DE3244457C2

DE3244457C2 -

Info

Publication number: DE3244457C2
Application number: DE3244457A
Authority: DE
Inventors: Koichi Kawasaki Kanagawa Jp Fujimoto; Eiji Urawa Saitama Jp Nakayama; Hideo Yokohama Kanagawa Jp Nakao
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1981-12-01
Filing date: 1982-12-01
Publication date: 1990-05-17
Also published as: US4482710A; FR2517308B1; GB2110688B; GB2110688A; IT1157104B; FR2517308A1; CH651049A5; DE3244457A1; JPS5896091A; IT8268400A0; JPH027315B2

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-(C₁-C₄-Alkoxy)-methyl-3-cephem-4- carbonsäuren aus den entsprechenden 3-Acetoxymethyl- 3-cephem-4-carbonsäuren.

Zwar wurden in den letzten Jahren zahlreiche Cephalosporinderivate entwickelt, jedoch wurde häufig die praktische therapeutische Verwendung dieser Derivate durch Probleme bei ihrer Herstellung verzögert oder verhindert, und dies kann selbst dann auftreten, wenn erkannt wurde, daß die Derivate wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen.

Der Hauptanteil der durch Mikroorganismen-Verfahren erhaltenen Cephalosporinderivate weist eine Acetoxymethylgruppe in der 3-Stellung auf. Im Verlauf der Herstellung von therapeutisch brauchbaren Cephalosporinderivaten ist es häufig notwendig, diese Acetoxymethylgruppe in andere Gruppen (im allgemeinen substituierte Methylgruppen), beispielsweise Alkoxymethylgruppen, umzuwandeln. Die folgenden Methoden zur Herstellung von 3-Alkoxymethylcephalosporinderivaten aus den entsprechenden 3-Acetoxymethylcephalosporinderivaten sind bekannt.

A) Die Reaktion eines 3-Acetoxymethylcephalosporinderivats mit einem niedrigen Alkanol wird in der US-PS 36 65 003 beschrieben. Dieses Verfahren weist den Vorteil der direkten Erzeugung des gewünschten 3-Alkoxymethylcephalosporinderivats aus der entsprechenden Acetoxymethylverbindung in einer einzigen Stufe auf, jedoch sind die erhaltenen Ausbeuten sehr gering, und das Isolieren und die Reinigung des Endprodukts sind schwierig.
B) In dieser US-PS 36 65 003 wird auch die Herstellung von 3-Alkoxymethylcephalosporinderivaten durch Alkylieren der entsprechenden 3-Hydroxymethylverbindung unter Verwendung eines Diazoalkans beschrieben. Auch diese Methode führt zu gewissen Schwierigkeiten, da die 3-Acetoxymethylgruppe zuerst in eine 3-Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden muß, die Carboxygruppe in der 4-Stellung geschützt werden muß, und die Azoalkane toxisch und gefährlich zu handhaben sind. Dementsprechend ist es ungünstig, große Mengen an Diazoalkanen, beispielsweise von Diazomethan, zu verwenden. Jedoch ist die Ausbeute der Alkylierungsstufe unter Verwendung von Diazomethan in Anwesenheit von Bortrifluorid hoch. Üblichere Alkylierungsmittel, wie Methyljodid, können nicht verwendet werden, da dies die Umwandlung der 3-Hydroxymethylgruppe in eine Natriumoxymethylgruppe erfordert und diese Umwandlungsreaktion unvermeidlich zu einer gewissen Schädigung des β-Lactamrings führt.
C) Die US-PS 36 58 799 beschreibt die Reaktion einer 3-Halogenmethylverbindung mit einem niedrigen Alkanol, unter Bildung des gewünschten 3-Alkoxymethylcephalosporinderivats. Diese Reaktion erfordert jedoch 3 Stufen, einschließlich des Schutzes der Carboxygruppe in der 4-Stellung, und die bei der Reaktion der 3-Halogenmethylverbindung mit dem Alkanol erhaltenen Ausbeuten sind nicht immer gut.
D) Die US-PS 36 58 799 beschreibt auch die Reaktion eines 3-Halogenacetoxymethylsporinderivats mit einem niedrigen Alkanol. Jedoch erfordert die Herstellung der als Ausgangsmaterial bei diesem Verfahren verwendeten 3-Halogenacetoxymethylverbindung aus der ursprünglichen 3-Acetoxymethylverbindung 3 oder 4 Stufen, und auch hier sind die bei der Reaktion mit dem Alkanol erzielten Ausbeuten nicht gut.
E) 3-Alkoxymethylcephalosporinderivate können auch hergestellt werden durch Reaktion einer 3-Halogenmethyl- 2-cephemverbindung mit einem niedrigen Alkanol, unter Bildung einer 3-Alkoxymethyl-2- cephemverbindung, die anschließend zu der gewünschten 3-Alkoxymethyl-3-cephemverbindung isomerisiert wird, wie in J. Med. Chem. 14, 113 (1971) beschrieben. Diese Methode erfordert jedoch zahlreiche Stufen, da eine 3-Cephemverbindung, bei der es sich um die ursprünglich durch Fermentation erhaltene Verbindung handelt, zuerst zur 2-Cephemverbindung isomerisiert werden muß; die 3-Methylgruppe dieser Verbindung muß selektiv halogeniert werden; die Verbindung wird anschließend mit dem niedrigen Alkanol umgesetzt; und schließlich muß die 2-Cephemverbindung erneut zur Wiederherstellung der 3-Cephemverbindung isomerisiert werden; zusätzlich kann die Notwendigkeit bestehen, verschiedene Substituentengruppen der Cephalosporinderivate während einer oder mehrerer dieser Reaktionen zu schützen.

Im allgemeinen ist es günstig, mehrstufige Reaktionen zu vermeiden, da die Anwendung zahlreicher Reagentien zur Kostspieligkeit führt und da die Gesamtausbeuten im allgemeinen relativ gering sind, da jede zusätzliche Reaktionsstufe (falls die Reaktion nicht quantitativ erfolgt, was sehr selten ist), zur Verringerung der Gesamtausbeute führt.

