JPH0730057B2 - アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents
アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 式中、Ｒは低級アルキルを表わす、 の化合物を本質的に無水の条件下で且つ本質的にアリル
アルコールからなる溶媒中で一般式 CH2＝CH−CH2−O-M+ III 式中、Ｍはアルカリ金属原子を表わす、 の化合物と反応させることを特徴とする一般式 式中、Ｍは上記の意味を有する、 の化合物の製造方法に関する。
アルコールからなる溶媒中で一般式 CH2＝CH−CH2−O-M+ III 式中、Ｍはアルカリ金属原子を表わす、 の化合物と反応させることを特徴とする一般式 式中、Ｍは上記の意味を有する、 の化合物の製造方法に関する。
また、本発明は本発明に従って得られる式Ｉの化合物を
一般式 R1−Ｘ Ｖ 式中、R1は低級アルキル、低級アルカノイル、低級アル
ケニルまたは基−CH2COOR2もしくは−C(CH3)2COOR2を表
わし、R2は容易に開裂し得る基を表わし、そしてＸは離
脱性基を表わす、 の化合物と反応させることを特徴とする一般式 式中、R1は上記の意味を有する、 の化合物の製造方法、並びにβ−ラクタム環におけるア
ミノ基が一般式 式中、R3は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは
基−CH2COOR4もしくは−C(CH3)2COOR4を表わし、そして
R4は水素または加水分解によっ容易に除去し得る基を表
わす、 の基で置換された抗微生物的（antimicrobially）に活
性なモノ−β−ラクタム、セファロスポリン及びペニシ
リン誘導体を製造するためのこれらの方法の使用に関す
る。
一般式 R1−Ｘ Ｖ 式中、R1は低級アルキル、低級アルカノイル、低級アル
ケニルまたは基−CH2COOR2もしくは−C(CH3)2COOR2を表
わし、R2は容易に開裂し得る基を表わし、そしてＸは離
脱性基を表わす、 の化合物と反応させることを特徴とする一般式 式中、R1は上記の意味を有する、 の化合物の製造方法、並びにβ−ラクタム環におけるア
ミノ基が一般式 式中、R3は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは
基−CH2COOR4もしくは−C(CH3)2COOR4を表わし、そして
R4は水素または加水分解によっ容易に除去し得る基を表
わす、 の基で置換された抗微生物的（antimicrobially）に活
性なモノ−β−ラクタム、セファロスポリン及びペニシ
リン誘導体を製造するためのこれらの方法の使用に関す
る。
「低級」なる用語は最大７個、好ましくは最大４個の炭
素原子を有する残基及び化合物を表わす。「アルキル」
なる用語は直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素残基、
例えばメチル、エチル及びｓ−ブチルを表わす。「アル
ケニル」なる用語は直鎖状また分枝鎖状の不飽和炭化水
素残基、例えばアリル、２−ブテニル及び３−ブテニル
を表わす。「アルカノイル」なる用語は直鎖状または分
枝鎖状脂肪酸残基、例えばアセチル、プロパノイル及び
イソブチリルを表わす。
素原子を有する残基及び化合物を表わす。「アルキル」
なる用語は直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素残基、
例えばメチル、エチル及びｓ−ブチルを表わす。「アル
ケニル」なる用語は直鎖状また分枝鎖状の不飽和炭化水
素残基、例えばアリル、２−ブテニル及び３−ブテニル
を表わす。「アルカノイル」なる用語は直鎖状または分
枝鎖状脂肪酸残基、例えばアセチル、プロパノイル及び
イソブチリルを表わす。
「容易に開裂して得る基」なる用語は好ましくはフェニ
ル環において随時ハロゲン、低級アルコキシまたはニト
ロで置換されていてもよいベンジル基、例えばベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、2,4
−もしくは3,4−ジメトキシベンジル及びｐ−クロロベ
ンジル、ｔ−アルキル基、例えばｔ−ブチル、２−位置
においてハロゲン化された低級アルキル基、例えば2,2,
2−トリクロロエチル、２−ブロモエチル及び２−ヨー
ドエチル、２−位置においてシリル化された低級アルキ
ル基、例えば２−トリメチルシリルエチル、並びに加水
分解によって容易に除去し得る基、好ましくは生理学的
条件下で加水分解によって除去し得る基、特に低級アル
カノイルオキシ−低級アルキル基、例えばアセトキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル
及び１−ピバロイルオキシエチル、低級アルコキシカル
ボニルオキシ−低級アルキル基、例えばメトキシカルボ
ニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ル及び１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル基を
表わす。
ル環において随時ハロゲン、低級アルコキシまたはニト
ロで置換されていてもよいベンジル基、例えばベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、2,4
−もしくは3,4−ジメトキシベンジル及びｐ−クロロベ
ンジル、ｔ−アルキル基、例えばｔ−ブチル、２−位置
においてハロゲン化された低級アルキル基、例えば2,2,
2−トリクロロエチル、２−ブロモエチル及び２−ヨー
ドエチル、２−位置においてシリル化された低級アルキ
ル基、例えば２−トリメチルシリルエチル、並びに加水
