CH646977A5 - Process for the preparation of derivatives of beta-lactam antibiotics - Google Patents
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Description
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zeichnet, dass die elektronenanziehende Gruppe in der durch R5 dargestellten Gruppe Benzolsulfonyl ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (a) in Gegenwart eines Lösungsmittels, das aus Methylenchlorid, Chloroform, Trichloräthylen, 1,2-Dichloräthan, I,1,1-Trichloräthan und I, I ,2-Trichloräthan gewählt ist, ausführt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Verbindung der Formel III zu Verbindung der Formel II in Stufe (a) 1:1 bis 10:1 beträgt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Verbindung der Formel III zu Verbindung der Formel II in Stufe (a) 5:1 bis 10:1 beträgt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (a) bei einer Temperatur von 50 bis 100"C ausführt.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure in Stufe (b) Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Fluorschwefelsäure, Mono äthylschwefelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure in Stufe (b) Methansulfonsäure oder Monoäthylschwefelsäure verwendet.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Stufe (b) in wässrigem Methanol, wässrigem Aceton, wässrigem Acetonitril oder wässrigem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel ausführt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zink in Stufe (b) in einer Menge von mindestens 1 Äquivalent pro Äquivalent der Verbindung der Formel IV verwendet.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zink in Stufe (b) in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten pro Äquivalent der Verbindung der Formel IV verwendet.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (b) bei einer Temperatur von -50 bis +5"C ausführt.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (b) bei einer Temperatur von -20 bis -30 C ausführt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 13-Lactamantibiotika, insbesondere Cephalosporin- und Cephamycinderivaten, einschliesslich vieler Derivate, die wertvolle Antibiotika sind.
Die Cephalosporin- und Cephamycinderivate, von denen man annimmt, dass sie das grösste Interesse als Antibiotika verdienen, werden noch am häufigsten durch Isolieren eines natürlich erzeugten Cephalosporins oder Cephamycins (d.h.
einer Verbindung, die den Cephalosporinen analog ist, aber in der 7a-Stellung eine Methoxygruppe anstelle eines Wasserstoffatoms enthält) aus einer Fermentierungsbrühe und anschliessende chemische Modifizierung der resultierenden
Verbindungen zu dem gewünschten Cephalosporin- oder
Cephamycinantibiotikum hergestellt. Die üblichsten chemischen Modifizierungen, denen die Ausgangsmaterialien unterworfen werden, umfassen den Ersatz der Gruppe in der
3-Stellung des Ausgangsmaterials oder die Transacylierung, bei der der Acylsubstituent an der Aminogruppe in der 713-Stellung des Ausgangsmaterials durch eine andere Acylgruppe ersetzt wird. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine solche Transacylierungsreaktion.
Die Acylgruppe an der 7ss-Aminogruppe der Cephalosporin- und Cephamycin-Ausgangsmaterialien ist im allgemeinen eine komplizierte Gruppe, die Amino- und Carboxylgruppen enthält, die geschützt werden müssen, ehe irgendeine chemische Modifizierung des Ausgangsmaterials ausgeführt werden kann. Diese Verbindungen enthalten auch eine Carboxylgruppe in der 4-Stellung, und diese muss gleichfalls geschützt werden. Zum Beispiel ist Cephamycin C, d.h.
7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxy- methyl-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, das Hauptausgangsmaterial für die Herstellung von Cephamycinantibiotika. Um diese Verbindung in einige besonders nützliche Antibiotika überzuführen, ist es erforderlich, die Carbamoyloxymethylgruppe in 3-Stellung in eine Heterocyclylthiomethyl- oder Amidino-thiomethylgruppe überführen und die 5-Amino-5-carboxy-valerylgruppe in der 713-Stellung durch eine Vielzahl anderer Acylgruppen zu ersetzen.
Im allgemeinen wird ein solches Verfahren unter Anwendung der folgenden Stufen ausgeführt: (i) Schutz der Aminogruppe an der 7B-Seitenkette; (ii) Überführung der Carbamoyloxygruppe an der Seitenkette in der 3-Stellung in die gewählte Thiomethylgruppe; (iii) Veresterung der Carboxylgruppen in der 4-Stellung und an der 7ss-Seitenkette; (iv) Ausführen einer Transacylierungsreaktion mit dem Produkt, um die so geschützte 5-Amino-5-carboxyvalerylgruppe an der 7ss-Seitenkette durch eine beliebige andere gewünschte Acylgruppe zu ersetzen; und (v) Entfernen der Schutzgruppe von der Carboxylgruppe in der 4-Stellung.
Die vorliegende Erfindung befasst sich in erster Linie mit den Stufen (iii) bis (v) und mit Stufe (i), soweit es die Wahl der Schutzgruppe betrifft.
Bei der Ausführung irgendwelcher chemischer Verfahren in technischem Massstab sind die Ausbeuten ein besonders entscheidender Faktor bei der Untersuchung der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens, und dies trifft besonders dann zu, wenn das Ausgangsmaterial selbst ein natürliches Produkt ist, das nur in einer verhältnismässig geringen Ausbeute hergestellt werden kann. Die Acylierungsreaktion, die Stufe (iv) der oben umrissenen Verfahrensfolge darstellt, neigt besonders zu geringen Ausbeuten und kann ein ernstes Hindernis für die Kommerzialisierung von Verbindungen sein, von denen bekannt ist, dass sie von beträchtlichem therapeutischem Wert sind.
