基和烷氧基羰基，如上所定义。卤代烷基的实例包括，但不限于，三氟甲基，三氯甲基，五氟乙基，五氯乙基等。
“羟烷基”和“氧代烷基”分别指HO-烷基和O＝烷基，其中烷基如上所定义。羟烷基和氧代烷基的实例包括，但不限于，羟甲基，羟乙基，3-羟丙基，氧代甲基，氧代乙基，3-氧代丙基等。
“环烷基”指饱和的单环的和双环的烃环，其通常具有指定数目的成环碳原子(即，C3-7环烷基指具有3，4，5，6或7个作为环成员的碳原子的环烷基)。环烷基可以在任意的环原子处结合到母体基团或底物上，除非这样的结合会违反化合价要求。同样地，环烷基可以包含一个或多个非氢的取代基，除非这样的取代会违反化合价要求。有用的取代基包括，但不限于，烷基，链烯基，炔基，卤代烷基，卤代链烯基，卤代炔基，烷氧基，烷氧基羰基，烷酰基，和卤代，如上所定义的，和羟基，巯基，硝基，和氨基。
单环的环烷基的实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。双环的环烷基的实例包括，但不限于，双环[1.1.0]丁基，双环[1.1.1]戊基，双环[2.1.0]戊基，双环[2.1.1]己基，双环[3.1.0]己基，双环[2.2.1]庚基，双环[3.2.0]庚基，双环[3.1.1]庚基，双环[4.1.0]庚基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.2.1]辛基，双环[4.1.1]辛基，双环[3.3.0]辛基，双环[4.2.0]辛基，双环[3.3.1]壬基，双环[4.2.1]壬基，双环[4.3.0]壬基，双环[3.3.2]癸基，双环[4.2.2]癸基，双环[4.3.1]癸基，双环[4.4.0]癸基，双环[3.3.3]十一烷基，双环[4.3.2]十一烷基，双环[4.3.3]十二烷基等，其可以在任意的环原子处结合到母体基团或底物上，除非这样的结合会违反化合价要求。
“环烯基”指单环的和双环的烃环，其具有一个或多个不饱和的碳-碳键，且通常具有指定数目的成环碳原子(即，C3-7环烯基指具有3，4，5，6或7个作为环成员的碳原子的环烯基)。环烯基可以在任意的环原子处结合到母体基团或底物上，除非这样的结合会违反化合价要求。同样地，环烯基可以包含一个或多个非氢的取代基，除非这样的取代会违反化合价要求。有用的取代基包括，但不限于，烷基，链烯基，炔基，卤代烷基，卤代链烯基，卤代炔基，烷氧基，烷氧基羰基，烷酰基，和卤代，如上所定义的，和羟基，巯基，硝基，和氨基。
“环烷酰基”和“环烯酰基”分别指环烷基-C(O)-和环烯基-C(O)-，其中环烷基和环烯基如上所定义。提及环烷酰基和环烯酰基通常包含指定数目的碳原子，不包括羰基碳。环烷酰基的实例包括，但不限于，环丙酰基，环丁酰基，环戊酰基，环己酰基，环庚酰基，1-环丁烯酰基，2-环丁烯酰基，1-环戊烯酰基，2-环戊烯酰基，3-环戊烯酰基，1-环己烯酰基，2-环己烯酰基，3-环己烯酰基等。
“环烷氧基”和“环烷氧基羰基”分别指环烷基-O-和环烯基-O和指环烷基-O-C(O)-和环烯基-O-C(O)-，其中环烷基和环烯基如上所定义。提及环烷氧基和环烷氧基羰基通常包含指定数目的碳原子，不包括羰基碳。环烷氧基的实例包括，但不限于，环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，1-环丁烯氧基，2-环丁烯氧基，1-环戊烯氧基，2-环戊烯氧基，3-环戊烯氧基，1-环己烯氧基，2-环己烯氧基，3-环己烯氧基等。环烷氧基羰基的实例包括，但不限于，环丙氧基羰基，环丁氧基羰基，环戊氧基羰基，环己氧基羰基，1-环丁烯氧基羰基，2-环丁烯氧基羰基，1-环戊烯氧基羰基，2-环戊烯氧基羰基，3-环戊烯氧基羰基，1-环己烯氧基羰基，2-环己烯氧基羰基，3-环己烯氧基羰基等。
“芳基”和“亚芳基”分别指单价的和双价的芳族基，包括含有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-和6-元单环芳族基。单环芳基的实例包括，但不限于，苯基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，唑基，异
Figure BSA00000380322300142
唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基等。芳基和亚芳基也包括双环基团，三环基团等，包括稠合的上述5-和6-元环。多环芳基的实例包括，但不限于，萘基，联苯基，蒽基，芘基，咔唑基，苯并
Figure BSA00000380322300143
唑基，苯并二
Figure BSA00000380322300144
唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并呋喃基，嘌呤基，吲哚嗪基等。这些芳基和亚芳基可以在任意的环原子处结合到母体基团或底物上，除非这样的结合会违反化合价要求。同样地，芳基和亚芳基可以包含一个或多个非氢的取代基，除非这样的取代会违反化合价要求。有用的取代基包括，但不限于，烷基，链烯基，炔基，卤代烷基，卤代链烯基，卤代炔基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，烷酰基，环烷酰基，环烯酰基，烷氧基羰基，环烷氧基羰基，和卤代，如上所定义的，和羟基，巯基，硝基，氨基，和烷基氨基。
“杂环”和“杂环基”指饱和的、部分不饱和的或不饱和的单环的或双环，其分别具有5-7或7-11个环成员。这些基团具有由碳原子和1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子组成的环成员，且可以包含任意的双环基团，其中任一个上面定义的单环杂环稠合到苯环上。氮和硫杂原子可以任选地被氧化。杂环可以在任意的杂原子或碳原子处结合到母体基团或底物上，除非这样的结合会违反化合价要求。同样地，碳或氮环成员中的任一个可以包含非氢的取代基，除非这样的取代会违反化合价要求。有用的取代基包括，但不限于，烷基，链烯基，炔基，卤代烷基，卤代链烯基，卤代炔基，环烷基，环烯基，烷氧基，环烷氧基，烷酰基，环烷酰基，环烯酰基，烷氧基羰基，环烷氧基羰基，和卤代，如上所定义的，和羟基，巯基，硝基，氨基，和烷基氨基。
杂环的实例包括，但不限于，吖啶基，吖辛基因，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并
Figure BSA00000380322300151
唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异
Figure BSA00000380322300152
唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，1，2-二氮杂萘基，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，假吲哚基(indolenyl)，二氢吲哚基，吲哚嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异
Figure BSA00000380322300153
唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，二唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-
Figure BSA00000380322300158
二唑基，
Figure BSA00000380322300159
唑烷基，
Figure BSA000003803223001510
唑基，唑烷基，嘧啶基，菲啶基，邻二氮杂菲基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噻嗪基(phenoxathiinyl)，吩嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并
Figure BSA00000380322300161
唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，和呫吨基。
“杂芳基”和“杂亚芳基”分别指单价的和双价的杂环或杂环基，如上所定义的，其是芳族的。杂芳基和杂亚芳基分别代表着芳基和亚芳基的子集。
“芳基烷基”和“杂芳基烷基”分别指芳基-烷基和杂芳基-烷基，其中芳基，杂芳基，和烷基如上所定义。实例包括，但不限于，苄基，芴基甲基，咪唑-2-基-甲基等。
