SE452620B - Forfarande for framstellning av derivat av beta-laktamantibiotika - Google Patents
Forfarande for framstellning av derivat av beta-laktamantibiotikaInfo
- Publication number
- SE452620B SE452620B SE8201087A SE8201087A SE452620B SE 452620 B SE452620 B SE 452620B SE 8201087 A SE8201087 A SE 8201087A SE 8201087 A SE8201087 A SE 8201087A SE 452620 B SE452620 B SE 452620B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- acid
- ylthio
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title 1
- -1 monobromoacetyl Chemical group 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 8
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N cephamycin Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](C)[C@]21OC UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005924 transacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical class S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- LXWBXEWUSAABOA-UHFFFAOYSA-N Cephamycin-C Natural products S1CC(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C21 LXWBXEWUSAABOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- LXWBXEWUSAABOA-VXSYNFHWSA-N cephamycin C Chemical group S1CC(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@](OC)(NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@H]21 LXWBXEWUSAABOA-VXSYNFHWSA-N 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FEZFGJCSBWYLCC-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylazanium;bromide Chemical compound Br.C1CCCCC1NC1CCCCC1 FEZFGJCSBWYLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
10
15
20
25
35
lm mm -2
att ersätta den sålunda skyddade 5-amino-5-karboxivaleryl-
gruppen på 75-sidokedjan med någon annan önskad acylgrupp; och
iv) borttagande av den skyddande gruppen från karboxigruppen
vid 4-ställningen.
Föreliggande uppfinning avser huvudskaligen stegen (iii)-(V)
och steget (il så vitt valet av skyddande grupp avses.
När man utför varje kemiskt förfarande i en kommersiell skala
är utbytena en speciellt avgörande faktor i att íastställa
ekonomisk livsduglighet hos förfarandet och detta gäller
speciellt när utgångsmaterialet självt är en naturprodukt, som
endast kan alstras i relativt lagt utbyte. Acyleringsreak-
tionen, som är steg liv) i föríarandeföljden, som skisserades
ovan, är speciellt känslig för låga utbyten och kan vara ett
allvarligt hinder för kommersiellisering av föreningarna,
vilka är kända att vara av betydande terapeutiskt värde.
Det har nu visat sig atrt utbytena mycket bror på naturen hos
den amino-skyddande gruppen på substituenten-vid 7ß-stäl1ning-
en, på substitutenten vid 3-ställningen och den skyddande
gruppen, som väljas för 4-karboxigruppen, och följaktligen, om
den rätta kombinationen väljes från den totala mångfalden av
grupper, som är tillgängliga för dessa olika ställningar, kan
mycket höga utbyten uppnås. Det har nu visat sig att en
kombination av en elektron-attraktiv grupp, som skyddar
aminogruppen på 76-kedjan, en heterocyklyltiometyl- eller
amidinotiometyl- (speciellt heterocyklyltiometyl) grupp såsom
3-substituenten och en eventuellt substituerad ienacylgrupp
såsom den karboxi~skyddande gruppen för karboxigrupperna i 75-
sidokedjan och vid 4-ställningen, är i stånd att låta trans-
acyleringsreaktionen att fortgå i mycket högt utbyte.
Emellertid är ett element i denna annars önskvärda kombination
själv en anmärkningsvärd källa till svårighet, nämligen
fencyl- eller den substituerade fenacylgruppen, som användes
såsom skydd för karboxigrupperna. Denna svårighet uppstår, när
íenacyl- eller den substituerade feancylgruppen borttages i
avlägsnandet av skyddande grupper i steget (v) i ovanstående
n
10
15
20
25
30
-3 452 620
reaktionsíöljd. En av fördelarna hos fenacylgrupperna såsom
skydd för karboxigrupper är att erhallna fenacylestrar är
speciellt stabila under sura förhållanden. Detta betyder emel-
lertid att helt starka metoder maste användas för att.borttaga
dem.
En känd metod att eliminera fenacylskyddande grupper är genom
användningen av zink med ättiksyra eller myrsyra._Sàsom har
rapporterats i J. Org. Chem. 38, nr l7, s 2994-2996 (1973) at-
följes denna reaktion, när man använder en förening som har en
amidinotiometyl- eller heterocyklyltiometylgrupp vid 3-ställ-
ningen, av en reaktion som ger upphov till den motsvarande
3-exometylenföreningen i höga utbyten tillsammans med en liten
mängd av 3-metylföreningen. Detta resulterar i en väsentlig
minskning i utbytet av den önskade föreningen.
En annan metod att borttaga fenacylskyddande grupper är genom
användningen av natrium- eller kaliumsaltet av tiofenol.
Emellertid leder, när det finns en heterocyklyltiometylgrupp
vid 3-ställningen hos föreningen, som sålunda skall behandlas,
denna elimineringsreaktion till en förändring i ställningen av
dubbelbindningen hos oefemsystemet, vilket ger upphov till en
mycket hög andel av 2-cefem-isomerer i den slutliga produkten.
Igen minskas utbytena av den önskade föreningen mycket
betydande.
Det har nu överraskande visat sig, att den íenacylskyddande
gruppen selektivt kan elimineras utan ovan angivna nackdelar
genom att man bringar utgangsmaterialet att reagera i närvaro
av ett inert lösningsmedel med zink och en syra, som utväljes
från oorganiska syror, monoestrar av dibasiska oorganiska
syror och sulfonsyror.
