PL159170B1

PL159170B1 - Sposób otrzymywania aktywnych estrów pochodnych kwasu 2-aminotiazol-4-ilo octowego PL PL PL

Info

Publication number: PL159170B1
Application number: PL29154887A
Authority: PL
Priority date: 1987-11-30
Filing date: 1987-11-30
Publication date: 1992-11-30

Description

Przedmiotem wyna lazku Jes-t sposób otrzymywania aktywnych estróW pochodnych kwasu 2-aminotiazol-4-ilo octowego.

Wyrnlazek obejmuje sposób wytwarzania nowych, nieopisanych w literaturze pochodnych kwasu 2-am.nooiazol-4-ilo-cctw»ego o wzorze ogólnym 1, w któiym R- oznacza atom wodoru lub grupę łatwo odszczepialną i powszechnie stosowaną do ochrony grupy aminowej lub też R^ NH - oznacza grupę HC1.NH₂; R₂ oznacza atom wodoru, grupę alkUcwą ewentualnie podstawioną grupę karboksylową, grupę cykllalkilcwą lub alkenylową lub grupę alkoksykarbonyloalkilcwą; Rj oznacza alkil zawierający raksyraanie 4 atomy węgla, zaś R- oznacza wodór, grupę mtyłową, etylową, acetylonetyltwą lub etlksykarbotyltwą.

Związki o wzorze 1 wylizują zdolności do acylowania grup aminowych, a tym samym do wytwarzania wiązania peptydcwego i mogą być stosowane do otrzymywania pólsyntetycznych antybiotyków -laktamcwych zawierających w łańcuchu bocznym grupę 2-aminoliazoli0cwą«

Znane są sposoby wytwarzania szeregu aktywnych tioooestrów, jednakże o budowie odrniernwj od ltrzmπywttych sposobem według wyrnlazku zwiąików o wzorze ogólnym 1, takich Jak pochodne kwasu migdałowego i mtksttt>lttrαztlu lub innych aktywnych mΓkkttolee^Γooykli /europejski opis patentowy nr 156 771/ lub pochodnych kwasu mΓlktptllctσeago /polski opis patentowy nr 149 446/ oraz ^ο^βε^^ pochodnych kwasu mrkaptooctcwego i kwasu alkilo-, a ryło-, aralkilo- lub beterocykll- oksylmirmctowego, ewenttulnie podstawionego przez grupy obojętna takie Jak chlorowiec, alkil, alkoksyl lub ccyl /polski opis patentowy nr 151 670/. Znana są też sposoby otrzymywania zawierających grupę 2-ai.noliazoliocwą z 2-benzotiazolem /europejskie opisy patentcwe nr nr 37 380 , 253 507 , 305 625, i araryka niski nr 4 826 972/. Obecność aminooiażolilo-Je j grupy o charakterze zasadnym w aktywnym tioestrze widuje Jednak znaczne ograniczenia w syntezie aktywnego związku i do tej pory według podanego powyżej znanego stanu techniki aktywność acylującą wykaziują Jedynie wymienione pochodne mrkaptanów heteroaromatycznych.

Sposobem według wyrnlazku aktywne estry pochodne kwasu 2-aIm.nt0iaarll-4-ill octowego o wzorze ogólnym 1, w którym R- oznacza atom wodoru lub grupę łatwo odszczepialną i powszechnie stosowaną do ochrony grupy aminowej korzystnie tiepldsttwilty lub podstawiony silił, bernyl, acetyl, fenyloacetyl, trityl, tlkllooksykαrbonyl lub też R-NH- oznacza grupę HCI.NH2-, R2 oznacza atom wodoru, grupę alkUcwą zawierającą mksynaanie 5 atomów węgla, ewe^inlnie podstawioną grupę karboksylową, korzystnie kartoksymetyluwą, 1-karboksyiztprtpylcwą, grupę cykloalkUcwą lub tlkenyloeą zawierającą mksynmanie 7 atomów węgla lub grupę alkoksykarbornloalkilcwą, w których alkil i alkoksyl zawwerają raksyraanie 5 atomów węgla, Rj oznacza alkil zawierający raasyraanie 4 atomy węgla, zaś R- oznacza wodór, grupę raeylową, etylową, acetylometylową lub e'tlksykαrbonylcwą otrzymuje się w reakcji aktywnych pochodnych kwasów o wzorze 2, w którym R- i R2 podano pow^żj, zawierających grupę -N0R2 zarówno o koirfigiuracji Z /syn/ Jak i E /anti/, Jak również będących mieszaniną obu izomerów, z estrami tlkiOowyii kwasów raerlttolakllokarboksylo«ych o wzorze 3, w którym R- i R- rają znaczenie podane uprzednio lub w wyniku reakcji kwasów lub soli kwasów o wzorze 2, w którym R- i R2 rają znaczenie podane uprzednio, ze związkami o wzorze 3, w którym Rj i R- zostały określone po-wżżj, w Ν,Ν-dicykloheksylokarbldiimidu, w rozpuszczalnikach organicznych, w temperaturze od -40 do 80°C, ewentLUlnie w obecności amin trzedoręędcwych, przy czym związki o wzorze ogólnym 1 używane są do dalszych syntez w postaci surowej lub też wymienione związki oczyszcza się i izoluje.