Aus diesen Gründen ist es, obwohl zahlreiche Cephalosporinderivate mit einer Alkoxymethylgruppe in der 3-Stellung sich als wertvolle Antibiotika erwiesen haben, beispielsweise wie in der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 00 49 118 beschrieben, schwierig, sie praktisch zu verwerten.

Es wurde nunmehr ein Verfahren zur Umwandlung der 3-Acetoxymethylgruppe von 3-Acetoxymethyl-3-cephem- 4-carbonsäuren in eine 3-Alkoxymethylgruppe in einer einziger Stufen und bei relativ guten Ausbeuten gefunden.

Die Cephalosporinderivate, auf die das erfindungsgemäße Verfahren angewendet wird, sind Verbindungen mit folgender Gerüststruktur:

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-(C₁-C₄-Alkoxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel (I) oder ihrer Salze

worin R₁-NH- eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Schiff'sche Base darstellt, und R₂ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3-Acetoxymethyl- 3-cephem-4-carbonsäure der Formel (II) oder deren Salze

mit der wäßrigen Lösung eines C₁-C₄-Alkanols in Gegenwart der, bezogen auf die Ausgangsverbindungen der Formel (II), 1 bis 20fachen Gewichtsmenge Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumbromid, Magnesiumbromid oder Calciumbromid umsetzt.

Aus der EP-A-34 536 sowie aus Tetrahedron Lett. 23 (1972), S. 2345-2348, war es zwar bereits bekannt, Alkoxymethyl- bzw. Alkylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Derivate unter Einsatz von Co-Nucleophilen bzw. von verbesserten Leaving- Gruppen aus 3-Acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuren herzustellen. Weiterhin ist aus Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 289 (1980), S. 173-179, ersichtlich, daß die nucleophile Substitution der 3-Acetoxymethylgruppe in wäßriger Lösung erfolgen kann.

Diesem Stand der Technik gegenüber zeichnet sich das vorliegende Verfahren dadurch aus, daß es aufgrund der genannten Bedingungen eine besonders effiziente Herstellung der 3-(C₁-C₄-Alkoxy)-methyl-3-cephem-4-carbonsäuren erlaubt.

Bei dem vorliegenden Verfahren werden unter den nachstehend beschriebenen bevorzugten Bedingungen relativ hohe Ausbeuten des Endprodukts erzielt, die häufig 50% überschreiten, was auf diesem Gebiet als sehr gut anzu sehen ist. Das erfindungsgemäße Verfahren bildet im all gemeinen eine Stufe in der Gesamtumwandlung eines ur sprünglichen durch Fermentation erhaltenen Cephalosporins zu dem gewünschten therapeutisch brauchbaren Cephalosporin und kann in jeder zweckmäßigen Stufe dieses Gesamtverfahrens durchgeführt werden. So kann die durch das erfindungsgemäße Verfahren erzeugte 3-(C₁-C₄-Alkoxy)-methyl-3-cephem-4-carbon säure selbst eine potente antibakterielle Aktivität aufweisen und zur therapeutischen Anwendung als Antibiotikum wertvoll sein, oder sie kann ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines derartigen Cephalosporinantibiotikums sein.

Überraschenderweise ermöglicht bei dem vorliegenden Verfahren die An wesenheit von Halogenidionen in dem Reaktionsgemisch die Überwindung der Nachteile der Methode A) des vorstehend diskutierten Stands der Technik.

Die Natur des Substituenten in der 7-Stellung des 3-Acetoxy methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Ausgangsmaterials und daher des 3-Alkoxymethylcephalosporinprodukts ist für die vor liegende Erfindung nicht kritisch, vorausgesetzt, daß er nicht an der Reaktion teilnimmt. Die 3-Acetoxymethyl cephalosporansäure, in der R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, ist bekannt und wird im allgemeinen als "7-Aminocephalosporansäure" (7-ACA) be zeichnet. Sie ist als Ausgangsmaterial für einen weiten Bereich von Cephalosporinantibiotika bekannt. Alternativ kann die durch R¹NH- dargestellte Gruppe eine Acylamino gruppe oder eine Schiff′sche Base, vorzugsweise eine Acylaminogruppe, sein.

Beispiele für die Acylgruppe, die durch R¹ dargestellt werden kann, sind: aliphatische Acylgruppen, wie die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Glutaryl-, Adipoyl- und Aminoadipoylgruppe; aromatische Acylgruppen, wie die Benzoyl-, Toluoyl- oder Phthaloylgruppe; ali phatische Acylgruppen mit einem Substituenten, der einen aromatischen Ring enthält, wie die Phenylacetyl- oder Phenoxyacetylgruppe; heterocyclische Acylgruppen, wie die Oxazolylacetyl-, Thiazolylacetyl- oder Thienylacetyl gruppe; und Alkoxycarbonylgruppen, wie die Ethoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Trichlorethoxy carbonylgruppe. Der Acylteil dieser Gruppen kann unsub stituiert sein oder kann einen oder mehrere Substituen ten aufweisen, wie beispielsweise Aminogruppen, Hydroxy gruppen, Halogenatome, Hydroxyiminogruppen, Alkoxyimino gruppen, Alkoxygruppen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen, Oxogruppen, Sulfonyloxygruppen oder Cyanogruppen; gege benenfalls können diese Substituenten mit geeigneten Gruppen weiter geschützt sein.

Beispiele für die Schiff′schen Basen umfassen Benzyliden aminogruppen, die gebildet werden durch Dehydratisierungs- Kondensation eines Aldehyds, wie Benzaldehyd oder Salicyl aldehyd, mit der Aminogruppe.

Besonders bevorzugte Acylgruppen, die durch R¹ darge stellt werden können, sind beispielsweise: Phenoxyacetyl gruppen, in denen der Benzolring substituiert oder un substituiert sein kann; Halogenacetylgruppen; Gruppen mit der Formel

worin X ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe oder eine Benzolsulfonyloxygruppe, worin der Benzolring substituiert oder unsubstituiert sein kann, bedeutet; und 2-(2-geschütztes Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino acetylgruppen.