Sålunda bestar föreliggande uppfinning i ett förfarande för
framställning av en förening med formeln (1):
132
R1__NH__;____r/Ä
Oß-*J / cnzks
UKM
10
15
20
452 mn d,
lwari RI betecknar en acylgrupp; R zbetecknar en väteatom
eller en metoxigrupp; R5 betecknar en amidinotiogrupp eller en
heterocyklyltiogrupp och X betecknar en svavelatom, en
syreatom eller en metylengrupp) och farmaceutiskt godtagbara
salter därav, vilket förfarande karakteriseras av stegen:
(al reaktion av en förening med formeln (Ill:
5 .
B; _ x m)
lcmcnzlgco-HH-e
cnnmg-cáo fl”""" / :m3
cuocug-cfi
RL
RL
(vari R2, R3 och X är definierade såsom ovan; R4 betecknar en
väteatom eller en halogenatom och RS betecknar en aminogrupp,
som skyddas av en elektron-attraktiv grupp) med en förening
med formeln (111):
R1 - v (111:
(vari R är definierad såsom ovan och Y betecknar en halogen-
atom) 1 ett nalogenerat alifatisku kolväuelösningsmeaëx för
att ge en förening med formeln (lV>:
R2
æ_NH_Å___T/X (ml
ofq' / mznï/Û
' cnocHZ-c/
ÜRL
och X är definierade såsom ovanlå
(vari R1, R2, R3, R
4
(b) reaktion av föreningen med formeln (IV) med zink och en
syra, som utväljes från oorganiska syror, monoestrar av
dibasiska oorganiska syror och sulionsyror, i ett inert lös-
ningsmedel íör att ge föreningen med formeln (I), och
(c) om så är nödvändigt, saltbildning av föreningen med
formeln (I) för att ge ett íarmaceutiskt godtagbart salt
därav.
10
15
20
25
_, 452 620
Denna speciella kombination av reagens och skyddande grupper
tillåter överraskande förfarandet enligt föreliggande
uppfinning att utföras med goda utbyten av den slutliga
produkten, varvid dessa utbyten är exceptionellt goda när
förfarandet utföres under de lämpliga förhållandena som be-
skrives mera i detalj nedan.
Föreliggande uppfinning är av speciellt värde vid framställ-
ningen av cefamycinderivat, dvs föreningar med formeln (I)
vari R betecknar en metoxigrupp och X betecknar en
svavelatom. Föreliggande uppfinning kommer följaktligen
beskrivas härefter med speciell hänvisning till framställning-
en av sådana derivat. Det kommer emellertid värdesättas att
den i lika hög grad kan tillämpas och fördelar i lika hög grad
kommer uppnås i förhållande till framställningen av cefalo-
sporinderivat (R betecknar en väteatom och X betecknar en
svavelatoml sa väl som till framställningen B-laktamantibio-
tika analoga med cefamyciner och cefalosporiner, vari X
betecknar en syreatom eller en metylengrupp. Föreningarna med
formeln (Il), som användes såsom utgàngsmaterial, kommer
väljas i enlighet därmed.
I acylhalogeniden R1 - Y, som användes i steg (a) i
förfarandet enligt föreliggande uppfinning, kommer naturen av
gruppen, som representeras av R1, dikteras uteslutande av
naturen av gruppen R1, som man önskar att införliva i den
slutliga produkten, föreningen med formeln (I) eller dess
salt. Såsom sadan kan gruppen, som representeras av R1, väljas
från det mycket vida området av sådana grupper, vilka är kända
att ge utmärkt antibiotisk verkan eller andra värdefulla
egenskaper at den slutliga produkten. Exempel på grupper,
som kan representeras av R1 i acylhalogeniden R1 - Y, och
följaktligen i föreningen med formeln (1), omfattar fenyl-
acetyl-, fenoxiacetyl~, tienylacetyl-, monokloroacetyl-,
dikloroacetyl-, monobromoacetyl-, dibromoacetyl- och cyano-
metyltioacetylgrupperna, av vilka tienylacetyl-, monokloro-
acetyl-, dikloroacetyl-, monobromoacetyl, dibromoacetyl- och
oyanometyltioacetylgrupperna är speciellt lämpliga. Det måste
10
15
20
25
30
452 620
-6
emellertid_förstàs, att dessa enadast ges såsom inte
oegränsande exempel pa de många aoylgrupper, som är möjliga
och som omedelbart skulle vara uppenbara för faokmannen. När
acylgruppen, som representeras av R1 i föreningen med formeln
(I), omfattar en annan reaktiv grupp ( t ex en hydroxi-,
amino- eller karboxigrupp) skyddas denna andra reaktiva grupp
lämpligen innan reaktionen av aoylhalogeniden R - Y med
föreningen med formeln (II) och i detta fall kan ett steg för
avlägsnande av skyddande grupper vara nödvändigt vid nagot
steg i reaktionsföljden, såsom är välkänt inom tekniken.
Halogenatomen, som representeras av Y i acylhalogeniden R1 - Y
är lämpligen en klor- eller bromatom.
Det andra utgängsmaterialet för förfarandet enligt
föreliggande uppfinning är föreningen med formeln (Il).
Naturen av de lämpliga grupperna eller grupperna, som repre-
eentevee ev R2 een x 1 föreliggande förening, her diskuterats
ovan ooh dikteras av naturen av föreningen med formeln (1),
- som det är önskvart att framställa. Pa liknande sätt bestäm-
mes de lämpliga grupperna av R3 i föreningen av formeln (Il)
genom vad det är önskvärt att ha i den motsvarande ställningen
hos föreningen med formeln (I). När R3 betecknar en
heterooyklyltiogrupp är ett vitt omfång av hetrooykliska
grupper, både substituerade och osubstituerade, möjliga.
