SE452620B - Forfarande for framstellning av derivat av beta-laktamantibiotika - Google Patents

Description

10 15 20 25 35 lm mm -2 att ersätta den sålunda skyddade 5-amino-5-karboxivaleryl- gruppen på 75-sidokedjan med någon annan önskad acylgrupp; och iv) borttagande av den skyddande gruppen från karboxigruppen vid 4-ställningen.

Föreliggande uppfinning avser huvudskaligen stegen (iii)-(V) och steget (il så vitt valet av skyddande grupp avses.

När man utför varje kemiskt förfarande i en kommersiell skala är utbytena en speciellt avgörande faktor i att íastställa ekonomisk livsduglighet hos förfarandet och detta gäller speciellt när utgångsmaterialet självt är en naturprodukt, som endast kan alstras i relativt lagt utbyte. Acyleringsreak- tionen, som är steg liv) i föríarandeföljden, som skisserades ovan, är speciellt känslig för låga utbyten och kan vara ett allvarligt hinder för kommersiellisering av föreningarna, vilka är kända att vara av betydande terapeutiskt värde.

Det har nu visat sig atrt utbytena mycket bror på naturen hos den amino-skyddande gruppen på substituenten-vid 7ß-stäl1ning- en, på substitutenten vid 3-ställningen och den skyddande gruppen, som väljas för 4-karboxigruppen, och följaktligen, om den rätta kombinationen väljes från den totala mångfalden av grupper, som är tillgängliga för dessa olika ställningar, kan mycket höga utbyten uppnås. Det har nu visat sig att en kombination av en elektron-attraktiv grupp, som skyddar aminogruppen på 76-kedjan, en heterocyklyltiometyl- eller amidinotiometyl- (speciellt heterocyklyltiometyl) grupp såsom 3-substituenten och en eventuellt substituerad ienacylgrupp såsom den karboxi~skyddande gruppen för karboxigrupperna i 75- sidokedjan och vid 4-ställningen, är i stånd att låta trans- acyleringsreaktionen att fortgå i mycket högt utbyte.

Emellertid är ett element i denna annars önskvärda kombination själv en anmärkningsvärd källa till svårighet, nämligen fencyl- eller den substituerade fenacylgruppen, som användes såsom skydd för karboxigrupperna. Denna svårighet uppstår, när íenacyl- eller den substituerade feancylgruppen borttages i avlägsnandet av skyddande grupper i steget (v) i ovanstående n 10 15 20 25 30 -3 452 620 reaktionsíöljd. En av fördelarna hos fenacylgrupperna såsom skydd för karboxigrupper är att erhallna fenacylestrar är speciellt stabila under sura förhållanden. Detta betyder emel- lertid att helt starka metoder maste användas för att.borttaga dem.

En känd metod att eliminera fenacylskyddande grupper är genom användningen av zink med ättiksyra eller myrsyra._Sàsom har rapporterats i J. Org. Chem. 38, nr l7, s 2994-2996 (1973) at- följes denna reaktion, när man använder en förening som har en amidinotiometyl- eller heterocyklyltiometylgrupp vid 3-ställ- ningen, av en reaktion som ger upphov till den motsvarande 3-exometylenföreningen i höga utbyten tillsammans med en liten mängd av 3-metylföreningen. Detta resulterar i en väsentlig minskning i utbytet av den önskade föreningen.

En annan metod att borttaga fenacylskyddande grupper är genom användningen av natrium- eller kaliumsaltet av tiofenol.

Emellertid leder, när det finns en heterocyklyltiometylgrupp vid 3-ställningen hos föreningen, som sålunda skall behandlas, denna elimineringsreaktion till en förändring i ställningen av dubbelbindningen hos oefemsystemet, vilket ger upphov till en mycket hög andel av 2-cefem-isomerer i den slutliga produkten.

Igen minskas utbytena av den önskade föreningen mycket betydande.

Det har nu överraskande visat sig, att den íenacylskyddande gruppen selektivt kan elimineras utan ovan angivna nackdelar genom att man bringar utgangsmaterialet att reagera i närvaro av ett inert lösningsmedel med zink och en syra, som utväljes från oorganiska syror, monoestrar av dibasiska oorganiska syror och sulfonsyror.

Sålunda bestar föreliggande uppfinning i ett förfarande för framställning av en förening med formeln (1): 132 R1__NH__;____r/Ä Oß-*J / cnzks UKM 10 15 20 452 mn d, lwari RI betecknar en acylgrupp; R zbetecknar en väteatom eller en metoxigrupp; R5 betecknar en amidinotiogrupp eller en heterocyklyltiogrupp och X betecknar en svavelatom, en syreatom eller en metylengrupp) och farmaceutiskt godtagbara salter därav, vilket förfarande karakteriseras av stegen: (al reaktion av en förening med formeln (Ill: 5 .