“芳基烷酰基”，“杂芳基烷酰基”，“芳基烯酰基”，“杂芳基烯酰基”，“芳基炔酰基”和“杂芳基炔酰基”分别指芳基-烷酰基，杂芳基-烷酰基，芳基-烯酰基，杂芳基-烯酰基，芳基-炔酰基，和杂芳基-炔酰基，其中芳基，杂芳基，烷酰基，烯酰基，和炔酰基如上所定义。实例包括，但不限于，苯甲酰基，苄基羰基，芴酰基，芴基甲基羰基，咪唑-2-酰基，咪唑-2-基-甲基羰基，苯乙烯羰基，1-苯乙烯羰基，1-苯基-丙烯羰基，2-苯基-丙烯羰基，3-苯基-丙烯羰基，咪唑-2-基-乙烯羰基，1-(咪唑-2-基)-乙烯羰基，1-(咪唑-2-基)-丙烯羰基，2-(咪唑-2-基)-丙烯羰基，3-(咪唑-2-基)-丙烯羰基，苯基乙炔羰基，苯基丙炔羰基，(咪唑-2-基)-乙炔羰基，(咪唑-2-基)-丙炔羰基等。
“芳基烷氧基”和“杂芳基烷氧基”分别指芳基-烷氧基和杂芳基-烷氧基，其中芳基，杂芳基，和烷氧基如上所定义。实例包括，但不限于，苄基氧，芴基甲基氧基，咪唑-2-基-甲基氧等。
“芳基氧基”和“杂芳基氧基”分别指芳基-O-和杂芳基-O-，其中芳基和杂芳基如上所定义。实例包括，但不限于，苯氧基，咪唑-2-基氧基等。
“芳基氧羰基”，“杂芳基氧羰基”，“芳基烷氧基羰基”和“杂芳基烷氧基羰基”分别指芳基氧-C(O)-，杂芳基氧-C(O)-，芳基烷氧基-C(O)-，和杂芳基烷氧基-C(O)-，其中芳基氧基，杂芳基氧基，芳基烷氧基，和杂芳基烷氧基如上所定义。实例包括，但不限于，苯氧基羰基，咪唑-2-基氧羰基，苄基氧羰基，芴基甲基氧羰基，咪唑-2-基-甲基氧羰基等。
“离去基团”指任意的在断裂过程，包括取代反应，消去反应，和加成-消去反应中离开分子的基团。离去基团可以是离核的，其中该基团带着一对电子离去，该对电子以前用作离去基团和分子之间的键，或可以是离电子的，其中该基团不带电子对地离去。离核的离去基团的离去能力依赖于它的碱强度，最强的碱是最差的离去基团。常见的离核的离去基团包括氮(例如，来自重氮盐)；磺酸根，包含烷基磺酸根(例如，甲磺酸根)，氟代烷基磺酸根(例如，三氟甲基磺酸根，六氟甲基磺酸根，九氟甲基磺酸根，和三氟乙磺酸根)，和芳基磺酸根(例如，甲苯磺酸根，对溴苯磺酸根，对氯苯磺酸根，和对硝基苯磺酸根)。其它包括碳酸根，卤化物离子，羧酸根阴离子，酚酸根离子，和醇盐。通过用酸处理，可以使有些更强的碱例如NH2 -和OH-成为更好的离去基团。常见的离电子的离去基团包括质子，CO2，和金属。
“对映体过量”或“ee”是一种度量，对于给定的样品，是指一种对映体超过手性化合物的外消旋样品的度量，且表达为百分比。将对映体过量定义为100x(er-1)/(er+1)，其中“er”是较丰富的对映体与较不丰富的对映体的比例。
“非对映体过量”或“de”是一种度量，对于给定的样品，是指一种非对映体超过具有等量非对映体的样品的度量，且表达为百分比。将非对映体过量定义为100x(dr-1)/(dr+1)，其中“dr”是较丰富的非对映体与较不丰富的非对映体的比例。
“立体选择性的”，“对映选择性的”，“非对映异构选择性的”和其变体，指一种给定的方法(例如，酯水解，氢化，醛化反应，π-烯丙基钯偶合，硅氢化，氢氰化，烯烃转移，加氢酰化，烯丙胺异构化，等)，其分别产生一种立体异构体，对映体，或非对映异构体多于另一种。
“高水平的异构选择性”，“高水平的对映选择性”，“高水平的非对映立体选择性”和其变体，指一种给定的方法，其产生具有过量的一种立体异构体，对映体，或非对映异构体的产物，其占产物的至少约90％。对于对映体或非对映体对，高水平的对映选择性或非对映异构选择性相当于至少约80％的ee或de。
“立体异构体富集的”，“对映体富集的”，“非对映体富集的”和其变体，分别指具有一种立体异构体，对映体或非对映体多于另一种的化合物样品。通过总产物的％，可以测量富集程度，或对于对映体或非对映体对，可以通过ee或de测量。
“实质上纯的立体异构体”，“实质上纯的对映体”，“实质上纯的非对映体”和其变体，分别指含有立体异构体，对映体，或非对映体的样品，其占样品的至少约95％。对于对映体和非对映体对，实质上纯的对映体或非对映体相当于具有约90％或更大的ee或de的样品。
“纯立体异构体”，“纯对映体”，“纯非对映体”和其变体，分别指含有立体异构体，对映体，或非对映体的样品，其占样品的至少约99.5％。对于对映体和非对映体对，纯对映体或纯非对映体”相当于具有约99％或更大的ee或de的样品。
“相反的对映体”指一种分子，它是参照分子的不可重叠的镜像，其可以通过反转参照分子的所有立体生成中心来得到。例如，如果参照分子具有S绝对立体化学构型，则相反的对映体具有R绝对立体化学构型。同样地，如果参照分子具有S，S绝对立体化学构型，则相反的对映体具有R，R立体化学构型，依此类推。
指定的化合物的“立体异构体”指该化合物的相反对映体，和该化合物的任何非对映异构体或几何异构体(Z/E)。例如，如果指定的化合物具有S，R，Z立体化学构型，则它的立体异构体包括它的具有R，S，Z构型的相反对映体，它的具有S，S，Z构型和R，R，Z构型的非对映体，和它的具有S，R，E构型，R，S，E构型，S，S，E构型，和R，R，E构型的几何异构体。
“对映选择性值”或“E”指经历化学反应或转化的化合物的每种对映体的特异性常数的比例，且可以从下述表达式计算(对于S-对映体)，
其中KS和KR分别是转化S-和R-对映体的1级速度常数；KSM和KRM分别是S-和R-对映体的米氏常数；χ是底物的转化率；eep和ees分别是产物和底物(反应物)的对映体过量。
“脂肪酶单位”或“LU”指，当与三丁酸甘油酯和乳化剂(阿拉伯胶)在30℃和pH 7接触时，每分钟释放1μmol可滴定的丁酸的酶的量(按克计)。
“溶剂化物”指分子复合物，其包含公开的或要求保护的化合物，和化学计量的或非-化学计量的量的一种或多种溶剂分子(例如，EtOH)。
“水合物”指溶剂化物，其包含公开的或要求保护的化合物，和化学计量的或非-化学计量的量的水。
“药学上可接受的复合物，盐，溶剂化物，或水合物”指要求保护的和公开的化合物的复合物、酸或碱加成盐、溶剂化物或水合物，其在合理的医学判断范围内，适用于与患者的组织接触，没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，具有合理的利益/风险比，且对于它们的目标用途是有效的。
“前催化剂”或“催化剂前体”指在使用前转化成催化剂的一种化合物或一组化合物。
“治疗”指反转、减轻、抑制该术语适用的障碍或状况的进展，或预防该障碍或状况，或预防该障碍或状况的一种或多种症状。
“治疗”指“治疗”的行为，如上面所定义的。
表1列出了在本说明书中使用的缩写。
表1.缩写列表
Figure BSA00000380322300191
Figure BSA00000380322300201
Figure BSA00000380322300211
Figure BSA00000380322300221
在下面的一些反应方案和实施例中，可以使用能阻止在其它反应位点发生不希望的化学反应的保护基团，制备某些化合物。保护基团也可以用于增强溶解度或以其它方式改变化合物的物理性质。对于保护基团策略的讨论，关于安装和去除保护基团的材料和方法的描述，对常见的官能团(包括胺，羧酸，醇，酮，醛等)有用的保护基团的汇编，见T.W.Greene和P.G.Wuts，Protecting Groups in OrganicChemistry(1999)和P.Kocienski，Protective Groups(2000)，以其整体为所有目的将它们并入本文作为参考。
另外，下面的一些方案和实施例可能省略常见反应的细节，包括氧化、还原等，它们是有机化学领域的普通技术人员已知的。在许多论文中，包括Richard Larock，Comprehensive OrganicTransformations(1999)，和Michael B.Smith等人编辑的多卷系列，Compendium of Organic Synthetic Methods(1974-2003)，可以找到这样的反应的细节。通常，可以从商业来源得到原料和试剂，或可以从文献来源制备。
通常，使用实质上化学计量的量的反应物，可以实现本说明书所述的化学转化，尽管某些反应可能从使用过量的一种或多种反应物获益。另外，本说明书公开的许多反应，包括下面详细描述的外消旋的二酯(式4)的对映选择性的水解，可以在大约RT进行，但是根据反应动力学、产率等，特定的反应可能需要使用更高的或更低的温度。而且，许多化学转化可以采用一种或多种兼容的溶剂，其可以影响反应速度和产率。根据反应物的性质，一种或多种溶剂可以是极性的质子溶剂，极性的非质子溶剂，非极性的溶剂，或一些组合。在本公开中任何提及浓度范围、温度范围、pH范围、催化剂装载范围等时，无论是否清楚地使用词语“范围”，都包括指示的端点。