分解によって容易に除去し得る基、好ましくは生理学的
条件下で加水分解によって除去し得る基、特に低級アル
カノイルオキシ−低級アルキル基、例えばアセトキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル
及び１−ピバロイルオキシエチル、低級アルコキシカル
ボニルオキシ−低級アルキル基、例えばメトキシカルボ
ニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ル及び１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル基を
表わす。
「離脱性基」なる用語は普通の離脱性基、例えばスルホ
ニルオキシ基及びハロゲン原子である。適当なスルホニ
ルオキシ基は例えば低級アルキルスルホニルオキシ基、
例えばメタンスルホニルオキシ基、及びアリールスルホ
ニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基
である。適当なハロゲン原子は例えば塩素、臭素及びヨ
ウ素原子である。
ニルオキシ基及びハロゲン原子である。適当なスルホニ
ルオキシ基は例えば低級アルキルスルホニルオキシ基、
例えばメタンスルホニルオキシ基、及びアリールスルホ
ニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基
である。適当なハロゲン原子は例えば塩素、臭素及びヨ
ウ素原子である。
本発明における式IIの化合物と式IIIのアルカリ金属ア
リレートとの反応を広い温度範囲で、例えば約０℃乃至
反応混合物の沸騰温度の範囲で行うことができる。しか
しながら、この反応は室温で有利に行われる。式IIの出
発物質として、好ましくは市販の化合物である対応する
エチルエステルを用いる。式IIIの出発物質として、好
ましくはカリウムアリレートを用いる。
リレートとの反応を広い温度範囲で、例えば約０℃乃至
反応混合物の沸騰温度の範囲で行うことができる。しか
しながら、この反応は室温で有利に行われる。式IIの出
発物質として、好ましくは市販の化合物である対応する
エチルエステルを用いる。式IIIの出発物質として、好
ましくはカリウムアリレートを用いる。
式IIIのアルカリ金属アリレートはそれ自体公知の方法
に従って、アリルアルコールをアルカリ金属、アルカリ
金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属
アルキル、例えばｎ−ブチルリチウム、またはアルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化カリウムと反応させて製造
することができる。
に従って、アリルアルコールをアルカリ金属、アルカリ
金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属
アルキル、例えばｎ−ブチルリチウム、またはアルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化カリウムと反応させて製造
することができる。
本発明に従って得られる式Ｉの化合物と式Ｖの化合物と
の反応を行うために、式Ｉの化合物を有利には不活性有
機溶媒に懸濁または溶解させる。適当な溶媒は例えば炭
化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、
石油エーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレン、エー
テル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル及び
ｔ−ブチルメチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル並びにジメ
チルスルホキシドである。この反応は広い温度範囲で、
例えば約０℃乃至反応混合物の沸騰温度範囲で行うこと
ができる。式Ｖの出発物質として、好ましくは対応する
ハライドを用いる。
の反応を行うために、式Ｉの化合物を有利には不活性有
機溶媒に懸濁または溶解させる。適当な溶媒は例えば炭
化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、
石油エーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレン、エー
テル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル及び
ｔ−ブチルメチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル並びにジメ
チルスルホキシドである。この反応は広い温度範囲で、
例えば約０℃乃至反応混合物の沸騰温度範囲で行うこと
ができる。式Ｖの出発物質として、好ましくは対応する
ハライドを用いる。
すでに述べた如く、本発明における方法を、β−ラクタ
ム環におけるアミノ基が式Ｑの基で置換された抗微生物
的に活性にモノ−β−ラクタム、セファロスポリン及び
ペニシリン誘導体を製造するために用いることができ
る。式IVの化合物はそれ自体公知の物質群に属し、この
物質の公知の典型的なものと同様にして、所望の抗微生
物的に活性なモノ−β−ラクタム、セファロスポリン及
びペニシリンに転化することができる。
ム環におけるアミノ基が式Ｑの基で置換された抗微生物
的に活性にモノ−β−ラクタム、セファロスポリン及び
ペニシリン誘導体を製造するために用いることができ
る。式IVの化合物はそれ自体公知の物質群に属し、この
物質の公知の典型的なものと同様にして、所望の抗微生
物的に活性なモノ−β−ラクタム、セファロスポリン及