Lämpliga heterooykliska grupper, som kan bilda del av denna
heterocyklyltiogrupp omfattar IH-tetrazol-5-yl-, l,3,4-tia-
diazol-2-yl- ooh 1,2,3-triazol-5-yl-grupperna. Dessa hetero-
oykliska grupper kan vara substituerade eller osubstituerade
ooh kan, när de är substituerade, ha en eller flera, lämpligen
just en, substituent. Substituenterna utväljes lämpligen fran
alkyl-(lämpligen metyl) grupper, halogenatomer och dialkyl-
aminoalkyl-(lämpligen dimetylaminoetyl) grupper. Av de
substituerade ooh osubstituerade heterooyklyltiogrupperna som
kan användas är l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-, l-(ß-dimetylamino-
etyl)-lH-tetrazol-5-yl~, 5-metyl-I,3,k-tiadiazol-2-yl- och
1-metyl-IH-l,2,3-triazol-5-yl-grupperna lämpliga.
LI!
10
20
30
_? 452 620
i föreningarna med formlerna (Il) och (IV) represen-
terar en halogenatom, är denna lämpligen en klor- eller brom-
atom, dvs den skyddande gruppen för karboxigrupperna pà
~-ställningen av oefemsystemet och för karboxigruppen vid 5-
ställningen av valeramido-sidokedjan är lämpligen en fenaoyl-
grupp, en klorofenaoylgrupp eller en bromofenaoylgrupp.
R4 i föreningen med formeln (ll) betecknar en aminogrupp med
sasom en substituent en elektronattraktiv grupp. Lämpliga
elektronattraktiva grupper omfattar: substituerade Bensoyl-
grupper med en nitro-, kloro-, oyano- eller (CI-Q5alkoxi)~
karbonyl- ( t ex metoxikarbonyl, etoxikarbonyl eller
propoxikarbonyl) substituent, lämpligen i orto- eller para-
ställning; arylsulfonylgrupper, lämpligen bensensulfonyl;
eller ftaloylgrupper. Av dessa är den mest lämpliga
elektron-attraktiva gruppen bensensulfonylgruppen.
Det första steget i förfarandet enligt föreliggasnde uppfin-
ning omfattar transacyleringsreaktionen mellan föreningen med
formeln (II) och aoylhalogeniden R1 - Y i ett halogenerat ali-
fatiskt kolvätelösningsmedel. Lämpliga halogenerade
alifatiska kolvätelösningsmedel omfattar metylenklorid, kloro-
form, trikloroeten, 1,2-dikloroetan, l,l,l-trikloroetan och
l,l,i-trikloroetan, lämpligast 1,2-dikloroetan.
Mängden av aoylhalogenid, R1 - Y, är lämpligen ekvimolär eller
större än ekvimolär med avseende på föreningen med formeln
(Il), t ex det molära förhållandet av acylhalogeniden till
föreningen med formeln (Il) är lämpligen från l:l till 10:l
och mera lämpligt från 5:1 till l0:l. Temperaturen, vid vilken
reaktionen utföres, kan variera över ett vitt område men är
lämpligast från SDOC till 10000. Reaktionens framàtskridande
kan sparas genom tunnskiktskromatografi. Vid en temperatur
inom det lämpliga området kommer erforderlig tid för
reaktionen normalt variera fran 1D minuter till 1D h.
Transacyleringsreaktionen kommer fortgå mera jämnt om den
utföres i närvaro av ett syrabindande medel, t ex
propylenoxid, butylenoxid, styrenoxid eller fenylglycidyleter.
UI
10
15
20
25
452 620 _ -s
Erhallen förening med formeln (IV), som erhållits i första
steget av reaktionen kan utvinnas och renas genom destillation
av lösningsmedlet från reaktionsblandningen, tillsats av di-
isopropyleter till återstoden och isolering sålunda alstrade
pulver. Alternativt kan produkten utvinnas och renas genom
kromatografiska metoder eller genom vilken annan inom tekniken
känd metod som helst. Mellanliggande isolering ooh rening av
produkten kan inte vara nödvändig innan man inlàter sig pä det
andra steget i förfarandet enligt föreliggande uppfinning.
l det andra steget i förfarandet borttages fenaoylgruppen
eller halofenacylgruppen, som skyddar 4-karboxigruppen pa
cefemsystemet, genom att bringa föreningen med formeln (IV)
att reagera med zink och en syra. l enlighet med föreliggande
uppfinning är syran en oorganisk syra, en monoester av en
dibasisk oorganisk syra eller en sulfonsyra. Lämpliga oorga-
niska syror omfattar svavelsyra, saltsyra, salpetersyra ooh
fluorosvavelsyra. Lämpliga monoestrar av dibasiska oorganiska
syror är monoalkylestrar av svavelsyra, lämpligen monoetyl-
svavelsyra. Lämpliga sulfonsyror är alkansulfonsyror och
haloalkansulfonsyror, lämpligen metansulfonsyra,
etansulfonsyra eller trifluorometansulfonsyra. De mest
lämpliga syrorna är metansulfonsyra ooh monoetylsvavelsyra.