本发明提供了用于制备旋光活性的γ-氨基酸(式1)的材料和方法，包括其药学上可接受的盐，酯，酰胺，或前药。式1的化合物包括如上所定义的取代基R1和R2。有用的式1化合物因而包括这样的化合物，其中R1是氢原子，且R2是C1-12烷基，C3-12环烷基，或被取代的C3-12环烷基，或这样的化合物，其中R2是氢原子，且R1是C1-12烷基，C3-12环烷基，或被取代的C3-12环烷基。特别有用的式1化合物包括这样的化合物，其中R1是氢原子，且R2是C1-6烷基或C3-7环烷基，或这样的化合物，其中R2是氢原子，且R1是C1-6烷基或C3-7环烷基。特别有用的式1化合物包括这样的化合物，其中R1是氢原子，且R2是C1-4烷基，例如普瑞巴林(式9)。
图1显示了制备旋光活性的γ-氨基酸(式1)的方法。该方法包括下述步骤：使由氰基-取代的二酯(式4)和水组成的反应混合物与酶相接触或结合，生成包含旋光活性的二羧酸单酯(式3)和旋光活性的二酯(式5)的产物混合物。氰基-取代的二酯(式4)具有立体生成中心，其标有星号(“＊”)，且如下面所述，可以根据图2所示的反应方案制备。在接触酶之前，氰基-取代的二酯(式4)典型地包含式5二酯和它的相反对映体的外消旋的(等摩尔的)混合物。式3，式4，和式5中的取代基R1，R2和R3，和式4和式5中的取代基R4如上面关于式1所定义的。通常，除了有不同的陈述外，当结合式首次定义特定的取代基标识(R1，R2，R3，等)时，在随后的式中使用的相同的取代基标识将具有与在前式中相同的含义。
酶(或生物催化剂)可以是任意的蛋白质，尽管对式5化合物具有很少的作用或没有作用，但将催化它的相反对映体的水解，生成二羧酸单酯(式3)。对映选择性地将式4化合物水解成式3化合物的有用的酶因而可以包括水解酶，包括脂肪酶，某些蛋白酶，和其它对映选择性的酯酶。这样的酶可以从许多天然来源得到，包括动物器官和微生物。见例如，关于商业上可得到的水解酶的非限制性实例的表2。
表2.商业上可得到的水解酶
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Figure BSA00000380322300261
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如实施例部分中所示，对氰基-取代的二酯(式4和式12)向需要的旋光活性的二羧酸单酯(式3和式11)的对映选择性转化有用的酶包括脂肪酶。特别有用的脂肪酶包括源自微生物疏棉状嗜热丝孢菌的酶，例如可以商品名称
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(CAS号9001-62-1)从Novo-NordiskA/S得到的那些。通过浸没发酵用来自疏棉状嗜热丝孢菌DSM 4109的编码脂肪酶的氨基酸序列的DNA遗传修饰的米曲霉微生物，可以得到
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酶。100L和
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100T可以分别作为液体溶液和粒状固体得到，各自具有100kLU/g的标称活性。其它形式的
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包括
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50L，其具有
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100L的活性的一半，和
Figure BSA00000380322300279
100L，其具有与
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100L相同的活性，但为是食品级。
可以使用多种筛选技术来鉴别合适的酶。例如，使用下面实施例部分中所述的高通量筛选技术，可以筛选大量商业上可得到的酶。使用富集分离技术，可以筛选其它酶(或酶的微生物源)。这样的技术典型地包含使用添加了富集底物的碳-限制的或氮-限制的培养基，所述底物可以是外消旋的底物(式4)或结构上类似的化合物。选择潜在地有用的微生物，用于基于它们在含有富集底物的培养基中生长的能力的进一步研究。随后，通过使微生物细胞的悬浮液接触外消旋的底物，并使用手性HPLC、气液色谱法、LC/MS等分析方法，测试希望的旋光活性的二羧酸单酯(式3)的存在，来评价这些微生物的对映选择性地催化酯水解的能力。
一旦已经分离了具有需要的水解活性的微生物，可以采用酶工程来改良它生产的酶的性质。例如，且不限于，可以使用酶工程来增加酯水解的产率和对映选择性，拓宽酶的温度和pH操作范围，提高酶对有机溶剂的耐受性。有用的酶工程技术包括合理的设计方法，例如定位诱变，和使用连续回合的随机诱变的体外-定向演化技术，基因表达，和高通量筛选，以优化需要的性质。见例如，K.M.Koeller&C.-H.Wong，“Enzymes for chemical synthesis，”Nature 409：232-240(11 Jan.2001)，和其中引用的文献，其完整内容并入本文引作参考。
酶可以是完整的微生物细胞、透化的微生物细胞、微生物细胞的提取物、部分纯化的酶、纯化的酶等形式。酶可以包含具有基于体积小于约0.1mm(细微分散体)或约0.1mm或更大(粗分散体)的平均粒度的颗粒分散体。粗酶分散体提供超过细微分散体的潜在加工优点。例如，可以在分批过程或半连续或连续过程中重复使用粗酶颗粒，且通常可以比酶的细微分散体更容易地从生物转化的其它组分中分离(例如，通过过滤)。
有用的粗酶分散体包括交联的酶晶体(CLEC)和交联的酶聚集体(CLEA)，其基本上由酶组成。其它粗分散体可以包括固定化到不溶的支持物之上或之内的酶。有用的固体支持物包括聚合物基质，其包含海藻酸钙，聚丙烯酰胺，
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和其它聚合材料，以及无机基质，例如关于CLEC和其它的酶固定化技术的一般描述，见M.A.Navia&N.L.St.Clair的美国专利号5,618,710。关于CLEA的一般讨论，包括它们的制备和使用，见L.Cao&J.Elzinga等的美国专利申请号2003/0149172。关于将CLEC和CLEA技术应用于脂肪酶的讨论，也参见A.M.Anderson，Biocat.Biotransform，16：181(1998)和P.López-Serrano等，Biotechnol.Lett.24：1379-83(2002)。上述文献的完整内容并入本文中为所有目的引作参考。
反应混合物可以包含单一相，或可以包含多个相(例如，二-或三-相系统)。因而，例如，可以在单一水相中，其含有酶、最初的外消旋的底物(式4)、不希望的旋光活性的二酯(式5)和希望的旋光活性的二羧酸单酯(式3)，发生图1所示的对映选择性的水解。或者，反应混合物可以包含多相系统，其包括与固相(例如，酶或产物)相接触的水相，与有机相相接触的水相，或与有机相和固体相相接触的水相。例如，可以在由固相和水相组成的两相系统中进行对映选择性的水解，所述固相含有酶，所述水相含有最初的外消旋的底物，不希望的旋光活性的二酯，和希望的旋光活性的二羧酸单酯。
或者，可以在由固相、有机相和水相组成的三相系统中进行对映选择性的水解，所述固相含有酶，所述有机相最初含有外消旋的底物(式4)，所述水相最初含有小部分外消旋的底物。由于希望的旋光活性的二羧酸单酯(式3)具有比未反应的旋光活性的二酯(式5)更低的pKa，因此会表现出更大的水溶性，随着反应的进行有机相富集了未反应的二酯，而水相富集了希望的二羧酸单酯。
在对映选择性的水解中使用的外消旋的底物(式4)和生物催化剂的量取决于，除了别的以外，特定的氰基-取代的二酯和酶的性质。但是，通常，反应可以采用具有约0.1M至约3.0M的最初浓度的底物，且在许多情况下，具有约1.5M至约3.0M的最初浓度。另外，反应通常可以采用约1％至约10％的酶装载，且在许多情况下，可以采用约3％至约4％(v/v)的酶装载。
