JP2009022272A - プレガバリン及び関連化合物の製造 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】酵素的速度論的分割を経た(2)−(+)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘキサン酸及び構造的に関連した化合物の製造法。4−イソブチル−2−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸、(S)−4−イソブチル−2−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸、その塩及び反対の鏡像体から選択される化合物。3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸エチルエステル、(R)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸エチルエステル、その塩及び反対の鏡像体から選択される化合物。
【選択図】図1
Description
神運動興奮に付随する生理学的状態、炎症、消化管傷害、アルコール中毒、不眠症、及び躁病及び双極性障害を含む多様な精神障害を治療するために有用であると考えられている。それぞれ、L. Bueno et al. による米国特許第6,242,488 号、L. Magnus & C. A. egal
による米国特許第6,326,374 号、及びL. Singh による米国特許第6,001,876 号;H. C. Akunne et al. による米国特許第6,194,459 号;D. Schrier et al. による米国特許第6,329,429 号;L. Bueno et al. による米国特許第6,127,418 号;L. Bueno et al. による米国特許第6,426,368 号;L. Magnus & C. A. Segal による米国特許第6,306,910 号;及びA. C. Pande による米国特許第6,359,005 号(これらはその全体が、及び全ての目的について、参照により本明細書に取り込まれる)を参照されたい。
;T. M. Grote et alによる米国特許第6,046,353 、5,840,956 及び5,637,767 号;及びB. K. Huckabee & D. M. Sobieray による米国特許第5,629,447 及び5,616,793 号(これ
らはその全体が、及び全ての目的について、参照により本明細書に取り込まれる)を参照されたい。これらの各方法においては、ラセミ化合物をキラル酸(分割剤)と反応させてジアステレオ異性体塩の対を形成させ、それを分別結晶及びクロマトグラフィーのような既知の技術により分離する。それ故、これらの方法は、ラセミ化合物の製造を超えたかなりの処理を含み、それは分割剤とともに、生産コストを高くする。さらに、望まれないR−鏡像体が効率よくリサイクルされ得ないのでしばしば廃棄され、それによりプロセスの有効な処理量を50%減少させる。
照により本明細書に取り込まれる)を参照されたい。これらの方法は、高い鏡像体純度でプレガバリンを提供するが、取り扱うのが難しい比較的高価な試薬(例えば、キラル助剤)、ならびに、−78℃ほどの低さであり得る、必要とされる処理温度に到達するための特別な極低温の装置を用いるので、大規模合成にはあまり望ましくない。
について、参照により本明細書に取り込まれる)を参照されたい。シアノ前駆体は引き続いて還元されてプレガバリンを生成する。この不斉水素添加は、(R,R)−Me−DUPHOSのような、ビスホスフィンリガンドへ結合された遷移金属から構成されるキラル触媒を用いる。この方法は(R)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸に対するプレバガリンの実質的な富化を生じる。
の化合物又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物又は水和物を製造する方法を提供し、その方法は:
(a)式2:
(b)場合により、式1の化合物又はその塩を薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物又は水和物へ変換する
ことを含んでなり、その際、式2のR1及びR2は式1で定義した通りである。
(a)式6:
(b)式7の化合物又はその塩を脱炭酸して、式1の化合物又はその塩を生成させ;そして
(c)場合により、式1の化合物又はその塩を薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物又は水和物へ変換する
ことを含んでなり、その際、式6及び式7のR1及びR2は式1で定義した通りである。
(a)式8:
(b)場合により、式1の化合物又はその塩を、薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物又は水和物へ変換する
ことを含んでなり、その際、式8のR1及びR2は式1で定義した通りであり、そして、式8のR5は、水素原子、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、又はアリール−C1〜6アルキルである。
(a)式4:
(b)式3の化合物又はその塩を単離し;そして
(c)場合により、式5の化合物をラセミ化して、式4の化合物を生成させる
ことを含んでなり、その際、式4及び式5のR1、R2、及びR3は、式1及び式3で上に定義した通りであり、そして、式4及び式5のR4は、R3と同一であるか又は異なっていて、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、又はアリール−C1〜6アルキルである。
R1及びR2は異なっていて、各々独立して、水素原子、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、及び置換C3〜12シクロアルキルから選択され、但し、式2中のR1又はR2により表される置換基の一つのが水素原子である場合、他の置換基はメチルではなく;そして