Die meisten 3-Acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuren, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind be kannt, falls sie jedoch neue Verbindungen sind, können sie leicht nach bekannten bzw. üblichen Verfahren aus Cephalosporin C oder 7-ACA hergestellt werden.

Die in die Cephalosporinverbindung anstelle der Acetoxy gruppe durch das erfindungsgemäße Verfahren eingeführte Alkoxygruppe hat 1 bis 4 Kohlenstoffatome und kann eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe sein, beispiels weise eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Isopropoxy gruppe.

Die Carboxylgruppe der 3-Acetoxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure, die als Ausgangsmaterial ver wendet wird, nimmt nicht an dem erfindungsgemäßen Ver fahren teil. Dennoch kann die Wahl der Säure oder des jeweils geeigneten Salzes die Reaktion erleichtern, beispielsweise dadurch, daß das Ausgangs material leichter in dem gewählten Reaktionslösungsmittel gelöst wird, oder es kann die Gewinnung des Produkts aus dem Reaktionsgemisch erleichtert werden. Das Salz kann ein Salz mit Ammoniak, einem Metall oder einer organi schen Base sein. Beispiele für geeignete Metalle um fassen Alkali- und Erdalkalimetalle, wie Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium, und Beispiele für organi sche Basen umfassen primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Triethylamin, Dicyclohexylamin oder t-Octylamin. Gewöhnlich ist das Natrium- oder Kaliumsalz zur Erleich terung der Reaktion bevorzugt, jedoch ist das Dicyclo hexylaminsalz am besten für die Gewinnung des Reaktions produkts. Dementsprechend kann, falls gewünscht, das während der Reaktion benützte Salz so gewählt werden, daß es die Reaktion erleichtert, z. B. das Natrium- oder Kaliumsalz, und dieses kann anschließend ohne jegliches Isolieren oder Reinigen des Reaktionsprodukts in ein Salz umgewandelt werden, z. B. das Dicyclohexylaminsalz, das gewählt wird, um die Gewinnung des Reaktionsprodukts zu erleichtern.

Überraschenderweise ist das erfindungsgemäße Verfahren nicht auf Ester der 3-Acetoxymethylcephalosporansäuren anwendbar, da eine veresterte Carboxygruppe in der 4-Stellung die Reaktionsfähigkeit in der 3-Stellung wesentlich verringert und das Stattfinden der Reaktion verhindert. Falls jedoch das gewünschte Endprodukt ein Ester ist, kann dieser leicht in guten Ausbeuten durch ein übliches Veresterungsverfahren aus dem durch das er findungsgemäße Verfahren erhaltene Salz erhalten werden.

Das charakteristische Merkmal des erfindungsgemäßen Ver fahrens liegt darin, daß die Alkoxylierungsreaktion unter den genannten Bedingungen in Anwesenheit eines speziellen Halogenids durchgeführt wird. In Abwesenheit eines Halogenids sind, wie aus der US-PS 36 65 003 ersichtlich, die Ausbeuten sehr gering. Wird andererseits die Reaktion erfindungsgemäß in Anwesenheit eines Halogenids durchgeführt, so verläuft die Reaktion glatt und das Reaktionsausmaß erhöht sich um einen Faktor von 5 bis 10 oder selbst mehr.

Unter den erfindungsgemäß einsetzbaren Halogeniden ist Calciumchlorid aufgrund seiner Löslichkeit in den bevor zugten Reaktionsmedien und seiner leichten Verfügbarkeit bevorzugt.

Die Menge der verwendeten Halogenverbindung beträgt das 1- bis 20fache des Gewichts der 3-Acetoxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure oder des Salzes davon, die als Aus gangsmaterial verwendet werden, und kann innerhalb dieses Bereichs je nach der speziellen gewählten Verbindung, den Reaktionsbedingungen und den Reagentien variieren.

Das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete spe zielle Alkanol hängt von der Natur der Alkoxygruppe ab, die die Acetoxygruppe in dem 3-Acetoxymethylsubstituen ten ersetzen soll; Beispiele für geeignete Alkanole umfassen Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und Butanol. Von diesen ist Methanol aufgrund seiner guten Reaktionsfähigkeit und der ausgezeichneten biologischen Aktivitäten der meisten so erhaltenen Endverbindungen bevorzugt.

Es wurde gefunden, daß die besten Ergebnisse erzielt werden, wenn die Reaktion in einem Medium durchgeführt wird, das ein Gemisch des Alkanolreagens mit Wasser ent hält, weswegen das vorliegende Verfahren in wäßriger Lösung des C₁-C₄-Alkanols durchgeführt wird. Wasser ver ringert die nucleophile Aktivität des Alkanols und schützt so den β-Lactamrest der Cephalosporansäure. Die Konzentration des Alkanols in dem Gemisch von Wasser und Alkanol liegt vorzugsweise bei 30 bis 70 Vol.-%; wäßriges Methanol in einer Kon zentration von 30 bis 70 Vol.-% ist besonders bevorzugt.

Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist für die Erfindung nicht kritisch, und dementspre chend ist es bevorzugt, die Reaktion bei einer Tempera tur durchzuführen, die ausreicht, um das Reaktionsaus maß bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen, jedoch nicht derart hoch ist, daß eine Zersetzung der Reagentien oder Reaktionsprodukte bewirkt werden kann. Eine geeigne te Temperatur liegt im Bereich von 40 bis 80°C. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von vielen Faktoren ab, einschließlich der Reaktionstemperatur, der Zu sammensetzung des Reaktionsmediums und der speziellen gewähl ten Halogenverbindung, jedoch ist die Reaktion normalerweise innerhalb eines Zeitraums von 0,5 bis 10 h vollständig.