对映选择性的水解可以在广范围的温度和pH下进行。例如，可以在约10℃至约50℃的温度进行反应，但是典型地在约RT进行。这样的温度通常允许在合理量的时间(约2h至约24h)实质上完全转化(例如，约42％至约50％)外消旋物(式4)，而不使酶失活。另外，可以在约5的pH至约10的pH，更典型地在约6的pH至约9的pH，且经常在约6.5的pH至约7.5的pH，进行对映选择性的水解。
在没有pH控制的情况下，由于二羧酸单酯(式3)的形成，反应混合物pH会随着底物(式4)的水解的进行而降低。为了补偿该变化，水解反应可以在内部pH控制(即，有合适的缓冲剂存在)下进行，或可以在外部pH控制(通过加入碱)下进行。合适的缓冲剂包括磷酸钾，磷酸钠，醋酸钠，醋酸铵，醋酸钙，BES，BICINE，HEPES，MES，MOPS，PIPES，TAPS，TES，TRICINE，tris，
Figure BSA00000380322300301
或具有约6的pKa至约9的pKa的其它缓冲剂。缓冲剂浓度通常为约5mM至约1mM，典型地为约50mM至约200mM。合适的碱包括含KOH，NaOH，NH4OH等的水溶液，其具有约0.5M至约15M的浓度，或更典型地，约5M至约10M。也可以使用其它无机添加剂，例如醋酸钙。
在外消旋物(式4)的酶促转化后或在该过程中，使用标准的技术，从产物混合物分离希望的旋光活性的二羧酸单酯(式3)。例如，在单一(水)相分批反应的情况下，可以用非极性的有机溶剂，例如己烷或庚烷，其分离分别在水相和有机相中的希望的二羧酸单酯(式2)和未反应的二酯(式5)，萃取产物混合物一次或多次。或者，在采用分别富集了希望的单酯(式3)和未反应的二酯(式5)的水相和有机相的多相反应的情况下，可以在反应后逐批分离单酯和二酯，或可以在对映选择性的水解过程中半连续地或连续地分离。
如图1所示，可以从有机相分离未反应的二酯(式5)，并外消旋，生成外消旋的底物(式4)。可以再循环得到的外消旋物(式4)，或与未转化的外消旋的底物结合，后者随后经历如上所述的向式3的酶促转化。再循环未反应的二酯(式5)，使对映选择性的水解的总产率增加超过50％，从而提高该方法的原子经济性，并降低与处置不希望的对映体有关的成本。
用足以提取丙二酸酯部分的酸性α-质子的强碱处理二酯(式5)，通常会导致立体生成中心的反转和外消旋的底物(式4)的产生。有用的碱包括有机碱，例如醇盐(例如，乙醇钠)，线性脂肪族胺，和环状胺，和无机碱，例如KOH，NaOH，NH4OH等。反应是在兼容的溶剂中进行，包括极性的质子溶剂，例如EtOH，或质子惰性的极性的溶剂，例如MTBE。超过室温的反应温度，典型地会提高外消旋过程的产率。
如图1所示，使用至少3种不同的方法，可以将实质上对映纯的二羧酸单酯(式3)转化成旋光活性的γ-氨基酸(式1)。在一种方法中，在有酸催化剂或碱催化剂存在下，水解单酯(式3)，生成旋光活性的氰基-取代的二羧酸(式6)或对应的盐。还原得到的二羧酸(或它的盐)的氰基部分，生成旋光活性的γ-氨基二羧酸(式7)或对应的盐，随后通过用酸处理，通过加热，或二者，使其脱羧基，生成希望的旋光活性的γ-氨基酸(式1)。通过在有催化量的阮内镍、钯、铂等存在下与H2反应，或通过与还原剂，例如LiAlH4，BH3-Me2S等反应，可以还原氰基部分。对水解和脱羧基反应有用的酸包括无机酸，例如HClO4，HI，H2SO4，HBr，HCl等。对水解反应有用的碱催化剂包括多种碱和碱土金属氢氧化物和氧化物，包括LiOH，NaOH，KOH等。
在另一种方法中，二羧酸单酯(式3)经历还原环化，形成旋光活性的环状3-羧基-吡咯烷-2-酮(式2)，后者随后用酸处理，生成希望的对映体-富集的γ-氨基酸(式1)。通过在有催化量的阮内镍、钯、铂等存在下使单酯(式3)与H2反应，可以进行还原环化。可以使用一种或多种酸来水解和脱羧基化得到的内酰胺酸(式2)，包括无机酸例如HClO4，HI，H2SO4，HBr，和HCl，和有机酸例如HOAc，TFA，p-TSA等。酸的浓度范围可以是约1N至约12N，酸的量的范围可以是约1eq至约7eq。可以在约RT或更高的温度，或在约60℃或更高的温度，或在约60℃至约130℃的温度范围，进行水解和脱羧基反应。
在第三种方法中，首先水解二羧酸单酯(式3)的酯部分，生成如上所述的氰基-取代的二羧酸(式6或它的盐)。随后使得到的二羧酸(或它的盐)脱羧基，生成旋光活性的氰基-取代的羧酸或它的盐(式8，其中R5是氢原子，尽管R5也可以是如下指出的C1-12烷基，C3-12环烷基，或芳基-C1-6烷基)。可以使用相同的使内酰胺酸(式2)或γ-氨基二羧酸(式7)脱羧基的条件。不是首先水解酯部分，通过将二羧酸单酯(作为盐)的水溶液从约50℃的温度加热至回流，可以首先直接使二羧酸单酯(式3)脱羧基，生成氰基取代的单酯(式8)。也可以使用Krapcho条件(DMSO/NaCl/水)。在任一种情况下，随后还原式8化合物的氰基部分，生成旋光活性的γ-氨基酸(式1)。除了阮内镍以外，还可以使用许多其它的催化剂来还原式3，6和8化合物的氰基部分。它们包括，但不限于，非均质的催化剂，其含有约0.1％至约20％、更典型地约1％至约5％(按重量计)的过渡金属例如Ni，Pd，Pt，Rh，Re，Ru，和Ir，包括氧化物和其组合，其典型地支持在多种材料上，包括Al2O3，C，CaCO3，SrCO3，BaSO4，MgO，SiO2，TiO2，ZrO2等。许多这样的金属，包括Pd，可以掺有胺、硫化物或第二种金属，例如Pb，Cu，或Zn。有用的催化剂因而包括钯催化剂例如Pd/C，Pd/SrCO3，Pd/Al2O3，Pd/MgO，Pd/CaCO3，Pd/BaSO4，PdO，Pd黑，PdCl2等，其含有约1％至约5％Pd，以重量计。其它有用的催化剂包括Rh/C，Ru/C，Re/C，PtO2，Rh/C，RuO2等。
氰基部分的催化还原典型地在有一种或多种极性溶剂存在下进行，包括但不限于，水，醇，醚，酯和酸，例如MeOH，EtOH，IPA，THF，EtOAc，和HOAc。反应可以在约5℃至约100℃的温度范围进行，尽管在室温的反应是常见的。通常，底物与催化剂的比例范围可以为约1∶1至约1000∶1，按重量计，且H2压力范围可以为约大气压，0psig，至约1500psig。更典型地，底物与催化剂的比例范围为约4∶1至约20∶1，且H2压力范围为约25psig至约150psig。
可以使用所有的前述方法，将实质上对映纯的单酯(式3)转化成旋光活性的γ-氨基酸(式1)，但是各自可以提供优于其它方法的某些优点。例如，在采用还原环化的过程的酸后处理后，可以通过将其萃取到有机溶剂中，而分离和纯化内酰胺酸(式2)，而氰基-取代的二羧酸(式6)可能更难以分离，因为它的相对更高的水溶性。内酰胺酸(式2)的分离，会减少水溶性的杂质转入最终的产物混合物，并在水解和脱羧基过程中允许更高的反应物浓度(例如，约1M至约2M)，从而增加过程通量。另外，通过加热二羧酸单酯(式3)的水溶液直接脱羧基，会提供高对映体纯度的氰基单酯(式8)。通过在有机溶剂中萃取，或通过直接的相分离，可以从反应介质中分离该化合物，确保从水相中有效地去除无机杂质。高反应通量和强酸性条件的避免，是该方法的两个优点。
图2举例说明了制备氰基-取代的二酯(式4)的方法，其可以用作图1所示的酶促的对映选择性的水解的底物。该方法包括交叉羟醛缩合，其包含在有催化量的碱存在下，使不对称的酮或醛(式17)与丙二酸二酯(式18)反应，生成α，β-不饱和的丙二酸二酯(式19)其中R1，R2，R3，和R4如上关于式1所定义的。这类交叉羟醛反应称作Knoevenagel缩合，其在许多文献综述中有所描述。见例如，B.K.Wilk，Tetrahedron 53：7097-7100(1997)，和其中引用的文献，其完整内容并入本文中为所有目的引作参考。
通常，可以使用任意的能从丙二酸二酯(式18)产生烯醇型离子的碱，包括仲胺，例如二-正丙基胺，二-异丙基胺，吡咯烷，等，和它们的盐。反应可以包括羧酸，例如HOAc，以中和产物，并使不对称的酮或醛(式17)的烯醇化最小化。包含不对称的酮的反应，也可以采用路易斯酸，例如四氯化钛，氯化锌，醋酸锌等，以促进反应。该反应典型地在回流条件下在烃溶剂中进行。有用的溶剂包括己烷，庚烷，环己烷，甲苯，甲基叔丁基醚等，并共沸地去除水。
在随后的步骤中，氰化物源，例如HCN，丙酮氰醇，碱金属氰化物(NaCN，KCN，等)，或碱土金属氰化物(氰化镁，等)，经历向α，β-不饱和的丙二酸二酯(式19)的β-碳的共轭加成。反应典型地在一种或多种极性的质子溶剂中进行，包括EtOH，MeOH，正丙醇，异丙醇，或极性的非质子溶剂，例如DMSO等。随后的酸后处理生成氰基-取代的二酯(式4)。关于图2所示的方法在制备普瑞巴林前体(式12)中的应用，见Grote等的美国专利号5,637,767，以其整体为所有目的并入本文引作参考。