Reaktionen i det andra steget i förfarandet enligt föreliggan-
de uppfinning verkställes i ett inert lösningsmedel. Naturen
av använt lösningsmedel är inte kritisk, förutsatt endast att
det är inert i betydelsen att det inte har någon skadlig
verkan på reaktionen. Med hänsyn till användningen av syror i
förfarandet enligt föreliggande uppfinning är lämpliga
lösningsmedel vattenhaltiga organiska lösningsmedel, t ex vat-
tenhaltig metanol, vattenhaltig aoeton, vattenhaltig aoetoni~
tril eller vattenhaltig tetrahydrofuran, av vilka vattenhaltig
aoeton är mest lämplig ur löslighetsynpunkt av utgångsmateri-
alet och ekonomi. Zink användes lämpligen i en mängd av l
ekvivalent eller mera per ekvivalent av ester med formeln
(IV), mera lämpligt fran 1 till 2 ekvivalenter av zink per
ekvivalent av föreningen med formeln (IV). Temperaturen, som
10
15
20
a, 452 620
erfordras för reaktionen, varierar över en vitt omrâde fastän
för att reducera sidoreaktioner till ett minimum, är lämpligen
temperaturen under omgivningens. En lämplig temperatur är inom
omradet fran -S000 till +5°C, mera lämpligt fran -2D°C till
-30 C. Erforderlig tid för reaktionen kommer variera beroende
på reaktionstemperaturen och reagenserna men reaktionen kommer
vanligen vara fullbordad inom en tid av fran 10 minuter till 7
timmar.
Efter det att den fenaoyl- eller halofenaoyl-skyddande gruppen
fullständigt har eliminerats, kan erhàllen förening med
formeln (I) utvinnas fran reaktionsblandningen på
konventionellt sätt. Exempelvis omfattar ett lämpligt
utvinningsförfarande: utspädning av reaktionsblandningen med
vatten; avfiltrering av olösliga ämnen; extraktion av
filtratet med ett lämpligt organiskt lösningsmedel ( t ex
etylaoetat); och sedan destillering av lösningsmedlet fràn
extraktet. Sålunda erhàllen produkt kan sedan ytterligare
isoleras ( genom omvandling till ett kristallint salt) genom
reaktion av den med en lämplig bas, såsom dioyklohexylamin,
dimetylbensylamin, pikolin eller lutidin. Alternativt kan den
raa produkten kan renas genom kromatografimetoder eller genom
vilken annan för fackmannen välkänd metod som helst.
Erhallen förening med formeln (I) kan, om så önskas, omvandlas
till ett farmaoeutiskt godtagbart salt på konventionellt sätt,
varvid saltets natur inte är kritisk, förutsatt att den fria
basens aktivitet inte är eller inte är orimligt nedsatt,
Lämpliga salter omfattar: salter av metaller, sasom litium,
natrium, kalium, kalcium eller magnesium; ammoniumsaltet; och
salter med organiska aminer, såsom cyklohexylammonium- eller
trietylammoniumsalter. Natrium- och kaliumsalterna är lämpli-
gast.
Föreningen med formeln (II), som användes såsom ett
utgangsmaterial i förfarandet enligt föreliggande uppfinning
kan erhållas genom att skydda aminogruppen i 73-sidokedjan av
cefamyoin C eller en oafalosporin eller annan 8-laktamanalog
därav med en lämplig elektronattraktiv grupp (exemplifierad
10
15
20
.25
30
4s2g@2@
“'10
såsom ovan), omvandla karbamoyloximetylgruppen vid 3-ställ-
ningen till en heterocyklyltiometyl- eller amidinotiometyl-
grupp och sedan acylera karboxigrupperna i 76-sidokedjan och
vid 4-ställningen med en fenacylgrupp eller en haloíenacyl-
grupp. I den föredragna utíöringsformen av förfarandet enligt
föreliggande uppfinning kan för att framställa ett cefamycin-
derivat substituenterna vid 3- och 7-ställningarna av
cefamycin C, som kan erhållas genom att odla olika mikroorga-
nismer, omvandlas pä ett väsentligen kontinuerligt sätt till
önskade grupper för att därvids framställa grupper med mera
stark antibakteriell verkan.
Föreliggande uppfinning belyses ytterligare genom följande
exempel.