Nach beendeter Reaktion kann das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden. Ein Beispiel für eine geeignete Gewinnungs folge ist: Einstellen des pH-Werts des Reaktionsgemischs entweder auf einen Wert von 2-3 (wenn eine substituierte Aminogruppe in der 7-Stellung vorliegt, d. h. R₁-NH- eine Acylaminogruppe oder eine Schiff′sche Base darstellt) oder auf einen Wert von 6-7 (wenn eine freie Aminogruppe in der 7-Stellung vorliegt); und schließlich Gewinnen des gewünschten Produkts durch Abfiltrieren der Ausfällung, die so gebildet wurde, oder durch Extrahieren mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Falls notwendig, kann das gewünschte Produkt in der Form eines Esters oder, wenn eine freie Aminogruppe in der 7-Stellung vorliegt (R¹ ein Wasser stoffatom darstellt), in der Form einer acylierten Ver bindung isoliert werden.

Die Erfindung wird weiter durch folgende Beispiele veran schaulicht, worin die Beispiele 1-15 das erfindungs gemäße Verfahren und die Beispiele 16 und 17 die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien erläutern.

Beispiel 1 Dicyclohexylammonium-3-methoxymethyl-7-phenoxyacetamido- 3-cephem-4-carboxylat

10 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-3- cephem-4-carboxylat wurden in 100 ml einer 67% Vol./Vol. wäßrigen Methanollösung gelöst. 100 g wasserfreies Calciumchlorid wurden zu der Lösung gefügt, und an schließend wurde das Gemisch 45 min bei 70°C gerührt. Am Ende dieser Zeit wurden 100 ml Eiswasser, gefolgt von 10 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktions gemisch gefügt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend dreimal jeweils mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und anschließend mit zwei 50 ml Anteilen einer 10% Gew./Vol. wäßrigen Lösung von Dikaliumphosphat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, mit einer geringen Menge an Ethylacetat ge waschen und anschließend durch Zusatz einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat angesäuert. Das Gemisch wurde dann zweimal extrahiert, jeweils mit 100 ml Ethylacetat. Die Ethylacetatextrakte wurden ver eint, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid ge waschen, durch Zusatz von wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und anschließend durch Verdampfen unter ver ringertem Druck konzentriert, unter Bildung von 7,15 g 3-Methoxymethyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbon säure in der Form eines gelben Feststoffs.

Dieser gelbe Feststoff wurde in 50 ml Ethylacetat ge löst, und anschließend wurden 3,4 ml Dicyclohexylamin zu der Lösung gefügt, und das resultierende Gemisch wurde unter Eiskühlung 2 h stehengelassen. Die Kristalle, die sich abschieden, wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, unter Bildung von 8,43 g (Ausbeute 64,5%) der Titelverbindung.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Deuterodimethyl sulfoxid) δ ppm:

0,8-2,3 (2OH, Multiplett);
2,7-3,4 (2H, Multiplett);
3,18 (3H, Singulett, Methoxy);
3,38 (2H, Singulett, H₂ in der 2-Stellung von Cephem);
4,19 (2H, Singulett, CH₂ in der 3-Stellung von Cephem);
4,60 (2H, Singulett, CH₂ von Acetamido);
4,99 (1H, Dublett, J=5,5 Hz, H in der 6-Stellung von Cephem);
5,56 (1H, doppeltes Dublett, J=5,5 & 9 Hz, H in der 7-Stellung von Cephem);
6,7-7,5 (5H, Multiplett, Phenyl);
8,89 (1H, Dublett, NH).

Infrarot-Absorptionsspektrum (Nujol-Mull, Nujol ist ein Warenzeichen) ν _maxcm^-1:

2350-2700 NH₂ Kation;
1770 =C=O, β-Lactam;
1680 =C=O, Amido.

Beispiel 2 Dicyclohexylammonium-3-methoxymethyl-7-phenoxyacetamido- 3-cephem-4-carboxylat

2 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem- 4-carboxylat wurden in 20 ml 35% Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst, und 16 g Natriumbromid wurden zu der resultierenden Lösung gefügt. Das Gemisch wurde bei 70°C 2 h gerührt, worauf es mit 20 ml Eiswasser verdünnt, durch Zusatz einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat neutralisiert und anschließend zweimal jeweils mit 50 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Die wäßrige Phase wurde durch Zusatz einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat angesäuert und anschließend erneut zweimal jeweils mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die gesamten Ethylacetatextrakte wurden vereint, und die kombinierten Extrakte wurden mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und an schließend durch Verdampfen unter verringertem Druck konzentriert, unter Bildung von 1,4 g 3-Methoxymethyl- 7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure in der Form eines gelben Feststoffs.

Dieser gesamte gelbe Feststoff wurde in 50 ml Ethyl acetat gelöst und 0,73 ml Dicyclohexylamin wurden zu der Lösung gefügt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf die er haltene Ausfällung durch Filtrieren gewonnen, mit Ethyl acetat gewaschen und getrocknet wurde, unter Bildung von 1,18 g (Ausbeute 45,3%) der Titelverbindung.

Beispiel 3 Dicyclohexylammonium-3-methoxymethyl-7-phenoxyacetamido- 3-cephem-4-carboxylat

2 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem- 4-carboxylat wurden in 20 ml 35% Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst, und 25 g Magnesiumbromid-Hexahydrat wurden zu der Lösung gefügt. Das resultierende Gemisch wurde erwärmt und 2 h bei 70°C gerührt, worauf es wie im Beispiel 2 beschrieben behandelt wurde, unter Bil dung von 3-Methoxymethyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4- carbonsäure in der Form eines gelben Feststoffs.

Dieser gesamte gelbe Feststoff wurde in 20 ml Ethyl acetat gelöst und anschließend wurden 0,6 ml Dicyclo hexylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die gebildete Aus fällung wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, unter Bildung von 590 mg (Ausbeute 22,6%) der Titel verbindung.