通过经典的拆分、手性色谱法或重结晶，可以进一步富集本文公开的任一种化合物的希望的(S)-或(R)-对映体。例如，可以使旋光活性的γ-氨基酸(式1或式9)与对映体-纯的化合物(例如，酸或碱)反应，生成非对映立体异构体对，其各自由单个的对映体组成，它们通过例如分级重结晶法或色谱法分离。随后，从适当的非对映异构体，再生希望的对映体。另外，当它可以足够的量得到时(例如，典型地不过分低于约85％ee，且在有些情况下，不过分低于约90％ee)，通过在合适的溶剂中重结晶，经常可以进一步富集希望的对映体。
如在本说明书中描述的，许多公开的化合物具有立体异构体。有些这样的化合物可以作为单一对映体(对映纯的化合物)或对映体的混合物(富集的和外消旋的样品)存在，其依赖于样品中的一种对映体比另一种的相对过量，可以存在旋光活性。这样的立体异构体，它们是不可重叠的镜像，具有立体生成轴或一个或多个立体生成中心(即，手性)。其它公开的化合物可以是非镜像的立体异构体。这样的立体异构体被称作非对映异构体，可以是手性的或非手性的(不含有立体生成中心)。它们包括含有链烯基或环状基团的分子，这样顺/反(或Z/E)立体异构体是可能的，或含有2个或更多个立体生成中心的分子，其中单一立体生成中心的反转，会产生对应的非对映异构体。除非陈述或另有清除的说明(例如，通过使用立体键，立体中心描述符，等)，本发明的范围通常包括参照化合物和它的立体异构体，无论它们是各自纯的(例如，对映纯的)还是混合物(例如，对映体富集的或外消旋的)。
有些化合物也可以含有酮或肟基团，这样可能发生互变异构现象。在这样的情况下，本发明通常包括互变异构形式，无论它们是各自纯的还是混合物。
许多本文所述的化合物，包括由式1和式9代表的那些，能形成药学上可接受的盐。这些盐包括，但不限于，酸加成盐(包括二酸)和碱盐。药学上可接受的酸加成盐包括无毒的源自无机酸的盐，例如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，氢氟酸，亚磷酸等的盐，以及无毒的源自有机酸的盐，例如脂肪族的单-和二羧酸，苯基-取代的链烷酸，羟基链烷酸，链烷二酸，芳族酸，脂肪族的和芳香族的磺酸等的盐。这样的盐因而包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，醋酸盐，三氟醋酸盐，丙酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，延胡索酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，酞酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯醋酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，甲烷磺酸盐等。
药学上可接受的碱盐包括无毒的源自碱的盐，包括金属阳离子，例如碱或碱土金属阳离子，以及胺。合适的金属阳离子的实例包括，但不限于，钠阳离子(Na+)，钾阳离子(K+)，镁阳离子(Mg2+)，钙阳离子(Ca2+)等。合适的胺的实例包括，但不限于，N，N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，二环己基胺，乙二胺，N-甲基葡萄糖胺，普鲁卡因，和叔丁基胺。关于有用的酸加成盐和碱盐的讨论，见S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts，”66 J.of Pharm.Sci.，1-19(1977)；也见Stahl和Wermuth，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(2002)。
通过使化合物的游离碱(或游离酸)或两性离子接触足够量的需要的酸(或碱)，生成无毒的盐，可以制备药学上可接受的酸加成盐(或碱盐)。如果盐从溶液中沉淀，可以通过过滤分离它；否则，可以通过蒸发溶剂，回收盐。通过使酸加成盐接触碱(或使碱盐接触酸)，也可以再生游离碱(或游离酸)。尽管游离碱(或游离酸)和它各自的酸加成盐(或碱盐)的某些物理性质可能不同(例如，溶解度，晶体结构，吸湿性，等)，但化合物的游离碱和酸加成盐(或它的游离酸和碱盐)对于本发明的目的却是相同的。
公开的和要求保护的化合物可以以未溶剂化的和溶剂化的形式存在，和作为除盐以外的其它类型的复合物存在。有用的复合物包括包合物或化合物-宿主包含复合物，其中化合物和宿主以化学计量的或非化学计量的量存在。有用的复合物也可以含有2种或更多种化学计量的或非化学计量的量有机的、无机的或有机的和无机的组分。得到的复合物可以是离子化的，部分地离子化的或未离子化的。关于这样的复合物的评论，见J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.64(8)：1269-88(1975)。药学上可接受的溶剂化物也包括水合物和溶剂化物，其中结晶溶剂可以是被同位素地取代的，例如D2O，d6-丙酮，d6-DMSO，等。通常，为本公开的目的，提及未溶剂化形式的化合物也包括对应的溶剂化或水合形式的化合物。
公开的化合物也包括所有的药学上可接受的同位素变体，其中至少一个原子被替换为具有相同原子序，但是其原子质量与通常自然界发现的原子质量不同的原子。适于包含在公开的化合物中的同位素的实例包括，但不限于，氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如13C和14C；氮的同位素，例如15N；氧的同位素，例如17O和18O；磷的同位素，例如31P和32P；硫的同位素，例如35S；氟的同位素，例如18F；和氯的同位素，例如36Cl。使用同位素变体(例如，氘，2H)，可以提供某些源自更大的代谢稳定性的治疗优点，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求。另外，公开的化合物的某些同位素变体可以结合放射性同位素(例如，氚，3H，或14C)，其可以用于药物和/或底物组织分布研究中。
具体实施方式
下面的实施例意在举例说明而不是限制，且代表着本发明的特定的实施方案。
一般材料和方法
使用96-孔平板进行酶筛选，其被描述在D.Yazbeck等，Synth.Catal.345：524-32(2003)，其完整内容在本文中为所有目的引作参考。在筛选平板中使用的所有酶(见表2)都从商业酶供应商得到，包括Amano(Nagoya，日本)，Roche(Basel，瑞士)，Novo Nordisk(Bagsvaerd，丹麦)，Altus Biologics Inc.(Cambridge，MA)，Biocatalytics(Pasadena，CA)，Toyobo(Osaka，日本)，Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)和Fluka(Buchs，瑞士)。在Eppendorf Thermomixer-R(VWR)中，进行筛选反应。随后的更大规模的酶促拆分采用
Figure BSA00000380322300371
100L和100T，其可以从Novo-Nordisk A/S(CAS号9001-62-1)得到。
核磁共振
在装配了5mm可自动切换的PHQNP探头的BRUKER 300UltraShieldTM上，得到300MHz1H NMR和75MHz13C NMR光谱。通常在接近室温采集光谱，并采用标准的自动锁定、自动补偿和自动增益途径。通常在20Hz旋转样品，进行1D实验。使用30-度顶角脉冲，1.0秒再循环延迟，和0.25Hz/点的分辨率的16扫描，采集1H NMR光谱。采集窗口典型地是8000Hz，从+18至-2ppm(参照TMS，在0ppm)，并用0.3Hz谱线增宽处理。典型的采集时间是5-10秒。使用30-度顶角脉冲，2.0秒再循环延迟，和1Hz/点的分辨率的2048扫描，采集常规13C NMR光谱。光谱宽典型地是25KHz，从+235至-15ppm(参照TMS，在0ppm)。连续应用质子解耦，并在处理过程中应用1Hz谱线增宽。典型的采集时间是102分钟。
质谱法
使用HP Chemstation Plus软件，在HEWLETT PACKARD1100MSD上进行质谱法。LC装配有Agilent 1100 quaternary LC系统和作为自动采样器的Agilent液体处理器。以ACN/水(含有0.1％甲酸)作为溶剂(10％ACN至90％，7分钟)，在电子喷雾电离下获取数据。温度：探头是350℃，源是150℃。阳离子的电晕放电是3000V，阴离子是3000V。