B; _ x m) lcmcnzlgco-HH-e cnnmg-cáo fl”""" / :m3 cuocug-cfi RL RL (vari R2, R3 och X är definierade såsom ovan; R4 betecknar en väteatom eller en halogenatom och RS betecknar en aminogrupp, som skyddas av en elektron-attraktiv grupp) med en förening med formeln (111): R1 - v (111: (vari R är definierad såsom ovan och Y betecknar en halogen- atom) 1 ett nalogenerat alifatisku kolväuelösningsmeaëx för att ge en förening med formeln (lV>: R2 æ_NH_Å___T/X (ml ofq' / mznï/Û ' cnocHZ-c/ ÜRL och X är definierade såsom ovanlå (vari R1, R2, R3, R 4 (b) reaktion av föreningen med formeln (IV) med zink och en syra, som utväljes från oorganiska syror, monoestrar av dibasiska oorganiska syror och sulionsyror, i ett inert lös- ningsmedel íör att ge föreningen med formeln (I), och (c) om så är nödvändigt, saltbildning av föreningen med formeln (I) för att ge ett íarmaceutiskt godtagbart salt därav. 10 15 20 25 _, 452 620 Denna speciella kombination av reagens och skyddande grupper tillåter överraskande förfarandet enligt föreliggande uppfinning att utföras med goda utbyten av den slutliga produkten, varvid dessa utbyten är exceptionellt goda när förfarandet utföres under de lämpliga förhållandena som be- skrives mera i detalj nedan.

Föreliggande uppfinning är av speciellt värde vid framställ- ningen av cefamycinderivat, dvs föreningar med formeln (I) vari R betecknar en metoxigrupp och X betecknar en svavelatom. Föreliggande uppfinning kommer följaktligen beskrivas härefter med speciell hänvisning till framställning- en av sådana derivat. Det kommer emellertid värdesättas att den i lika hög grad kan tillämpas och fördelar i lika hög grad kommer uppnås i förhållande till framställningen av cefalo- sporinderivat (R betecknar en väteatom och X betecknar en svavelatoml sa väl som till framställningen B-laktamantibio- tika analoga med cefamyciner och cefalosporiner, vari X betecknar en syreatom eller en metylengrupp. Föreningarna med formeln (Il), som användes såsom utgàngsmaterial, kommer väljas i enlighet därmed.

I acylhalogeniden R1 - Y, som användes i steg (a) i förfarandet enligt föreliggande uppfinning, kommer naturen av gruppen, som representeras av R1, dikteras uteslutande av naturen av gruppen R1, som man önskar att införliva i den slutliga produkten, föreningen med formeln (I) eller dess salt. Såsom sadan kan gruppen, som representeras av R1, väljas från det mycket vida området av sådana grupper, vilka är kända att ge utmärkt antibiotisk verkan eller andra värdefulla egenskaper at den slutliga produkten. Exempel på grupper, som kan representeras av R1 i acylhalogeniden R1 - Y, och följaktligen i föreningen med formeln (1), omfattar fenyl- acetyl-, fenoxiacetyl~, tienylacetyl-, monokloroacetyl-, dikloroacetyl-, monobromoacetyl-, dibromoacetyl- och cyano- metyltioacetylgrupperna, av vilka tienylacetyl-, monokloro- acetyl-, dikloroacetyl-, monobromoacetyl, dibromoacetyl- och oyanometyltioacetylgrupperna är speciellt lämpliga. Det måste 10 15 20 25 30 452 620 -6 emellertid_förstàs, att dessa enadast ges såsom inte oegränsande exempel pa de många aoylgrupper, som är möjliga och som omedelbart skulle vara uppenbara för faokmannen. När acylgruppen, som representeras av R1 i föreningen med formeln (I), omfattar en annan reaktiv grupp ( t ex en hydroxi-, amino- eller karboxigrupp) skyddas denna andra reaktiva grupp lämpligen innan reaktionen av aoylhalogeniden R - Y med föreningen med formeln (II) och i detta fall kan ett steg för avlägsnande av skyddande grupper vara nödvändigt vid nagot steg i reaktionsföljden, såsom är välkänt inom tekniken.

Halogenatomen, som representeras av Y i acylhalogeniden R1 - Y är lämpligen en klor- eller bromatom.

Det andra utgängsmaterialet för förfarandet enligt föreliggande uppfinning är föreningen med formeln (Il).