Beispiel 4 Dicyclohexylammonium-3-methoxymethyl-7-phenoxyacetamido- 3-cephem-4-carboxylat

2 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem- 4-carboxylat wurden in 20 ml 50% Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst und 20 g Magnesiumchlorid wurden zu der resultierenden Lösung gefügt. Das Gemisch wurde an schließend 1 h bei 70°C gerührt, worauf es wie im Bei spiel 2 beschrieben behandelt wurde, unter Bildung von 1,4 g 3-Methoxymethyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4- carbonsäure, in der Form eines gelben Feststoffs. Dieser gesamte gelbe Feststoff wurde in 50 ml Ethylacetat ge löst und 0,73 ml Dicyclohexylamin wurden zu der resul tierenden Lösung gefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf die Kristalle, die sich abschieden, durch Filtrieren gesammelt und ge trocknet wurden, unter Bildung von 1,16 g (Ausbeute 44,4%) der Titelverbindung.

Beispiel 5 Dicyclohexylammonium-3-methoxymethyl-7-phenoxyacetamido- 3-cephem-4-carboxylat

2 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem- 4-carboxylat wurden in 20 ml 50% Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst und 20 g Calciumbromid-dihydrat wurden zu der resultierenden Lösung gefügt. Das Gemisch wurde anschließend bei 70°C 50 min gerührt, worauf es wie im Beispiel 2 beschrieben behandelt wurde, unter Bildung von 1,55 g 3-Methoxymethyl-7-phenoxyacetamido-3-cephem- 4-carbonsäure in der Form eines gelben Feststoffs.

Dieser gesamte gelbe Feststoff wurde in 50 ml Ethyl acetat gelöst, und 0,81 ml Dicyclohexylamin wurden zu der Lösung gefügt. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtem peratur stehengelassen, und die resultierende Ausfällung wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Ethylacetat ge waschen und getrocknet, unter Bildung von 1 g (Ausbeute 38,4%) der Titelverbindung.

Beispiel 6 7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxy- iminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

5 g 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)- 2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure und 800 mg Natriumhydrogencarbonat wurden in 50 ml 70% Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst. 75 g wasserfreies Calciumchlorid wurden zu der Lösung gefügt, und das Gemisch wurde 1 h bei 70°C gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit 100 mg Eiswasser verdünnt, durch Zusatz von 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ange säuert und dreimal extrahiert, jeweils mit 100 ml Ethyl acetat. Die Extrakte wurden vereint, und die vereinten Extrakte wurden dreimal jeweils mit 50 ml einer 10% Gew./Vol. wäßrigen Lösung von Dikaliumphosphat extra hiert. Die Extrakte wurden vereint und die kombinierten Extrakte wurden mit einer geringen Menge Ethylacetat gewaschen, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat angesäuert und zweimal mit 100 ml Anteilen Ethylacetat und anschließend einmal mit einmal 50 ml Acetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, und die kombinierten Extrakte wurden mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und durch Verdampfen unter verringertem Druck konzentriert. Wenn das Volumen des Gemischs etwa 50 ml erreicht hatte, wurde das Verdampfen unterbrochen, wenn sich Kristalle abzuscheiden begannen. Das Konzentrat wurde zuerst zur Wiederauflösung der Kristalle erwärmt und anschließend eisgekühlt und 3 h stehengelassen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und ge trocknet, unter Bildung von 3,01 g (Ausbeute 63,5%) der Titelverbindung.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Deuterodimethyl sulfoxid) δ ppm:

3,27 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxymethyl);
3,60 (2H, Singulett, H₂ in der 2-Stellung von Cephem);
3,97 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxyimino);
4,26 (2H, Singulett, CH₂);
4,43 (2H, Singulett, CH₂);
5,25 (1H, Dublett, J=5 Hz, H in der 6-Stellung von Cephem);
5,89 (1H, doppeltes Dublett, J=5 & 9 Hz, H in der 7-Stellung von Cephem);
7,50 (1H, Singulett, H des Aminothiazolrings);
9,83 (1H, Dublett, J=9 Hz, NH).

Beispiel 7 Dicyclohexylammonium-7-benzyloxycarbonylamino-3-methoxy methyl-3-cephem-4-carboxylat

2,5 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-benzyloxycarbonylamino- 3-cephem-4-carboxylat wurden in 25 ml 66% Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst, und 25 g wasserfreies Calcium chlorid wurden zu dem Gemisch gefügt. Das Gemisch wurde 1 h bei 70°C gerührt, worauf es mit 50 ml Eiswasser ver dünnt wurde, sein pH-Wert wurde auf einen Wert von 1-2 durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure eingestellt, und es wurde zweimal jeweils mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und anschließend durch Verdampfen unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in 20 ml Ethyl acetat gelöst, und anschließend wurden 1,7 g Dicyclo hexylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung 3 h stehengelassen. Die Kristalle, die sich gebildet hatten, wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, unter Bildung von 2,1 g (Ausbeute 64,2%) der Titelver bindung.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δ ppm:

0,8-2,4 (20H, Multiplett);
2,7-3,4 (2H, Multiplett);
3,27 (3H, Singulett, Methoxy);
3,42 (2H, Singulett, H₂ in der 2-Stellung von Cephem);
4,32 (2H, Singulett, CH₂ in der 3-Stellung von Cephem);
4,9-5,2 (2H, Multiplett, H in den 6- und 1-Stellun gen von Cephem);
5,08 (2H, Singulett, CH₂ von Benzyl);
5,3-5,6 (3H, Multiplett, H in der 7-Stellung von Cephem und 2H von Dicyclohexylammonium);
7,29 (5H, Singulett, Phenyl).

Beispiel 8 Dicyclohexylammonium-7-chloracetamido-3-methoxymethyl-3- cephem-4-carboxylat

2 g 3-Acetoxymethyl-7-chloracetamido-3-cephem-4-carbon säure und 483 mg Natriumhydrogencarbonat wurden in 20 ml 60% Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst und 30 g wasser freies Calciumchlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde anschließend 50 min bei 70°C gerührt, worauf es mit 50 ml Eiswasser verdünnt wurde, sein pH durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure auf 1 bis 2 eingestellt und dreimal jeweils mit 50 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetatextrakte wurden vereint, mit einer wäßri gen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Verdampfen unter verringertem Druck konzentriert, unter Bildung von 1,3 g 7-Chlor-acetamido-3-methoxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure im unreinen Zustand als amorpher Feststoff.