R5及びR6は、水素原子、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、又はアリール−C1〜6アルキルから独立して選択され、但し、R5及びR6は水素原子でないなら異なっている。
(a)式10:
(b)場合により、式9の化合物又はその塩を、薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒
和物又は水和物へ変換する
ことを含んでなる。
(a)式14:
(b)式15の化合物又はその塩を脱炭酸して、式9の化合物又はその塩を生成させ;そして
(c)場合により、式9の化合物又はその塩を、薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物又は水和物へ変換する
ことを含んでなる。
(a)式16:
(b)場合により、式9の化合物又はその塩を、薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物又は水和物へ変換する
ことを含んでなり、その際、式16のR5は、式8で上に定義した通りである。
(a)式12:
(b)式11の化合物又はその塩を単離し;そして
(c)場合により、式13の化合物をラセミ化して、式12の化合物を生成させる
ことを含んでなり、その際、式12及び式13中のR3は、上記式3で定義した通りであり、そして、式12及び式13中のR4は、R3と同一であるか又は異なっていて、C1〜12アルキル、C3〜12シクロアルキル、又はアリール−C1〜6アルキルである。
3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸、
(3S)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸、
(2S,3S)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸、
(2R,3S)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸、
3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸エチルエステル、
(R)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸エチルエステル、
4−イソブチル−2−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸、
(S)−4−イソブチル−2−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸、
3−シアノ−2−カルボキシ−5−メチル−ヘキサン酸、
(S)−3−シアノ−2−カルボキシ−5−メチル−ヘキサン酸、
3−アミノメチル−2−カルボキシ−5−メチル−ヘキサン酸及び
(S)−3−アミノメチル−2−カルボキシ−5−メチル−ヘキサン酸
から選択される化合物であって、その複合体、塩、溶媒和物又は水和物及び反対の鏡像体を含む化合物を提供する。
特に示さない限り、本開示は以下に提供される定義を使用する。いくつかの定義及び式は、原子間の結合、及び名称を付けた又は付けていない原子又は原子団への連結点を示すための線分(−)を含むことができる。他の定義及び式は、二重結合又は三重結合を示すために、それぞれ、等号(「=」)又は同一性記号(「≡」)を含むことができる。特定の式はまた、不斉(非対称又はキラル)中心を示すための、一つまたはそれより多くのアステリスク(「*」)も含むことができるが、アステリスクが存在しないことは、化合物が一つまたはそれより多くの立体中心を欠くことを示しているわけではない。こうした式は、ラセミ化合物又は個々の鏡像体又はジアステレオマーを指すことができ、それらは純粋又は実質的に純粋であっても、又はなくてもよい。
数の炭素原子を含む。アルケノイル基の例には、限定ではなく、プロペノイル、2−メチルプロペノイル、2−ブテノイル、3−ブテノイル、2−メチル−2−ブテノイル、2−メチル−3−ブテノイル、3−メチル−3−ブテノイル、2−ペンテノイル、3−ペンテノイル、4−ペンテノイルなどが含まれる。アルキノイル基の例には、限定ではなく、プロピノイル、2−ブチノイル、3−ブチノイル、2−ペンチノイル、3−ペンチノイル、4−ペンチノイルなどが含まれる。
は基質へ結合することができる。同様に、シクロアルキル基は、その置換が原子価要求性を犯さないであろう限り、一つまたはそれより多くの非水素置換基を含むことができる。有用な置換基には、限定ではなく、上で定義したアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル及びハロ、及びヒドロキシ、メルカプト、ニトロ及びアミノが含まれる。
ヘキセノキシ、3−シクロヘキセノキシなどが含まれる。シクロアルコキシカルボニル基の例には、限定ではなく、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、1−シクロブテノキシカルボニル、2−シクロブテノキシカルボニル、1−シクロペンテノキシカルボニル、2−シクロペンテノキシカルボニル、3−シクロペンテノキシカルボニル、1−シクロヘキセノキシカルボニル、2−シクロヘキセノキシカルボニル、3−シクロヘキセノキシカルボニルなどが含まれる。
イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピロドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル及びキサンテニルが含まれる。
。例には、限定ではなく、フェノキシ、イミダゾール−2−イルオキシなどが含まれる。
マーを別のものよりもより多く含む、化合物の試料を指す。富化の程度は、全生成物の%により、鏡像体及びジアステレオマーの組については、ee又はdeにより、測定することができる。
でなる、分子複合体を指す。
