CN116813558A - 一种(s)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(S)‑2‑(氰基甲基)哌嗪‑1‑羧酸苄酯的制备方法，该(S)‑2‑(氰基甲基)哌嗪‑1‑羧酸苄酯的制备是以(R)‑1‑BOC‑3‑羟甲基哌嗪为起始原料，经过Cbz保护，羟基活化、氰基化、盐酸脱Boc，共四步反应得到成品。本发明提供的制备方法设计科学合理，制备过程中避免使用危险试剂、剧毒试剂和贵重试剂，能够以较低的成本来实现(S)‑2‑(氰基甲基)哌嗪‑1‑羧酸苄酯的安全制备。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法。
背景技术
(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯为重要的医药中间体，对应的CAS为2158302-01-1，化学式为C14H17N3O2，分子量为259.3。
经检索现有关于(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法主要有两种：第一种制备方法如图4所示，该制备方法存在的不足：使用了剧毒管控试剂：甲磺酰氯；第二种制备方法如图5所示，该制备方法存在的不足：使用了剧毒管控试剂：甲磺酰氯和氰化钾。
因此，有必要提供避免使用危险试剂、剧毒试剂和贵重试剂，以及使用更安全、成本更低的(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：
一种(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，该(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备是以(R)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪为起始原料，经过Cbz保护，羟基活化、氰基化、盐酸脱Boc，共四步反应得到成品。
进一步地，如上所述(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
进一步地，如上所述(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，第一步的反应具体步骤为：将(R)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪、二氯甲烷加入反应瓶中搅拌，加入三乙胺，冰水浴降温至0℃，滴加三甲基氯硅烷，滴毕；搅拌一段时间后滴加CbzCl氯甲酸苄酯，滴毕，搅拌一段时间，TLC监控原料反应完全，加入浓HCl调节体系pH为1，加水分层，饱和食盐水洗，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干旋干得中间体A。
进一步地，如上所述(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
进一步地，如上所述(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，第二步的反应具体步骤为：将中间体A加入反应瓶中，加入二氯甲烷搅拌溶清，加入三乙胺，降温至0℃以下滴加乙基磺酰氯，滴加完毕，搅拌一段时间，TLC监控原料反应完全，加水适量，分层，饱和食盐水洗，过滤，蒸干得中间体B。
进一步地，如上所述(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
进一步地，如上所述(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，第三步的反应具体步骤为：将中间体B加入反应瓶中，加入乙腈搅拌均匀，加入氟化铯和三甲基氰硅烷，搅拌，室温搅拌过夜，TLC监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液适量，分层，饱和食盐水洗，过滤，蒸干，得中间体C。
进一步地，如上所述(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到成品：
进一步地，如上所述(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，第四步的反应具体步骤为：将中间体C、乙酸乙酯加入反应瓶中，搅拌均匀，加入浓HCl，室温搅拌一段时间，TLC原料反应完全，加入水适量，加入NaOH调节体系pH为10～11，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得粗品，柱层析纯化得成品。
本发明的有益效果是：
本发明提供的制备方法设计科学合理，制备过程中避免使用危险试剂、剧毒试剂和贵重试剂，能够以较低的成本来实现(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的安全制备。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明成品的检测示意图一；
图2为本发明成品的检测示意图二；
图3为本发明成品的检测示意图三；
图4为背景技术中(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的第一种制备方法示意图；
图5为背景技术中(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的第二种制备方法示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本实施例各简称的具体指代如下：
SM：(R)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪
TEA：三乙胺
CbzCl：氯甲酸苄酯
TMSCl:三甲基氯硅烷
EsCl：乙基磺酰氯
TMSCN：三甲基氰硅烷
CsF：氟化铯
DCM：二氯甲烷
MeCN：乙腈
HCl：盐酸
EA：乙酸乙酯
本发明的具体实施例为：
实施例1