Exempel l
76-kloroacetamido-7u-metoxi-3-(1-metyl-iH-tetrazol-5-yl)tio-
metyl-3-cefem-4-karboxylsyra
(a) Di(dicyklohexylamin)salt av 7B-(D-5-bensensulfony1amino-5-
karboxivaleramidol-Ya-metoxi-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-ylDtio-
metyl-3-ceíem-4-karboxylsyra
Till 70 g 78-(0-5-bensensulfonylamino-5-karboxivaleramido)-3-
karbamoyloximetyl-7a-metoxi-3-ceíem-4-karboxy1syra (85 %-ig
renhet) sattes 175 g l-metyl-5-merkapto-1H-tetrazol, 12 ml
vatten och 3 ml aceton och erhällen lösning omrördes sedan vid
en inre temperatur av 65-TSOC i 20 minuter, under det att vat-
ten och aceton avdestillerades, litet i sänder, under
reducerat tryck. 200 ml vatten och 500 ml etylacetat sattes
sedan till reaktionsblandningen och den vattennaltiga fasen
hos denna blandning reglerades till ett pH av 1,5 genom
tillsats av saltsyra. SD g natriumklorid sattes till bland-
ningen, som sedan omrördes noggrant. Etylacetatskiktet avsepa-
rerades och det vattenhaltiga skiktet extraherades tva gånger,
var gang med 100 ml etylacetat. Extrakten kombinerades med det
frànskilda etylacetatskiktet och sedan indunstades hela bland-
ningen till torrhet under reducerat tryck. 1,6 liter
10
ZS
-n 452 620
diisopropyleter sattes till erhallen återstod och blandningen
omrördes väl tills ett pulver alstrades från den ursprungliga
viskösa substansen. Detta pulver uppsamlades genom filtrering,
tvättades med diisopropyleter och löstes i 500 ml etanol. 43,2
g dicyklohexylamin sattes till lösningen och sedan lämnades
erhàllen blandning att sta i ett isbad i 1 h för utiällning av
vita kristaller. Dessa kristaller uppsamlades genom
filtrering, tvättades med etanol och torkades för att ge 76,4
g av ratt di(dioyklohexylamin)salt av 7B-(D-5-bensensulíonyl-
amino-Sekarboxivaleramidoä-7a-metoxi-3-(1~metyl-lH-tetrazol-5-
ylltiometyl-3-ceíem-4-karboxylsyra. Modervätskan
koncentrerades genom indunstning under reducerat tryck och en
liten mängd etanol sattes till erhàllen återstod. Denna
blandning fick stå i cirka 6 dagar för utfâllning av
kristaller, vilka uppsamlades genom filtrering och torkades
för att ge ytterligare 8,2 g kristaller av ratt
di(dicyklohexylamin)salt (totalt utbyte 84,6 g, 83,0 % av det
teoretiska).
1 g av sålunda erhållna kristaller lästes i 5 ml metanol och
lösningen koncentrerades genom indunstning under reducerat
tryck för att ge en sirapsliknande substans. 5 ml etanol
sattes till denna sirapsliknande substans och blandningen
lämnades att sta för utfällning av en ra produkt, som smälte
vid 143-14s°c :med sönueruelningn.
Elementaranalys:
Beräknat för C73H27N7O9S3.2(C1ZH23N):
C, 55,94 %; H, 7,45 %; N, 12,39 %; S, 9,33 %
Funnet: C, 56,21 X; H, 7,33 %; N, 12,56 %; S, 9,58 X.
(b) Difenacylester av 78-(D-5-bensensulfonylamino-5-karboxi-
valeramido>-7u-metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl-
3-cefem-4-karboxylsyra
-Till en lösning av 4,h g fenacylbromid i 50 ml dimetyltormamid
sattes, litet i sänder, 10 g av di(dicyklohexylamin)saltet av
75-(D-5~bensensulíonyl)amino-5~karboxivaleramidoä-7a-metoxi~3-
UI
10
15
20
fu
'Jfl
452 620 _12
(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl~3-ceíem-4-karboxylsyra
(renhet 96 %, bestämd genom vätskekromatografi under högt
tryck) vid en temperatur av 0~5°C under 10 minuter.
Blandningen omrördes sedan vid omgivande temperatur i 30
minuter. Vid slutet av denna tid tillsattes 200 ml etylacetat
och olösligt material (huvudsakligen dicyklohexylamin~hydro-
bromid) uppsamlades genom filtrering och tvättades med en
liten mängd etylacetat. Tvättvätskorna kombinerades med den
ursprungliga etylacetatlösningen och det hela tvättades tvâ
gånger, var gang med 50 ml vatten. Lösningen koncentrerades
sedan genom indunstning under reducerat tryck för att ge 9,2 g
av titelföreningen såsom ett skumaktigt fast ämne.
Kärnmagnestiskt reosnansspektrum (CDCIS) öppm:
1,5-2,95 (7H, multiplett); 3,43 (3H, singlettlg 3,56 (2H, bred
singlett); 3,78 (3H, singlett); 4,38 C2H,singlett); 5,00 (1H,
singlettl; 5,07 (2H, singlettl; 5,45 (2H,bred singlettl; 6,0-
6,15 (1H, dubblettäg 7,22-8,02 (15H, multiplett).
(c) Fenacyl-76-kloroacetamido-7u-metoxi-3-(1-metyl-1H-tetra-
zol-5-yl)tiometyl-3-ceiem-4-karboxylat
Till hela produkten, som erhållits i steg (b), sattes 200 ml
1,2~dikloroetan och ID ml monokloroacetylklorid och sedan
omrördes blandningen under àterílöde i 4 h. Vid slutet av
denna tid avdestillerades lösningsmedlet under reducerat tryck
och 100 ml diisopropyleter sattes till återstoden. Blandningen
omrördes tillräckligt för att utfälla ett pulver, som sedan
uppsamlades genom filtrering för att ge 11,04 g av ratt 76-
kloroacetamido-7o-metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol-SfylJtiometyl-
3-cefem-4-karboxylat (renhet 44,7 %, utbyte, korrigerat för
orenheter, 93 % av det teoretiska). Denna produkt renades
genom kolonnkromatografi genom silikagel, eluerades med 3:1 i
volym blandning av bensen och etylacetat för att ge en rä
produkt.
Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDCIBJ öppm:
3,57 (3H, singlett); 3,68 (2H, singlett); 3,92 (3H, singlettl;
10
20
25
4s2«52o
-13
4,13 czfl, s1ng1ect>; 4,50 <2H, bred sing1ett>; 5,05 can,
singlettn; 5,55 <2H, singlettv; 7,25-a,07 <5H, multiplett .