Es wurde gefunden, dass die Ausbeuten sehr stark von der Art der Aminoschutzgruppe an dem Substituenten in der 713-Stellung, von dem Substituenten in der 3-Stellung und von der Schutzgruppe, die für die 4-Carboxylgruppe gewählt wird, abhängen und dass daher sehr hohe Ausbeuten erzielt werden können, wenn die richtige Kombination aus allen den vielen Gruppen, die für diese verschiedenen Stellungen zur Verfügung stehen, gewählt wird.
Es wurde nun gefunden, dass eine Kombination einer elektronenanziehenden Gruppe, die die Aminogruppe in der 7ss-Seitenkette schützt, einer Heterocyclylthiomethyl- oder Amidinothiomethylgruppe (insbesondere Heterocyclylthiomethylgruppe) als 3-Substituent und einer gegebenenfalls substituierten Phenacylgruppe als Carboxylschutzgruppe für die Carboxylgruppen in der 7ss-Seitenkette und in der 4-Stellung es ermöglicht, dass die Transacylierungsreaktion mit einer sehr hohen Ausbeute vor sich geht.
Jedoch ist eines der Elemente dieser im übrigen erwünschten Kombination selbst eine bemerkenswerte
Quelle von Schwierigkeiten, nämlich die Phanacylgruppe oder substituierte Phanacylgruppe, die als Schutz für die Carboxylgruppen verwendet wird. Diese Schwierigkeit ergibt sich, wenn die Phenacylgruppe oder substituierte Phanecylgruppe in der Schutzgruppenentfernungsstufe (v) der obigen Reaktionsfolge entfernt wird. Einer der Vorteile von Phenacylgruppen als Schutzgruppen für Carboxylgruppen besteht darin, dass die resultierenden Phenacylester unter sauren Bedingungen besonders beständig sind. Dies bedeutet jedoch, dass ziemlich starke Verfahren angewandt werden müssen, um sie zu entfernen.
Eines der bekannten Verfahren zur Eliminierung von Phenacylschutzgruppen ist die Verwendung von Zink mit Essigsäure oder Ameisensäure. Wie in J. Org. Chem. 38, Nr. 17, Seiten 2294-2996(1973) berichtet wurde, wird diese Reaktion, wenn sie bei einer Verbindung mit einer Amidinothiomethyl- oder Heterocyclylthiomethylgruppe in der 3-Stellung ausgeführt wird, von einer Reaktion begleitet, die die entsprechende 3-exo-Methylenverbindung in hoher Ausbeute zusammen mit einer kleinen Menge der 3-Methylverbindung liefert. Dies führt zu einer wesentlichen Verringerung der Ausbeute an der gewünschten Verbindung.
Ein weiteres Verfahren zur Entfernung der Phenacylschutzgruppen besteht in der Verwendung des Natrium- oder Kaliumsalzes von Thiophenol. Wenn jedoch in der 3-Stellung der so behandelten Verbindung eine Heterocyclylthiomethylgruppe vorhanden ist, führt diese Eliminierungsreaktion zu einer Verschiebung der Stellung der Doppelbindung des Cephemsystems, wodurch ein sehr hoher Anteil an 2-Cephemisomeren in dem Endprodukt erzeugt wird. Wiederum werden die Ausbeuten an der gewünschten Verbindung sehr signifikant herabgesetzt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Phenacylgruppe selektiv eleminiert werden kann, und zwar ohne die oben erwähnten Nachteile, indem man das Ausgangsmaterial in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit Zink und einer Säure, die aus anorganischen Säuren, Monoestern von zweibasischen anorganischen Säuren und Sulfonsäuren gewählt ist, umsetzt.
Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
EMI3.1
worin R' eine Acylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff oder Methoxy bedeutet, R3 eine Amidinothiogruppe oder eine Heterocyclylthiogruppe bedeutet und X Schwefel, Sauerstoff oder Methylen bedeutet, und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze derselben;
das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formel:
EMI3.2
worin R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben, R4 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet und R5 eine durch eine elektronenanziehende Gruppe geschützte Aminogruppe bedeutet, in einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel mit einer Verbindung der Formel: R'-Y (III) zu einer Verbindung der Formel:
EMI3.3
worin R', R2, R3, R4 und X die obigen Bedeutungen haben, umsetzt, (b) die Verbindung der Formel IV in einem inerten Lösungsmittel mit Zink und einer Säure, die aus anorganischen Säuren, Monoestern von zweibasischen anorganischen Säuren und Sulfonsäuren gewählt ist, zu der Verbindung der Formel I umsetzt und (c) die Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon überführt.
Diese besondere Kombintion von Reagentien und Schutzgruppen ermöglicht es überraschenderweise, dass das erfindungsgemässe Verfahren mit guten Ausbeuten an dem Endprodukt ausgeführt werden kann, wobei die Ausbeuten ausserordentlich gut sind, wenn das Verfahren unter den weiter unten im einzelnen beschriebenen bevorzugten Bedingungen ausgeführt wird.
Die Erfindung ist von besonderem Wert für die Herstellung von Cephamycinderivaten, d.h. von Verbindungen der Formel I, worin R2 Methoxy bedeutet und X Schwefel bedeutet. Die Erfindung wird demgemäss im folgenden unter spezieller Bezugnahme auf die Herstellung derartiger Derivate beschrieben. Es ist jedoch selbstverständlich, dass sie auch im Zusammenhang mit der Herstellung von Cephalosporinderivaten (worin R2 Wasserstoff bedeutet und X Schwefel bedeutet) sowie der Herstellung von ss-Lactamanti- biotika, die den Cephamycinen oder Cephalosporinen analog sind, worin X Sauerstoff oder Methylen bedeutet, angewandt werden kann und dabei Vorteile erzielt werden können. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel II müssen natürlich entsprechend gewählt werden.