一种(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，该(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备是以(R)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪为起始原料，经过Cbz保护，羟基活化、氰基化、盐酸脱Boc，共四步反应得到成品。
第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
第一步的反应具体步骤为：将SM(150.0g，1.0eq.)、DCM(1.5L)加入反应瓶中搅拌，加入TEA(385mL，4.0eq.)，冰水浴降温至0℃，滴加TMSCl(246mL，2.8eq.)，滴毕，搅拌0.5小时后，滴加CbzCl(127mL，1.3eq.)，滴毕，搅拌3小时，TLC监控原料反应完全，加入浓HCl约调节pH为1，加水分层，饱和食盐水洗，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干旋干得黄色油状物265.1g，收率：109.1％。
第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
第二步的反应具体步骤为：将中间体A(265.1g，1.0eq.)加入反应瓶中，加入DCM(1.5L)搅拌溶清，加入TEA(144mL，1.5eq.)，降温至0℃以下滴加EsCl(79mL)，滴加完毕，搅拌4小时，TLC监控原料反应完全，加水5L，分层，5L饱和食盐水洗，过滤，蒸干得中间体B黑色油状物325.4g，收率106.0％。
第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
第三步的反应具体步骤为：将中间体B(325.4g，1.0eq.)加入反应瓶中，加入MeCN(2.0L)搅拌均匀，加入CsF(280.0g，2.6eq.)和TMSCN(240mL，2.6eq.)，搅拌，室温搅拌过夜，TLC监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液4L，分层，饱和食盐水4L洗，过滤，蒸干，得中间体C粗品，柱层析得105.2g，收率：39.8％。
第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到成品：
第四步的反应具体步骤为：将中间体C(105.2g，1.0eq.)、EA(400mL)加入反应瓶中，搅拌均匀，加入浓HCl(200mL)，室温搅拌4小时，TLC原料反应完全，加入水(2L)，NaOH调节pH为10～11，EA(3L*4)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得粗品，柱层析纯化得油状物49.0g，收率：64.6％。
成品相关测试及结果如图1至图3所示。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (9)
1.一种(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于：该(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备是以(R)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪为起始原料，经过Cbz保护，羟基活化、氰基化、盐酸脱Boc，共四步反应得到成品。
2.根据权利要求1所述的(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
3.根据权利要求2所述的(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将(R)-1-BOC-3-羟甲基哌嗪、二氯甲烷加入反应瓶中搅拌，加入三乙胺，冰水浴降温至0℃，滴加三甲基氯硅烷，滴毕；搅拌一段时间后滴加CbzCl氯甲酸苄酯，滴毕，搅拌一段时间，TLC监控原料反应完全，加入浓HCl调节体系pH为1，加水分层，饱和食盐水洗，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干旋干得中间体A。
4.根据权利要求3所述的(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
5.根据权利要求4所述的(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于，第二步的反应具体步骤为：将中间体A加入反应瓶中，加入二氯甲烷搅拌溶清，加入三乙胺，降温至0℃以下滴加乙基磺酰氯，滴加完毕，搅拌一段时间，TLC监控原料反应完全，加水适量，分层，饱和食盐水洗，过滤，蒸干得中间体B。
6.根据权利要求5所述的(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
7.根据权利要求6所述的(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于，第三步的反应具体步骤为：将中间体B加入反应瓶中，加入乙腈搅拌均匀，加入氟化铯和三甲基氰硅烷，搅拌，室温搅拌过夜，TLC监控原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液适量，分层，饱和食盐水洗，过滤，蒸干，得中间体C。
8.根据权利要求7所述的(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于，第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到成品：
9.根据权利要求8所述的(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于，第四步的反应具体步骤为：将中间体C、乙酸乙酯加入反应瓶中，搅拌均匀，加入浓HCl，室温搅拌一段时间，TLC原料反应完全，加入水适量，加入NaOH调节体系pH为10～11，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干得粗品，柱层析纯化得成品。
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