Jako aktywne pochodne kwasów o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i R₂ rają znaczenie podane powwżżj stosuje się chlorki, bromi, azydki, bezwoOęnki symtryczne lub mieszane.

Jako związki o wzorze ogólnym 3, w którym R- i R- rają znaczenie podane uprzednio, stosuje się korzystnie ester etylcwy kwasu rarkaptooc'towegl, ester etylcwy kwasu 2-merkaptoproρionoeegl, ester dietyocwy kwasu R^^rkaptoburszt^^j^cwego, ester etylcwy kwasu 2-mrkaptoacetylooctoeego.

159 170

Jako rozpuszczalniki przy syntezie nowych związków o wzorze ogólnym 1, w którym Rj-Rj mją znaczenie podane uprzednio, stosuje się korzystnie acetoniiryl, chlorowcopochodne węglowodoru ililayzcznych, takie Jak chlorek metylenu, chlorek etylenu, chlorek etylu, chlorrfom etery cykliczne, takie Jak dioksan, tetrahydrofuran, amidy, takie Jak N,N-dimetyloformamid, hN-dimetyloacetamid lub N,N-dimetylosulfotrenek lub też mieszaniny tych rozpuszczalników. Reakcję otrzymywania związki o wzorze ogólnym 1 prowadzi się korzystnie w czasie 0,5 - 8 godzin. Jako ewentualne am.ny ·trzecroczad<we przy syntezie wymienionych związki o wzorze ogólnym 1, w którym Rj-Rą zostały podane po^yże^J, stosuje się korzystnie trroetyroarinę, triprojyroaminę, tΓlbutyrlarinę, N-m tyżopirolidynę, N-meylopiperydynę, N-etylopinrydynę, N-mtylomrrfflinę, N,N-dlmtyżoaniliię.

Powyższy sposób Jest oryginalną mtodą otrzymywania nowych, zawierających grupę aminot ia zoilową, aktywnych estriw o wzorze ogólnym 1, które są bardzo przydatne m.in. do wytwarzania półzyntetycznyzh antybiotyki p -laklrmowyzh. Przedstawiona mtoda odznacza się szeregiem istotnych zalet. Są nimi wysoka wydajność procesu rzędu 73 do 93# oraz bardzo wysoka stabilność związków uzyskanych sposobem według wyrnlazku, co powodje, że w odróżnieniu od znanych z opisu patentcwego nr 151 670 aktywnych estrów, mrgą być przechowywane i nie ule^Ją rozkładowi przez wiele miesięcy. Jednocześnie warunki reakcji wytwarzania aktywnych estr<w o wzorze ogólnym 1, są tak selektywnie dobrane, że związki te mogą być stosowana do acylowania grupy aminowej bezpośrednio w mieszaninie reakcyjnej, bez dalszego oczyszczania. Obecne tam clnieczyzzczenil nie utrudniają reakcji wytwarzania wiązania prpt^aowrgo. Dodatkowo dokładne dopracowanie parimetrcw otrzymywania aktywnych estrem o wzorze ogólnym 1 pryyrdje, że przy użyciu kwasów zawierających zar^nr grupę Z /syn/ Jak i E /anti/, alknksyiminową nie następuje zfLanl Jej konniguaici. Jest to niezwykle istotne, gdyż wytwarzane z nich antybiotyki p-Ιθ^πιι^® zażerające wyłącznie grupę Z /syn/ rdzraczają się wysoką aktywnością intybiotyzzią, w odróżnieniu od analogicznych związki© o korn'igurrϊcZi E /antj-/ wykazujących znikomą aktywność antybiotyczną. Zmiana kritfiguracci nie następuje ini podczas wytwarzania aktywnych estr© o wzorze ogólnym 1, ani też podczas dalszej reakcji icylcwania grupy aminrwj. Frniższe przykłady ilustrują wyrnlazek, nie ograniczając jednakże Jego zakresu.