Die Art der durch R' dargestellten Gruppe in dem Acylhalogenid R'-Y, das in Stufe (a) des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet wird, hängt lediglich von der Art der Gruppe R' ab, die man in das Endprodukt, die Verbindung der Formel I oder deren Salze, einzuführen wünscht. Als solche kann die durch R' dargestellte Gruppe aus dem sehr weiten Spektrum derartiger Gruppen gewählt werden, von denen bekannt ist, dass sie dem Endprodukt hervorragende antibiotische Aktivität oder andere wertvolle Eigenschaften verleihen.
Beispiele von Gruppen, die R' in dem Acylhalogenid der Formel R'-Y und somit in der Verbindung der Formel I darstellen kann, sind Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Thienylacetyl, Monchloracetyl, Dichloracetyl, Monobromacetyl, Dibromacetyl und Cyanomethylthioacetyl, von denen Thienylacetyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Monobromacetyl, Dibromacetyl und Cyanomethylthioacetyl besonders bevorzugt werden. Es versteht sich jedoch, dass diese Gruppen nur als nicht einschränkende Beispiele der vielen Acylgruppen gegeben werden, deren Verwendung möglich ist und die für den Fachmann auf der Hand liegen.
Wenn die durch Rl in der Verbindung der Formel I dargestellte Acylgruppe eine andere reaktionsfähige Gruppe (z.B. eine Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe) enthält, wird diese andere reaktionsfähige Gruppe vorzugsweise vor der Umsetzung des Acylhalogenides der Formel R'-Y mit der Verbindung der Formel II geschützt, und in diesem Falle kann eine Schutzgruppenentfernungsstufe in irgendeinem Stadium der Reaktionsfolge erforderlich sein, wie dem Fachmann wohlbekannt ist.
Das durch Y dargestellte Halogenatom in dem Acylhalogenid der Formel R'-Y ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
Das andere Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren ist die Verbindung der Formel II. Die Art der bevorzugten, durch R2 und X dargestellten Atome oder Gruppen in dieser Verbindung wurde oben diskutiert und hängt von der Art der Verbindung der Formel I ab, die man herzustellen wünscht. In ähnlicher Weise hängen die bevorzugten, durch R3 dargestellten Gruppen in der Verbindung der Formel II davon ab, was man in der entsprechenden Stellung der Verbindung der Formel I zu haben wünscht. Wenn R3 eine Heterocyclylthiogruppe darstellt, ist ein weites Spektrum von heterocyclischen Gruppen, die sowohl substituiert als auch unsubstituiert sein können, möglich.
Bevorzugte heterocyclische Gruppen, die Bestandteil dieser Heterocyclylthiogruppen sein können, sind 1 H-Tetrazol-5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl und I ,2,3-Triazol- 5-yl. Diese heterocyclischen Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein, und wenn sie substituiert sind, können sie einen oder mehrere, vorzugsweise nur einen, Substituenten haben. Die Substituenten werden vorzugsweise aus Alkylgruppen (vorzugsweise Methyl), Halogenatomen und Dialkylaminoalkylgruppen (vorzugsweise Dimethylamino äthyl) gewählt.
Von den substituierten und unsubstituierten heterocyclischen Gruppen, die verwendet werden können, werden l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl, I-(ss-Dimethylamino- äthyl)-lH-tetrazol-5-yl, 5-Methyl- 1 ,3,4-thiadiazol-2-yl und 1 -Methyl- 1 H- 1 ,2,3-triazol-5-yl bevorzugt.
Wenn R4 in den Verbindungen der Formeln II und IV ein Halogenatom bedeutet,ist dieses vorzugsweise Chlor oder Brom, d.h. die Schutzgruppe für die Carboxylgruppen in der 4-Stellung des Cephemsystems und für die Carboxylgruppe in der 5-Stellung der Valeramidoseitenkette ist vorzugsweise eine Phenacylgruppe, Chlorphenacylgruppe oder eine Bromphenacylgruppe.
In der Verbindung der Formel II bedeutet R5 eine Aminogruppe, die als Substituenten eine elektronenanziehende Gruppe aufweist. Geeignete elektronenanziehende Gruppen sind substituierte Benzoylgruppen mit einem Nitro-, Chlor-, Cyano- oder Alkoxycarbonylsubstituenten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl, vorzugsweise in der ortho- oder para-Stellung, ferner Arylsulfonylgruppen, vorzugsweise Benzolsulfonyl, oder Phthaloylgruppen. Von diesen elektronenanziehenden Gruppen wird die Benzolsulfonylgruppe am meisten bevorzugt.
Die erste Stufe im erfindungsgemässen Verfahren umfasst die Transacylierungsreaktion zwischen der Verbindung der Formel II und dem Acylhalogenid der Formel R'-Y in einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel.
Geeignete halogenierte aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Trichlor äthylen, 1 1,2-Dichloräthan, l,l,l-Trichloräthan und 1,1,2- Trichloräthan, insbesondere 1 1,2-Dichloräthan.