Naturen av de lämpliga grupperna eller grupperna, som repre- eentevee ev R2 een x 1 föreliggande förening, her diskuterats ovan ooh dikteras av naturen av föreningen med formeln (1), - som det är önskvart att framställa. Pa liknande sätt bestäm- mes de lämpliga grupperna av R3 i föreningen av formeln (Il) genom vad det är önskvärt att ha i den motsvarande ställningen hos föreningen med formeln (I). När R3 betecknar en heterooyklyltiogrupp är ett vitt omfång av hetrooykliska grupper, både substituerade och osubstituerade, möjliga.

Lämpliga heterooykliska grupper, som kan bilda del av denna heterocyklyltiogrupp omfattar IH-tetrazol-5-yl-, l,3,4-tia- diazol-2-yl- ooh 1,2,3-triazol-5-yl-grupperna. Dessa hetero- oykliska grupper kan vara substituerade eller osubstituerade ooh kan, när de är substituerade, ha en eller flera, lämpligen just en, substituent. Substituenterna utväljes lämpligen fran alkyl-(lämpligen metyl) grupper, halogenatomer och dialkyl- aminoalkyl-(lämpligen dimetylaminoetyl) grupper. Av de substituerade ooh osubstituerade heterooyklyltiogrupperna som kan användas är l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-, l-(ß-dimetylamino- etyl)-lH-tetrazol-5-yl~, 5-metyl-I,3,k-tiadiazol-2-yl- och 1-metyl-IH-l,2,3-triazol-5-yl-grupperna lämpliga.

LI! 10 20 30 _? 452 620 i föreningarna med formlerna (Il) och (IV) represen- terar en halogenatom, är denna lämpligen en klor- eller brom- atom, dvs den skyddande gruppen för karboxigrupperna pà ~-ställningen av oefemsystemet och för karboxigruppen vid 5- ställningen av valeramido-sidokedjan är lämpligen en fenaoyl- grupp, en klorofenaoylgrupp eller en bromofenaoylgrupp.

R4 i föreningen med formeln (ll) betecknar en aminogrupp med sasom en substituent en elektronattraktiv grupp. Lämpliga elektronattraktiva grupper omfattar: substituerade Bensoyl- grupper med en nitro-, kloro-, oyano- eller (CI-Q5alkoxi)~ karbonyl- ( t ex metoxikarbonyl, etoxikarbonyl eller propoxikarbonyl) substituent, lämpligen i orto- eller para- ställning; arylsulfonylgrupper, lämpligen bensensulfonyl; eller ftaloylgrupper. Av dessa är den mest lämpliga elektron-attraktiva gruppen bensensulfonylgruppen.

Det första steget i förfarandet enligt föreliggasnde uppfin- ning omfattar transacyleringsreaktionen mellan föreningen med formeln (II) och aoylhalogeniden R1 - Y i ett halogenerat ali- fatiskt kolvätelösningsmedel. Lämpliga halogenerade alifatiska kolvätelösningsmedel omfattar metylenklorid, kloro- form, trikloroeten, 1,2-dikloroetan, l,l,l-trikloroetan och l,l,i-trikloroetan, lämpligast 1,2-dikloroetan.

Mängden av aoylhalogenid, R1 - Y, är lämpligen ekvimolär eller större än ekvimolär med avseende på föreningen med formeln (Il), t ex det molära förhållandet av acylhalogeniden till föreningen med formeln (Il) är lämpligen från l:l till 10:l och mera lämpligt från 5:1 till l0:l. Temperaturen, vid vilken reaktionen utföres, kan variera över ett vitt område men är lämpligast från SDOC till 10000. Reaktionens framàtskridande kan sparas genom tunnskiktskromatografi. Vid en temperatur inom det lämpliga området kommer erforderlig tid för reaktionen normalt variera fran 1D minuter till 1D h.

Transacyleringsreaktionen kommer fortgå mera jämnt om den utföres i närvaro av ett syrabindande medel, t ex propylenoxid, butylenoxid, styrenoxid eller fenylglycidyleter.

UI 10 15 20 25 452 620 _ -s Erhallen förening med formeln (IV), som erhållits i första steget av reaktionen kan utvinnas och renas genom destillation av lösningsmedlet från reaktionsblandningen, tillsats av di- isopropyleter till återstoden och isolering sålunda alstrade pulver. Alternativt kan produkten utvinnas och renas genom kromatografiska metoder eller genom vilken annan inom tekniken känd metod som helst. Mellanliggande isolering ooh rening av produkten kan inte vara nödvändig innan man inlàter sig pä det andra steget i förfarandet enligt föreliggande uppfinning. l det andra steget i förfarandet borttages fenaoylgruppen eller halofenacylgruppen, som skyddar 4-karboxigruppen pa cefemsystemet, genom att bringa föreningen med formeln (IV) att reagera med zink och en syra. l enlighet med föreliggande uppfinning är syran en oorganisk syra, en monoester av en dibasisk oorganisk syra eller en sulfonsyra. Lämpliga oorga- niska syror omfattar svavelsyra, saltsyra, salpetersyra ooh fluorosvavelsyra. Lämpliga monoestrar av dibasiska oorganiska syror är monoalkylestrar av svavelsyra, lämpligen monoetyl- svavelsyra. Lämpliga sulfonsyror är alkansulfonsyror och haloalkansulfonsyror, lämpligen metansulfonsyra, etansulfonsyra eller trifluorometansulfonsyra. De mest lämpliga syrorna är metansulfonsyra ooh monoetylsvavelsyra.

