SE452620B

SE452620B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BETA-LACTIC ANTIBIOTICS DERIVATIVES

Info

Publication number: SE452620B
Application number: SE8201087A
Authority: SE
Inventors: J Nakazawa; M Kaneko; T Miyaoka
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1981-02-23
Filing date: 1982-02-22
Publication date: 1987-12-07
Also published as: CA1194470A; DK162603B; IT1157951B; FI820582L; CH646977A5; DK162603C; ES8305362A1; FI72521C; NL8200708A; ES509837A0; IT8267194A0; FI72521B; DK75582A; SE8201087L

Description

10 15 20 25 35 lm mm -2 att ersätta den sålunda skyddade 5-amino-5-karboxivaleryl- gruppen på 75-sidokedjan med någon annan önskad acylgrupp; och iv) borttagande av den skyddande gruppen från karboxigruppen vid 4-ställningen. 10 15 20 25 35 lm mm -2 to replace the thus protected 5-amino-5-carboxivaleryl the group on the 75-side chain with any other desired acyl group; and iv) removal of the protecting group from the carboxy group at the 4-position.

Föreliggande uppfinning avser huvudskaligen stegen (iii)-(V) och steget (il så vitt valet av skyddande grupp avses.The present invention relates mainly to steps (iii) - (V) and the step (il as far as the choice of protecting group is concerned.

När man utför varje kemiskt förfarande i en kommersiell skala är utbytena en speciellt avgörande faktor i att íastställa ekonomisk livsduglighet hos förfarandet och detta gäller speciellt när utgångsmaterialet självt är en naturprodukt, som endast kan alstras i relativt lagt utbyte. Acyleringsreak- tionen, som är steg liv) i föríarandeföljden, som skisserades ovan, är speciellt känslig för låga utbyten och kan vara ett allvarligt hinder för kommersiellisering av föreningarna, vilka är kända att vara av betydande terapeutiskt värde.When performing any chemical process on a commercial scale exchanges are a particularly crucial factor in setting economic viability of the procedure and this applies especially when the starting material itself is a natural product, which can only be generated in relatively low yield. Acylation reaction tion, which is step life) in the order of precedence, which was outlined above, is particularly sensitive to low yields and may be one serious obstacle to the commercialization of the associations, which are known to be of significant therapeutic value.

Det har nu visat sig atrt utbytena mycket bror på naturen hos den amino-skyddande gruppen på substituenten-vid 7ß-stäl1ning- en, på substitutenten vid 3-ställningen och den skyddande gruppen, som väljas för 4-karboxigruppen, och följaktligen, om den rätta kombinationen väljes från den totala mångfalden av grupper, som är tillgängliga för dessa olika ställningar, kan mycket höga utbyten uppnås. Det har nu visat sig att en kombination av en elektron-attraktiv grupp, som skyddar aminogruppen på 76-kedjan, en heterocyklyltiometyl- eller amidinotiometyl- (speciellt heterocyklyltiometyl) grupp såsom 3-substituenten och en eventuellt substituerad ienacylgrupp såsom den karboxi~skyddande gruppen för karboxigrupperna i 75- sidokedjan och vid 4-ställningen, är i stånd att låta trans- acyleringsreaktionen att fortgå i mycket högt utbyte.It has now turned out that the exchanges are very much a brother in nature the amino-protecting group on the substituent-at the 7β-position- one, on the substituent at the 3-position and the protective one the group selected for the 4-carboxy group, and consequently, if the right combination is selected from the total diversity of groups, which are available for these different positions, can very high yields are achieved. It has now been shown that one combination of an electron-attractive group, which protects the amino group of the 76-chain, a heterocyclyltiomethyl- or amidinothiomethyl (especially heterocyclyltiomethyl) group such as The 3-substituent and an optionally substituted ienacyl group as the carboxy protecting group for the carboxy groups in the 75- side chain and at the 4-position, is able to allow trans- the acylation reaction to proceed in very high yield.

Emellertid är ett element i denna annars önskvärda kombination själv en anmärkningsvärd källa till svårighet, nämligen fencyl- eller den substituerade fenacylgruppen, som användes såsom skydd för karboxigrupperna. Denna svårighet uppstår, när íenacyl- eller den substituerade feancylgruppen borttages i avlägsnandet av skyddande grupper i steget (v) i ovanstående n 10 15 20 25 30 -3 452 620 reaktionsíöljd. En av fördelarna hos fenacylgrupperna såsom skydd för karboxigrupper är att erhallna fenacylestrar är speciellt stabila under sura förhållanden. Detta betyder emel- lertid att helt starka metoder maste användas för att.borttaga dem.However, an element of this otherwise desirable combination itself a remarkable source of difficulty, viz the phencyl or substituted phenacyl group used as protection for the carboxy groups. This difficulty arises, when the acenacyl or substituted feancyl group is removed in the removal of protecting groups in step (v) above n 10 15 20 25 30 -3 452 620 reaction sequence. One of the advantages of the phenacyl groups such as protection for carboxy groups is that phenacyl esters obtained are especially stable under acidic conditions. This means However, completely strong methods must be used to remove them them.

En känd metod att eliminera fenacylskyddande grupper är genom användningen av zink med ättiksyra eller myrsyra._Sàsom har rapporterats i J. Org. Chem. 38, nr l7, s 2994-2996 (1973) at- följes denna reaktion, när man använder en förening som har en amidinotiometyl- eller heterocyklyltiometylgrupp vid 3-ställ- ningen, av en reaktion som ger upphov till den motsvarande 3-exometylenföreningen i höga utbyten tillsammans med en liten mängd av 3-metylföreningen. Detta resulterar i en väsentlig minskning i utbytet av den önskade föreningen.A known method of eliminating phenacyl protecting groups is by the use of zinc with acetic acid or formic acid._As has reported in J. Org. Chem. 38, No. 17, pp. 2994-2996 (1973) at- this reaction is followed when using a compound having one amidinothiomethyl or heterocyclyltiomethyl group at the 3-position of a reaction giving rise to the corresponding The 3-exomethylene compound in high yields together with a small amount of the 3-methyl compound. This results in a significant reduction in the yield of the desired compound.

En annan metod att borttaga fenacylskyddande grupper är genom användningen av natrium- eller kaliumsaltet av tiofenol.Another method of removing phenacyl protecting groups is by the use of the sodium or potassium salt of thiophenol.

Emellertid leder, när det finns en heterocyklyltiometylgrupp vid 3-ställningen hos föreningen, som sålunda skall behandlas, denna elimineringsreaktion till en förändring i ställningen av dubbelbindningen hos oefemsystemet, vilket ger upphov till en mycket hög andel av 2-cefem-isomerer i den slutliga produkten.However, when there is a heterocyclyltiomethyl group at the 3-position of the compound, which is thus to be treated, this elimination reaction to a change in the position of the double bond of the oefem system, giving rise to a very high proportion of 2-cephem isomers in the final product.

Igen minskas utbytena av den önskade föreningen mycket betydande.Again, the yields of the desired compound are greatly reduced considerable.

Det har nu överraskande visat sig, att den íenacylskyddande gruppen selektivt kan elimineras utan ovan angivna nackdelar genom att man bringar utgangsmaterialet att reagera i närvaro av ett inert lösningsmedel med zink och en syra, som utväljes från oorganiska syror, monoestrar av dibasiska oorganiska syror och sulfonsyror.It has now surprisingly been found that the íenacyl protector the group can be selectively eliminated without the above disadvantages by bringing the starting material to react in presence of an inert solvent with zinc and an acid, which is selected from inorganic acids, monoesters of dibasic inorganic acids and sulfonic acids.