高效液相色谱法
在配备了Agilent 220 HPLC自动采样器、四元泵和UV检测器的1100 AGILENT TECHNOLOGIES仪器组上，进行高效液相色谱法(HPLC)。LC是PC控制的，使用HP Chemstation Plus软件。使用从Chiral Technologies(Exton，PA)和Phenomenex(Torrance，CA)得到的手性HPLC柱，进行正相手性HPLC。
气相色谱法
在配备了FID检测器(其具有静电计)、7683组分流/不分流毛细管注射器、监视4个外部事件的继电器板、和舱内打印机/绘图机的110伏特Agilent 6890N网络GC系统上，进行气相色谱法(GC)。使用CHIRALDEX G-TA柱(30mx0.25mm)，用氦载气，在135℃，进行二酯(式13，R3＝R4＝Et)和单酯(式11，R3＝Et)的对映体过量。在这样的条件下，单酯会分解，生成(S)-3-氰基-5-甲基-己酸乙基酯，并基于分解产物，测定ee。从Astec，Inc(Whippany，NJ)得到在分析中使用的手性GC柱。
实施例1.通过(R/S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式20)的酶促水解，生成(3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸(式21)，进行酶筛选
Figure BSA00000380322300381
使用筛选试剂盒，其包含放置在96-孔平板的分开的孔中的单个的酶，进行酶筛选，所述平板预先根据D.Yazbeck等，Synth.Catal.345：524-32(2003)中所述的方法制备。每个孔具有0.3ml的空体积(浅孔平板)96-孔平板的一个孔仅含有磷酸盐缓冲液(10μL，0.1M，pH 7.2)，另一个孔仅含有ACN(10μL)，且剩余的各孔含有表2列出的94种酶之一(10μL，100mg/mL)。在使用前，从-80℃保藏取出筛选试剂盒，使酶在室温解冻约5分钟。使用多通道移液管，将磷酸钾缓冲液(85μL，0.1M，pH 7.2)分配到每个孔中。随后，通过多通道移液管，将浓缩的底物(式20，5μL)加入每个孔，在30℃和750rpm温育96个反应混合物。24h后，通过将每个反应混合物转移到第二个96-孔平板的分开的孔中，淬灭反应，并取样。每个孔具有2mL的空体积(深孔平板)，且含有EtOAc(1mL)和HCl(1N，100μL)。通过用移液管抽吸孔内容物，混合各孔的组分。离心第二个平板，并将100μL有机上清液从每个孔转移到第三个96-孔平板(浅平板)的分开的孔中。随后，使用可穿透的垫盖，密封第三个平板的孔。一旦密封好孔，将第三个平板转移到GC系统，测定光学纯度(ee)。
表3列出了筛选的一些酶，商品名称，供应商，和E值。对于给定的酶，E值可以解释为一对对映体(底物)的相对反应性。使用称作Ee2的计算机程序，其可从Graz大学得到，从HPLC数据(转化率，χ，和ee)计算出表3列出的E值。通常，表现出S-选择性和约35或更大的E值的酶，适用于放大规模。
表3.实施例1的筛选反应的结果
Figure BSA00000380322300391
实施例2.酶促拆分(R/S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式20)，生成(3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸钾盐(式23)和(R)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式22)
给配备上置搅拌的反应器(392L)，装载磷酸钾缓冲液(292.2L，10mM，pH 8.0)和
Figure BSA00000380322300402
100L，EX型(3.9L)。将混合物在800RPM搅拌1分钟，并加入KOH(2M)，调节pH至8.0。加入(R/S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式20，100kg)，在水解过程中，用NaOH水溶液(50％)滴定得到的混合物，维持pH 8.0。通过HPLC(C18柱，4.6mmx150mm，在200nm检测)，监视反应的程度。在达到约40-45％的转化后(例如，约24h后)，将反应混合物转入分液漏斗。用庚烷(205L)萃取含水的混合物。加入EtOH(无水的)(直到约5％v/v)，破坏形成的轻乳状液，分离水层和有机层。重复萃取步骤2次，可以在真空下进一步浓缩含有(3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸钾盐(式23)的水层(例如，它的原始体积的25-50％)。合并含有(R)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式22)的有机层，干燥，并浓缩。随后，根据实施例6，外消旋得到的二乙基酯。MS m/z[M+H]+227。1H NMR(300MHz，D2O)：δ2.35(dd，6H)，2.70(t，3H)，2.85(m，1H)，2.99(m，1H)，3.25(m，1H)，4.75(m，1H)，5.60(q，2H)。13C NMR(75ppm，D2O)δ172.19，171.48，122.85，62.70，59.49，40.59，31.83，27.91，23.94，21.74，14.77。
实施例3.酶促拆分(R/S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式20)，生成(3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸钾盐(式23)和(R)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式22)
给配备上置搅拌的反应器(3.92L)，装载醋酸钙缓冲液(1.47L，100mM，pH 7.0)和(R/S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式20，1kg)。将混合物在1100RPM搅拌5分钟，并加入KOH(5M)，调节pH至7.0。加入
Figure BSA00000380322300411
100L，EX型(75mL)，在水解过程中，用KOH(5M)滴定得到的混合物，维持pH 7.0。通过HPLC(C18柱，4.6mmx150mm，在200nm检测)，监视反应的程度。在达到约42％至45％的转化后(例如，约20-25h后)，将反应混合物转入分液漏斗。用己烷(100％v/v)萃取含水的混合物。加入EtOH(无水的)(直到约5％v/v)，破坏形成的轻乳状液，分离水层和有机层。重复萃取步骤2次，得到含有(3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸钾盐(式23)的水层，其可以在随后的转化中不经分离地使用。合并含有(R)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式22)的有机层，干燥，并浓缩。随后，根据实施例6，外消旋得到的二乙基酯。
实施例4.从(3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸钾盐(式23)制备(S)-4-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(式10)
Figure BSA00000380322300412
给罐装载含有(3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸钾盐(式23，411L，来自实施例2)的水溶液。将阮内镍(50％水溶液，Sigma-Aldrich)加入混合物，用20h将氢气导入罐中，在反应过程中维持罐顶部空间50psig的压力。通过罐内容物的H2吸收和HPLC分析(C18柱，4.6mmx150mm，在200nm检测)，监视氢化反应。反应后，过滤含水的混合物，去除阮内镍催化剂。使用37％HCl(约14L)，将浓缩的溶液的pH调节至3.0。用EtOAc(50％v/v)萃取得到的溶液3次。在真空下浓缩合并的有机层，得到(S)-4-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(式10)。MS m/z[M+H]+186.1130。13C NMR(75ppm，CDCl3)δ175.67，172.23，54.09，47.62，43.69，37.22，26.31，23.34，22.54。产率40-42％；97％ee。