Reaktionen i det andra steget i förfarandet enligt föreliggan- de uppfinning verkställes i ett inert lösningsmedel. Naturen av använt lösningsmedel är inte kritisk, förutsatt endast att det är inert i betydelsen att det inte har någon skadlig verkan på reaktionen. Med hänsyn till användningen av syror i förfarandet enligt föreliggande uppfinning är lämpliga lösningsmedel vattenhaltiga organiska lösningsmedel, t ex vat- tenhaltig metanol, vattenhaltig aoeton, vattenhaltig aoetoni~ tril eller vattenhaltig tetrahydrofuran, av vilka vattenhaltig aoeton är mest lämplig ur löslighetsynpunkt av utgångsmateri- alet och ekonomi. Zink användes lämpligen i en mängd av l ekvivalent eller mera per ekvivalent av ester med formeln (IV), mera lämpligt fran 1 till 2 ekvivalenter av zink per ekvivalent av föreningen med formeln (IV). Temperaturen, som 10 15 20 a, 452 620 erfordras för reaktionen, varierar över en vitt omrâde fastän för att reducera sidoreaktioner till ett minimum, är lämpligen temperaturen under omgivningens. En lämplig temperatur är inom omradet fran -S000 till +5°C, mera lämpligt fran -2D°C till -30 C. Erforderlig tid för reaktionen kommer variera beroende på reaktionstemperaturen och reagenserna men reaktionen kommer vanligen vara fullbordad inom en tid av fran 10 minuter till 7 timmar.

Efter det att den fenaoyl- eller halofenaoyl-skyddande gruppen fullständigt har eliminerats, kan erhàllen förening med formeln (I) utvinnas fran reaktionsblandningen på konventionellt sätt. Exempelvis omfattar ett lämpligt utvinningsförfarande: utspädning av reaktionsblandningen med vatten; avfiltrering av olösliga ämnen; extraktion av filtratet med ett lämpligt organiskt lösningsmedel ( t ex etylaoetat); och sedan destillering av lösningsmedlet fràn extraktet. Sålunda erhàllen produkt kan sedan ytterligare isoleras ( genom omvandling till ett kristallint salt) genom reaktion av den med en lämplig bas, såsom dioyklohexylamin, dimetylbensylamin, pikolin eller lutidin. Alternativt kan den raa produkten kan renas genom kromatografimetoder eller genom vilken annan för fackmannen välkänd metod som helst.

Erhallen förening med formeln (I) kan, om så önskas, omvandlas till ett farmaoeutiskt godtagbart salt på konventionellt sätt, varvid saltets natur inte är kritisk, förutsatt att den fria basens aktivitet inte är eller inte är orimligt nedsatt, Lämpliga salter omfattar: salter av metaller, sasom litium, natrium, kalium, kalcium eller magnesium; ammoniumsaltet; och salter med organiska aminer, såsom cyklohexylammonium- eller trietylammoniumsalter. Natrium- och kaliumsalterna är lämpli- gast.

Föreningen med formeln (II), som användes såsom ett utgangsmaterial i förfarandet enligt föreliggande uppfinning kan erhållas genom att skydda aminogruppen i 73-sidokedjan av cefamyoin C eller en oafalosporin eller annan 8-laktamanalog därav med en lämplig elektronattraktiv grupp (exemplifierad 10 15 20 .25 30 4s2g@2@ “'10 såsom ovan), omvandla karbamoyloximetylgruppen vid 3-ställ- ningen till en heterocyklyltiometyl- eller amidinotiometyl- grupp och sedan acylera karboxigrupperna i 76-sidokedjan och vid 4-ställningen med en fenacylgrupp eller en haloíenacyl- grupp. I den föredragna utíöringsformen av förfarandet enligt föreliggande uppfinning kan för att framställa ett cefamycin- derivat substituenterna vid 3- och 7-ställningarna av cefamycin C, som kan erhållas genom att odla olika mikroorga- nismer, omvandlas pä ett väsentligen kontinuerligt sätt till önskade grupper för att därvids framställa grupper med mera stark antibakteriell verkan.