びペニシリンに転化することができる。
本発明を説明するものであり、決して限定するものでは
ない以下の実施例にはまた上記の抗微生物的に活性な目
的生成物を製造する際に本発明による方法の利用に関す
る詳細な情報が含まれる。
ない以下の実施例にはまた上記の抗微生物的に活性な目
的生成物を製造する際に本発明による方法の利用に関す
る詳細な情報が含まれる。
実施例１ ａ）水酸化カリウム33.7g（600ミリモル）をアリルアル
コール200mlに溶解し、これにトルエン300mlを加え、こ
のやや濁った溶液を濾過し、濾液を真空下に30℃で濃縮
した（水の除去）。油状残渣を再びトルエン300mlに採
り入れ、この溶液を真空下で再濃縮した。得られたカリ
ウムアリレートをアリルアルコール900mlに溶解し、次
にこの溶液を２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−シン−ヒドロキシイミノ−酢酸エチル64.5g（300ミリ
モル）で処理し、この混合物を室温で２日間攪拌した。
晶出した物質を吸引濾別し、順次、アリルアルコール、
酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空下にて40℃で乾
燥した。融点＞250℃の２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−シン−ヒドロキシイミノ−酢酸アリルのカ
リウム塩が得られた。
コール200mlに溶解し、これにトルエン300mlを加え、こ
のやや濁った溶液を濾過し、濾液を真空下に30℃で濃縮
した（水の除去）。油状残渣を再びトルエン300mlに採
り入れ、この溶液を真空下で再濃縮した。得られたカリ
ウムアリレートをアリルアルコール900mlに溶解し、次
にこの溶液を２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−シン−ヒドロキシイミノ−酢酸エチル64.5g（300ミリ
モル）で処理し、この混合物を室温で２日間攪拌した。
晶出した物質を吸引濾別し、順次、アリルアルコール、
酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空下にて40℃で乾
燥した。融点＞250℃の２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−シン−ヒドロキシイミノ−酢酸アリルのカ
リウム塩が得られた。
ｂ）２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−
ヒドロキシイミノ−酢酸アリルのカリウム塩76.2g（28
7.2ミリモル）をテトラヒドロフラン1.4lに懸濁させ、
懸濁液を０℃に冷却し、攪拌しながらアセチルクロライ
ド20.4ml（287.2モリモル）で処理した。１時間後、混
合物を少容量に濃縮し、酢酸エチル3lで処理した。得ら
れた溶液を水で３回洗浄し、水性抽出液を酢酸エチル１
と共に振盪した。暗色の有機相を獣炭で処理し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を
塩化メチレン１に採り入れ、濾過して不溶性物質を除
去し、次に四塩化炭素2lで処理し、小容量に濃縮した。
晶出した物質を吸引濾別し、四塩化炭素及び石油エーテ
ルで洗浄し、真空下にて40℃で乾燥した。融点144〜147
℃の２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−
アセトキシイミノ−酢酸アリルが得られた。
ヒドロキシイミノ−酢酸アリルのカリウム塩76.2g（28
7.2ミリモル）をテトラヒドロフラン1.4lに懸濁させ、
懸濁液を０℃に冷却し、攪拌しながらアセチルクロライ
ド20.4ml（287.2モリモル）で処理した。１時間後、混
合物を少容量に濃縮し、酢酸エチル3lで処理した。得ら
れた溶液を水で３回洗浄し、水性抽出液を酢酸エチル１
と共に振盪した。暗色の有機相を獣炭で処理し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を
塩化メチレン１に採り入れ、濾過して不溶性物質を除
去し、次に四塩化炭素2lで処理し、小容量に濃縮した。
晶出した物質を吸引濾別し、四塩化炭素及び石油エーテ
ルで洗浄し、真空下にて40℃で乾燥した。融点144〜147
℃の２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−
アセトキシイミノ−酢酸アリルが得られた。
ｃ）２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−
アセトキシイミノ−酢酸アリル54g（200ミリモリ）を窒
素下にてアセトニトリル1.4lに溶解し、この溶液を０℃
に冷却し、順次、酢酸パラジウム（II）448mg（２ミリ
モル）及びトリエチルホスファイト1.72ml（10ミリモ
ル）で処理した。５分後、これにＮ−メチルピロリジン
23.2ml（220ミリモル）を加え、この混合物を窒素下に
て０℃で一夜攪拌し、かくして、２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−シン−アセトキシイミノ−酢酸の
Ｎ−アリル−Ｎ−メチルピロリジニウム塩が晶出した。
アセトキシイミノ−酢酸アリル54g（200ミリモリ）を窒
素下にてアセトニトリル1.4lに溶解し、この溶液を０℃
に冷却し、順次、酢酸パラジウム（II）448mg（２ミリ
モル）及びトリエチルホスファイト1.72ml（10ミリモ
ル）で処理した。５分後、これにＮ−メチルピロリジン
23.2ml（220ミリモル）を加え、この混合物を窒素下に