Sålunda bestar föreliggande uppfinning i ett förfarande för framställning av en förening med formeln (1): 132 R1__NH__;____r/Ä Oß-*J / cnzks UKM 10 15 20 452 mn d, lwari RI betecknar en acylgrupp; R zbetecknar en väteatom eller en metoxigrupp; R5 betecknar en amidinotiogrupp eller en heterocyklyltiogrupp och X betecknar en svavelatom, en syreatom eller en metylengrupp) och farmaceutiskt godtagbara salter därav, vilket förfarande karakteriseras av stegen: (al reaktion av en förening med formeln (Ill: 5 .Thus, the present invention consists in a method for preparation of a compound of formula (1): 132 R1__NH __; ____ r / Ä Oß- * J / cnzks UKM 10 15 20 452 mn d, lwari RI represents an acyl group; R z denotes a hydrogen atom or a methoxy group; R5 represents an amidinothio group or a heterocyclylthio group and X represents a sulfur atom, a oxygen atom or a methylene group) and pharmaceutically acceptable salts thereof, which process is characterized by the steps of: reaction of a compound of the formula (III: 5.

B; _ x m) lcmcnzlgco-HH-e cnnmg-cáo ﬂ”""" / :m3 cuocug-cﬁ RL RL (vari R2, R3 och X är definierade såsom ovan; R4 betecknar en väteatom eller en halogenatom och RS betecknar en aminogrupp, som skyddas av en elektron-attraktiv grupp) med en förening med formeln (111): R1 - v (111: (vari R är definierad såsom ovan och Y betecknar en halogen- atom) 1 ett nalogenerat alifatisku kolväuelösningsmeaëx för att ge en förening med formeln (lV>: R2 æ_NH_Å___T/X (ml ofq' / mznï/Û ' cnocHZ-c/ ÜRL och X är definierade såsom ovanlå (vari R1, R2, R3, R 4 (b) reaktion av föreningen med formeln (IV) med zink och en syra, som utväljes från oorganiska syror, monoestrar av dibasiska oorganiska syror och sulionsyror, i ett inert lös- ningsmedel íör att ge föreningen med formeln (I), och (c) om så är nödvändigt, saltbildning av föreningen med formeln (I) för att ge ett íarmaceutiskt godtagbart salt därav. 10 15 20 25 _, 452 620 Denna speciella kombination av reagens och skyddande grupper tillåter överraskande förfarandet enligt föreliggande uppfinning att utföras med goda utbyten av den slutliga produkten, varvid dessa utbyten är exceptionellt goda när förfarandet utföres under de lämpliga förhållandena som be- skrives mera i detalj nedan.B; _ x m) lcmcnzlgco-HH-e cnnmg-cáo ﬂ ”" "" /: m3 cuocug-c ﬁ RL RL (wherein R 2, R 3 and X are defined as above; R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom and RS represents an amino group, protected by an electron-attractive group) with a compound of formula (111): R1 - v (111: (wherein R is defined as above and Y represents a halogen atom) 1 a nalogenated aliphatic hydrocarbon solution memex for to give a compound of the formula (IV>: R2 æ_NH_Å ___ T / X (ml ofq '/ mznï / Û 'cnocHZ-c / ÜRL and X is defined as above (wherein R 1, R 2, R 3, R 4 (b) reacting the compound of formula (IV) with zinc and a acid, selected from inorganic acids, monoesters of dibasic inorganic acids and sulionic acids, in an inert solution to give the compound of formula (I), and (c) if necessary, salt formation of the compound with formula (I) to give a pharmaceutically acceptable salt hence. 10 15 20 25 _, 452 620 This special combination of reagents and protecting groups surprisingly allows the procedure of the present invention to be performed with good yields of the final product, these yields being exceptionally good when the procedure is carried out under the appropriate conditions written in more detail below.

Föreliggande uppfinning är av speciellt värde vid framställ- ningen av cefamycinderivat, dvs föreningar med formeln (I) vari R betecknar en metoxigrupp och X betecknar en svavelatom. Föreliggande uppfinning kommer följaktligen beskrivas härefter med speciell hänvisning till framställning- en av sådana derivat. Det kommer emellertid värdesättas att den i lika hög grad kan tillämpas och fördelar i lika hög grad kommer uppnås i förhållande till framställningen av cefalo- sporinderivat (R betecknar en väteatom och X betecknar en svavelatoml sa väl som till framställningen B-laktamantibio- tika analoga med cefamyciner och cefalosporiner, vari X betecknar en syreatom eller en metylengrupp. Föreningarna med formeln (Il), som användes såsom utgàngsmaterial, kommer väljas i enlighet därmed.The present invention is of particular value in the manufacture of the preparation of cephamycin derivatives, ie compounds of formula (I) wherein R represents a methoxy group and X represents one sulfur atom. Accordingly, the present invention will come is described below with special reference to the preparation one of such derivatives. However, it will be valued that it can be applied equally and benefits equally will be achieved in relation to the production of cephalopod spore derivative (R denotes a hydrogen atom and X denotes one sulfur atom as well as to the preparation β-lactam antibiotic analogous to cephamycins and cephalosporins, wherein X denotes an oxygen atom or a methylene group. The associations with the formula (II), which was used as starting material, will selected accordingly.

I acylhalogeniden R1 - Y, som användes i steg (a) i förfarandet enligt föreliggande uppfinning, kommer naturen av gruppen, som representeras av R1, dikteras uteslutande av naturen av gruppen R1, som man önskar att införliva i den slutliga produkten, föreningen med formeln (I) eller dess salt. Såsom sadan kan gruppen, som representeras av R1, väljas från det mycket vida området av sådana grupper, vilka är kända att ge utmärkt antibiotisk verkan eller andra värdefulla egenskaper at den slutliga produkten. Exempel på grupper, som kan representeras av R1 i acylhalogeniden R1 - Y, och följaktligen i föreningen med formeln (1), omfattar fenyl- acetyl-, fenoxiacetyl~, tienylacetyl-, monokloroacetyl-, dikloroacetyl-, monobromoacetyl-, dibromoacetyl- och cyano- metyltioacetylgrupperna, av vilka tienylacetyl-, monokloro- acetyl-, dikloroacetyl-, monobromoacetyl, dibromoacetyl- och oyanometyltioacetylgrupperna är speciellt lämpliga. Det måste 10 15 20 25 30 452 620 -6 emellertid_förstàs, att dessa enadast ges såsom inte oegränsande exempel pa de många aoylgrupper, som är möjliga och som omedelbart skulle vara uppenbara för faokmannen. När acylgruppen, som representeras av R1 i föreningen med formeln (I), omfattar en annan reaktiv grupp ( t ex en hydroxi-, amino- eller karboxigrupp) skyddas denna andra reaktiva grupp lämpligen innan reaktionen av aoylhalogeniden R - Y med föreningen med formeln (II) och i detta fall kan ett steg för avlägsnande av skyddande grupper vara nödvändigt vid nagot steg i reaktionsföljden, såsom är välkänt inom tekniken.In the acyl halide R1 - Y, which was used in step (a) i the method of the present invention, the nature of the group, represented by R1, is dictated exclusively by the nature of the group R1, which one wishes to incorporate into it the final product, the compound of formula (I) or its salt. As such, the group represented by R 1 can be selected from the very wide range of such groups which are known to provide excellent antibiotic action or other valuable properties of the final product. Examples of groups, which may be represented by R1 in the acyl halide R1 - Y, and Accordingly in the compound of formula (1), phenyl- acetyl, phenoxyacetyl, thienylacetyl, monochloroacetyl, dichloroacetyl, monobromoacetyl, dibromoacetyl and cyanoacetyl the methylthioacetyl groups, of which thienylacetyl, monochloro- acetyl, dichloroacetyl, monobromoacetyl, dibromoacetyl and the oyanomethylthioacetyl groups are particularly suitable. It has to 10 15 20 25 30 452 620 -6 however, it is understood that these are only given as not unlimited examples of the many aoyl groups that are possible and which would be immediately apparent to the faokman. When the acyl group, which is represented by R 1 in the compound of the formula (I), comprises another reactive group (e.g. a hydroxy, amino or carboxy group) this second reactive group is protected preferably before the reaction of the aoyl halide R - Y with the compound of formula (II) and in this case a step for removal of protecting groups may be necessary in the event of something steps in the reaction sequence, as is well known in the art.