Föreliggande uppfinning belyses ytterligare genom följande exempel.

Exempel l 76-kloroacetamido-7u-metoxi-3-(1-metyl-iH-tetrazol-5-yl)tio- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra (a) Di(dicyklohexylamin)salt av 7B-(D-5-bensensulfony1amino-5- karboxivaleramidol-Ya-metoxi-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-ylDtio- metyl-3-ceíem-4-karboxylsyra Till 70 g 78-(0-5-bensensulfonylamino-5-karboxivaleramido)-3- karbamoyloximetyl-7a-metoxi-3-ceíem-4-karboxy1syra (85 %-ig renhet) sattes 175 g l-metyl-5-merkapto-1H-tetrazol, 12 ml vatten och 3 ml aceton och erhällen lösning omrördes sedan vid en inre temperatur av 65-TSOC i 20 minuter, under det att vat- ten och aceton avdestillerades, litet i sänder, under reducerat tryck. 200 ml vatten och 500 ml etylacetat sattes sedan till reaktionsblandningen och den vattennaltiga fasen hos denna blandning reglerades till ett pH av 1,5 genom tillsats av saltsyra. SD g natriumklorid sattes till bland- ningen, som sedan omrördes noggrant. Etylacetatskiktet avsepa- rerades och det vattenhaltiga skiktet extraherades tva gånger, var gang med 100 ml etylacetat. Extrakten kombinerades med det frànskilda etylacetatskiktet och sedan indunstades hela bland- ningen till torrhet under reducerat tryck. 1,6 liter 10 ZS -n 452 620 diisopropyleter sattes till erhallen återstod och blandningen omrördes väl tills ett pulver alstrades från den ursprungliga viskösa substansen. Detta pulver uppsamlades genom filtrering, tvättades med diisopropyleter och löstes i 500 ml etanol. 43,2 g dicyklohexylamin sattes till lösningen och sedan lämnades erhàllen blandning att sta i ett isbad i 1 h för utiällning av vita kristaller. Dessa kristaller uppsamlades genom filtrering, tvättades med etanol och torkades för att ge 76,4 g av ratt di(dioyklohexylamin)salt av 7B-(D-5-bensensulíonyl- amino-Sekarboxivaleramidoä-7a-metoxi-3-(1~metyl-lH-tetrazol-5- ylltiometyl-3-ceíem-4-karboxylsyra. Modervätskan koncentrerades genom indunstning under reducerat tryck och en liten mängd etanol sattes till erhàllen återstod. Denna blandning fick stå i cirka 6 dagar för utfâllning av kristaller, vilka uppsamlades genom filtrering och torkades för att ge ytterligare 8,2 g kristaller av ratt di(dicyklohexylamin)salt (totalt utbyte 84,6 g, 83,0 % av det teoretiska). 1 g av sålunda erhållna kristaller lästes i 5 ml metanol och lösningen koncentrerades genom indunstning under reducerat tryck för att ge en sirapsliknande substans. 5 ml etanol sattes till denna sirapsliknande substans och blandningen lämnades att sta för utfällning av en ra produkt, som smälte vid 143-14s°c :med sönueruelningn.

Elementaranalys: Beräknat för C73H27N7O9S3.2(C1ZH23N): C, 55,94 %; H, 7,45 %; N, 12,39 %; S, 9,33 % Funnet: C, 56,21 X; H, 7,33 %; N, 12,56 %; S, 9,58 X. (b) Difenacylester av 78-(D-5-bensensulfonylamino-5-karboxi- valeramido>-7u-metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl- 3-cefem-4-karboxylsyra -Till en lösning av 4,h g fenacylbromid i 50 ml dimetyltormamid sattes, litet i sänder, 10 g av di(dicyklohexylamin)saltet av 75-(D-5~bensensulíonyl)amino-5~karboxivaleramidoä-7a-metoxi~3- UI 10 15 20 fu 'Jfl 452 620 _12 (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl~3-ceíem-4-karboxylsyra (renhet 96 %, bestämd genom vätskekromatografi under högt tryck) vid en temperatur av 0~5°C under 10 minuter.

Blandningen omrördes sedan vid omgivande temperatur i 30 minuter. Vid slutet av denna tid tillsattes 200 ml etylacetat och olösligt material (huvudsakligen dicyklohexylamin~hydro- bromid) uppsamlades genom filtrering och tvättades med en liten mängd etylacetat. Tvättvätskorna kombinerades med den ursprungliga etylacetatlösningen och det hela tvättades tvâ gånger, var gang med 50 ml vatten. Lösningen koncentrerades sedan genom indunstning under reducerat tryck för att ge 9,2 g av titelföreningen såsom ett skumaktigt fast ämne.