Cd) 75~k1oreaoetamido-7a~metoxi-3-(1-metyl-1H~tetra:ol-5-yl3-
tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra
1,0 g fenaoyl-75-kloroaoetamido-7a-metoxi-3-(1-mety1-1H-tetra-
:cl-5-ylJtiometyl-3-ceíem-4-karboxylat (renhet 90,1 %, bestämd
av vätskekromatografi under högt tryck) löstes i en blandning
av 20 ml aceton och 1 ml vatten. Blandningen kyldes till
-3000, varefter 5,0 ml monoetylsvavelsyra och 1,0 g zinkpulver
tillsattes. Blandningen omrördes sedan vid en temperatur från
-30°C till -2500 i 2,5 h. Vid slutet av denna tid filtrerades
reaktionsblandnlng. Olösliga fasta material tvättades med 50
ml etylaoetat och tvättvätsknrna kombinerades med filtratet.
Blandníngen skakades sedan ooh etylacetatskiktet frànskildes.
Det vattenhaltiga skiktet extraherades tva gånger, var gang
med 30 ml etylacetat, och extrakten kombinerades med det fran-
skilda etylaoetatskiktet. Den kombinerade etylaoetatlösningen
tvättades med en mättad vattenhaltig lösning av natriumklorid,
varefter lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck
för att ge 0,857 g av titelíöreningen med en renhet av 70,3 %.
Utbytet, korrigerat för orenheter, var 85 % av det teoretiska.
Kårnmagnetiskt resonansspektrum ßdeuteroaoeaton) 6 ppm:
3,5 (3H, singletäç 3,57 (2H, singlettë; 3,98 (BH, singlett>;
#,42 (2H, bred singlettl; 5,06 C1H, singlett).
Exempel 2
76-cynaometyltioaoetamido-7u-metox1-3-C1-mety1-1H-tetrazo1-
S~yl7tiometyl-3-oefem-4-karboxylsyra
..-__-_--__-___...___-_...-_....___.___-___..__....___-___-...__-.-__.....__..___...
(a> Genom att följa förfarandet beskrivet i steg (b)'i exempel
1 syntetiserades motsvarande difenacylester från 10 g av
ditdicyklohexylaminlsaltet av 75-CD-5-bensensu1íony1amino-5-
karboxivaleramidol-7u-metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol~5~ylltio-
10
15
20
25
452 620 -14.
metyl-3-ceíem-4-karboxylsyra. Såsom i steg (cl i exempel 1
àterloppskokades sedan erhallen produkt med 8,5 g
cyenometyltioacetylklorid () i stället för monokloroaoetyl-
kloriden> i 6 h under omröring och sedan underkastades
reaktionsblandningen behandliingen, som beskrives i steg io) i
exempel 1 för att ge 12,1 g rå fenacyl-7ß-cyanometyltioacet-
aido-7a-metoxi~3-(1-metyl-1H~tetrazol-5-y1)tiometyl-3-oefem-
4-karboxylat (renhet 38,0 %, utbyte, korrigerat för orenheter,
78,0 % av det teoretiska). Denna produkt renadesfgenom kolonn-
kromatograíi genom silkagel, eluerades med en 2:1 i volym
blandning av kloroform ooh etylaoetat.
Kärnmagentiskt resonansspektrum (deuteroaoeton) Ö ppm:
3,53 (3H, singlett); 3,60 (2H, singlett); 3,73 (4H, multi-
plettb; 3,96 (3H, singlettä; 4,50 (2H, bred sínglettl; 5,15
C1H, singlett); 5,63 (2H, singlett); 7,46-8,2 (SH,
multip1ett); 8,58_(1H, bred singlett).
(b) 1,0 g íenaoyl~7B~oyanomety1tioaoetamido-7u-metoxi-3-(1-
metyl-1H-tetrazol-5-ylJtiometyl-3-cefem-4-karboxylat (ren-
het 88,7 %, bestämd genom vätskekromatografí under högt tryck)
löstes i 20 ml aoeton ooh 2 ml vatten, varefter den behandla-
des ooh produkten renades såsom beskrives i steg Cd) i exem-
pel 1 för att ge 0,847 g rà 7ß-cyanmomety1tioaoetamido~7u-
metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiomety1-3-oeiem-4-kar-
boxylsyre (renhet 73,7 %, bestämd genom vätskekromatografi
under högt tryok, utbyte, korrigerat för orenheter, 88,0 %).
Kärnmagnetiskt reonansspektrum (deuteroaoeton) 6 ppm:
3,50 (3H, singlettäç 3,60 (2H, singlett); 3,5-3,7 (2H, kvar-
tett); 3,70 (2H, sing1ett); 3,90 (3H, singlettbç 4,3-4,6 (2H,
kvartett), 5,10 (1H, singlett).
Exempel 3
70-metoxi-3~(1-metyl~1H~tetrazol-5-yl)tiometyl-76-(2-tienyl-
acetamido)-3-oefem-4-karboxylsyra
10
15
20
25
45 452 620
Genom att följa förfarandet som beskbives i steg Ca)-Co) i
exempel 1 men använda 2~tienylaoetylklorid i stället för mono-
klovoracetylkloriden i steg (c) framställdes fenaoyl-7d-met-
oxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-ylJtiometyl-7B-(2-tienylaoetami-
do)-3-ceíem-4-karboxylat. 1,0 g av denna förening löstes i 20
ml aceton ooh 2 ml vatten för att ge en lösning, som sedan
kyldes till -30°C. Till lösningen sattes 5,0 ml
metansulíonsyra och 1,0 g zinkpulver och erhàllen blandning
omrördes sedan vid -3000 i 2,5 h. Reaktionsblasndningen
behandlades sedan och produkten franskildes såsom beskrives i
steg (d) i exempel 1 för att ge 0,85 g av titelíöreningen.