て０℃で一夜攪拌し、かくして、２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−シン−アセトキシイミノ−酢酸の
Ｎ−アリル−Ｎ−メチルピロリジニウム塩が晶出した。
ｄ）続いてこれに、Ｎ−メチルモルホリン28ml（248ミ
リモル）、そして30分後、2,2−ジチオ−ビス−ベンゾ
チアゾール74g（220ミリモル）を加えた。次に０℃で攪
拌しながら４時間以内に、アセトニトリル200ml中のト
リエチルホスファイト42ml（245ミルモル）の溶液を滴
下した。続いて混合物を更に30分間攪拌した。晶出した
物質を吸引濾別し、まずアセトニトリル、次にエーテル
で洗浄し、真空下に30℃で乾燥した。融点170〜172℃の
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−アセ
トキシイミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステル
が得られた。
リモル）、そして30分後、2,2−ジチオ−ビス−ベンゾ
チアゾール74g（220ミリモル）を加えた。次に０℃で攪
拌しながら４時間以内に、アセトニトリル200ml中のト
リエチルホスファイト42ml（245ミルモル）の溶液を滴
下した。続いて混合物を更に30分間攪拌した。晶出した
物質を吸引濾別し、まずアセトニトリル、次にエーテル
で洗浄し、真空下に30℃で乾燥した。融点170〜172℃の
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−アセ
トキシイミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステル
が得られた。
ｅ）７−アミノ−３｛［（2,5−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−非対称性−３−トリア
ジニル）チオ］メチル｝−３−セフェム−４−カルボン
酸29.6g（80ミリモル）をN,N−ジメチルホルムアミド56
mlに懸濁させ、この懸濁液をトリエチルアミン24.8ml
（176ミリモル）で処理し、この混合物を０℃に冷却
し、これに水80mlを加えた。得られた透明な溶液に固体
状態の２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン
−アセトキシイミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエ
ステル38g（100ミリモル）を加え、この反応混合物を０
℃で３時間攪拌した。暗色の溶液を濾過し、残渣をN,N
−ジメチルホルムアミド各40mlで２回洗浄した。この溶
液を０℃で冷却し、酢酸エチル中の２−エチルカプロン
酸ナトリウムの2N溶液96ml（192ミリモル）で処理し、
これに攪拌しながら30分以内に０℃でアセトン1080mlを
加え、沈殿した物質を吸引濾別し、まず比3:2における
アセトン及びN,N−ジメチルホルムアミドの混合物500m
l、次にアセトン500mlで洗浄し、真空下に室温で乾燥し
た。７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
シン−アセトキシイミノアセトアミド］−３−｛［（2,
5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキ
ソ−非対称性−３−トリアジニル）チオ］メチル｝−３
−セフェム−４−カルボン酸の二ナトリウム塩が得ら
れ、このものはHPLCによれば96.6％程度の純度を有して
いた。
キシ−２−メチル−５−オキソ−非対称性−３−トリア
ジニル）チオ］メチル｝−３−セフェム−４−カルボン
酸29.6g（80ミリモル）をN,N−ジメチルホルムアミド56
mlに懸濁させ、この懸濁液をトリエチルアミン24.8ml
（176ミリモル）で処理し、この混合物を０℃に冷却
し、これに水80mlを加えた。得られた透明な溶液に固体
状態の２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン
−アセトキシイミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエ
ステル38g（100ミリモル）を加え、この反応混合物を０
℃で３時間攪拌した。暗色の溶液を濾過し、残渣をN,N
−ジメチルホルムアミド各40mlで２回洗浄した。この溶
液を０℃で冷却し、酢酸エチル中の２−エチルカプロン
酸ナトリウムの2N溶液96ml（192ミリモル）で処理し、
これに攪拌しながら30分以内に０℃でアセトン1080mlを
加え、沈殿した物質を吸引濾別し、まず比3:2における
アセトン及びN,N−ジメチルホルムアミドの混合物500m
l、次にアセトン500mlで洗浄し、真空下に室温で乾燥し
た。７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
シン−アセトキシイミノアセトアミド］−３−｛［（2,
5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキ
ソ−非対称性−３−トリアジニル）チオ］メチル｝−３
−セフェム−４−カルボン酸の二ナトリウム塩が得ら
れ、このものはHPLCによれば96.6％程度の純度を有して
いた。
ｆ）７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
シン−アセトキシイミノアセトアミド］−３−｛［（2,
5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキ
ソ−非対称性−３−トリアジニル）チオ］メチル｝−３
−セフェム−４−カルボン酸の二ナトリウム塩48g（76.