な、微生物サーモマイセス・ラヌギノスス(Thermomyces lanuginosus )由来の酵素が含まれる。LIPOLASE(登録商標)酵素は、リパーゼのアミノ酸配列をコードする、サーモマイセス・ラヌギノススDSM4109からのDNAで遺伝子修飾した、アスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae )微生物の液内発酵により得られる。LIPOL
ASE(登録商標)100L及びLIPOLASE(登録商標)100Tは、それぞれ、液体溶液及び顆粒固形物として入手可能であり、それぞれは、100kLU/gの公称活性を有している。LIPOLASE(登録商標)の他の形態には、LIPOLASE(登録商標)100Lの半分の活性を有するLIPOLASE(登録商標)50L、及びLIPOLASE(登録商標)100Lと同一の活性を有しているが食品用である、LIPOZYME(登録商標)100L、が含まれる。
ジカルボン酸モノエステル(式3)の存在を試験することにより、その鏡像体選択的にエステル加水分解を触媒する能力を評価する。
ている参照文献を参照されたい。
号を参照されたい。リパーゼに対するCLEC及びCLEA技術の応用の議論について
は、A. M. Anderson, Biocat. Biotransform, 16:181(1998) 及びP.Lopez-Serrano et al., Biotechnol. Lett. 24:1379-83(2002) も参照されたい。前述の参照文献の全開示は、すべての目的について、参照により本明細書に取り込まれる。
(式3)は、未反応光学活性ジエステル(式5)よりも低いpKaを有しており、そしてそれ故により大きな水性溶解度を示すので、反応が進行するにつれて、有機相は未反応ジエステルで富化されるようになり、一方、水性相は所望のジカルボン酸モノエステルで富化されるようになる。
及びそれらの組み合わせを、重量で約0.1%〜約20%、そしてより典型的には、約1%〜約5%含有する、不均一な触媒が含まれる。Pdを含んで、これらの金属の多くは、アミン、スルフィド、又はPb、Cu又はZnのような第二の金属にドープすることができる。それ故、有用な触媒には、重量に基づいて、約1%〜約5%のPdを含有する、Pd/C、Pd/SrCO3、Pd/Al2O3、Pd/MgO、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4、PdO、Pd黒、PdCl2のようなパラジウム触媒が含まれる。他の有用な触媒には、Rh/C、Ru/C、Re/C、PtO2、Rh/C、RuO2などが含まれる。
チルt−ブチルエーテルなどが含まれる。
ロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。
許容できる溶媒和物はまた、結晶化溶媒を同位元素で置換することができる(例えば、D2O、d6−アセトン、d6−DMSOその他)、水和物及び溶媒和物を含む。一般に、本開示の目的についても、化合物の未溶媒和形態に関する言及はまた、化合物の対応する溶媒和又は水和形態も含む。
ることができる。
その全開示が参照により本明細書に取り込まれる、D. Yazbeck et al Synth. Catal. 345:524−32 (2003) に記載されている酵素スクリーニングを、96−ウェルプレートを使用して実施した。スクリーニングプレートで使用されたすべての酵素(表2を参照されたい)は、Amano(Nagoya, Japan), Roche(Basel, Switzerland), Novo Nordisk (Bagsvaerd, Denmark), Altus Biologics Inc. (Cambridge, MA), Biocatalytics (Pasadena, CA), Toyobo (Osaka, Japan), Sigma−Aldrich (St. Louis, MO)及びFluka (Buchs, Switzerland) を含む、商業的酵素供給元から得た。スクリーニング反応は、Eppendorf Thermomixer−R (VWR) 中で実行した。続いての大規模酵素分割は、Novo−Nordisk A/S (CAS no. 9001-62-1) から入手可能な、LIPOLASE(登録商標) 100L及びLIPOLASE(登録商標)100T を用
いた。
300MHz1H NMR及び75MHz13C NMRスペクトルは、5mmオートスィッチャブルPHQNPプローブを備えた、BRUKER 300 UltraShieldTM で得た。スペ
クトルは、一般にほぼRTで収集し、標準オートロック、オートシム及びオートゲインの日常の操作手順を用いた。1D実験については、試料を通常20Hzで回転させた。1H
NMRスペクトルは、30度励起アングルパルス、1.0秒リサイクル遅延、及び0.25Hz/ポイントの分解能で16スキャン、を使用して収集した。収集幅は、典型的には、+18〜−2ppm(基準TMSを0ppm)の8000Hzであり、プロセシングは0.3Hzラインブロードニングであった。典型的な収集時間は5〜10秒であった。通常の13C NMRスペクトルは、30度励起アングルパルス、2.0秒リサイクル遅延、及び1Hz/ポイントの分解能で2048スキャン、を使用して収集した。収集幅は、典型的には、+235〜−15ppm(基準TMSを0ppm)の25kHzであった。プロトンデカップリングを連続的に適用し、プロセシングの間、1Hzラインブロードニングを適用した。典型的な収集時間は102分であった。
質量分析は、HP Chemstation Plus ソフトウェアーを使用し、HEWLETT PACKARD 1100MSDで実施した。LCは、Agilent 1100 クォータナリーLCシステム及びオートサンプラーとしてAgilent リキッドハンドラーを備えていた。データは、溶媒としてACN/水(0.1%ギ酸含有)(10%ACNから90%へ、7分)を用いる、エレクトロンスプレーイオン化で収集した。温度:プローブは350℃であり、イオン源は150℃であった。コロナ放電は陽イオンについて3000Vそして陰イオンについて3000Vであった。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Agilent 220 HPLC オートサンプラー、