Die Menge des Acylhalogenides der Formel R'-Y ist vorzugsweise äquimolar oder grösser als äquimolar, bezogen auf die Verbindung der Formel II; zum Beispiel beträgt das Molverhältnis des Acylhalogenides zu der Verbindung der Formel II vorzugsweise 1:1 bis 10:1, insbesondere 5:1 bis 10:1. Die Temperatur, bei der die Reaktion ausgeführt wird, kann innerhalb eines breiten Bereiches variieren, beträgt aber am zweckmässigsten 50 bis 1 00 C. Das Fortschreiten der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Bei einer Temperatur innerhalb des bevorzugten Bereiches variiert die für die Reaktion erforderliche Zeit normalerweise von 10 Minuten bis 10 Stunden.
Die Transacylierungsreaktion verläuft glatter, wenn sie in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Propylenoxyd, Butylenoxyd, Styroloxyd oder Phenylglycidyläther, ausgeführt wird.
Die resultierende Verbindung der Formel IV, die in der ersten Stufe der Reaktion erhalten wird, kann gewonnen und gereinigt werden, indem man das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, zu dem Rückstand Diisopropyläther zusetzt und die so erzeugten Pulver isoliert. Das Produkt kann aber auch durch chromatographische Verfahren oder mittels beliebiger anderer, dem Fachmann bekannter Verfahren gewonnen und gereinigt werden. Die intermediäre Isolierung und Reinigung des Produktes kann unter Umständen nicht notwendig sein, ehe man die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens in Angriff nimmt.
In der zweiten Stufe des Verfahrens wird die Phenacylgruppe oder die Halogenphenacylgruppe, die die 4-Carboxylgruppe an dem Cephemsystem schützt, durch Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit Zink und einer Säure entfernt. Erfindungsgemäss ist die Säure eine anorganische Säure, ein Monoester einer zweibasischen anorganischen Säure oder eine Sulfonsäure. Geeignete anorganische Säuren sind Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure und Fluorschwefelsäure. Bevorzugte Monoester von zweibasischen anorganischen Säuren sind Monoalkylester der Schwefelsäure, vorzugsweise Monoäthylschwefelsäure. Bevorzugte Sulfonsäuren sind Alkansulfonsäuren und Halogenalkansulfonsäuren, vorzugsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Die am meisten bevorzugten Säuren sind Methansulfonsäure und Monoäthylschwefelsäure.
Die Reaktion in der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt.
Die Art des verwendeten Lösungsmittels ist nicht von entscheidender Bedeutung, vorausgesetzt indessen, dass es inert ist in dem Sinne, dass es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat. Im Hinblick auf die Verwendung von Säuren im erfindungsgemässen Verfahren sind die bevorzugten Lösungsmittel wässrige organische Lösungsmittel, z.B. wässriges Methanol, wässriges Aceton, wässriges Acetonitril oder wässriges Tetrahydrofuran, von denen wässriges Aceton im Hinblick auf die Löslichkeit der Ausgangsmaterialien und die Wirtchaftlichkeit am meisten bevorzugt wird. Das Zink wird vorzugsweise in einer Menge von mindestens 1 Äquivalent pro Äquivalent des Esters der Formel IV, insbesondere 1 bis 2 Äquivalenten Zink pro Äquivalent der Verbindung der Formel IV, verwendet.
Die für die Reaktion erforderliche Temperatur variiert über einen sehr breiten Bereich, obgleich die Temperatur vorzugsweise unterhalb der Umgebungstemperatur liegt, um Nebenreaktionen zu minimieren. Eine bevorzugte Temperatur liegt im Bereich von -50 bis +5"C, insbesondere von -20 bis -30"C. Die für die Reaktion erforderliche Zeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und den Reagentien, aber die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb eines Zeitraumes von 10 Minuten bis 7 Stunden beendet.
Nachdem die Phenacyl- oder Halogenaphenacyl-Schutzgruppe vollständig eliminiert worden ist, kann die resultierende Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch mittels herkömmlicher Verfahren gewonnen werden. Eines der geeigneten Gewinnungsverfahren umfasst z.B. das Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser, das Abfiltrieren von unlöslichem Material, das Extrahieren des Filtrates mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. Äthylacetat) und das anschliessende Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Extrakt. Das so erhaltene rohe Produkt kann dann weiter isoliert werden (durch Überführung in ein kristallines Salz), indem man es mit einer geeigneten Base, wie Dicyclohexylamin, Dimethylbenzylamin, Picolin oder Lutidin, umsetzt.
Das rohe Produkt kann aber auch durch chromatographische Verfahren oder mittels beliebiger anderer, dem Fachmann wohlbekannter Verfahren gereinigt werden.
Die resultierende Verbindung der Formel I kann gewünschtenfalls mittels herkömmlicher Verfahren in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz übergeführt werden, wobei die Art des Salzes keine entscheidende Rolle spielt, sofern die Aktivität der freien Base nicht oder nicht in unzulässiger Weise verschlechtert wird. Geeignete Salze sind Salze von Metallen, wie Lithium, Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, das Ammoniumsalz und Salze mit organischen Aminen, wie das Cyclohexylammonium- oder Triäthylammoniumsalz. Die Natrium- und Kaliumsalze werden besonders bevorzugt.
Die Verbindung der Formel II, die als Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren verwendet wird, kann erhalten werden, indem man die Aminogruppe in der 7,B-Sei- tenkette von Cephamycin C oder einem Cephalosporin oder einem anderen ss-Lactamanalogen davon mit einer geeigneten elektronenanziehenden Gruppe (für die oben Beispiele genannt wurden) schützt, die Carbamoyloxymethylgruppe in der 3-Stellung in eine Heterocyclylthiomethyl- oder Amidinothiomethylgruppe überführt und dann die Carboxylgruppen in der 7,B-Seitenkette und in der 4-Stellung mit einer Phenacylgruppe oder einer Halogenphenacylgruppe schützt.