Halogenatomen, som representeras av Y i acylhalogeniden R1 - Y är lämpligen en klor- eller bromatom.The halogen atom, which is represented by Y in the acyl halide R1 - Y is suitably a chlorine or bromine atom.

Det andra utgängsmaterialet för förfarandet enligt föreliggande uppfinning är föreningen med formeln (Il).The second starting material for the process according to the present invention is the compound of formula (II).

Naturen av de lämpliga grupperna eller grupperna, som repre- eentevee ev R2 een x 1 föreliggande förening, her diskuterats ovan ooh dikteras av naturen av föreningen med formeln (1), - som det är önskvart att framställa. Pa liknande sätt bestäm- mes de lämpliga grupperna av R3 i föreningen av formeln (Il) genom vad det är önskvärt att ha i den motsvarande ställningen hos föreningen med formeln (I). När R3 betecknar en heterooyklyltiogrupp är ett vitt omfång av hetrooykliska grupper, både substituerade och osubstituerade, möjliga.The nature of the appropriate groups or groups, which eentevee ev R 2 een x 1 present compound, discussed here above ooh is dictated by the nature of the compound of formula (1), - which it is desirable to produce. Similarly, the appropriate groups of R 3 in the compound of formula (II) by what it is desirable to have in the corresponding position of the compound of formula (I). When R3 represents a heterocyclylthio group is a wide range of heterocyclic groups, both substituted and unsubstituted, possible.

Lämpliga heterooykliska grupper, som kan bilda del av denna heterocyklyltiogrupp omfattar IH-tetrazol-5-yl-, l,3,4-tia- diazol-2-yl- ooh 1,2,3-triazol-5-yl-grupperna. Dessa hetero- oykliska grupper kan vara substituerade eller osubstituerade ooh kan, när de är substituerade, ha en eller flera, lämpligen just en, substituent. Substituenterna utväljes lämpligen fran alkyl-(lämpligen metyl) grupper, halogenatomer och dialkyl- aminoalkyl-(lämpligen dimetylaminoetyl) grupper. Av de substituerade ooh osubstituerade heterooyklyltiogrupperna som kan användas är l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-, l-(ß-dimetylamino- etyl)-lH-tetrazol-5-yl~, 5-metyl-I,3,k-tiadiazol-2-yl- och 1-metyl-IH-l,2,3-triazol-5-yl-grupperna lämpliga.Suitable heterocyclic groups, which may form part thereof heterocyclylthio group includes 1H-tetrazol-5-yl-, 1,3,4-thiazole the diazol-2-yl- and 1,2,3-triazol-5-yl groups. These heterogeneous Ocyclic groups may be substituted or unsubstituted ooh may, when substituted, have one or more, suitably just and, substituent. The substituents are suitably selected from alkyl (preferably methyl) groups, halogen atoms and dialkyl aminoalkyl (preferably dimethylaminoethyl) groups. Of the substituted ooh unsubstituted heterocyclylthio groups such as can be used is 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-, 1- (β-dimethylamino- ethyl) -1H-tetrazol-5-yl-, 5-methyl-1,3, k-thiadiazol-2-yl- and The 1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl groups are suitable.

LI! 10 20 30 _? 452 620 i föreningarna med formlerna (Il) och (IV) represen- terar en halogenatom, är denna lämpligen en klor- eller brom- atom, dvs den skyddande gruppen för karboxigrupperna pà ~-ställningen av oefemsystemet och för karboxigruppen vid 5- ställningen av valeramido-sidokedjan är lämpligen en fenaoyl- grupp, en klorofenaoylgrupp eller en bromofenaoylgrupp.LI! 10 20 30 _? 452 620 in the compounds of formulas (II) and (IV) a halogen atom, it is suitably a chlorine or bromine atom. atom, ie the protecting group for the carboxy groups on ~ position of the exercise system and for the carboxy group at 5- the position of the valeramido side chain is suitably a phenoyl group, a chlorophenoyl group or a bromophenoyl group.

R4 i föreningen med formeln (ll) betecknar en aminogrupp med sasom en substituent en elektronattraktiv grupp. Lämpliga elektronattraktiva grupper omfattar: substituerade Bensoyl- grupper med en nitro-, kloro-, oyano- eller (CI-Q5alkoxi)~ karbonyl- ( t ex metoxikarbonyl, etoxikarbonyl eller propoxikarbonyl) substituent, lämpligen i orto- eller para- ställning; arylsulfonylgrupper, lämpligen bensensulfonyl; eller ftaloylgrupper. Av dessa är den mest lämpliga elektron-attraktiva gruppen bensensulfonylgruppen.R 4 in the compound of formula (II) represents an amino group with as a substituent an electron-attractive group. Suitable electron-attractive groups include: substituted benzoyl- groups with a nitro, chloro, oyano or (C 1 -C 5 alkoxy) ~ carbonyl- (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or propoxycarbonyl) substituent, suitably in ortho- or para- position; arylsulfonyl groups, preferably benzenesulfonyl; or phthaloyl groups. Of these, the most suitable the electron-attractive group benzenesulfonyl group.

Det första steget i förfarandet enligt föreliggasnde uppfin- ning omfattar transacyleringsreaktionen mellan föreningen med formeln (II) och aoylhalogeniden R1 - Y i ett halogenerat ali- fatiskt kolvätelösningsmedel. Lämpliga halogenerade alifatiska kolvätelösningsmedel omfattar metylenklorid, kloro- form, trikloroeten, 1,2-dikloroetan, l,l,l-trikloroetan och l,l,i-trikloroetan, lämpligast 1,2-dikloroetan.The first step in the process of the present invention comprises the transacylation reaction between the compound with formula (II) and the aoyl halide R1 - Y in a halogenated ali- fatty hydrocarbon solvent. Suitable halogenated aliphatic hydrocarbon solvents include methylene chloride, chloro- form, trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, 1,1,1,1-trichloroethane and 1,1,1-trichloroethane, most preferably 1,2-dichloroethane.

Mängden av aoylhalogenid, R1 - Y, är lämpligen ekvimolär eller större än ekvimolär med avseende på föreningen med formeln (Il), t ex det molära förhållandet av acylhalogeniden till föreningen med formeln (Il) är lämpligen från l:l till 10:l och mera lämpligt från 5:1 till l0:l. Temperaturen, vid vilken reaktionen utföres, kan variera över ett vitt område men är lämpligast från SDOC till 10000. Reaktionens framàtskridande kan sparas genom tunnskiktskromatografi. Vid en temperatur inom det lämpliga området kommer erforderlig tid för reaktionen normalt variera fran 1D minuter till 1D h.The amount of aoyl halide, R1 - Y, is suitably equimolar or greater than equimolar with respect to the compound of the formula (II), for example the molar ratio of the acyl halide to the compound of formula (II) is suitably from 1: 1 to 10: 1 and more suitably from 5: 1 to 10: 1. The temperature at which the reaction is carried out, may vary over a wide range but is most appropriate from SDOC to 10000. Progress of the reaction can be saved by thin layer chromatography. At a temperature within the appropriate area will be required time the reaction usually varies from 1D minutes to 1D h.