クォータナリーポンプ及びUV検出器を備えた、シリーズ1100 AGILENT TECHNOLOGIES 装置で実施した。LCは、HP Chemstation Plus ソフトウェアーを使用してPC制御されていた。順相キラルHPLC分離は、Chiral Technologies (Exton, PA) 及びPhenomenex (Torrance, CA) により得たChiral HPLC カラムを使用して実施した。
ガスクロマトグラフィー(GC)は、電位計を有するFID検出器、7683 Series スプ
リット/スプリットレスキャピラリーインジェクター、4外部事象をモニターするリレーボード、及びインボードプリンター/プロッターを備えた、110ボルトAgilent 6890N ネットワークGCシステムで実施した。ジエステル(式13,R3=R4=Et)及びモノエステル(式11,R3=Et)の鏡像体過剰率は、ヘリウムキャリアガスを用い、135℃で、CHIRALDEX G−TA カラム (30m x 0.25mm) を使用して実施した。こうした条件下、モノエステルは分解して(S)−3−シアノ−5−メチル−ヘキサン酸エチルエステルを与え、そしてeeを、分解生成物に基づいて決定した。分析に使用されたキラルGCカラムは、Astec, Inc (Whippany, NJ) から得た。
に記載されている方法に従って調製され、96−ウェルプレート中に加えられた個々の
酵素を含んでなる、スクリーニングキットを使用して実施した。各ウェルは0.3mlの空容量を有していた(浅いウェルプレート)。96−ウェルプレートの一つのウェルはリン酸緩衝液(10μL、0.1M、pH7.2)のみを含んでおり、別のウェルはACN(10μL)のみを含んでおり、そして残りのウェルの各々は、表2に列挙した94の酵素の一つを含んでいる(10μL、100mg/mL)。使用に先だって、スクリーニングキットを−80℃での貯蔵庫から取りだし、酵素をRTで5分融解させた。リン酸カリウム緩衝液(85μL、0.1M、pH7.2)を、多チャンネルピペットを使用してウェル内へ分配した。次ぎに濃縮基質(式20、5μL)を、多チャンネルピペットにより各ウェルへ加え、96の反応混合物を、30℃及び750rpmでインキュベートした。反応混合物の各々を第二の96−ウェルプレートの別のウェル内へ移すことにより、24時間後に反応をクエンチし、そして試料採取した。ウェルのそれぞれは、2mLの空容量を有しており(深いウェルプレート)、そしてEtOAc(1mL)及びHCl(1N、100μL)を含有していた。各ウェルの成分を、ピペットでウェル内容物を吸引することにより混合した。第二のプレートを遠心分離し、100μLの有機上清を各ウェルから第三の96−ウェルプレート(浅いプレート)へ移した。次ぎに、第三のプレートのウェルを、貫通可能マットカバーを使用して封じた。ウェルを封じたら、第三のプレートを、光学純度(ee)決定のために、GCシステムへ移した。
Ee2と称されるコンピュータープログラムを使用して、HPLCデータ(転化率、χ及びee)から計算した。一般に、S−選択性及び約35又はそれより大きなE値を示している酵素が、スケールアップに適している。
チル−ヘキサン酸カリウム塩(式23)を含有する水性層はさらに真空下で濃縮することができる(例えば、その本来の容量の25〜50%)。(R)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸エチルエステル(式22)を含有する有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。得られたジエチルエステルは、引き続いて実施例6に従ってラセミ化した。MS m/z [M+H]+227. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 2.35(dd, 6H), 2.70 (t, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.60 (q, 2H). 13C
NMR (75 ppm, D2O) δ 172.19, 171.48, 122.85, 62.70, 59.49, 40.59, 31.83, 27.91,
23.94, 21.74, 14.77 。
オーバーヘッド攪拌機を備えた反応器(3.92L)に、酢酸カルシウム緩衝液(1.47L、100mM、pH7.0)及び(R/S)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸エチルエステル(式20、1kg)を加えた。混合物を1100RPMで5分攪拌し、KOH(5M)を加えてpHを7.0に調整した。LIPOLASE(登録商標)100L、タイプEX(75mL)を加え、生じた混合物は、加水分解の間、7.0のpHを維持するためにKOH(5M)で滴定した。反応の程度は、HPLC(C18カラム、4.6mmx150mm、200nmで検出)でモニターした。約42〜45%の変換に達した後(例えば、約20〜25時間後)、反応混合物を分液ロートへ移した。水性混合物をヘキサン(100%v/v)で抽出した。形成した淡い乳濁液を透明にするためEtOH(無水)を加え(約5%v/vまで)、水性及び有機層を分離した。(3S)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸カリウム塩(式23)を含有する水性層を得るため、抽出工程を2回繰り返し、それはさらに精製することなく続いての転換で使用した。(R)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸エチルエステル(式22)を含有する有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。得られたジエチルエステルは、引き続いて実施例6に従ってラセミ化した。