In der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung eines Cephamycinderivates können die Substituenten in den 3- und 7-Stellungen des Cephamycins C, das durch Kultivieren verschiedener Mikroorganismen erhalten werden kann, in praktisch kontinuierlicher Weise in die gewünschten Gruppen übergeführt werden, wodurch Verbindungen mit einer stärkeren antibakteriellen Aktivität hergestellt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel I 7ss-Chl oracetamido-7a-methoxy-3 -(l-methyl-l H-tetrazol5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (a) Di-(dicyclohexylamin)-salz von 7ss-(D-5-Benzolsulfo- nylamino-5-carboxyvaleramido)-7o-methoxy-3-( 1 -methyl-
I H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
70 g 7ss-(D-5-Benzolsulfonylamino-5-carboxyvaleramido)- 3-carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure (Reinheit 85%) wurden mit 175 g 1 -Methyl-5-mercapto- 1H-tetrazol, 12 ml Wasser und 3 ml Aceton versetzt, worauf die resultierende Lösung bei einer Innentemperatur von 65 bis 75"C 20 Minuten lang gerührt wurde, während Wasser und Aceton nach und nach unter vermindertem Druck abdestilliert wurden.
Dann wurden 200 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat zu dem Reaktionsgemisch gegeben, worauf die wässrige Phase dieses Gemisches durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt wurde. 50 g Natriumchlorid wurden zu dem Gemisch zugesetzt, das dann gründlich gerührt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit der abgetrennten Äthylacetatschicht vereinigt, worauf das ganze Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. 1,6 Liter Diisopropyläther wurden zu dem resultierenden Rückstand gegeben, worauf das Gemisch gut gerührt wurde, bis aus der ursprünglichen, viskosen Substanz ein Pulver gebildet wurde.
Dieses Pulver wurde durch Filtration isoliert, mit Diisopropyläther gewaschen und in 500 ml Äthanol gelöst. 43,2 g Dicyclohexylamin wurden zu der Lösung gegeben, worauf man das resultierende Gemisch in einem Eisbad 1 Stunde lang stehen liess, um weisse Kristalle auszufällen. Diese Kristalle wurden durch Filtration isoliert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet und ergaben 76,4 g des rohen Di-(dicyclohexylamin)-salzes von 7ss-(D-5-Benzol- sulfonylamino-5-carboxyvaleramido)-7a-methoxy-3-(l - methyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure. Die Mutterlauge wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, worauf der resultierende Rückstand mit einer kleinen Menge Äthanol versetzt wurde.
Dieses Gemisch liess man ca. 6 Tage lang stehen, damit sich Kristalle abschieden, die durch Filtration isoliert und getrocknet wurden, wobei weitere 8,2 g Kristalle des rohen D-(dicyclohexylamin)-salzes erhalten wurden (Gesamtausbeute 84,6 g, 83,0% der Theorie).
1 g der so erhaltenen Kristalle wurde in 5 ml Methanol gelöst, und die Lösung wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt zu einer sirupösen Substanz.
5 ml Äthanol wurden zu dieser sirupösen Substanz zugesetzt, worauf man das Gemisch stehen liess, um ein reines Produkt auszufällen, das bei 143 bis 145C (unter Zersetzung) schmolz.
Elementaranalyse für C23H27N7O9S3- 2(C12H23N): Ber.: C 55,94%; H 7,45%; N 12,39%; S 9,33% Gef.: C 56,21%; H 7,33%; N 12,56%; S 9,58% (b) Diphenacylester von 7P-(D-5-Benzolsulfonylami no-5- carboxylvaleramido)-7a-methoxy-3-(1 -methyl- 1 H-tetrazol5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 4,4 g Phenacylbromid in 50 ml Dimethylformamid wurde bei einer Temperatur von 0 bis 5"C im Ver lauf von 10 Minuten nach und nach mit 10 g des Di-(dicyclohexylamin)-salzes von 7ss-(D-5-Benzolsulfonylamino-5-car- boxyvaleramido)-7a-methoxy-3-( 1 -methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Reinheit 96%, bestimmt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie) versetzt.
Das Gemisch wurde dann bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurden 200 ml Äthylacetat zugegeben, worauf das unlösliche Material (hauptsächlich Dicyclohexylaminhydrobromid) durch Filtration isoliert und mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen wurde. Die Waschflüssigkeiten wurden mit der ursprünglichen Äthylacetatlösung vereinigt, worauf das Ganze zweimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen wurde.
Die Lösung wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 9,2 g der im Titel genannten Verbindung als schaumiger Feststoff erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl3), o(ppm): 1,5-2,95 (7H, Multiplett); 3,43 (3H, Singulett); 3,58 (2H, breites Singulett); 3,78 (3H, Singulett); 4,38 (2H, Singulett); 5,00 (lH, Singulett); 5,07 (2H, Singulett); 5,45 (2H, breites Singulett); 6,0-6,15 (1 H, Dublett); 7,22-8,02(15H, Multiplett).