实施例5.从(S)-4-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(式10)制备普瑞巴林(式9)
Figure BSA00000380322300421
给反应器罐(60L)装载(S)-4-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(式10)，HCl(36-38％，30L)，和水(29L)。将HOAc(1L)加入溶液，将得到的浆在80℃加热36-38h，并在110℃另外加热6h。通过HPLC(C18柱，4.6mmx150mm，在200nm检测)，监视反应的程度。蒸发水和多余的HCl，得到油，用MTBE(2x15L)洗涤。将水加入油，搅拌混合物，直到溶液澄清。使用KOH(约6kg)，将溶液的pH调节至5.2-5.5，这导致普瑞巴林的沉淀。将混合物加热至80℃，并随后冷却至4℃。10h后，过滤晶体状的普瑞巴林，并用IPA(12L)洗涤。在真空下浓缩滤液，得到剩余的油。将水(7.5L)和EtOH(5.0L)加入剩余的油，将得到的混合物加热至80℃，然后冷却至4℃。10h后，过滤第二批普瑞巴林晶体，并用IPA(1L)洗涤。在45℃，在真空干燥箱中干燥合并的普瑞巴林晶体24h。MS m/z[M+H]+160.1340。1HNMR(300MHz，D2O)：δ2.97(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H)，2.89(dd，J＝6.6，12.9Hz，1H)，2.05-2.34(m，2H)，1.50-1.70(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.17(t，J＝7.0Hz，2H)，0.85(dd，J＝2.2，6.6Hz，6H)。13C NMR(75ppm，D2O)δ181.54，44.32，41.28，32.20，24.94，22.55，22.09。产率80-85％；ee＞99.5％。
实施例6.通过(R)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式22)的外消旋，制备(R/S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式20)
Figure BSA00000380322300431
给反应器装载(R)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式22，49.5kg)和EtOH(250L)。将乙醇钠(21％w/w，在EtOH中，79.0L，1.1eq)加入混合物，在80℃加热20h。完成反应后，将混合物冷却至室温，并通过加入HOAc(12.2L)进行中和。蒸发EtOH后，将MTBE(150L)加入混合物，过滤得到的溶液，并蒸发，以定量的产率得到(R/S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式20)。
实施例7.从(3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸(式21)制备(S)-3-氰基-5-甲基-己酸乙基酯(式24)
Figure BSA00000380322300432
给50mL圆底烧瓶装载(3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸(式21，3.138g，13.79mmol)，NaCl(927mg，1.15eq)，去离子水(477μL，1.92eq)和DMSO(9.5mL)。将得到的混合物加热至88℃，并在该温度维持17h。取样进行LC和LC/MS分析，其显示原料(式21)和产物(式24和式25)的存在。随后，使混合物的温度升高至135℃，并另外反应3.5h。取第二次样品进行LC和LC/MS分析，其显示不存在原料(式21)，并显示，除了希望的产物(式24和式25)外，还存在未鉴别的副产物。(S)-3-氰基-5-甲基-己酸乙基酯(式24)：88℃后97.4％ee；135℃后97.5％ee。
实施例8.(S)-4-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(式10)的光学纯度(ee)的测定
通过衍生化方法，测定了(S)-4-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(式10)的光学纯度。在有催化量的在二烷中的无水HCl存在下，在70℃用EtOH酯化(S)-4-异丁基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸的样品。通过HPLC(CHIRALPAK AD-H，4.6mmx250mm)，使用己烷和EtOH(95∶5)的流动相，1.0mL/min的流速，10μL的注射体积，35℃的柱温度，在200nm检测，分析得到的内酰胺酯。
实施例9.普瑞巴林(式9)的光学纯度(ee)的测定
通过衍生化方法，分析了普瑞巴林的光学纯度。用Marfey试剂(1-氟代-2-4-二硝基苯基-5-L-丙氨酸酰胺)衍生普瑞巴林的样品，然后通过HPLC(LUNA C18(2)柱，0.46mmx150mm，3μm)，使用含水的NaPO4(20nM，pH 2.0)和ACN的流动相(90∶10进行10分钟，10∶90进行3分钟，90∶10进行5分钟)，1.2mL/分钟的流速，10μL的注射体积，35℃的柱温度，在200nm检测进行分析。
实施例10.酶促拆分(R/S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式20)，生成(3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸钠盐(式23)和(R)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式22)
给装配了上置搅拌的反应器(16000L)装载醋酸钙(254kg)，去离子水(1892.7kg)和
Figure BSA00000380322300442
TL 100L(食品级
Figure BSA00000380322300443
983.7kg)。完全混合后，装载(R/S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式20，9000kg，85％纯度测定)，将混合物搅拌24h。在反应过程中，加入NaOH(2068kg的30％溶液)，将pH维持在7.0。通过HPLC(C18柱，4.6mmx150mm，在200nm检测)，监视反应的程度。达到约42％至45％的转化后(例如，约20-25h后)，停止滴定计和搅拌。立即分离有机相，并用甲苯(780kg)洗涤水相2次。含有(3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸钠盐(式23)的水层在随后的转化(实施例11)中不分离地使用。合并含有(R)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸乙基酯(式22)的有机层，并浓缩。随后，根据实施例6外消旋得到的二乙基酯。
实施例11.从(3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸钠盐(式23)制备(S)-3-氰基-5-甲基-己酸乙基酯(式24)
Figure BSA00000380322300451
给装配了上置搅拌的反应器(16000L)装载来自实施例10的最终水溶液(9698.6L，含有(3S)-3-氰基-2-乙氧羰基-5-甲基-己酸钠盐，式23)，NaCl(630kg)和甲苯(900L)。在回流条件(75-85℃)下，搅拌混合物2h。停止搅拌；立即分离有机相，并用甲苯(900L)洗涤水相2次。合并含有(S)-3-氰基-5-甲基-己酸乙基酯(式24)的有机层，并浓缩。随后，根据实施例12水解乙基酯(式24)。
实施例12.从(S)-3-氰基-5-甲基-己酸乙基酯(式24)制备(S)-3-氰基-5-甲基-己酸钾盐(式26)