るために水性混合物を濾過した。濃縮溶液のpHを、37%HCl(約14L)を使用して3.0に調整した。生じた溶液を、EtOAc(50%v/v)で3回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮すると、(S)−4−イソブチル−2−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(式10)を得た。MS m/z [M+H]+186.1130. 13C NMR (75 ppm, CDCl3)
δ175.67, 172.23, 54.09, 47.62, 43.69, 37.22, 26.31, 23.34, 22.54 。収率40〜42%;97%ee。
2.05-2.34 (m, 2H), 1.50-1.70 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.85 (dd, J = 2.2, 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (75 ppm, D2O) δ181.54, 44.32, 41.28, 32.20, 24.94, 22.55, 22.09 。収率80〜85%;ee>99.5%。
(S)−4−イソブチル−2−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸(式10)の光学純度(ee)は、誘導体化法により決定した。(S)−4−イソブチル−2−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸を、70℃のジオキサン中、触媒量の乾燥HClの存在下、EtOHでエステル化した。生じたラクタムエステルを、ヘキサン及びEtOH(95:5
)の移動相、1.0mL/分の流速、10μLの注入量、35℃のカラム温度、及び200nmでの検出を使用するHPLC(CHIRALPAK AD-H 、4.6mmx250mm)によ
り分析した。
プレガバリンの光学純度は、誘導体化法により決定した。プレガバリン試料を、Marfey試薬(1−フルオロ−2−4−ジニトロフェニル−5−L−アラニンアミド)で誘導体化し、NaPO4水溶液(20nM、pH2.0)及びACN(90:10で10分、10:90で3分、90:10で5分)の移動相、1.2mL/分の流速、10μLの注入量、35℃のカラム温度、及び200nmでの検出を使用するHPLC(LUNA C18(2)カラム、0.46mmx150mm、3μm)により分析した。
22.9L)を加えた。ラネーニッケル懸濁液(219.6kg、50%w/w H2O溶液)を加えた。水素添加は、50psig圧、35℃で実施した。6時間後、ラネーニッケルを濾過し、そして生じた濾液を、結晶化のために反応器(16000L)に移した。H2O(1098L)添加後、溶液のpHを、HOAc(864.7kg)を使用して7.0〜7.5に調整した。生じた沈殿を濾過し、H2O(549L)で1回及びIPAで2回(各2,586L)洗浄した。固形物を、IPA(12296L)及びH2O(6148L)から再結晶した。混合物を70℃に加熱し、そして4℃まで冷却した。5〜10時間後、結晶性固形物を濾過し、IPA(5724L)で洗浄し、真空オーブン中、45℃で24時間乾燥させると、プレガバリンを結晶性固形物として得た(1431kg、30.0%総収率、99.5%の純度及び99.75%ee)。
Claims (4)
- (S)−4−イソブチル−2−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸:
(a)3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸エチルエステル:
(b)(3S)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸又はその塩を単離し;
(c)(3S)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸又はその塩のシアノ部分を還元して、(S)−4−イソブチル−2−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸又はその塩を生成すること
を含み;
(d)場合により、(R)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸エチルエステルをラセミ化して、3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸エチルエステルを生成させることを含んでなる方法。 - 4−イソブチル−2−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸、
(S)−4−イソブチル−2−オキソ−ピロリジン−3−カルボン酸、
その塩及び反対の鏡像体
から選択される化合物。 - 3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸エチルエステル、
(R)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸エチルエステル、
その塩及び反対の鏡像体
から選択される化合物。 - 3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸、
(3S)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸、
(2S,3S)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸、
(2R,3S)−3−シアノ−2−エトキシカルボニル−5−メチル−ヘキサン酸、
その塩及び反対の鏡像体
から選択される化合物。
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