6ミリモル）をメタノール520ml及び水400mlの25℃に冷
却した溶液に溶解した。溶液のpH値を1N水酸化ナトリウ
ム溶液によって８に調節し、全体の反応中、このpH値を
保持し、かくして、水酸化ナトリウム溶液の消費は極め
て少なかった。反応終了後（反応過程をHPLCによって追
跡した）、pH値を1N塩酸で７に調節し、暗色の溶液を活
性炭10gと共に20分間攪拌した。次に混合物を濾過し、
残渣をメタノール52ml及び水40mlの混合物で洗浄した。
得られた黄色の溶液を攪拌しながらアルコール2.4lで処
理し、まずアルコール及び水の混合物（6:1）350ml、次
にアルコール450mlで洗浄し、続いて1600Paにて室温
で、次に高真空下で乾燥した。７−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−シン−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−｛［（2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−非対称性−３−トリアジ
ニル）チオ］メチル｝−３−セフェム−４−カルボン酸
の二ナトリウム塩34.7g（77.5％）が得られ、このもの
は未だエタノール5.9％及び水4.9％を含んでいた。
シン−アセトキシイミノアセトアミド］−３−｛［（2,
5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキ
ソ−非対称性−３−トリアジニル）チオ］メチル｝−３
−セフェム−４−カルボン酸の二ナトリウム塩48g（76.
6ミリモル）をメタノール520ml及び水400mlの25℃に冷
却した溶液に溶解した。溶液のpH値を1N水酸化ナトリウ
ム溶液によって８に調節し、全体の反応中、このpH値を
保持し、かくして、水酸化ナトリウム溶液の消費は極め
て少なかった。反応終了後（反応過程をHPLCによって追
跡した）、pH値を1N塩酸で７に調節し、暗色の溶液を活
性炭10gと共に20分間攪拌した。次に混合物を濾過し、
残渣をメタノール52ml及び水40mlの混合物で洗浄した。
得られた黄色の溶液を攪拌しながらアルコール2.4lで処
理し、まずアルコール及び水の混合物（6:1）350ml、次
にアルコール450mlで洗浄し、続いて1600Paにて室温
で、次に高真空下で乾燥した。７−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−シン−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−｛［（2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−非対称性−３−トリアジ
ニル）チオ］メチル｝−３−セフェム−４−カルボン酸
の二ナトリウム塩34.7g（77.5％）が得られ、このもの
は未だエタノール5.9％及び水4.9％を含んでいた。
微量分析［C1 7 H1 4 N8 Na2 O7 S3（584.51）
＋エタノール5.9％＋水4.9％に対する］ 計算値:C 34.24;H 3.48;N 17.10 実測値:C 33.79;H 3.20;N 17.24 実施例２ ａ）水素化ナトリウム（99％）4.30gをアリルアルコー
ル200mlに２℃で一部づつ加えた。ガスの発生が終了し
た後、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン
−ヒドロキシイミノ−酢酸エチル40.0gを一度に加え、
この混合物を室温で２時間攪拌した。次に溶媒40mlを真
空下で留去し、残渣を室温で一夜攪拌した。生成物を濾
別し、酢酸エチル及びｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄
し、高真空下にて一定重量になるまで乾燥した。２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノ−酢酸アリルのナトリウム塩が得られた。
＋エタノール5.9％＋水4.9％に対する］ 計算値:C 34.24;H 3.48;N 17.10 実測値:C 33.79;H 3.20;N 17.24 実施例２ ａ）水素化ナトリウム（99％）4.30gをアリルアルコー
ル200mlに２℃で一部づつ加えた。ガスの発生が終了し
た後、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン
−ヒドロキシイミノ−酢酸エチル40.0gを一度に加え、
この混合物を室温で２時間攪拌した。次に溶媒40mlを真
空下で留去し、残渣を室温で一夜攪拌した。生成物を濾
別し、酢酸エチル及びｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄
し、高真空下にて一定重量になるまで乾燥した。２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−ヒドロキ
シイミノ−酢酸アリルのナトリウム塩が得られた。
ｂ）ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6M溶液）62ml
を−78℃でアリルアルコール240mlに滴下し、この混合
物を放置して室温に加温し、溶媒100mlを真空下で除去
した。次いでこれに２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−シン−ヒドロキシイミノ−酢酸エチル21.5g
を加え、反応混合物を一夜攪拌した。生成物を濾別し、
酢酸エチル及びｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高
真空下にて一定重量になるまで乾燥した。融点＞260℃
の２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−ヒ
ドロキシイミノ−酢酸アリルのリチウム塩が得られた。
を−78℃でアリルアルコール240mlに滴下し、この混合
物を放置して室温に加温し、溶媒100mlを真空下で除去
した。次いでこれに２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−シン−ヒドロキシイミノ−酢酸エチル21.5g
を加え、反応混合物を一夜攪拌した。生成物を濾別し、
酢酸エチル及びｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高
真空下にて一定重量になるまで乾燥した。融点＞260℃
の２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−ヒ
ドロキシイミノ−酢酸アリルのリチウム塩が得られた。
ｃ）水酸化カリウム337gをアリルアルコール2lに攪拌し
ながら溶解し、この溶液をトルエン3lで処理し、混合物
を真空下（2000pa）で蒸発させた。混合物をトルエン3l
で再処理し、そして再蒸発させた。残渣をアリルアルコ
ール9lに採り入れ、この溶液を２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−シン−ヒドロキシイミノ−酢酸エチ
ル645gで処理し、室温で45時間攪拌した。生成物を濾別
し、アリルアルコール１、酢酸エチル8l及びｔ−ブチ
ルメチルエーテル2.5lで洗浄し、高真空下にて40℃で一
定重量になるまで乾燥した。２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−シン−ヒドロキシイミノ−酢酸アリル