Kärnmagnestiskt reosnansspektrum (CDCIS) öppm: 1,5-2,95 (7H, multiplett); 3,43 (3H, singlettlg 3,56 (2H, bred singlett); 3,78 (3H, singlett); 4,38 C2H,singlett); 5,00 (1H, singlettl; 5,07 (2H, singlettl; 5,45 (2H,bred singlettl; 6,0- 6,15 (1H, dubblettäg 7,22-8,02 (15H, multiplett). (c) Fenacyl-76-kloroacetamido-7u-metoxi-3-(1-metyl-1H-tetra- zol-5-yl)tiometyl-3-ceiem-4-karboxylat Till hela produkten, som erhållits i steg (b), sattes 200 ml 1,2~dikloroetan och ID ml monokloroacetylklorid och sedan omrördes blandningen under àterílöde i 4 h. Vid slutet av denna tid avdestillerades lösningsmedlet under reducerat tryck och 100 ml diisopropyleter sattes till återstoden. Blandningen omrördes tillräckligt för att utfälla ett pulver, som sedan uppsamlades genom filtrering för att ge 11,04 g av ratt 76- kloroacetamido-7o-metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol-SfylJtiometyl- 3-cefem-4-karboxylat (renhet 44,7 %, utbyte, korrigerat för orenheter, 93 % av det teoretiska). Denna produkt renades genom kolonnkromatografi genom silikagel, eluerades med 3:1 i volym blandning av bensen och etylacetat för att ge en rä produkt.

Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDCIBJ öppm: 3,57 (3H, singlett); 3,68 (2H, singlett); 3,92 (3H, singlettl; 10 20 25 4s2«52o -13 4,13 czfl, s1ng1ect>; 4,50 <2H, bred sing1ett>; 5,05 can, singlettn; 5,55 <2H, singlettv; 7,25-a,07 <5H, multiplett .

Cd) 75~k1oreaoetamido-7a~metoxi-3-(1-metyl-1H~tetra:ol-5-yl3- tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra 1,0 g fenaoyl-75-kloroaoetamido-7a-metoxi-3-(1-mety1-1H-tetra- :cl-5-ylJtiometyl-3-ceíem-4-karboxylat (renhet 90,1 %, bestämd av vätskekromatografi under högt tryck) löstes i en blandning av 20 ml aceton och 1 ml vatten. Blandningen kyldes till -3000, varefter 5,0 ml monoetylsvavelsyra och 1,0 g zinkpulver tillsattes. Blandningen omrördes sedan vid en temperatur från -30°C till -2500 i 2,5 h. Vid slutet av denna tid filtrerades reaktionsblandnlng. Olösliga fasta material tvättades med 50 ml etylaoetat och tvättvätsknrna kombinerades med filtratet.

Blandníngen skakades sedan ooh etylacetatskiktet frànskildes.

Det vattenhaltiga skiktet extraherades tva gånger, var gang med 30 ml etylacetat, och extrakten kombinerades med det fran- skilda etylaoetatskiktet. Den kombinerade etylaoetatlösningen tvättades med en mättad vattenhaltig lösning av natriumklorid, varefter lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck för att ge 0,857 g av titelíöreningen med en renhet av 70,3 %.

Utbytet, korrigerat för orenheter, var 85 % av det teoretiska.

Kårnmagnetiskt resonansspektrum ßdeuteroaoeaton) 6 ppm: 3,5 (3H, singletäç 3,57 (2H, singlettë; 3,98 (BH, singlett>; #,42 (2H, bred singlettl; 5,06 C1H, singlett).

Exempel 2 76-cynaometyltioaoetamido-7u-metox1-3-C1-mety1-1H-tetrazo1- S~yl7tiometyl-3-oefem-4-karboxylsyra ..-__-_--__-___...___-_...-_....___.___-___..__....___-___-...__-.-__.....__..___... (a> Genom att följa förfarandet beskrivet i steg (b)'i exempel 1 syntetiserades motsvarande difenacylester från 10 g av ditdicyklohexylaminlsaltet av 75-CD-5-bensensu1íony1amino-5- karboxivaleramidol-7u-metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol~5~ylltio- 10 15 20 25 452 620 -14. metyl-3-ceíem-4-karboxylsyra. Såsom i steg (cl i exempel 1 àterloppskokades sedan erhallen produkt med 8,5 g cyenometyltioacetylklorid () i stället för monokloroaoetyl- kloriden> i 6 h under omröring och sedan underkastades reaktionsblandningen behandliingen, som beskrives i steg io) i exempel 1 för att ge 12,1 g rå fenacyl-7ß-cyanometyltioacet- aido-7a-metoxi~3-(1-metyl-1H~tetrazol-5-y1)tiometyl-3-oefem- 4-karboxylat (renhet 38,0 %, utbyte, korrigerat för orenheter, 78,0 % av det teoretiska). Denna produkt renadesfgenom kolonn- kromatograíi genom silkagel, eluerades med en 2:1 i volym blandning av kloroform ooh etylaoetat.