Przykład I. Dr roztworu 9,5 g /0,032 moli chlorku kwasu 2-22-NNcchloroacetylo/-a mini^0yazolⁱlo-^y^-2-/z-mt^ro^zży^rι:nⁱro/rcc^rywegr w 50 cm^{j N},^N-^di^^y^oro™mid^u, dodao ^{4,2 cmJ} /⁰,^³⁷ mo^ra/ estru ety^ragrr krasu ²-meΓka^ptrrztrwe^go ^l mieszano w tempjrataM -5°C w czasie 3 godzin, a następnie w ciągu dalszych 10 godzin w temperaturze rd 0 dr 5°C. Uz^ys^kan^y rrctwór ^drdanr ^dr rchłr^dzrnej do temjpratuiy rd 0-5°C mie^aż^ 450 cm? w^rd^y i I^{50 r}n? chlorku metylenu ^l dr^prrwa^dzonr rartr^ ^pH ^dr ^6,0 (iodatżem ² n NaOH. Fo ^rozdzi^elen^mu rarsbw rarsfr-ę wodną rkstrahcwano ³ x ⁴⁰ cn? chlorku κ^ίΜυ. Foł^ąc^zo^nr ^strakty p^rzemy^{yr 2} χ 30 ^en? solaⁿci^, suszono nici bezwodny s^rczanem mgnezu i zⁱgą^szc^zrnr. Otr^zyrnnr 11,3 g estru etylowego krasu f 2-22-NNcchloΓricetylr/-iminiryazorilr-4/-2//Z-metoksyiminr/izrtylrtioJ-ocOw^rgr, co stanowi 93# wydajności teoretycznej.

^IR /fi^/, 9 ^/cm^-1*

1720 /-C00 estru/

1680 /-COS tioloestru/

1660 /-CONH amidu/ ^jH-NMR /100 MI DIMS-d^ $^/ppm/:

1.20 /t, 3H, CHj etylu, J=6,6 Hz/

3.80 - 3.82 /2s, 5H, CHjO, SC^/

3.94 /q, 2H, CH₂ etylu, J=6,6 Hz/

159 170

4.20 /s, 2H, CH₂C1/

7.21 /s, 1H, CH tiazolu/

Frzykład II. Postępowano analogicznie jak w przykładzie I, lecz stosowano ester ety^oo^wy k^asu ²-mer^ka^pto^propionowego ⁱ acetonitryl z dodaniem ^4,25 cn trie^yy^ooamin^y zamiast N,N-dimetylofornemidu. Otrzymano ester etylowy kwasu £ 2-/22-chloroacetylo/aarinotiazoly0--4/-2--a-ceikkyyamino -acetyyotioJ-pΓopόan«aegoz wydajnością stanowiącą 82,5% wydajności teoretycznej.

^IR /fU·/, ? Cg/cr”¹;

1720 /-C00 estru/

1675 /-COS tioloestru/

1660 /-CONH amidu/

Przykład III. Postępowano analogicznie Jak w przykładzie I,eecz stosowano chlorek kwasu 2-2§;-/Nttrity-o-^ninoaZθzolilo-^-2-rz-ϋkoksmi[iinoi-ociσwegi. Uzyskano ester etyoowy kwasu{ 2-/2-/N-trity-o-/-aninoaiozo011o-{f7/2-rZ-IoetoksriminoO-acetyloiJoJ-ootouegi z wydajnością stanowiącą 73% wydajności teoretycznej.

IR /fim/, ^J Cg/cm¹:

1725 /-C00 estru/

1670 /-COS tioloestru/

1660 /CONH amidu/

Przykład IV. Postępowano analogicznie Jak w przykładzie I,eecz stosowano Jako rozpuszczzlnik Ν,Ν-dimetyloacetamid oraz chlorek kwasu 2-^2-/N-chyoΓiacetylo/-arinitiazolyio-¾7²-/E-otioUsyamino-iCCiwego. Otrzymano ester etylowy kwaauu²2/2-/N-chloroaceeylo/aminoiiθzolilo-47-2-/E-otioUsyioinoJ-acctylotio/iOcOawegi z ^o^a^n^^c^i-ą 78% wydajności teoretyczna J.

Widma I^R i ^S wykazuj^ą identyczne p^sm ja^k w prz^ykła^dzie I.