Kärnmagnetiskt resonansspektrum (deuteroaceton) 6 ppm:
3,42 (3H, singlett>; 3,53 och 3,76 (ZH, AB-dubblett, J = 15
H=>; 3,92 <2H, singlettn; 3,96 c3H, sing1ett>; 4,25 och 4,50
(ZH, AB-dubblett, J = 14 Hz); 5,04 (1H, singlettl; 6,8-7,1
(2H,,multiplettJ; 7,2-7,4 (1H, mu1tiplett); 8,27 (1H, bred
singlett).
Exempel 4
76-dikloroaoetamido-7u-metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-ylJ-
tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra '
p-bbomoienacyl-78-dikloroacetamido-7a-metoxi~3~(l-metyl-1H-
tetrazol-5-yl)tiometyl-3~oefem-4-karboxylat framställdes genom
att följa väsentligen samma förfarande som beskrives i steg
(a)~(c) i exempel l med undantag av p-bromofenacylbromid an-
vändes (i stället för íenacylbromid) i steg (b) ooh dikloro-
aoetylklorid användes ( i stället förmonokloroacetylklorid) i
steg (G). 1,0 g av denna förening löstes i 20 ml aoeton och 2
ml vatten och erhallen lösning kyldes till -30°C. Till denna
lösning sattes 5,0 ml monoetylsvavelsyra och 1,0 g zinkpulver
och erhàllen blandning omrördes vid -3000 i 2 h. Reaktions-
blandningen behandlades sedan såsom beskrives i steg Cd) i
exempel 1 för att ge 0,8 g av titelföreningen.
452 62Û -16
Kärnmagentiskt reosnansspektrum (deuteroacetonb 6 ppm:
3,48 (BH, singlettâ; 3,80 (2 H, bred singlettš; 3,98 (SH,
sing1ett); 4,40 (ZH, bred sing1ett); 5,05 (1H,sing1ett); 6,46
(1H, singlettb.
Claims (7)
1. Förfarande för framställning av en förening med formeln (I) BZ nl-ua--q/x u) of* / ßflzß* COÛH vari R1 betecknar en fenylacetyl-, fenoxiacetyl-, tienylace- tyl-, monokloroacetyl-, dikloroacetyl-, monobromoacetyl~, dibromoacetyl~ eller cyanometyltioacetylgrupp, R2 betecknar en väteetom eller en metoxigrupp, R3 betecknar en amidinotiogrupp eller en osubstituerad eller substituerad 1H-tetrazol-5-yl- tio-, 1,3,4-tiediazol-2-yltio- eller 1,2,3-triazol-5-yltio~ grupp, såsom en 1-metyl-1H~tetrezol-5-yltio-, 1-( -dimetyl- aminoetyl)-1H-tetrazol-5-yltio-, 5-metyl-1,3,4-tiadiazo1-2-yl- tio- eller 1-metyl-IH-1,2,3-triazol-5-yltiogrupp och X beteck- nar en svavelatom, och farmaceutiskt godtagbara salter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att det omfattar stegen: (a) reaktion av en förening med formeln (II): nfi 11 l _ X cmuizwgco-NH* I ß f* N f :m3 o coucuz -c 0 /0 m cuncug-c/ «L n RL vari R2, R3 och X är definierade såsom ovan, R4 betecknar en väteetom eller en halogenatom och R5 betecknar en aminogrupp skyddad av en elektronattraktiv grupp, såsom en subetituerad bensoylgrupp med en nitro-, kloro-, cyano- eller (G1-C3_ alkoxi>karbony1substituent i orto- eller para-ställning; en arylsulfonylgrupp eller en ftaloylgrupp, med en förening med formeln (III): n* - Y vari R1 är definierad såsom ovan och Y betecknar en halogen- atom, i ett halogenerat elifatiekt kolvätelösningsmedel såsom 452 620 I w metylenklorid, kloroform, trikloroeten, 1,2-dikloroetan, 1,1,1-trikloroetan eller 1,1,2-trikloroetan för att ge en förening med formeln H2 RL_NH_Ã____f*x (IY) Ûfp-'N / CHZRQ 0 CÜÛEHT-Cá Û., vari R1, R2, R3, R4 och X är definierade sasom ovan, varvid molförhàllandst av föreningen med formeln (III) till förening- en med formeln (II) i steg (a) är fràn 1:1 till 10:1, företrä- desvis 5:1 till 10:1 och att steget (a) utföres vid en tempe- ratur fràn 50°C till 100°C, (b) reaktion av föreningen med formeln (IV) med zink och en syra, som utväljes från oorganiska syror, monoestrar av diba- siska oorganiska syror och sulfonsyror, såsom svavelsyra, saltsyra, salpetersyra, fluorosvavelsyra, monoetylsvavelsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra eller trifluorometansulfon- syra, företrädesvis metansulfonsyra eller monoetylsvavelsyra, 1 ett inert lösningsmedel, såsom vattenhaltig metanol, vatten- haltig aceton, vattenhaltig acetonitril eller vattenhaltig tetrahydrofuran, för att ge föreningen med formeln (I), varvid zinken i steg (b) användes i en mängd av 1 ekvivalent eller mer, företrädesvis 1 till 2 ekvivalenter, per ekvivalent av föreningen med formeln (IV) och att steget (b) utföres vid en temperatur av fran -50°C till +5°C, företrädesvis -20°C till -30°C, och (c) om så är nödvändigt, saltbildning av föreningen med for- meln (I) för att ge ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att R2 betecknar en metoxigrupp och X betecknar en svavelatom.