(c) 7ss-Chloracetamido-7a-methoxy-3-( 1 -methyl- H-tetra- zol-5-yl)4hiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurephenacylester
Das gesamte, in Stufe (b) erhaltene Produkt wurde mit 200 ml 1,2-Dichloräthan und 10 ml Monochloracetylchlorid versetzt, worauf das Gemisch 4 Stunden lang unter Rückfluss gerührt wurde. Am Ende dieses Zeitraums wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf der Rückstand mit 100 ml Diisopropyläther versetzt wurde. Das Gemisch wurde genügend gerührt, um ein Pulver auszufällen, das dann durch Filtration isoliert wurde und 11,04 g rohen 7ss-Chloracetamido-7a-methoxy-3-(1 -methyl1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurephenacylester (Reinheit 44,7%, im Hinblick auf Verunreinigungen korrigierte Ausbeute 93% der Theorie) ergab.
Dieses Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis von 3:1 eluiert wurde und ein reines Produkt erhalten wurde.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl3), o(ppm): 3,57 (3H, Singulett); 3,68 (2H, Singulett); 3,92 (3H, Singulett); 4,13 (2H, Singulett); 4,50 (2H, breites Singulett); 5,08(1H, Singulett); 5,55 (2H, Singulett); 7,25-8,07 (5H, Multiplett).
(d) 7ss-Chloracetamido-7a-methoxy-3-( 1 -methyl- H- tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
1,0 g 7ss-Chloracetamido-7a-methoxy-3-(1 -methyl-l H tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3 -cephem-4-carbonsäurephenacyl- ester (Reinheit 90,1%, bestimmt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie) wurde in einem Gemisch aus 20 ml Aceton und 1 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wurde dann auf -30 C gekühlt, wonach 5,0 ml Monoäthylschwefelsäure und 1,0 g Zinkpulver zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann 2,5 Stunden lang bei einer Temperatur von -30 bis -25 C gerührt.
Am Ende dieses Zeitraums wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Unlösliches festes Material wurde mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, worauf die Waschflüssigkeiten mit dem Filtrat vereinigt wurden. Das Gemisch wurde dann geschüttelt und die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit jeweils 30 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die Extrakte mit der abgetrennten Äthylacetatschicht vereinigt wurden. Die vereinigte Äthylacetatlösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wobei 0,857 g der im Titel genannten Verbindung mit einer Reinheit von 70,3% erhalten wurden. Die im Hinblick auf die Verunreinigungen korrigierte Ausbeute betrug 85% der Theorie.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuteroaceton), O(ppm): 3,5 (3H, Singulett); 3,67 (2H, Singulett); 3,98 (3H, Singulett); 4,42 (2H, breites Singulett); 5,08 (1H, Singulett).
Beispiel 2 7ss-Cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3 -( 1 -methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (a) Gemäss dem in Stufe (b) von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde der entsprechende Diphenacylester aus 10 g des Di-(dicyclohexylamin)-salzes von 7ss-(D-5-Benzolsulfo- nylamino-5-carboxyvaleramido)-7a-methoxy-3-( 1 -methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure synthetisiert.
Wie in Stufe (c) von Beispiel 1 wurde das resultierende Produkt dann 6 Stunden lang unter Rühren mit 8,5 g Cyanomethylthioacetylchlorid (anstelle des Monochloracetylchlorids) zum Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch der in Stufe (c) von Beispiel 1 beschriebenen Behandlung unterworfen wurde, wobei 12,1 g rohes 7ss-Cyanome- thylthioacetamido-7a-methoxy-3-( 1 -methyl- 1 H-tetrazol-5yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurephenacylester (Reinheit 38,0%, in bezug auf die Verunreinigungen korrigierte Ausbeute 78,0% der Theorie) erhalten wurden. Dieses Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2:1 eluiert wurde.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuteroaceton), O(ppm): 3,53 (3H, Singulett); 3,60 (2H, Singulett); 3,73 (4H, Multiplett); 3,96 (3H, Singulett); 4,50 (2H, breites Singulett); 5,15 (in, Singulett); 5,63 (2H, Singulett); 7,46-8,2 (5H, Multiplett); 8,58 (1H, breites Singulett).
(b) 1,0 g 7ss-Cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1- methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurephenacylester (Reinheit 88,7%, bestimmt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie) wurde in 20 ml Aceton und 2 ml Wasser gelöst, wonach er wie in Stufe (d) von Beispiel 1 beschrieben behandelt und das Produkt in der dort beschriebenen Weise gereinigt wurde, wobei 0,847 g rohe 7ss-Cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1 -methyl- I H- tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Reinheit 73,7%, bestimmt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie, im Hinblick auf die Verunreinigungen korrigierte Ausbeute 88,0%) erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuteroaceton), O(ppm): 3,50 (3H, Singulett); 3,60 (2H, Singulett); 3,5-3,7 (2H, Quartett); 3,70 (2H, Singulett); 3,90 (3H, Singulett); 4,3-4,6 (2H, Quartett); 5,10 (in, Singulett).
Beispiel 3
7a-Methoxy-3-( 1 -methyl- 1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7ss- (2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäss den in den Stufen (a) bis (c) von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von 2-Thienylacetylchlorid anstelle des Monochloracetylchlorids in Stufe (c), wurde 7a-Methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5- yl)-thiomethyl-7ss-(2-thienylacetamido)-3 -cephem-4-carbon- säurephenacylester hergestellt. 1,0 g dieser Verbindung wurde in 20 ml Aceton und 2 ml Wasser gelöst, wobei eine Lösung erhalten wurde, die dann auf -30 C gekühlt wurde.