Transacyleringsreaktionen kommer fortgå mera jämnt om den utföres i närvaro av ett syrabindande medel, t ex propylenoxid, butylenoxid, styrenoxid eller fenylglycidyleter.The transacylation reaction will proceed more evenly about it performed in the presence of an acid-binding agent, e.g. propylene oxide, butylene oxide, styrene oxide or phenylglycidyl ether.

UI 10 15 20 25 452 620 _ -s Erhallen förening med formeln (IV), som erhållits i första steget av reaktionen kan utvinnas och renas genom destillation av lösningsmedlet från reaktionsblandningen, tillsats av di- isopropyleter till återstoden och isolering sålunda alstrade pulver. Alternativt kan produkten utvinnas och renas genom kromatografiska metoder eller genom vilken annan inom tekniken känd metod som helst. Mellanliggande isolering ooh rening av produkten kan inte vara nödvändig innan man inlàter sig pä det andra steget i förfarandet enligt föreliggande uppfinning. l det andra steget i förfarandet borttages fenaoylgruppen eller halofenacylgruppen, som skyddar 4-karboxigruppen pa cefemsystemet, genom att bringa föreningen med formeln (IV) att reagera med zink och en syra. l enlighet med föreliggande uppfinning är syran en oorganisk syra, en monoester av en dibasisk oorganisk syra eller en sulfonsyra. Lämpliga oorga- niska syror omfattar svavelsyra, saltsyra, salpetersyra ooh fluorosvavelsyra. Lämpliga monoestrar av dibasiska oorganiska syror är monoalkylestrar av svavelsyra, lämpligen monoetyl- svavelsyra. Lämpliga sulfonsyror är alkansulfonsyror och haloalkansulfonsyror, lämpligen metansulfonsyra, etansulfonsyra eller trifluorometansulfonsyra. De mest lämpliga syrorna är metansulfonsyra ooh monoetylsvavelsyra.UI 10 15 20 25 452 620 _ -s Obtained compound of formula (IV), obtained in the first the step of the reaction can be recovered and purified by distillation of the solvent from the reaction mixture, addition of di- isopropyl ether to the residue and isolation thus generated powder. Alternatively, the product can be extracted and purified by chromatographic methods or by any other art known method at any time. Intermediate insulation ooh purification of the product may not be necessary before embarking on it the second step in the process of the present invention. In the second step of the process, the phenoyl group is removed or the halophenacyl group, which protects the 4-carboxy group pa cephem system, by bringing the compound of formula (IV) to react with zinc and an acid. In accordance with the present invention, the acid is an inorganic acid, a monoester of a dibasic inorganic acid or a sulfonic acid. Appropriate transition Acetic acids include sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid and the like fluorosulfuric acid. Suitable monoesters of dibasic inorganic acids are monoalkyl esters of sulfuric acid, preferably monoethyl- sulfuric acid. Suitable sulfonic acids are alkanesulfonic acids and haloalkanesulfonic acids, preferably methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid. The most The suitable acids are methanesulfonic acid and monoethyl sulfuric acid.

Reaktionen i det andra steget i förfarandet enligt föreliggan- de uppfinning verkställes i ett inert lösningsmedel. Naturen av använt lösningsmedel är inte kritisk, förutsatt endast att det är inert i betydelsen att det inte har någon skadlig verkan på reaktionen. Med hänsyn till användningen av syror i förfarandet enligt föreliggande uppfinning är lämpliga lösningsmedel vattenhaltiga organiska lösningsmedel, t ex vat- tenhaltig metanol, vattenhaltig aoeton, vattenhaltig aoetoni~ tril eller vattenhaltig tetrahydrofuran, av vilka vattenhaltig aoeton är mest lämplig ur löslighetsynpunkt av utgångsmateri- alet och ekonomi. Zink användes lämpligen i en mängd av l ekvivalent eller mera per ekvivalent av ester med formeln (IV), mera lämpligt fran 1 till 2 ekvivalenter av zink per ekvivalent av föreningen med formeln (IV). Temperaturen, som 10 15 20 a, 452 620 erfordras för reaktionen, varierar över en vitt omrâde fastän för att reducera sidoreaktioner till ett minimum, är lämpligen temperaturen under omgivningens. En lämplig temperatur är inom omradet fran -S000 till +5°C, mera lämpligt fran -2D°C till -30 C. Erforderlig tid för reaktionen kommer variera beroende på reaktionstemperaturen och reagenserna men reaktionen kommer vanligen vara fullbordad inom en tid av fran 10 minuter till 7 timmar.The reaction in the second step of the process according to the present invention the invention is carried out in an inert solvent. Nature of solvent used is not critical, provided that only it is inert in the sense that it has no harm effect on the reaction. With regard to the use of acids in the method of the present invention are suitable solvents aqueous organic solvents, such as aqueous methanol, aqueous acetone, aqueous acetone tril or aqueous tetrahydrofuran, of which aqueous acetone is most suitable from the solubility point of view of the starting material alet and economy. Zinc is suitably used in an amount of 1 equivalent or more per equivalent of ester of the formula (IV), more suitably from 1 to 2 equivalents of zinc per equivalent of the compound of formula (IV). The temperature, which 10 15 20 a, 452 620 required for the reaction, varies over a wide range though to reduce side reactions to a minimum, is appropriate the temperature below ambient. A suitable temperature is within range from -S000 to + 5 ° C, more suitably from -2D ° C to -30 C. The time required for the reaction will vary depending on the reaction temperature and the reagents but the reaction comes usually be completed within a time of from 10 minutes to 7 hours.

Efter det att den fenaoyl- eller halofenaoyl-skyddande gruppen fullständigt har eliminerats, kan erhàllen förening med formeln (I) utvinnas fran reaktionsblandningen på konventionellt sätt. Exempelvis omfattar ett lämpligt utvinningsförfarande: utspädning av reaktionsblandningen med vatten; avfiltrering av olösliga ämnen; extraktion av filtratet med ett lämpligt organiskt lösningsmedel ( t ex etylaoetat); och sedan destillering av lösningsmedlet fràn extraktet. Sålunda erhàllen produkt kan sedan ytterligare isoleras ( genom omvandling till ett kristallint salt) genom reaktion av den med en lämplig bas, såsom dioyklohexylamin, dimetylbensylamin, pikolin eller lutidin. Alternativt kan den raa produkten kan renas genom kromatografimetoder eller genom vilken annan för fackmannen välkänd metod som helst.After the phenoyl or halofenaoyl protecting group has been completely eliminated, can be obtained compound with formula (I) is recovered from the reaction mixture on conventional way. For example, include a suitable recovery process: dilution of the reaction mixture with water; filtration of insoluble substances; extraction of the filtrate with a suitable organic solvent (e.g. ethyl acetate); and then distilling off the solvent the extract. The product thus obtained can then further isolated (by conversion to a crystalline salt) by reaction of it with a suitable base, such as diocylohexylamine, dimethylbenzylamine, picoline or lutidine. Alternatively, it can The crude product can be purified by chromatography methods or by any other method well known to those skilled in the art.

Erhallen förening med formeln (I) kan, om så önskas, omvandlas till ett farmaoeutiskt godtagbart salt på konventionellt sätt, varvid saltets natur inte är kritisk, förutsatt att den fria basens aktivitet inte är eller inte är orimligt nedsatt, Lämpliga salter omfattar: salter av metaller, sasom litium, natrium, kalium, kalcium eller magnesium; ammoniumsaltet; och salter med organiska aminer, såsom cyklohexylammonium- eller trietylammoniumsalter. Natrium- och kaliumsalterna är lämpli- gast.The obtained compound of formula (I) may, if desired, be converted to a pharmaceutically acceptable salt in a conventional manner, wherein the nature of the salt is not critical, provided that it is free the activity of the base is not or is not unreasonably impaired, Suitable salts include: salts of metals, such as lithium, sodium, potassium, calcium or magnesium; the ammonium salt; and salts with organic amines, such as cyclohexylammonium or triethylammonium salts. The sodium and potassium salts are suitable guest.

Föreningen med formeln (II), som användes såsom ett utgangsmaterial i förfarandet enligt föreliggande uppfinning kan erhållas genom att skydda aminogruppen i 73-sidokedjan av cefamyoin C eller en oafalosporin eller annan 8-laktamanalog därav med en lämplig elektronattraktiv grupp (exemplifierad 10 15 20 .25 30 4s2g@2@ “'10 såsom ovan), omvandla karbamoyloximetylgruppen vid 3-ställ- ningen till en heterocyklyltiometyl- eller amidinotiometyl- grupp och sedan acylera karboxigrupperna i 76-sidokedjan och vid 4-ställningen med en fenacylgrupp eller en haloíenacyl- grupp. I den föredragna utíöringsformen av förfarandet enligt föreliggande uppfinning kan för att framställa ett cefamycin- derivat substituenterna vid 3- och 7-ställningarna av cefamycin C, som kan erhållas genom att odla olika mikroorga- nismer, omvandlas pä ett väsentligen kontinuerligt sätt till önskade grupper för att därvids framställa grupper med mera stark antibakteriell verkan.The compound of formula (II) used as a starting materials in the process of the present invention can be obtained by protecting the amino group in the 73 side chain of cefamyoin C or an oafalosporin or other β-lactam analogue thereof with a suitable electron-attractive group (exemplified 10 15 20 .25 30 4s2g @ 2 @ ''10 as above), convert the carbamoyloxymethyl group at the 3-position to a heterocyclylthiomethyl or amidinothiomethyl- group and then acylate the carboxy groups in the 76-side chain and at the 4-position with a phenacyl group or a haloacenyl group. In the preferred embodiment of the method according to The present invention can, in order to produce a cephamycin derivatives the substituents at the 3- and 7-positions of cephamycin C, which can be obtained by culturing various microorganisms systems, are transformed in a substantially continuous manner into desired groups to thereby produce groups and more strong antibacterial effect.

Föreliggande uppfinning belyses ytterligare genom följande exempel.The present invention is further illustrated by the following example.

Exempel l 76-kloroacetamido-7u-metoxi-3-(1-metyl-iH-tetrazol-5-yl)tio- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra (a) Di(dicyklohexylamin)salt av 7B-(D-5-bensensulfony1amino-5- karboxivaleramidol-Ya-metoxi-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-ylDtio- metyl-3-ceíem-4-karboxylsyra Till 70 g 78-(0-5-bensensulfonylamino-5-karboxivaleramido)-3- karbamoyloximetyl-7a-metoxi-3-ceíem-4-karboxy1syra (85 %-ig renhet) sattes 175 g l-metyl-5-merkapto-1H-tetrazol, 12 ml vatten och 3 ml aceton och erhällen lösning omrördes sedan vid en inre temperatur av 65-TSOC i 20 minuter, under det att vat- ten och aceton avdestillerades, litet i sänder, under reducerat tryck. 200 ml vatten och 500 ml etylacetat sattes sedan till reaktionsblandningen och den vattennaltiga fasen hos denna blandning reglerades till ett pH av 1,5 genom tillsats av saltsyra. SD g natriumklorid sattes till bland- ningen, som sedan omrördes noggrant. Etylacetatskiktet avsepa- rerades och det vattenhaltiga skiktet extraherades tva gånger, var gang med 100 ml etylacetat. Extrakten kombinerades med det frànskilda etylacetatskiktet och sedan indunstades hela bland- ningen till torrhet under reducerat tryck. 1,6 liter 10 ZS -n 452 620 diisopropyleter sattes till erhallen återstod och blandningen omrördes väl tills ett pulver alstrades från den ursprungliga viskösa substansen. Detta pulver uppsamlades genom filtrering, tvättades med diisopropyleter och löstes i 500 ml etanol. 43,2 g dicyklohexylamin sattes till lösningen och sedan lämnades erhàllen blandning att sta i ett isbad i 1 h för utiällning av vita kristaller. Dessa kristaller uppsamlades genom filtrering, tvättades med etanol och torkades för att ge 76,4 g av ratt di(dioyklohexylamin)salt av 7B-(D-5-bensensulíonyl- amino-Sekarboxivaleramidoä-7a-metoxi-3-(1~metyl-lH-tetrazol-5- ylltiometyl-3-ceíem-4-karboxylsyra. Modervätskan koncentrerades genom indunstning under reducerat tryck och en liten mängd etanol sattes till erhàllen återstod. Denna blandning fick stå i cirka 6 dagar för utfâllning av kristaller, vilka uppsamlades genom filtrering och torkades för att ge ytterligare 8,2 g kristaller av ratt di(dicyklohexylamin)salt (totalt utbyte 84,6 g, 83,0 % av det teoretiska). 1 g av sålunda erhållna kristaller lästes i 5 ml metanol och lösningen koncentrerades genom indunstning under reducerat tryck för att ge en sirapsliknande substans. 5 ml etanol sattes till denna sirapsliknande substans och blandningen lämnades att sta för utfällning av en ra produkt, som smälte vid 143-14s°c :med sönueruelningn.Example 1 76-chloroacetamido-7H-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio- methyl 3-cephem-4-carboxylic acid (a) Di (dicyclohexylamine) salt of 7B- (D-5-benzenesulfonylamino-5- carboxyvaleramidol-α-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio- methyl 3-cell-4-carboxylic acid To 70 g of 78- (0-5-benzenesulfonylamino-5-carboxivaleramido) -3- carbamoyloxymethyl-7α-methoxy-3-cell-4-carboxylic acid (85% purity) was added 175 g of 1-methyl-5-mercapto-1H-tetrazole, 12 ml water and 3 ml of acetone and the resulting solution was then stirred at an internal temperature of 65-TSOC for 20 minutes, while and acetone were distilled off, slightly at a time, during reduced pressure. 200 ml of water and 500 ml of ethyl acetate were added then to the reaction mixture and the aqueous phase of this mixture was adjusted to a pH of 1.5 genomes addition of hydrochloric acid. SD g of sodium chloride was added to the mixture. which was then stirred thoroughly. The ethyl acetate layer was extracted and the aqueous layer was extracted twice, was run with 100 ml of ethyl acetate. The extracts were combined with it separated the ethyl acetate layer and then the whole mixture was evaporated. to dryness under reduced pressure. 1.6 liters 10 ZS -n 452 620 diisopropyl ether was added to the obtained residue and the mixture stirred well until a powder was generated from the original viscous substance. This powder was collected by filtration. was washed with diisopropyl ether and dissolved in 500 ml of ethanol. 43.2 g of dicyclohexylamine was added to the solution and then left obtained mixture to stand in an ice bath for 1 hour to precipitate white crystals. These crystals were collected by filtration, washed with ethanol and dried to give 76.4 g of rat di (diocylohexylamine) salt of 7B- (D-5-benzenesulionyl- Amino-Secarboxivaleramido-7α-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazole-5- Thiomethyl-3-cell-4-carboxylic acid. The mother fluid concentrated by evaporation under reduced pressure and a a small amount of ethanol was added to the residue obtained. This mixture was allowed to stand for about 6 days to precipitate crystals, which were collected by filtration and dried to give an additional 8.2 g of crystals of steering wheel di (dicyclohexylamine) salt (total yield 84.6 g, 83.0% of it theoretical). 1 g of crystals thus obtained was read in 5 ml of methanol and the solution was concentrated by evaporation under reduced pressure pressure to give a syrup-like substance. 5 ml of ethanol was added to this syrup-like substance and the mixture was left to stand for precipitation of a crude product, which melted at 143-14s ° c: with sönueruelningn.

Elementaranalys: Beräknat för C73H27N7O9S3.2(C1ZH23N): C, 55,94 %; H, 7,45 %; N, 12,39 %; S, 9,33 % Funnet: C, 56,21 X; H, 7,33 %; N, 12,56 %; S, 9,58 X. (b) Difenacylester av 78-(D-5-bensensulfonylamino-5-karboxi- valeramido>-7u-metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl- 3-cefem-4-karboxylsyra -Till en lösning av 4,h g fenacylbromid i 50 ml dimetyltormamid sattes, litet i sänder, 10 g av di(dicyklohexylamin)saltet av 75-(D-5~bensensulíonyl)amino-5~karboxivaleramidoä-7a-metoxi~3- UI 10 15 20 fu 'Jfl 452 620 _12 (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl~3-ceíem-4-karboxylsyra (renhet 96 %, bestämd genom vätskekromatografi under högt tryck) vid en temperatur av 0~5°C under 10 minuter.Elemental analysis: Calculated for C73H27N7O9S3.2 (C1ZH23N): C, 55.94%; H, 7.45%; N, 12.39%; S, 9.33% Found: C, 56.21 X; H, 7.33%; N, 12.56%; S, 9.58 X. (b) Diphenacyl ester of 78- (D-5-benzenesulfonylamino-5-carboxy- valeramido> -7u-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylic acid -To a solution of 4 h of phenacyl bromide in 50 ml of dimethyltormamide 10 g of the di (dicyclohexylamine) salt was added, a little at a time 75- (D-5-benzenesulionyl) amino-5-carboxyvaleramido-7α-methoxy-3- UI 10 15 20 fu 'Jfl 452 620 _12 (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cell-4-carboxylic acid (purity 96%, determined by high performance liquid chromatography) pressure) at a temperature of 0 ~ 5 ° C for 10 minutes.

Blandningen omrördes sedan vid omgivande temperatur i 30 minuter. Vid slutet av denna tid tillsattes 200 ml etylacetat och olösligt material (huvudsakligen dicyklohexylamin~hydro- bromid) uppsamlades genom filtrering och tvättades med en liten mängd etylacetat. Tvättvätskorna kombinerades med den ursprungliga etylacetatlösningen och det hela tvättades tvâ gånger, var gang med 50 ml vatten. Lösningen koncentrerades sedan genom indunstning under reducerat tryck för att ge 9,2 g av titelföreningen såsom ett skumaktigt fast ämne.The mixture was then stirred at ambient temperature for 30 h minutes. At the end of this time, 200 ml of ethyl acetate were added and insoluble material (mainly dicyclohexylamine-hydro- bromide) was collected by filtration and washed with a small amount of ethyl acetate. The washing liquids were combined with it the original ethyl acetate solution and the whole was washed twice times, each time with 50 ml of water. The solution was concentrated then by evaporation under reduced pressure to give 9.2 g of the title compound as a foamy solid.

Kärnmagnestiskt reosnansspektrum (CDCIS) öppm: 1,5-2,95 (7H, multiplett); 3,43 (3H, singlettlg 3,56 (2H, bred singlett); 3,78 (3H, singlett); 4,38 C2H,singlett); 5,00 (1H, singlettl; 5,07 (2H, singlettl; 5,45 (2H,bred singlettl; 6,0- 6,15 (1H, dubblettäg 7,22-8,02 (15H, multiplett). (c) Fenacyl-76-kloroacetamido-7u-metoxi-3-(1-metyl-1H-tetra- zol-5-yl)tiometyl-3-ceiem-4-karboxylat Till hela produkten, som erhållits i steg (b), sattes 200 ml 1,2~dikloroetan och ID ml monokloroacetylklorid och sedan omrördes blandningen under àterílöde i 4 h. Vid slutet av denna tid avdestillerades lösningsmedlet under reducerat tryck och 100 ml diisopropyleter sattes till återstoden. Blandningen omrördes tillräckligt för att utfälla ett pulver, som sedan uppsamlades genom filtrering för att ge 11,04 g av ratt 76- kloroacetamido-7o-metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol-SfylJtiometyl- 3-cefem-4-karboxylat (renhet 44,7 %, utbyte, korrigerat för orenheter, 93 % av det teoretiska). Denna produkt renades genom kolonnkromatografi genom silikagel, eluerades med 3:1 i volym blandning av bensen och etylacetat för att ge en rä produkt.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCIS) open: 1.5 - 2.95 (7H, multiplet); 3.43 (3H, singlet) 3.56 (2H, broad singlet); 3.78 (3H, singlet); 4.38 C2H, singlet); 5.00 (1H, singlettl; 5.07 (2H, singlet1; 5.45 (2H, broad singlet1; 6.0- 6.15 (1H, doublets 7.22 - 8.02 (15H, multiplet). (c) Phenacyl-76-chloroacetamido-7H-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetra- zol-5-yl) thiomethyl-3-cesium-4-carboxylate To the whole product obtained in step (b) was added 200 ml 1.2 ~ dichloroethane and ID ml of monochloroacetyl chloride and then the mixture was stirred under atel flow for 4 h. At the end of this time the solvent was distilled off under reduced pressure and 100 ml of diisopropyl ether was added to the residue. The mixture stirred sufficiently to precipitate a powder, which then was collected by filtration to give 11.04 g of steering wheel 76- chloroacetamido-7o-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazole-S] phylthiomethyl- 3-cephem-4-carboxylate (purity 44.7%, yield, corrected for impurities, 93% of theory). This product was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 3: 1 in volume mixture of benzene and ethyl acetate to give a crude product.

Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CDCIBJ öppm: 3,57 (3H, singlett); 3,68 (2H, singlett); 3,92 (3H, singlettl; 10 20 25 4s2«52o -13 4,13 czﬂ, s1ng1ect>; 4,50 <2H, bred sing1ett>; 5,05 can, singlettn; 5,55 <2H, singlettv; 7,25-a,07 <5H, multiplett .Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCIBJ open: 3.57 (3H, singlet); 3.68 (2H, singlet); 3.92 (3H, singlet); 10 20 25 4s2 «52o -13 4.13 cz ﬂ, s1ng1ect>; 4.50 <2H, broad singlet>; 5.05 can, singlettn; 5.55 <2H, singlet TV; 7.25-α, 07 <5H, multiplet.

Cd) 75~k1oreaoetamido-7a~metoxi-3-(1-metyl-1H~tetra:ol-5-yl3- tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra 1,0 g fenaoyl-75-kloroaoetamido-7a-metoxi-3-(1-mety1-1H-tetra- :cl-5-ylJtiometyl-3-ceíem-4-karboxylat (renhet 90,1 %, bestämd av vätskekromatografi under högt tryck) löstes i en blandning av 20 ml aceton och 1 ml vatten. Blandningen kyldes till -3000, varefter 5,0 ml monoetylsvavelsyra och 1,0 g zinkpulver tillsattes. Blandningen omrördes sedan vid en temperatur från -30°C till -2500 i 2,5 h. Vid slutet av denna tid filtrerades reaktionsblandnlng. Olösliga fasta material tvättades med 50 ml etylaoetat och tvättvätsknrna kombinerades med filtratet.Cd) 75-Chloroeaetamido-7α-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetraol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1.0 g of phenoyl-75-chloroacetamido-7α-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetra- : c1-5-ylthiomethyl-3-cell-4-carboxylate (purity 90.1%, determined by liquid chromatography under high pressure) was dissolved in a mixture of 20 ml of acetone and 1 ml of water. The mixture was cooled -3000, followed by 5.0 ml of monoethyl sulfuric acid and 1.0 g of zinc powder was added. The mixture was then stirred at a temperature from -30 ° C to -2500 for 2.5 hours. At the end of this time, it was filtered reaction mixture. Insoluble solids were washed with 50 ml of ethyl acetate and the washings were combined with the filtrate.

Blandníngen skakades sedan ooh etylacetatskiktet frànskildes.The mixture was then shaken and the ethyl acetate layer separated.

Det vattenhaltiga skiktet extraherades tva gånger, var gang med 30 ml etylacetat, och extrakten kombinerades med det fran- skilda etylaoetatskiktet. Den kombinerade etylaoetatlösningen tvättades med en mättad vattenhaltig lösning av natriumklorid, varefter lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck för att ge 0,857 g av titelíöreningen med en renhet av 70,3 %.The aqueous layer was extracted twice, each time with 30 ml of ethyl acetate, and the extracts were combined with the separate ethyl acetate layer. The combined ethyl acetate solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, after which the solvent was distilled off under reduced pressure to give 0.857 g of the title compound having a purity of 70.3%.

Utbytet, korrigerat för orenheter, var 85 % av det teoretiska.The yield, corrected for impurities, was 85% of theory.

Kårnmagnetiskt resonansspektrum ßdeuteroaoeaton) 6 ppm: 3,5 (3H, singletäç 3,57 (2H, singlettë; 3,98 (BH, singlett>; #,42 (2H, bred singlettl; 5,06 C1H, singlett).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum ßdeuteroaoeaton) 6 ppm: 3.5 (3H, singlet 3.57 (2H, singlet; 3.98 (BH, singlet>); #, 42 (2H, broad singlet; 5.06 C1H, singlet).

Exempel 2 76-cynaometyltioaoetamido-7u-metox1-3-C1-mety1-1H-tetrazo1- S~yl7tiometyl-3-oefem-4-karboxylsyra ..-__-_--__-___...___-_...-_....___.___-___..__....___-___-...__-.-__.....__..___... (a> Genom att följa förfarandet beskrivet i steg (b)'i exempel 1 syntetiserades motsvarande difenacylester från 10 g av ditdicyklohexylaminlsaltet av 75-CD-5-bensensu1íony1amino-5- karboxivaleramidol-7u-metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol~5~ylltio- 10 15 20 25 452 620 -14. metyl-3-ceíem-4-karboxylsyra. Såsom i steg (cl i exempel 1 àterloppskokades sedan erhallen produkt med 8,5 g cyenometyltioacetylklorid () i stället för monokloroaoetyl- kloriden> i 6 h under omröring och sedan underkastades reaktionsblandningen behandliingen, som beskrives i steg io) i exempel 1 för att ge 12,1 g rå fenacyl-7ß-cyanometyltioacet- aido-7a-metoxi~3-(1-metyl-1H~tetrazol-5-y1)tiometyl-3-oefem- 4-karboxylat (renhet 38,0 %, utbyte, korrigerat för orenheter, 78,0 % av det teoretiska). Denna produkt renadesfgenom kolonn- kromatograíi genom silkagel, eluerades med en 2:1 i volym blandning av kloroform ooh etylaoetat.Example 2 76-Cynomethylthioacetamido-7H-methoxy-3-C1-methyl-1H-tetrazole- Sylthiomethyl-3-olefin-4-carboxylic acid ..-__-_ - __-___...___-_...-_....___.___-___..__....___-___-...__-.-__ .....__..___... (a> By following the procedure described in step (b) 'in examples 1, the corresponding diphenacyl ester was synthesized from 10 g of the diticyclohexylamine salt of 75-CD-5-benzenesulfonylamino-5- carboxivaleramidol-7u-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio- 10 15 20 25 452 620 -14. methyl 3-cell-4-carboxylic acid. As in step (cl in Example 1 The resulting product was then refluxed with 8.5 g cyenomethylthioacetyl chloride () instead of monochloroethylethyl the chloride> for 6 h while stirring and then subjected the reaction mixture the treatment described in step io) i Example 1 to give 12.1 g of crude phenacyl-7β-cyanomethylthioacetate aido-7α-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-ol 4-carboxylate (purity 38.0%, yield, corrected for impurities, 78.0% of theory). This product was purified by column chromatography through silica gel, eluting with a 2: 1 by volume mixture of chloroform and ethyl acetate.

Kärnmagentiskt resonansspektrum (deuteroaoeton) Ö ppm: 3,53 (3H, singlett); 3,60 (2H, singlett); 3,73 (4H, multi- plettb; 3,96 (3H, singlettä; 4,50 (2H, bred sínglettl; 5,15 C1H, singlett); 5,63 (2H, singlett); 7,46-8,2 (SH, multip1ett); 8,58_(1H, bred singlett). (b) 1,0 g íenaoyl~7B~oyanomety1tioaoetamido-7u-metoxi-3-(1- metyl-1H-tetrazol-5-ylJtiometyl-3-cefem-4-karboxylat (ren- het 88,7 %, bestämd genom vätskekromatografí under högt tryck) löstes i 20 ml aoeton ooh 2 ml vatten, varefter den behandla- des ooh produkten renades såsom beskrives i steg Cd) i exem- pel 1 för att ge 0,847 g rà 7ß-cyanmomety1tioaoetamido~7u- metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiomety1-3-oeiem-4-kar- boxylsyre (renhet 73,7 %, bestämd genom vätskekromatografi under högt tryok, utbyte, korrigerat för orenheter, 88,0 %).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (deuteroetone) δ ppm: 3.53 (3H, singlet); 3.60 (2H, singlet); 3.73 (4H, multi- plettb; 3.96 (3H, singlet; 4.50 (2H, broad singlet; 5.15) C1H, singlet); 5.63 (2H, singlet); 7.46-8.2 (SH, multip1ett); 8.58 - (1H, broad singlet). (b) 1.0 g of phenyl-7β-cyanomethylthioacetamido-7H-methoxy-3- (1- methyl 1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylate (pure 88.7%, determined by liquid chromatography under high pressure) was dissolved in 20 ml of acetone and 2 ml of water, after which it was treated. The product was purified as described in step Cd) in Example pile 1 to give 0.847 g of crude 7β-cyanomomethylthioacetamido ~ 7u- Methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-oily-4-carboxylate boxyl acid (purity 73.7%, determined by liquid chromatography under high pressure, yield, corrected for impurities, 88.0%).

Kärnmagnetiskt reonansspektrum (deuteroaoeton) 6 ppm: 3,50 (3H, singlettäç 3,60 (2H, singlett); 3,5-3,7 (2H, kvar- tett); 3,70 (2H, sing1ett); 3,90 (3H, singlettbç 4,3-4,6 (2H, kvartett), 5,10 (1H, singlett).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (deuteroetone) 6 ppm: 3.50 (3H, singlet 3.60 (2H, singlet); 3.5-3.7 (2H, quad close); 3.70 (2H, singlet); 3.90 (3H, singletbç 4.3-4.6 (2H, quartet), 5.10 (1H, singlet).

Exempel 3 70-metoxi-3~(1-metyl~1H~tetrazol-5-yl)tiometyl-76-(2-tienyl- acetamido)-3-oefem-4-karboxylsyra 10 15 20 25 45 452 620 Genom att följa förfarandet som beskbives i steg Ca)-Co) i exempel 1 men använda 2~tienylaoetylklorid i stället för mono- klovoracetylkloriden i steg (c) framställdes fenaoyl-7d-met- oxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-ylJtiometyl-7B-(2-tienylaoetami- do)-3-ceíem-4-karboxylat. 1,0 g av denna förening löstes i 20 ml aceton ooh 2 ml vatten för att ge en lösning, som sedan kyldes till -30°C. Till lösningen sattes 5,0 ml metansulíonsyra och 1,0 g zinkpulver och erhàllen blandning omrördes sedan vid -3000 i 2,5 h. Reaktionsblasndningen behandlades sedan och produkten franskildes såsom beskrives i steg (d) i exempel 1 för att ge 0,85 g av titelíöreningen.Example 3 70-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-76- (2-thienyl- acetamido) -3-olefin-4-carboxylic acid 10 15 20 25 45 452 620 By following the procedure described in steps Ca) -Co) i Example 1 but use 2-thienylaoethyl chloride instead of mono- the chloroacetyl chloride in step (c) was prepared phenoyl-7d-methyl- oxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-7β- (2-thienylaoethyl) do) -3-cell-4-carboxylate. 1.0 g of this compound was dissolved in 20 g ml of acetone ooh 2 ml of water to give a solution, which then cooled to -30 ° C. To the solution was added 5.0 ml methanesulionic acid and 1.0 g of zinc powder and the mixture obtained was then stirred at -3000 for 2.5 h. The reaction mixture was then treated and the product was separated as described in step (d) of Example 1 to give 0.85 g of the title compound.

Kärnmagnetiskt resonansspektrum (deuteroaceton) 6 ppm: 3,42 (3H, singlett>; 3,53 och 3,76 (ZH, AB-dubblett, J = 15 H=>; 3,92 <2H, singlettn; 3,96 c3H, sing1ett>; 4,25 och 4,50 (ZH, AB-dubblett, J = 14 Hz); 5,04 (1H, singlettl; 6,8-7,1 (2H,,multiplettJ; 7,2-7,4 (1H, mu1tiplett); 8,27 (1H, bred singlett).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (deuteroacetone) 6 ppm: 3.42 (3H, singlet>; 3.53 and 3.76 (ZH, AB doublet, J = 15 H =>; 3.92 <2H, singlet; 3.96 c3H, singlet>; 4.25 and 4.50 (ZH, AB doublet, J = 14 Hz); 5.04 (1H, singlet); 6.8-7.1 (2H, multipletJ; 7.2-7.4 (1H, multiplet); 8.27 (1H, broad singlet).

Exempel 4 76-dikloroaoetamido-7u-metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-ylJ- tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra ' p-bbomoienacyl-78-dikloroacetamido-7a-metoxi~3~(l-metyl-1H- tetrazol-5-yl)tiometyl-3~oefem-4-karboxylat framställdes genom att följa väsentligen samma förfarande som beskrives i steg (a)~(c) i exempel l med undantag av p-bromofenacylbromid an- vändes (i stället för íenacylbromid) i steg (b) ooh dikloro- aoetylklorid användes ( i stället förmonokloroacetylklorid) i steg (G). 1,0 g av denna förening löstes i 20 ml aoeton och 2 ml vatten och erhallen lösning kyldes till -30°C. Till denna lösning sattes 5,0 ml monoetylsvavelsyra och 1,0 g zinkpulver och erhàllen blandning omrördes vid -3000 i 2 h. Reaktions- blandningen behandlades sedan såsom beskrives i steg Cd) i exempel 1 för att ge 0,8 g av titelföreningen. 452 62Û -16 Kärnmagentiskt reosnansspektrum (deuteroacetonb 6 ppm: 3,48 (BH, singlettâ; 3,80 (2 H, bred singlettš; 3,98 (SH, sing1ett); 4,40 (ZH, bred sing1ett); 5,05 (1H,sing1ett); 6,46 (1H, singlettb.Example 4 76-Dichloroacetamido-7H-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p-bbomoienacyl-78-dichloroacetamido-7α-methoxy-3- (1-methyl-1H- tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-olefin-4-carboxylate was prepared by to follow essentially the same procedure as described in step (a) ~ (c) in Example 1 with the exception of p-bromophenacyl bromide was used (instead of acenacyl bromide) in step (b) and dichloro- aoethyl chloride was used (instead of monochloroacetyl chloride) in step (G). 1.0 g of this compound was dissolved in 20 ml of acetone and 2 ml of water and the resulting solution was cooled to -30 ° C. To this solution was added 5.0 ml of monoethyl sulfuric acid and 1.0 g of zinc powder and the resulting mixture was stirred at -3000 for 2 hours. the mixture was then treated as described in step Cd) i Example 1 to give 0.8 g of the title compound. 452 62Û -16 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (deuteroacetone b 6 ppm: 3.48 (BH, singlet); 3.80 (2H, broad singlet; 3.98 (SH, sing1ett); 4.40 (ZH, broad singlet); 5.05 (1H, singlet); 6.46 (1H, singlettb.

Claims

452 620 11 Patgntkrav

A process for the preparation of a compound of formula (I) BZ nl-ua - q / xu) or * / ß ﬂ zß * COÛH wherein R monobromoacetyl, dibromoacetyl or cyanomethylthioacetyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a methoxy group, R 3 represents an amidinothio group or an unsubstituted or substituted 1H-tetrazol-5-ylthio-, 1,3,4-thiaziazol-2-ylthio- , 2,3-triazol-5-ylthio- group, such as a 1-methyl-1H-tetrezol-5-ylthio-, 1- (-dimethylaminoethyl) -1H-tetrazol-5-ylthio-, 5-methyl- 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio- or 1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-ylthio group and X represents a sulfur atom, and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized therefrom , comprising the steps of: (a) reacting a compound of formula (II): n ﬁ 11 l _ X cmuizwgco-NH * I ß f * N f: m3 o coucuz -c 0/0 m cuncug-c / «L n R 1 wherein R 2, R 3 and X are defined as above, R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom and R 5 represents a amino group protected by an electron-attractive group, such as a substituted benzoyl group having a nitro, chloro, cyano or (C 1 -C 3 alkoxy) carbonyl substituent in the ortho or para position; an arylsulfonyl group or a phthaloyl group, having a compound of the formula (III): , 2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane or 1,1,2-trichloroethane to give a compound of the formula H2 RL_NH_Ã ____ f * x (IY) Ûfp-'N / CHZRQ R 2, R 3, R 4 and X are defined as above, wherein the molar ratio of the compound of formula (III) to the compound of formula (II) in step (a) is from 1: 1 to 10: 1, preferably 5: 1 to 10: 1 and that step (a) is carried out at a temperature from 50 ° C to 100 ° C, (b) reacting the compound of formula (IV) with zinc and an acid selected from inorganic acids, monoesters of dibasic inorganic acids and sulfonic acids, such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, fluorosulfuric acid, monoethyl sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid or monoethyl sulfuric acid, in an inert solvent such as aqueous methanol, aqueous acetone, aqueous acetonitrile or aqueous tetrahydrofuran, to give the compound of formula (I), wherein the zinc in step (b) is used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 2 equivalents, per equivalent of the compound of formula (IV) and that step (b) is carried out at a temperature of from -50 ° C to + 5 ° C, preferably -20 ° C to -30 ° C, and (c) if necessary, salting the compound of formula (I) to give a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. A process according to claim 1, characterized in that R 2 represents a methoxy group and X represents a sulfur atom.

3. A process according to claim 1, characterized in that R 2 represents a hydrogen atom and X represents a sulfur atom. -

4. A process according to any one of claims 1, 2 and 3, characterized in that R 1 represents a thienyl-acetyl, monochloroacetyl, dichloronacetyl, monobromoacetyl, dibromoacetyl or cyanomethylthioacetyl group.

Process according to one of the preceding claims, characterized in that Y represents a chlorine or bromine atom. '

Process according to any one of the preceding claims, characterized in that R 4 represents a hydrogen, chlorine or bromine atom.

7. A process according to claim 1, characterized in that the electron-attractive group in the group corresponding to R 5 is a p-nitrobeneoyl, beneneulfonyl or phteleyl group, preferably a beneneulfonyl group.