のカリウム塩が得られた。
ながら溶解し、この溶液をトルエン3lで処理し、混合物
を真空下（2000pa）で蒸発させた。混合物をトルエン3l
で再処理し、そして再蒸発させた。残渣をアリルアルコ
ール9lに採り入れ、この溶液を２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−シン−ヒドロキシイミノ−酢酸エチ
ル645gで処理し、室温で45時間攪拌した。生成物を濾別
し、アリルアルコール１、酢酸エチル8l及びｔ−ブチ
ルメチルエーテル2.5lで洗浄し、高真空下にて40℃で一
定重量になるまで乾燥した。２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−シン−ヒドロキシイミノ−酢酸アリル
のカリウム塩が得られた。
(CD3)2SO中での1HNMRスペクトル：各々のシグナル:9.20
（巾広いs,2H）:5.98（s,1H）;6.3−5.0（m,3H）;4.66
（d,j＝6.5 Hz,2H）ppm。
（巾広いs,2H）:5.98（s,1H）;6.3−5.0（m,3H）;4.66
（d,j＝6.5 Hz,2H）ppm。
実施例３ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−ヒド
ロキシイミノ−酢酸アリルのリチウム塩4.60gを乾燥N,N
−ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、この溶液を新し
く蒸留した臭化アリル3.4mlで滴下処理した。これによ
って温度が50℃に上昇した。15分後、混合物を飽和塩化
アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合
液した有機相を水で２回、そして飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の蒸
発後に得られた残渣をｔ−ブチルメチルエーテルから再
結晶させた。融点106〜107℃の２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−シン−アリルオキシイミノ−酢酸ア
リルが得られた。
ロキシイミノ−酢酸アリルのリチウム塩4.60gを乾燥N,N
−ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、この溶液を新し
く蒸留した臭化アリル3.4mlで滴下処理した。これによ
って温度が50℃に上昇した。15分後、混合物を飽和塩化
アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合
液した有機相を水で２回、そして飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の蒸
発後に得られた残渣をｔ−ブチルメチルエーテルから再
結晶させた。融点106〜107℃の２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−シン−アリルオキシイミノ−酢酸ア
リルが得られた。
実施例４ ａ）２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−
ヒドロキシイミノ−酢酸エチル82g（0.38モル）を、カ
ルウムアリレート0.5モルを含むアリルアルコール中の
カリウムアリレート溶液360mlに加えた。この懸濁液を
アルゴン下にて室温で20時間攪拌し、次に沈殿した物質
を吸引濾別し、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空
下（1600pa）にて50℃で乾燥した。２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−シン−ヒドロキシイミノ−酢酸
アリルのカリウム塩が得られた。
ヒドロキシイミノ−酢酸エチル82g（0.38モル）を、カ
ルウムアリレート0.5モルを含むアリルアルコール中の
カリウムアリレート溶液360mlに加えた。この懸濁液を
アルゴン下にて室温で20時間攪拌し、次に沈殿した物質
を吸引濾別し、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空
下（1600pa）にて50℃で乾燥した。２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−シン−ヒドロキシイミノ−酢酸
アリルのカリウム塩が得られた。
ｂ）上記のカリウム塩39.5gを室温で無水アセトン450ml
に懸濁させ、この懸濁液をヨウ化カリウム5g及びクロロ
酢酸ｔ−ブチル26.9gで処理し、次に混合物を還流下及
びアルゴン下にて４時間加熱した。その後、混合物を酢
酸エチル750ml及び水750ml中に注ぎ、十分に攪拌し、相
を分離し、水相を酢酸エチル400mlで洗浄した。合液し
た酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をト
ルエン540mlから再結晶させ、融点136〜138℃の２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−［［（ｔ
−ブトキシカルボニル）メトキシ］イミノ］−酢酸アリ
ルが得られた。
に懸濁させ、この懸濁液をヨウ化カリウム5g及びクロロ
酢酸ｔ−ブチル26.9gで処理し、次に混合物を還流下及
びアルゴン下にて４時間加熱した。その後、混合物を酢
酸エチル750ml及び水750ml中に注ぎ、十分に攪拌し、相
を分離し、水相を酢酸エチル400mlで洗浄した。合液し
た酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をト
ルエン540mlから再結晶させ、融点136〜138℃の２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−［［（ｔ
−ブトキシカルボニル）メトキシ］イミノ］−酢酸アリ
ルが得られた。
ｃ）２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−
［［（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシ］イミノ］−
酢酸アリル21.5gを無水アセトニトリル150mlに懸濁さ
せ、次にこれにアルゴン下で攪拌しながら順次、酢酸パ
ラジウム（II）120mg、トリエチルホスファイト0.5ml及
びＮ−メチルピロリドン5.3mlを加え、この混合物を室
温で約1.5時間攪拌した。かくして、２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−シン−［［（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）メトキシ］イミノ］−酢酸のＮ−アリル−Ｎ
−メチルピロリジニウム塩が晶出した。次にこの懸濁液
をＮ−メチルモルホリン6ml及びジチオ−ビス−２−ベ
ンズチアゾール20gで処理し、混合物を−５℃〜０℃に
冷却し、これに無水アセトニトリル30ml中のトリエチル
ホスファイト12mlの溶液を２時間にわたって滴下し、添
加終了の１時間後、混合物を−10℃に冷却し、結晶性チ
オールエステルを吸引濾別し、順次、アセトニトリル35
ml及びエーテル35mlで洗浄し、真空下（1600Pa）にて60