Figure BSA00000380322300452
给装配了上置搅拌的反应器(12000L)装载(S)-3-氰基-5-甲基-己酸乙基酯(式24，2196L，来自实施例11)。在激烈搅拌下，将KOH(1795.2kg，45％溶液，w/w)和H2O(693.9kg)加入反应混合物。将温度维持在25℃。4h后，将反应混合物装进氢化罐(实施例13)，没有进一步后处理。
实施例13.从(S)-3-氰基-5-甲基-己酸钾盐(式26)制备普瑞巴林(式9)
Figure BSA00000380322300461
给氢化器(12000L)装载水(942.1L)和来自实施例12的含有(S)-3-氰基-5-甲基-己酸钾盐(式26，4122.9L)的反应混合物。加入阮内镍悬浮液(219.6kg，50％w/w，在H2O中)。在50psig、35℃下，进行氢化。6h后，过滤阮内镍，将得到的滤液转入反应器(16000L)，进行结晶。加入H2O(1098L)后，使用HOAc(864.7kg)，将溶液的pH调节至7.0-7.5。过滤得到的沉淀，并用H2O(549L)洗涤一次，用IPA(每次2,586L)洗涤2次。用IPA(12296L)和H2O(6148L)使固体重结晶。将混合物加热至70℃，并随后冷却至4℃。5-10h后，过滤晶体状固体，用IPA(5724L)洗涤，并在45℃在真空干燥箱中干燥24h，生成普瑞巴林，它是白色晶体状固体(1431kg，30.0％总产率，99.5％纯度和99.75％ee)。
应当指出，如在本说明书和所附权利要求书中使用的，单数物品例如“一”、“1”和“该”可以指单一对象或多个对象，除非上下文另有清楚的说明。因而，例如，含有“一种化合物”的组合物可以包含单一化合物或两种或更多种化合物。应当理解，上面的描述意在举例说明，而不是限制。阅读上面的描述后，许多实施方案对本领域的技术人员来说将是显而易见的。因此，应当根据所附权利要求书确定本发明的范围，且包括与这样的权利要求等同的所有范围。所有论文和参考文献的内容，包括专利、专利申请和出版物，都以其整体并为所有目的并入本文作为参考。

Claims (4)

1.制备式1化合物或其盐的方法，
其中
R1是氢，R2是异丁基，
其特征在于该方法包括：
(a)使式4的化合物与酶接触，
Figure FSA00000380322200012
其中
R1和R2具有关于式1所定义的含义，以及
R3和R4相同或不同，并且各自独立地选自C1-12烷基、C3-12环烷基和芳基-C1-6烷基，
以生成式3的化合物或其盐，和式5的化合物，
Figure FSA00000380322200013
其中
R1、R2、R3和R4具有关于式1和式4所定义的含义，
其中所述酶选自疏棉状嗜热丝孢菌脂肪酶、德列马根霉脂肪酶、雪白根雪脂肪酶、米赫根毛霉酯酶、假单胞菌属物种脂肪酶、米赫根毛霉脂肪酶、稻根霉脂肪酶、Candida antarctica脂肪酶-A和Candidaantarctica脂肪酶-B；
(b)分离式3的化合物或其盐；
(c)任选地外消旋式5的化合物，生成式4的化合物；
(d)还原式3化合物或其盐的氰基，生成式2的化合物或其盐，
Figure FSA00000380322200021
其中
R1和R2具有关于式1所定义的含义；
(e)使式2的化合物或其盐与酸和水反应，生成式1的化合物或其盐；并且
(f)任选地将式1的化合物或其盐转化成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物。
2.制备式1化合物或其盐的方法，
其中
R1是氢，R2是异丁基，
其特征在于该方法包括：
(a)使式4的化合物与酶接触，
其中
R1和R2具有关于式1所定义的含义，以及
R3和R4相同或不同，并且各自独立地选自C1-12烷基、C3-12环烷基和芳基-C1-6烷基，
以生成式3的化合物或其盐，和式5的化合物，
Figure FSA00000380322200031
其中
R1、R2、R3和R4具有关于式1和式4所定义的含义，
其中所述酶选自疏棉状嗜热丝孢菌脂肪酶、德列马根霉脂肪酶、雪白根雪脂肪酶、米赫根毛霉酯酶、假单胞菌属物种脂肪酶、米赫根毛霉脂肪酶、稻根霉脂肪酶、Candida antarctica脂肪酶-A和Candidaantarctica脂肪酶-B；
(b)分离式3的化合物或其盐；
(c)任选地外消旋式5的化合物，生成式4的化合物；
(d)用酸或碱水解式3的化合物或其盐，生成式6的化合物或其盐，
Figure FSA00000380322200032
其中
R1和R2具有关于式1所定义的含义；
(e)还原式6化合物或其盐的氰基，生成式7的化合物或其盐，
Figure FSA00000380322200033
其中
R1和R2具有关于式1所定义的含义；
(f)使式7的化合物或其盐脱羧基，生成式1的化合物或其盐；并且
(g)任选地将式1的化合物或其盐转化成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物。
3.制备式1化合物或其盐的方法，
Figure FSA00000380322200041
其中
R1是氢，R2是异丁基，
其特征在于该方法包括：
(a)使式4的化合物与酶接触，
Figure FSA00000380322200042
其中
R1和R2具有关于式1所定义的含义，以及
R3和R4相同或不同，并且各自独立地选自C1-12烷基、C3-12环烷基和芳基-C1-6烷基，
以生成式3的化合物或其盐，和式5的化合物，
Figure FSA00000380322200043
其中
R1、R2、R3和R4具有关于式1和式4所定义的含义，
其中所述酶选自疏棉状嗜热丝孢菌脂肪酶、德列马根霉脂肪酶、雪白根雪脂肪酶、米赫根毛霉酯酶、假单胞菌属物种脂肪酶、米赫根毛霉脂肪酶、稻根霉脂肪酶、Candida antarctica脂肪酶-A和Candidaantarctica脂肪酶-B；
(b)分离式3的化合物或其盐；
(c)任选地外消旋式5的化合物，生成式4的化合物；
(d)用酸或碱水解式3的化合物或其盐，生成式6的化合物或其盐，
Figure FSA00000380322200051
其中
R1和R2具有关于式1所定义的含义；
(e)使式6的化合物或其盐脱羧基，生成式8的化合物或其盐，
Figure FSA00000380322200052
其中
R1和R2具有关于式1所定义的含义，R5是氢；
(f)还原式8化合物或其盐的氰基，生成式1的化合物；并且
(g)任选地将式1的化合物或其盐转化成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物。
4.制备式1化合物或其盐的方法，
Figure FSA00000380322200061
其中
R1是氢，R2是异丁基，
其特征在于该方法包括：
(a)使式4的化合物与酶接触，
Figure FSA00000380322200062
其中
R1和R2具有关于式1所定义的含义，以及
R3和R4相同或不同，并且各自独立地选自C1-12烷基、C3-12环烷基和芳基-C1-6烷基，
以生成式3的化合物或其盐，和式5的化合物，
Figure FSA00000380322200063
其中
R1、R2、R3和R4具有关于式1和式4所定义的含义，
其中所述酶选自疏棉状嗜热丝孢菌脂肪酶、德列马根霉脂肪酶、雪白根雪脂肪酶、米赫根毛霉酯酶、假单胞菌属物种脂肪酶、米赫根毛霉脂肪酶、稻根霉脂肪酶、Candida antarctica脂肪酶-A和Candidaantarctica脂肪酶-B；
(b)分离式3的化合物或其盐；
(c)任选地外消旋式5的化合物，生成式4的化合物；
(d)使式3的化合物或其盐脱羧基，生成式8的化合物或其盐，
Figure FSA00000380322200071
其中
R1和R2具有关于式1所定义的含义，R5是C1-12烷基、C3-12环烷基或芳基-C1-6烷基；
然后
(e)用酸或碱水解式8的化合物或其盐，生成其中R5是氢的式8的化合物或其盐；并且
(f)还原式8化合物或其盐的氰基，生成式1的化合物；
或者
(g)还原其中R5是C1-12烷基、C3-12环烷基或芳基-C1-6烷基的式8化合物或其盐的氰基，然后水解产物，生成式1的化合物；
最后
(h)任选地将式1的化合物或其盐转化成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物或水合物。
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