3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t darav, att R2 betecknar en vateatom och X betecknar en svavel- atom. -
4. Förfarande enligt något av kraven 1, 2 och 3, k ä n n_e t e c k n a t därav, att R1 betecknar en tienyl- 452 620 vä acetyl-, monokloroacetyl-, dikloroncetyl-, monobromoacetyl-, dibromoacetyl- eller cyanometyltioacetylgrupp.
5. Förfarande enligt något av föregående krav, K ä n n e t e c k n a t därav, att Y betecknar en klor- eller bromatom. '
6. Pörfarande enligt något av föregående krav, k ä n n e t e c k n a t därav, att R4 betecknar en väte-, klor- eller bromatom.
7. Fbrfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att den elektron-attraktiva gruppen i gruppen som motsvaras av R5 är en p-nitrobeneoyl-, beneeneulfonyl- eller fteleylgrupp, företrädesvis en beneeneulfonylerupp.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56025059A JPS57139077A (en) | 1981-02-23 | 1981-02-23 | Eliminating method of protecting group from carboxy group |
JP4485481A JPS57159789A (en) | 1981-03-27 | 1981-03-27 | Preparation of cephamycin derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8201087L SE8201087L (sv) | 1982-08-24 |
SE452620B true SE452620B (sv) | 1987-12-07 |
Family
ID=26362653
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8201087A SE452620B (sv) | 1981-02-23 | 1982-02-22 | Forfarande for framstellning av derivat av beta-laktamantibiotika |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
CA (1) | CA1194470A (sv) |
CH (1) | CH646977A5 (sv) |
DK (1) | DK162603C (sv) |
ES (1) | ES509837A0 (sv) |
FI (1) | FI72521C (sv) |
IT (1) | IT1157951B (sv) |
NL (1) | NL8200708A (sv) |
SE (1) | SE452620B (sv) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101302226B (zh) * | 2008-06-12 | 2011-01-12 | 齐鲁安替制药有限公司 | 头霉素中间体化合物的制备方法 |
CN113512046B (zh) * | 2021-03-31 | 2023-04-25 | 西南大学 | C-7位卤代酰基头孢化合物、制备方法和应用 |
-
1982
- 1982-02-22 SE SE8201087A patent/SE452620B/sv unknown
- 1982-02-22 DK DK075582A patent/DK162603C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-22 CH CH108282A patent/CH646977A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-23 ES ES509837A patent/ES509837A0/es active Granted
- 1982-02-23 FI FI820582A patent/FI72521C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-23 CA CA000396796A patent/CA1194470A/en not_active Expired
- 1982-02-23 NL NL8200708A patent/NL8200708A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-02-23 IT IT67194/82A patent/IT1157951B/it active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES8305362A1 (es) | 1983-04-01 |
CH646977A5 (en) | 1984-12-28 |
IT8267194A0 (it) | 1982-02-23 |
FI820582L (fi) | 1982-08-24 |
DK162603C (da) | 1992-04-06 |
DK162603B (da) | 1991-11-18 |
DK75582A (da) | 1982-08-24 |
FI72521C (sv) | 1987-06-08 |
ES509837A0 (es) | 1983-04-01 |
SE8201087L (sv) | 1982-08-24 |
CA1194470A (en) | 1985-10-01 |
IT1157951B (it) | 1987-02-18 |
NL8200708A (nl) | 1982-09-16 |
FI72521B (fi) | 1987-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2007105253A2 (en) | PREPARATION OF (1-OXA- OR l-THIA-)3- CEPHEM DERIVATIVES | |
JPH09512259A (ja) | セファロスポリン合成 | |
CA1276929C (en) | Cephalosporin antibacterial agents | |
US4482710A (en) | Process for preparing 3-alkoxymethylcephalosporin derivatives | |
CH642662A5 (de) | Cephalosporine und verfahren zu deren herstellung. | |
FI63586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
JP3713282B2 (ja) | 3−(2−置換−ビニル)−セファロスポリンのz異性体の選択的製造方法 | |
FI84268C (sv) | 7-amino-3-propenylcefalosporansyra och dess estrar och ett förfarande för framställning av dessa | |
JP2939129B2 (ja) | セファロスポリンの合成における中間体 | |
SE452620B (sv) | Forfarande for framstellning av derivat av beta-laktamantibiotika | |
AU690482B2 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
SE409713B (sv) | Forfarande for separering av cefalosporin c-emnen fran polysackarid- och proteinhaltiga fororeningar | |
US4281117A (en) | Process for 3-chloro cephalosporin nucleus | |
US5109132A (en) | Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives | |
US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
JPH0521912B2 (sv) | ||
US5665888A (en) | Protected aminothiazolylacetic acid derivatives | |
JP2549494B2 (ja) | ピリドンイソオキサゾールセフェム化合物及びその製造方法 | |
CA1155835A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
EP0045717B1 (en) | New cephalosporin derivatives, their production and their use | |
US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
US5066799A (en) | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins | |
EP0160564A2 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
JPH0310626B2 (sv) | ||
JPH01308285A (ja) | β−ラクタム誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8201087-7 Format of ref document f/p: F |