Zu diesem Feststoff wurden 30 ml Ethylacetat gefügt, und anschließend wurde Aktivkohle zur Entfernung zuge setzt. Die Kohle wurde abfiltriert, und 735 mg Dicyclo hexylamin wurden zu dem Filtrat gefügt, um farblose Kristalle auszufällen. Das Filtrat wurde eisgekühlt, 3 h stehengelassen und anschließend filtriert. Die Kristalle wurden mit Ethylacetat gewaschen und schließ lich getrocknet, unter Bildung von 1,56 g (Ausbeute 54%) der Titelverbindung.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δ ppm:

0,7-2,4 (20H, Multiplett);
2,7-3,4 (2H, Multiplett);
3,28 (3H, Singulett, Methoxy);
3,42 (2H, Singulett, H₂ in der 2-Stellung von Cephem);
4,06 (2H, Singulett, CH₂ von Chloracetamido);
4,29 (2H, Singulett, CH₂ in der 3-Stellung von Cephem);
4,96 (1H, Dublett, J=5,5 Hz, H in der 6-Stellung von Cephem);
5,62 (1H, doppeltes Dublett, J=5,5 & 9 Hz, H in der 7-Stellung von Cephem);
7,15 (1H, Dublett, J=9 Hz, NH).

Beispiel 9 7-Isobutyrylamino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbon säure

2 g 3-Acetoxymethyl-7-isobutyrylamino-3-cephem-4-carbon säure und 490 mg Natriumhydrogencarbonat wurden in 21 ml 66% Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst und 30 g Calciumchloriddihydrat wurden zugesetzt. Das resultie rende Gemisch wurde 90 min bei 70°C gerührt, worauf es gekühlt und mit 40 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat versetzt wurde. Die wäßrige Phase wurde auf einen pH- Wert von 7-8 eingestellt und abgetrennt, worauf sie mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal jeweils mit 50 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereint und die vereinten Extrakte wurden mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat und durch Verdampfen unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einem geringen Volumen Ethylacetat gelöst und unlösliche Anteile wurden abfiltriert. Diiso propyläther wurde zu dem Filtrat gefügt, und die resul tierende Ausfällung wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, unter Bildung von 800 mg (Ausbeute 43,5%) der Titelverbindung.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Deuteroaceton) δ ppm:

1,10 (3H, Dublett, J=7 Hz, CH₃ von Isobutyryl);
1,15 (3H, Dublett, J=7 Hz, CH₃ von Isobutyryl);
2,3-3,0 (1H, Multiplett, CH von Isobutyryl);
3,20 (3H, Singulett, Methoxy);
3,63 (2H, Singulett, H₂ in der 2-Stellung von Cephem);
4,22 (2H, Singulett, CH₂ in der 3-Stellung von Cephem);
5,01 (1H, Dublett, J=5 Hz, H in der 6-Stellung von Cephem);
5,60 (1H, doppeltes Dublett, J=5 & 8 Hz, H in der 7-Stellung von Cephem);
8,04 (1H, Dublett, J=8 Hz, NH).

Beispiel 10 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet amido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

1 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-[2-(2-Formylaminothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat wurden in 12 ml 50% Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst und 20 g Calciumchlorid-dihydrat wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde anschließend bei 70°C 35 min gerührt, worauf es mit 30 ml Eiswasser verdünnt wurde und unlös liche Anteile abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal jeweils mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden ver eint, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid ge waschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Verdampfen unter verringertem Druck konzen triert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und Diethylether wurde zugesetzt. Der resultierende Fest stoff wurde abgetrennt, unter Bildung von 0,6 g (Ausbeute 66,7%) der Titelverbindung.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Deuteroaceton) δ ppm:

3,27 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxymethyl);
3,55 (2H, Singulett, H₂ in der 2-Stellung von Cephem);
3,88 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxyimino);
4,27 (2H, Singulett, CH₂ in der 3-Stellung von Cephem);
5,10 (1H, Dublett, J=5 Hz, H in der 6-Stellung von Cephem);
5,75 (1H, doppeltes Dublett, J=5 & 8 Hz, H in der 7-Stellung von Cephem);
7,31 (1H, Singulett, H von Thiazol);
8,42 (1H, Singulett, Formyl);
9,57 (1H, Dublett, J=8 Hz).

Beispiel 11 3-Methoxymethyl-7-(4-methoxyphenoxyacetamido)-3-cephem- 4-carbonsäure

2 g Natrium-3-acetoxymethyl-7-(4-methoxyphenoxyacetamido)- 3-cephem-4-carboxylat wurden in 20 ml 60% Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst, und 20 g Calciumchlorid dihydrat wurden zu der resultierenden Lösung gefügt. Das Gemisch wurde 50 min bei 70°C gerührt, worauf es mit 40 ml Eiswasser verdünnt, sein pH-Wert auf 6-7 einge stellt und mit zwei getrennten 50-ml-Anteilen von Ethylacetat extrahiert wurde. Die wäßrige Phase wurde durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1-2 eingestellt, und anschließend dreimal jeweils mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, und die vereinten Extrakte wurden mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend durch Verdampfen unter verringertem Druck konzentriert, unter Bildung von 1,7 g eines Feststoffs, der die Titel verbindung in unreiner Form - Ausbeute 95% der Theorie - vor der Reinigung enthielt.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Deuteroaceton) δ ppm:

3,26 (3H, Singulett, Methoxy);
3,57 (2H, Singulett, H₂ in der 2-Stellung von Cephem);
3,73 (3H, Singulett, Methoxy);
4,29 (2H, Singulett, CH₂ in der 3-Stellung von Cephem);
4,59 (2H, Singulett, CH₂ von Acetamido);
5,07 (1H, Dublett, J=5 Hz, H in der 6-Stellung von Cephem);
5,79 (1H, doppeltes Dublett, J=5 & 9 Hz, H in der 7-Stellung von Cephem);
6,85 (4H, Singulett, Phenyl);
8,03 (1H, Dublett, J=Hz, NH).

Beispiel 12 3-Methoxymethyl-7-(3-oxobutyrylamino)-3-cephem-4- carbonsäure

1,43 g 3-Acetoxymethyl-7-(3-oxobutyrylamino)-3-cephem- 4-carbonsäure und 0,34 g Natriumhydrogencarbonat wurden in 15 ml 67% Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst und 21,5 g Calciumchlorid-dihydrat wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde anschließend 1 h bei 70°C gerührt, worauf es mit 30 ml Eiswasser verdünnt wurde, sein pH-Wert auf 1-2 durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure eingestellt wurde und dreimal mit jeweils 50 ml Ethylacetat extra hiert wurde. Die Extrakte wurden vereint, und die ver einten Extrakte wurden zweimal jeweils mit 20 ml einer 5% Gew./Vol. wäßrigen Lösung von Dikaliumphosphat extrahiert. Der pH-Wert der vereinten Extrakte wurde durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure auf 1-2 einge stellt, und das Gemisch wurde erneut zweimal jeweils mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und anschließend unter verringertem Druck durch Verdampfen konzentriert, unter Bildung von 0,95 g (Ausbeute 72%) eines gelben Feststoffs, der die Titelverbindung enthielt.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Deuterodimethyl sulfoxid) δ ppm:

2,14 (3H, Singulett, CH₃);
3,27 (3H, Singulett, Methoxy);
3,49 (2H, Singulett, H₂ in der 2-Stellung von Cephem);
3,55 (2H, Singulett, CH₂);
4,29 (2H, Singulett, CH₂ in der 3-Stellung von Cephem);
5,04 (1H, Dublett, J=5 Hz, H in der 6-Stellung von Cephem);
5,65 (1H, doppeltes Dublett, J=5 & 8 Hz in der 7-Stellung von Cephem);
8,72 (1H, Dublett, J=8 Hz, NH).

Beispiel 13 Dicyclohexylammonium-3-methoxymethyl-7-phenoxyacetamido- 3-cephem-4-carboxylat

5 g 7-Aminocephalosporansäure und 3,1 g Natriumhydrogen carbonat wurden in 50 ml 66% Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst und 75 g wasserfreies Calciumchlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde anschließend bei 70°C 1,5 h gerührt, worauf es gekühlt wurde, 100 ml Wasser und 50 ml Aceton zugesetzt wurden, und das Gemisch wurde eisgekühlt. Zu dem Gemisch wurde anschließend tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 3,75 g Phenoxyacetylchlorid in 20 ml Aceton gefügt, und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Gemisch durch Verdampfen unter verringertem Druck auf etwa zwei Drittel seines Original volumens konzentriert, und schließlich wurden 200 ml Ethylacetat und Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Ge misch wurde zweimal extrahiert, jeweils mit 100 ml Ethylacetat. Die Extrakte wurden vereint, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und dann durch Verdampfen unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in etwa 30 ml Ethylacetat gelöst, und unlösliche Anteile wurden abfiltriert. 3 g Dicyclo hexylamin wurden zu dem Filtrat gefügt, und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur und anschließend 3 h unter Eiskühlung stehengelassen. Die Kristalle, die erzeugt wurden, wurden durch Filtrieren gesammelt, getrocknet, unter Bildung von 2,1 g (Ausbeute 20,4%) der Titelverbindung.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Deuterodimethyl sulfoxid) δ ppm:

0.8-2,3 (2OH, Multiplett);
2,7-3,4 (2H, Multiplett);
3,18 (3H, Singulett, Methoxy);
3,38 (2H, Singulett, H₂ in der 2-Stellung von Cephem);
4,19 (2H, Singulett, CH₂ in der 3-Stellung von Cephem);
4,60 (2H, Singulett, CH₂ von Acetamido);
4,99 (1H, Dublett, J=5,5 Hz, H in der 6-Stellung von Cephem);
5,56 (1H, doppeltes Dublett, J=5,5 & 9 Hz, H in der 7-Stellung von Cephem);
6,7-7,5 (5H, Multiplett, Phenyl);
8,98 (1H, Dublett, NH).

Beispiel 14 7-[4-Chlor-3-oxo-(Z)-2-methoxyiminobutyrylamino]-3- methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

500 mg 3-Acetoxymethyl-7-[4-chlor-3-oxo-(Z)-2-methoxy- iminobutyrylamino]-3-cephem-4-carbonsäure und 150 mg Natriumhydrogencarbonat wurden in 5 ml 67% Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst, und 5 g wasserfreies Calcium chlorid wurden zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 h bei 65°C gerührt, worauf 30 ml Eiswasser und 50 ml Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch gefügt wurden. Das Gemisch wurde anschließend mit Chlorwasserstoff säure angesäuert, und die wäßrige Phase wurde abge trennt. Die wäßrige Phase wurde dann zweimal jeweils mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, die vereinten Extrakte wurden mit einer wäßri gen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck konzentriert, unter Bildung von 320 mg der Titelverbindung in der Form eines blaßen Feststoffs.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Deuterodimethyl sulfoxid) δ ppm:

3,20 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxymethyl);
3,50 (2H, Singulett, H₂ in der 2-Stellung von Cephem);
4,02 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxyimino);
4,15 (2H, Singulett, CH₂ in der 3-Stellung von Cephem);
4,77 (2H, Singulett, CH₂ von Chlorbutyryl);
5,08 (1H, Dublett, J=5 Hz, H in der 6-Stellung von Cephem);
5,70 (1H, doppeltes Dublett, J=5 & 9 Hz, H in der 7-Stellung von Cephem);
9,34 (1H, Dublett, J=9 Hz, NH).