Przykład V. Do mieszaniny 9,1 g /0,032 wo^/ kwasu 2-/2-NN-chloroacetyli/-ariⁿoti^aziyiⁱo-7722-/z,r-meto^usy^amⁱoo/iCCⁱwwego w l⁸0 en? cWoroformu dodano kolejno ^4,2 cn? /0,037 ιτ^/ estru ety^-ego kwasu 2-rerkoptiOCtσwcgi, 6,0 g /0,035 mo^/ NjN-dicykloheksylikoΓhidiiridu oraz 3,2 g /0,032 N-rreylomrΓfoiiny, po czym mieszano przez około 6 godziⁿ w temperaturze 5-¹0°^C. ^Uzys^kaną miesza^nę rea^kc^yjną przesączony przemyto ³⁰ cm^-5 wody '

a następnie 30 cm nasyconego roztworu solanki i zagęszczono.

Otrzymano 10,8 g estru et^j^o^^ego k''asu{ 2-/2-NN-chloriaceCylo/-aminoiiaaoiilo-/*t_2-/ /Z,E-metiksyirino08CciylotiiJ-octiwigi co stanowi 88,(% wydajności teoretycznej.

Claims

1. Sposób otrzymywania aktywnych estrów pochodnych kwasu 2-aminottazol-4-ilo octowego o wzorze ogólnym 1, w którym R- oznacza atom wodoru lub grupę łatwo odszczepialną i powszechnie stosowaną do ochrony grupy adm^ee. korzystnie niepodstawiony lub podstawiony silił, benzyl, acetyl, fenyloacetyl, trityl, alkUooksykarbonyl lub też RjNH- oznacza grupę HC1’NH₂“, R₂ oznacza atom wodoru, grupę alkUową zawierającą mksyimanie 5 atomów węgla, ewentualnie podstawioną grupę karboksylową, korzystnie karboksyTOtylową, l-karboksylzopropylową, grupę cykloalkiOową lub alkenylową zawierającą mksyimanie 7 atomów węgla lub grupę alklksykarbortylotlkiloreą, w których alkil i alkoksyl zawwerają mksyimanie 5 atomów węgla, Rj oznacza alkil zawierający mksynmanie 4 atomy węgla, zaś Rj oznacza wodór, grupę mtylową, etylową, acetylometylową lub etlksykarbooylową, znamienny tym, że związki o wzorze ogólnym 1, w którym Rj-Rj zostały podane uprzednio otrzymuje się w reakcji aktywnych pochodnych kwasów o wzorze 2, w którym R- i R2 podano poowżej, zawwerających grupę -tTORg zarówno o kotoigiuracji Z /syn/, Jak i E /ant!./. Jak również będących mieszaniną obu izomerów, z estrami alkiowyBi kwasów Mekappoolkilokarboksylewych o wzorze 3, w którym Rj i Rj mją znaczenie podane uprzednio lub w wyniku reakcji kwasów lub soli kwasów o wzorze 2, w którym Rj i R2 mją znaczenie podane uprzednio, ze związkami o wzorze 3, w którym Rj i Rj zostały określone pdłyżej, w obecności N,N-dicykloheksylokarbldiimidu, w rozpuszczalnikach organicznych, w temjpraturze od -40 do a0°C, ewenni-ulnie w obecności amin trzeciorzędowych, przy czym związki o wzorze ogólnym 1 używane są do dalszych syntez w postaci lub też wymienione związki oczyszcza się i izoluje.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że Jako aktywne pochodne kwasów o wzorze 2₍w którym Rj i R2 mją znaczenie podane po^^ż^^, stosuje się chlorki, bromki, azydki, bezwooirnki symtryczne lub m.eszane be:zyytdOki.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że Jako estry o wzorze 3, w którym Rj i Rj mją znaczenie podane uprzednio stosuje się korzystnie ester etylowy kwasu [mΓk^ptolctσytgo, ester etylowy kwasu 2-merkaptlacetylooctewtgl, ester etylowy kwasu

2-merkaptlpΓtplon¢wtgo, ester dittytcwy kwasu 2-rerkpptobursztyncwegl.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że Jako rlzpuszczzanOki organiczne stosuje się korzystnie acetonOtryl, chl.oo<wcoJt>^chtdot węglowodorów aUL^^yyi^^r^yrch, takie Jak chlorek meylenu, chlorek etylenu, chlorek etylu, chloroform, etery cykliczne, takie Jak dioksan, tetrahydrofuran, amidy, takie Jak N,N-dimtyloformmid, N, N-dlmtyloacetamid, lub N, N-d^mey^en^^^!^ lub też mieszaniny tych rozpuszczalników.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że Jako ewentualne aminy trzecitΓzde<wt stosuje się korzystnie trimetyloaminę, trteżyOPθminę, trirtOJyloamioę, tributyloarinę N-mtyżopiΓtlidynę, N-mrtyllpiptrydyoę, N-ttylopil»rydynZ, N-meylumoff Hnę, Ν,Ν-diretyloan01ioz.