Kärnmagentiskt resonansspektrum (deuteroaoeton) Ö ppm: 3,53 (3H, singlett); 3,60 (2H, singlett); 3,73 (4H, multi- plettb; 3,96 (3H, singlettä; 4,50 (2H, bred sínglettl; 5,15 C1H, singlett); 5,63 (2H, singlett); 7,46-8,2 (SH, multip1ett); 8,58_(1H, bred singlett). (b) 1,0 g íenaoyl~7B~oyanomety1tioaoetamido-7u-metoxi-3-(1- metyl-1H-tetrazol-5-ylJtiometyl-3-cefem-4-karboxylat (ren- het 88,7 %, bestämd genom vätskekromatografí under högt tryck) löstes i 20 ml aoeton ooh 2 ml vatten, varefter den behandla- des ooh produkten renades såsom beskrives i steg Cd) i exem- pel 1 för att ge 0,847 g rà 7ß-cyanmomety1tioaoetamido~7u- metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiomety1-3-oeiem-4-kar- boxylsyre (renhet 73,7 %, bestämd genom vätskekromatografi under högt tryok, utbyte, korrigerat för orenheter, 88,0 %).

Kärnmagnetiskt reonansspektrum (deuteroaoeton) 6 ppm: 3,50 (3H, singlettäç 3,60 (2H, singlett); 3,5-3,7 (2H, kvar- tett); 3,70 (2H, sing1ett); 3,90 (3H, singlettbç 4,3-4,6 (2H, kvartett), 5,10 (1H, singlett).

Exempel 3 70-metoxi-3~(1-metyl~1H~tetrazol-5-yl)tiometyl-76-(2-tienyl- acetamido)-3-oefem-4-karboxylsyra 10 15 20 25 45 452 620 Genom att följa förfarandet som beskbives i steg Ca)-Co) i exempel 1 men använda 2~tienylaoetylklorid i stället för mono- klovoracetylkloriden i steg (c) framställdes fenaoyl-7d-met- oxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-ylJtiometyl-7B-(2-tienylaoetami- do)-3-ceíem-4-karboxylat. 1,0 g av denna förening löstes i 20 ml aceton ooh 2 ml vatten för att ge en lösning, som sedan kyldes till -30°C. Till lösningen sattes 5,0 ml metansulíonsyra och 1,0 g zinkpulver och erhàllen blandning omrördes sedan vid -3000 i 2,5 h. Reaktionsblasndningen behandlades sedan och produkten franskildes såsom beskrives i steg (d) i exempel 1 för att ge 0,85 g av titelíöreningen.

Kärnmagnetiskt resonansspektrum (deuteroaceton) 6 ppm: 3,42 (3H, singlett>; 3,53 och 3,76 (ZH, AB-dubblett, J = 15 H=>; 3,92 <2H, singlettn; 3,96 c3H, sing1ett>; 4,25 och 4,50 (ZH, AB-dubblett, J = 14 Hz); 5,04 (1H, singlettl; 6,8-7,1 (2H,,multiplettJ; 7,2-7,4 (1H, mu1tiplett); 8,27 (1H, bred singlett).

Exempel 4 76-dikloroaoetamido-7u-metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-ylJ- tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra ' p-bbomoienacyl-78-dikloroacetamido-7a-metoxi~3~(l-metyl-1H- tetrazol-5-yl)tiometyl-3~oefem-4-karboxylat framställdes genom att följa väsentligen samma förfarande som beskrives i steg (a)~(c) i exempel l med undantag av p-bromofenacylbromid an- vändes (i stället för íenacylbromid) i steg (b) ooh dikloro- aoetylklorid användes ( i stället förmonokloroacetylklorid) i steg (G). 1,0 g av denna förening löstes i 20 ml aoeton och 2 ml vatten och erhallen lösning kyldes till -30°C. Till denna lösning sattes 5,0 ml monoetylsvavelsyra och 1,0 g zinkpulver och erhàllen blandning omrördes vid -3000 i 2 h. Reaktions- blandningen behandlades sedan såsom beskrives i steg Cd) i exempel 1 för att ge 0,8 g av titelföreningen. 452 62Û -16 Kärnmagentiskt reosnansspektrum (deuteroacetonb 6 ppm: 3,48 (BH, singlettâ; 3,80 (2 H, bred singlettš; 3,98 (SH, sing1ett); 4,40 (ZH, bred sing1ett); 5,05 (1H,sing1ett); 6,46 (1H, singlettb.