Die Lösung wurde mit 5,0 ml Methansulfonsäure und 1,0 g Zinkpulver versetzt, worauf das resultierende Gemisch 2,5 Stunden lang bei -30 C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Stufe (d) von Beispiel 1 beschrieben behandelt und das Produkt wie dort beschrieben abgetrennt, wobei 0,85 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuteroaceton), 6(ppm): 3,42 (3H, Singulett); 3,53 und 3,76 (2H, AB-Dublett, J = 18 Hz); 3,92 (2H, Singulett); 3,96 (3H, Singulett); 4,28 und 4,50 (2H, AB-Dublett, J = 14 Hz); 5,04(1H, Singulett); 6,8-7,1 (2H, Multiplett); 7,2-7,4(111, Multiplett); 8,27(111, breites Singulett).
Beispiel 4 7ss-Dichloracetamido-7a-methoxy-3 -( I -methyl- I H- tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
75-Dichloracetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl- 111- tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-brom- phenacylester wurde hergestellt, wobei im wesentlichen das gleiche Verfahren befolgt wurde, wie es in den Stufen (a) bis (c) von Beispiel 1 beschrieben wurde, wobei aber in Stufe (b) p-Bromphenacylbromid anstelle vonPhenacylbromid verwendet wurde und in Stufe (c) Dichloracetylchlorid anstelle von Monochloracetylchlorid verwendet wurde. 1,0 g dieser Verbindung wurde in 20 ml Aceton und 2 ml Wasser gelöst, worauf die resultierende Lösung auf -30 C gekühlt wurde.
Diese Lösung wurde mit 5,0 ml Monoäthylschwefelsäure und 1,0 g Zinkpulver versetzt, worauf das resultierende Gemisch 2 Stunden lang bei -30 C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Stufe (d) von Beispiel 1 beschrieben behandelt und das Produkt wie dort beschrieben abgetrennt, wobei 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuteroaceton), O(ppm): 3,48 (3po, Singulett); 3,80 (2H, breites Singulett); 3,98 (3H, Singulett); 4,40 (2H, breites Singulett); 5,05 (1H, Singulett): 6,46 (1H, Singulett).
Claims (23)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI1.1 worin R eine Acylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff oder Methoxy bedeutet, R3 eine Amidinothiogruppe oder eine Heterocyclylthiogruppe bedeutet und X Schwefel, Sauerstoff oder Methylen bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formel: EMI1.2 worin R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben, R4 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet und R5 eine durch eine elektronenanziehende Gruppe geschützte Aminogruppe bedeutet, in einem halogenierten aliphatischen Kohlenwas serstofflösungsmittel mit einer Verbindung der Formel: R'-Y (III) worin R' die obige Bedeutung hat und Y ein Halogenatom bedeutet, zu einer Verbindung der Formel:: EMI1.3 worin R', R2, R3, R4 und X die obigen Bedeutungen haben, umsetzt, (b) die Verbindung der Formel IV in einem inerten Lösungsmittel mit Zink und einer Säure, die aus anorganischen Säuren, Monoestern von zweibasischen anorganischen Säuren und Sulfonsäuren gewählt ist, zu der Verbindung der Formel I umsetzt und (c) die Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Methoxy steht und X für Schwefel steht.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für Wasserstoff steht und X für Schwefel steht.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R' für Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Thienylacetyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Monobromacetyl, Dibromacetyl oder Cyanomethylthioacetyl steht.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R' für Thienylacetyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Monobromacetyl, Dibromacetyl oder Cyanomethylthioacetyl steht.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Y für Chlor oder Brom steht.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Amidinothiogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte 1 H-Tetrazol-5-ylthio-, 1 ,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-oder 1 ,2,3-Triazol-5-ylthiogruppe steht.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für 1-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio, I-(lS-Dimethylami- noäthyl)-l H-tetrazol-5-ylthio, 5-Methyl- 1,3 ,4-thiadiazol-2- ylthio oder l-Methyl-lH-1,2,3-triazol-5-ylthio steht.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für Wasserstoff, Chlor oder Brom steht.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die elektronenanziehende Gruppe in der durch R5 dargestellten Gruppe eine substituierte Benzoylgruppe, die einen Nitro-, Chlor-, Cyano- oder Alkoxycarbonylsubstituenten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest in der ortho- oder para-Stellung trägt, eine Arylsulfonylgruppe oder eine Phthaloylgruppe ist.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die elektronenanziehende Gruppe in der durch R5 dargestellten Gruppe p-Nitrobenzoyl, Benzolsulfonyl oder Phthaloyl ist.
- 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekenn zeichnet, dass die elektronenanziehende Gruppe in der durch R5 dargestellten Gruppe Benzolsulfonyl ist.
- 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (a) in Gegenwart eines Lösungsmittels, das aus Methylenchlorid, Chloroform, Trichloräthylen, 1,2-Dichloräthan, I,1,1-Trichloräthan und I, I ,2-Trichloräthan gewählt ist, ausführt.
- 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Verbindung der Formel III zu Verbindung der Formel II in Stufe (a) 1:1 bis 10:1 beträgt.
- 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Verbindung der Formel III zu Verbindung der Formel II in Stufe (a) 5:1 bis 10:1 beträgt.
- 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (a) bei einer Temperatur von 50 bis 100"C ausführt.
- 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure in Stufe (b) Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Fluorschwefelsäure, Mono äthylschwefelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure verwendet.
- 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure in Stufe (b) Methansulfonsäure oder Monoäthylschwefelsäure verwendet.
- 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Stufe (b) in wässrigem Methanol, wässrigem Aceton, wässrigem Acetonitril oder wässrigem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel ausführt.