℃で乾燥した。融点142〜144℃の２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−シン−［［（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）メトキシ］イミノ］−酢酸２−ベンズチアジリン
チオエステルが得られた。
［［（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシ］イミノ］−
酢酸アリル21.5gを無水アセトニトリル150mlに懸濁さ
せ、次にこれにアルゴン下で攪拌しながら順次、酢酸パ
ラジウム（II）120mg、トリエチルホスファイト0.5ml及
びＮ−メチルピロリドン5.3mlを加え、この混合物を室
温で約1.5時間攪拌した。かくして、２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−シン−［［（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）メトキシ］イミノ］−酢酸のＮ−アリル−Ｎ
−メチルピロリジニウム塩が晶出した。次にこの懸濁液
をＮ−メチルモルホリン6ml及びジチオ−ビス−２−ベ
ンズチアゾール20gで処理し、混合物を−５℃〜０℃に
冷却し、これに無水アセトニトリル30ml中のトリエチル
ホスファイト12mlの溶液を２時間にわたって滴下し、添
加終了の１時間後、混合物を−10℃に冷却し、結晶性チ
オールエステルを吸引濾別し、順次、アセトニトリル35
ml及びエーテル35mlで洗浄し、真空下（1600Pa）にて60
℃で乾燥した。融点142〜144℃の２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−シン−［［（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）メトキシ］イミノ］−酢酸２−ベンズチアジリン
チオエステルが得られた。
ｄ）（3S,4S）−３−アミノ−４−カルバモイルオキシ
メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸71.8g
（0.3モル）を塩化メチレン1.5lに分散させ、この分散
体を攪拌しながらトリエチルアミン45.6g（0.45モル）
及び２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−
［［（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシ］イミノ］−
酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステル148.6g（0.33モ
ル）で処理した。この反応混合物を室温で５時間攪拌し
た。次いでこれに水1.5lを加え、水相を分離し、塩化メ
チレン各250mlて２回抽出し、37％塩酸850mlの添加によ
って酸性にした。室温で２時間攪拌した後、得られた懸
濁液を０℃に冷却し、更に0.5時間攪拌した。沈殿物を
濾別し、順次、冷水1000ml、メタノール1000ml及びエー
テル1000mlで洗浄し、真空下（1600Pa）にて40℃で12時
間乾燥した。融点207℃の（3S,4S）−３−｛（Ｚ）−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［（カルボキ
シメトキシ）イミノ］アセトアミド｝−４−カルバモイ
ルオキシメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン
酸が得られた。
メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸71.8g
（0.3モル）を塩化メチレン1.5lに分散させ、この分散
体を攪拌しながらトリエチルアミン45.6g（0.45モル）
及び２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−
［［（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシ］イミノ］−
酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステル148.6g（0.33モ
ル）で処理した。この反応混合物を室温で５時間攪拌し
た。次いでこれに水1.5lを加え、水相を分離し、塩化メ
チレン各250mlて２回抽出し、37％塩酸850mlの添加によ
って酸性にした。室温で２時間攪拌した後、得られた懸
濁液を０℃に冷却し、更に0.5時間攪拌した。沈殿物を
濾別し、順次、冷水1000ml、メタノール1000ml及びエー
テル1000mlで洗浄し、真空下（1600Pa）にて40℃で12時
間乾燥した。融点207℃の（3S,4S）−３−｛（Ｚ）−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［（カルボキ
シメトキシ）イミノ］アセトアミド｝−４−カルバモイ
ルオキシメチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン
酸が得られた。
実施例５ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シン−ヒド
ロキシイミノ−酢酸アリルのリチウム塩11.66gを室温で
乾燥テトラヒドロフラン100mlに懸濁させ、この懸濁液
をピバロイルクロライド6.2mlで処理し、この混合物を4
5分間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び
水間に分配させた。水相を酢酸エチルで更に２回抽出し
た。合液した有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２
回、各々の場合に水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。
残渣をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させ、融点
141〜143℃の２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−シン−ピバロイルオキシイミノ−酢酸アリルが得られ
た。
ロキシイミノ−酢酸アリルのリチウム塩11.66gを室温で
乾燥テトラヒドロフラン100mlに懸濁させ、この懸濁液
をピバロイルクロライド6.2mlで処理し、この混合物を4
5分間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び
水間に分配させた。水相を酢酸エチルで更に２回抽出し
た。合液した有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２
回、各々の場合に水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。
残渣をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させ、融点
141〜143℃の２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−シン−ピバロイルオキシイミノ−酢酸アリルが得られ
た。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−184186（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−1482（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−231682（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−21681（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開185220（ＥＰ，Ａ) モリソン・ボイド著 中西 香爾 外２ 訳 「有機化学（中）第３版」 東京化学 同人発行（1977） Ｐ．748−750, フィーザ著 菅沢 重彦監修 「有機薬 品合成化学」（株）南江堂発行 Ｐ．233 −242
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 式中、Ｒは低級アルキルを表わす、 の化合物１モル当量を本質的に無水の条件下で且つ本質
的にアリルアルコールからなる溶媒中で一般式 CH2＝CH−CH2−O-M+ III 式中、Ｍはアルカリ金属原子を表わす、 の化合物約１〜約２モル当量と反応させることを特徴と
する一般式 式中、Ｍは上記の意味を有する、 の化合物の製造方法。 - 【請求項２】Ｍがカリウム原子を表わす特許請求の範囲
第１項記載の方法。 - 【請求項３】Ｒがエチルを表わす特許請求の範囲第１項
または第２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH6008/84-2 | 1984-12-19 | ||
| CH600884 | 1984-12-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61145170A JPS61145170A (ja) | 1986-07-02 |
| JPH0730057B2 true JPH0730057B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=4302811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60283148A Expired - Lifetime JPH0730057B2 (ja) | 1984-12-19 | 1985-12-18 | アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 |
Country Status (15)
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|---|---|
| US (1) | US4888429A (ja) |
| EP (1) | EP0185221B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0730057B2 (ja) |
| KR (1) | KR930004194B1 (ja) |
| CN (1) | CN1013675B (ja) |
| AT (1) | ATE56963T1 (ja) |
| AU (1) | AU581046B2 (ja) |
| CA (1) | CA1263399A (ja) |
| DE (1) | DE3579894D1 (ja) |
| DK (1) | DK591185A (ja) |
| HU (1) | HU195958B (ja) |
| IL (1) | IL77329A (ja) |
| NZ (1) | NZ214536A (ja) |
| PH (1) | PH21127A (ja) |
| ZA (1) | ZA859536B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH674645A5 (ja) * | 1987-12-23 | 1990-06-29 | Lonza Ag | |
| JPH0320265A (ja) * | 1989-02-10 | 1991-01-29 | Meiji Seika Kaisha Ltd | アミノチアゾール酢酸誘導体並びにその製造法 |
| WO1992007840A1 (en) * | 1990-11-02 | 1992-05-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole thioester derivative |
| US7105659B2 (en) * | 2003-06-02 | 2006-09-12 | Aurobind - Pharma Ltd. | Process for preparing cefdinir |
| US20110118462A1 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-19 | Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co., Ltd. Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Factory | N-heterocyclic substituent-containing antibiotic, preparation and use thereof |
| FI20096394A0 (fi) | 2009-12-23 | 2009-12-23 | Valtion Teknillinen | Tunkeutumisen havaitseminen viestintäverkoissa |
| CN112830903A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-05-25 | 山东金城柯瑞化学有限公司 | 头孢克肟侧链酸活性酯的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3372768D1 (de) * | 1982-06-03 | 1987-09-03 | Hoffmann La Roche | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives |
| EP0096297B1 (de) * | 1982-06-03 | 1988-06-15 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten |
| NL8202342A (nl) * | 1982-06-10 | 1984-01-02 | Schulte & Lestraden Bv | Cel. |
| IE55406B1 (en) * | 1982-08-07 | 1990-09-12 | Tanabe Seiyaku Co | Novel cephalosporin compounds and preparation thereof |
| JPS59184186A (ja) * | 1983-04-01 | 1984-10-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフエム化合物 |
| US4652651A (en) * | 1983-05-31 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage |
-
1985
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