Beispiel 15 7-[4-Methansulfonyloxy-3-oxo-(Z)-2-methoxyiminobutyryl amino]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

510 mg 3-Acetoxymethyl-7-[4-methansulfonyloxy-3-oxo-(Z)- 2-methoxyiminobutyrylamino]-3-cephem-4-carbonsäure und 130 mg Natriumhydrogencarbonat wurden in 5,1 ml 67% Vol./Vol. wäßrigem Methanol gelöst und 5,1 g wasser freies Calciumchlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei einer Badtemperatur von 70°C gerührt, worauf 50 ml Eiswasser zugesetzt wurden, und das Gemisch wurde durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1,0 angesäuert. Das Gemisch wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde, unter Bildung von 352 mg der Titelverbindung in der Form einer blaßbraunen schaumartigen Substanz.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Deuteroaceton) δ ppm:

3,18 (3H, Singulett, CH₃ von Methansulfonyl);
3,28 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxymethyl);
3,53 (breites Singulett, H₂ in der 2-Stellung von Cephem);
4,08 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxyimino);
4,23 (2H, Singulett, CH₂ in der 3-Stellung von Cephem);
5,09 (1H, Dublett, J=5 Hz, H in der 6-Stellung von Cephem);
5,27 (2H, Singulett, CH₂ von Sulfonyloxybutyryl);
5,78 (1H, doppeltes Dublett, J=5 & 9 Hz, H in der 7-Stellung von Cephem);
8,30 (1H, Dublett, J=9 Hz, NH in der 7-Stellung von Cephem).

Beispiel 16 3-Acetoxymethyl-7-(3-oxobutyrylamino)-3-cephem-4-carbon säure

5,44 g 7-Aminocephalosporansäure wurden in 20 ml einer 1 n wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst, und 1,68 g Diketen wurden unter Eiskühlung zu der re sultierenden Lösung gefügt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 h gerührt, worauf es mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und schließlich angesäuert wurde. Das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und dann durch Verdampfen unter verringertem Druck konzentriert, unter Bildung von 4,4 g der Titelverbindung als Kristalle von Fp. 150°C (unter Zersetzung).

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Deuterodimethyl sulfoxid) δ ppm:

2,02 (3H, Singulett);
2,15 (3H, Singulett);
3,41 (2H, Singulett);
3,53 (2H, Singulett);
4,78 (2H, AB-Quartett, J=12 Hz);
5,03 (1H, Dublett, J=5 Hz);
5,60 (1H, doppeltes Dublett, J=5 & 8 Hz);
8,92 (1H, Dublett, J=8 Hz).

Beispiel 17 3-Acetoxymethyl-7-[4-methansulfonyloxy-3-oxo-(Z)- methoxyiminobutyrylamino]-3-cephem-4-carbonsäure

0,54 ml Dimethylformamid und 0,65 ml Phosphoroxychlorid wurden miteinander 1 h bei 40°C erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, und dann wurden 30 ml Methylenchlorid zugesetzt, worauf die Lösungsmittel abdestilliert wur den. 30 ml trockenes Ethylacetat wurden zu dem Rückstand gefügt, gefolgt von 2,75 g Dicyclohexylammonium-4- methansulfonyloxy-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat (syn-Form) und das Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt. In der Zwischenzeit wurden 1,9 g 7-Aminocephalosporan säure und 6,3 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 30 ml trockenem Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde auf -30°C gekühlt. Das gesamte vorstehend hergestellte Ge misch, das das Dicyclohexylammoniumsalz enthielt, wurde anschließend in einem einzigen Anteil zu der gekühlten Lösung gefügt, und das Gemisch wurde 1,67 h bei einer Temperatur von -10°C bis 0°C gerührt. Das Gemisch wurde anschließend nacheinander mit verdünnter Chlor wasserstoffsäure und Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungs mittel wurde abdestilliert, unter Bildung von 1,4 g der Titelverbindung in der Form einer blaßbraunen, schaum artigen Substanz.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Deuteroaceton) δ ppm:

2,03 (3H, Singulett, CH₃ von Acetoxy);
3,17 (3H, Singulett, CH₃ von Methansulfonyl);
3,55 (2H, AB-Quartett, J=18 Hz, H₂ in der 2-Stellung von Cephem);
4,09 (3H, Singulett, Methoxy von Methoxyimino);
4,90 (2H, AB-Quartett, J=13 Hz, CH₂ in der 3-Stellung von Cephem);
5,09 (1H, Dublett, J=5 Hz, H in der 6-Stellung von Cephem);
5,28 (2H, Singulett, CH₂ von Sulfonyloxybutyryl);
5,81 (1H, doppeltes Dublett, J=5 & 9 Hz, H in der 7-Stellung von Cephem);
8,37 (1H, Dublett, J=9 Hz, NH in der 7-Stellung).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 3-(C₁-C₄-Alkoxy)-methyl- 3-cephem-4-carbonsäuren der Formel (I) oder ihrer Salze worin R₁-NH- eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Schiff′sche Base darstellt, und R₂ C₁-C₄-Alkyl be deutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3-Acetoxy methyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel (II) oder deren Salze mit der wäßrigen Lösung eines C₁-C₄-Alkanols in Gegenwart der, bezogen auf die Ausgangsverbindungen der Formel (II), 1 bis 20fachen Gewichtsmenge Calciumchlorid, Magnesium chlorid, Natriumbromid, Magnesiumbromid oder Calciumbromid umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Calciumchlorid durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkanol Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol ver wendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das wäßrige Alkanol in einer Konzentration von 30 bis 70 Vol.-% verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Anwesenheit von wäßrigem Methanol mit einer Konzentration von 30 bis 70 Vol.-% als Reaktionsmedium durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Phenoxyacetylgruppe, worin der Benzol ring substituiert oder unsubstituiert ist, eine Halogenacetylgruppe, eine Gruppe der Formel worin X ein Halogenatom, eine Niedrigalkansulfonyloxygruppe oder eine Benzol sulfonyloxygruppe darstellt, wobei der Benzolring substituiert oder unsubstituiert ist, oder eine 2-(2-geschützte Aminothiazol-4-yl)-2-methoxy- iminoacetylgruppe darstellt.