Claims (7)

452 620 11 Patgntkrav

1. Förfarande för framställning av en förening med formeln (I) BZ nl-ua--q/x u) of* / ßflzß* COÛH vari R1 betecknar en fenylacetyl-, fenoxiacetyl-, tienylace- tyl-, monokloroacetyl-, dikloroacetyl-, monobromoacetyl~, dibromoacetyl~ eller cyanometyltioacetylgrupp, R2 betecknar en väteetom eller en metoxigrupp, R3 betecknar en amidinotiogrupp eller en osubstituerad eller substituerad 1H-tetrazol-5-yl- tio-, 1,3,4-tiediazol-2-yltio- eller 1,2,3-triazol-5-yltio~ grupp, såsom en 1-metyl-1H~tetrezol-5-yltio-, 1-( -dimetyl- aminoetyl)-1H-tetrazol-5-yltio-, 5-metyl-1,3,4-tiadiazo1-2-yl- tio- eller 1-metyl-IH-1,2,3-triazol-5-yltiogrupp och X beteck- nar en svavelatom, och farmaceutiskt godtagbara salter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att det omfattar stegen: (a) reaktion av en förening med formeln (II): nfi 11 l _ X cmuizwgco-NH* I ß f* N f :m3 o coucuz -c 0 /0 m cuncug-c/ «L n RL vari R2, R3 och X är definierade såsom ovan, R4 betecknar en väteetom eller en halogenatom och R5 betecknar en aminogrupp skyddad av en elektronattraktiv grupp, såsom en subetituerad bensoylgrupp med en nitro-, kloro-, cyano- eller (G1-C3_ alkoxi>karbony1substituent i orto- eller para-ställning; en arylsulfonylgrupp eller en ftaloylgrupp, med en förening med formeln (III): n* - Y vari R1 är definierad såsom ovan och Y betecknar en halogen- atom, i ett halogenerat elifatiekt kolvätelösningsmedel såsom 452 620 I w metylenklorid, kloroform, trikloroeten, 1,2-dikloroetan, 1,1,1-trikloroetan eller 1,1,2-trikloroetan för att ge en förening med formeln H2 RL_NH_Ã____f*x (IY) Ûfp-'N / CHZRQ 0 CÜÛEHT-Cá Û., vari R1, R2, R3, R4 och X är definierade sasom ovan, varvid molförhàllandst av föreningen med formeln (III) till förening- en med formeln (II) i steg (a) är fràn 1:1 till 10:1, företrä- desvis 5:1 till 10:1 och att steget (a) utföres vid en tempe- ratur fràn 50°C till 100°C, (b) reaktion av föreningen med formeln (IV) med zink och en syra, som utväljes från oorganiska syror, monoestrar av diba- siska oorganiska syror och sulfonsyror, såsom svavelsyra, saltsyra, salpetersyra, fluorosvavelsyra, monoetylsvavelsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra eller trifluorometansulfon- syra, företrädesvis metansulfonsyra eller monoetylsvavelsyra, 1 ett inert lösningsmedel, såsom vattenhaltig metanol, vatten- haltig aceton, vattenhaltig acetonitril eller vattenhaltig tetrahydrofuran, för att ge föreningen med formeln (I), varvid zinken i steg (b) användes i en mängd av 1 ekvivalent eller mer, företrädesvis 1 till 2 ekvivalenter, per ekvivalent av föreningen med formeln (IV) och att steget (b) utföres vid en temperatur av fran -50°C till +5°C, företrädesvis -20°C till -30°C, och (c) om så är nödvändigt, saltbildning av föreningen med for- meln (I) för att ge ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att R2 betecknar en metoxigrupp och X betecknar en svavelatom.

3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t darav, att R2 betecknar en vateatom och X betecknar en svavel- atom. -

4. Förfarande enligt något av kraven 1, 2 och 3, k ä n n_e t e c k n a t därav, att R1 betecknar en tienyl- 452 620 vä acetyl-, monokloroacetyl-, dikloroncetyl-, monobromoacetyl-, dibromoacetyl- eller cyanometyltioacetylgrupp.

5. Förfarande enligt något av föregående krav, K ä n n e t e c k n a t därav, att Y betecknar en klor- eller bromatom. '

6. Pörfarande enligt något av föregående krav, k ä n n e t e c k n a t därav, att R4 betecknar en väte-, klor- eller bromatom.

7. Fbrfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att den elektron-attraktiva gruppen i gruppen som motsvaras av R5 är en p-nitrobeneoyl-, beneeneulfonyl- eller fteleylgrupp, företrädesvis en beneeneulfonylerupp.