- 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zink in Stufe (b) in einer Menge von mindestens 1 Äquivalent pro Äquivalent der Verbindung der Formel IV verwendet.
- 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zink in Stufe (b) in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten pro Äquivalent der Verbindung der Formel IV verwendet.
- 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (b) bei einer Temperatur von -50 bis +5"C ausführt.
- 23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (b) bei einer Temperatur von -20 bis -30 C ausführt.Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 13-Lactamantibiotika, insbesondere Cephalosporin- und Cephamycinderivaten, einschliesslich vieler Derivate, die wertvolle Antibiotika sind.Die Cephalosporin- und Cephamycinderivate, von denen man annimmt, dass sie das grösste Interesse als Antibiotika verdienen, werden noch am häufigsten durch Isolieren eines natürlich erzeugten Cephalosporins oder Cephamycins (d.h.einer Verbindung, die den Cephalosporinen analog ist, aber in der 7a-Stellung eine Methoxygruppe anstelle eines Wasserstoffatoms enthält) aus einer Fermentierungsbrühe und anschliessende chemische Modifizierung der resultierenden Verbindungen zu dem gewünschten Cephalosporin- oder Cephamycinantibiotikum hergestellt. Die üblichsten chemischen Modifizierungen, denen die Ausgangsmaterialien unterworfen werden, umfassen den Ersatz der Gruppe in der 3-Stellung des Ausgangsmaterials oder die Transacylierung, bei der der Acylsubstituent an der Aminogruppe in der 713-Stellung des Ausgangsmaterials durch eine andere Acylgruppe ersetzt wird. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine solche Transacylierungsreaktion.Die Acylgruppe an der 7ss-Aminogruppe der Cephalosporin- und Cephamycin-Ausgangsmaterialien ist im allgemeinen eine komplizierte Gruppe, die Amino- und Carboxylgruppen enthält, die geschützt werden müssen, ehe irgendeine chemische Modifizierung des Ausgangsmaterials ausgeführt werden kann. Diese Verbindungen enthalten auch eine Carboxylgruppe in der 4-Stellung, und diese muss gleichfalls geschützt werden. Zum Beispiel ist Cephamycin C, d.h.7ss-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxy- methyl-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, das Hauptausgangsmaterial für die Herstellung von Cephamycinantibiotika. Um diese Verbindung in einige besonders nützliche Antibiotika überzuführen, ist es erforderlich, die Carbamoyloxymethylgruppe in 3-Stellung in eine Heterocyclylthiomethyl- oder Amidino-thiomethylgruppe überführen und die 5-Amino-5-carboxy-valerylgruppe in der 713-Stellung durch eine Vielzahl anderer Acylgruppen zu ersetzen.Im allgemeinen wird ein solches Verfahren unter Anwendung der folgenden Stufen ausgeführt: (i) Schutz der Aminogruppe an der 7B-Seitenkette; (ii) Überführung der Carbamoyloxygruppe an der Seitenkette in der 3-Stellung in die gewählte Thiomethylgruppe; (iii) Veresterung der Carboxylgruppen in der 4-Stellung und an der 7ss-Seitenkette; (iv) Ausführen einer Transacylierungsreaktion mit dem Produkt, um die so geschützte 5-Amino-5-carboxyvalerylgruppe an der 7ss-Seitenkette durch eine beliebige andere gewünschte Acylgruppe zu ersetzen; und (v) Entfernen der Schutzgruppe von der Carboxylgruppe in der 4-Stellung.Die vorliegende Erfindung befasst sich in erster Linie mit den Stufen (iii) bis (v) und mit Stufe (i), soweit es die Wahl der Schutzgruppe betrifft.Bei der Ausführung irgendwelcher chemischer Verfahren in technischem Massstab sind die Ausbeuten ein besonders entscheidender Faktor bei der Untersuchung der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens, und dies trifft besonders dann zu, wenn das Ausgangsmaterial selbst ein natürliches Produkt ist, das nur in einer verhältnismässig geringen Ausbeute hergestellt werden kann. Die Acylierungsreaktion, die Stufe (iv) der oben umrissenen Verfahrensfolge darstellt, neigt besonders zu geringen Ausbeuten und kann ein ernstes Hindernis für die Kommerzialisierung von Verbindungen sein, von denen bekannt ist, dass sie von beträchtlichem therapeutischem Wert sind.Es wurde gefunden, dass die Ausbeuten sehr stark von der Art der Aminoschutzgruppe an dem Substituenten in der 713-Stellung, von dem Substituenten in der 3-Stellung und von der Schutzgruppe, die für die 4-Carboxylgruppe gewählt wird, abhängen und dass daher sehr hohe Ausbeuten erzielt werden können, wenn die richtige Kombination aus allen den vielen Gruppen, die für diese verschiedenen Stellungen zur Verfügung stehen, gewählt wird.Es wurde nun gefunden, dass eine Kombination einer elektronenanziehenden Gruppe, die die Aminogruppe in der 7ss-Seitenkette schützt, einer Heterocyclylthiomethyl- oder Amidinothiomethylgruppe (insbesondere Heterocyclylthiomethylgruppe) als 3-Substituent und einer gegebenenfalls substituierten Phenacylgruppe als Carboxylschutzgruppe für die Carboxylgruppen in der 7ss-Seitenkette und in der 4-Stellung es ermöglicht, dass die Transacylierungsreaktion mit einer sehr hohen Ausbeute vor sich geht.Jedoch ist eines der Elemente dieser im übrigen erwünschten Kombination selbst eine bemerkenswerte **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |