WO2011091614A1 - 7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法和在抗菌抗结核上的应用 - Google Patents

7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法和在抗菌抗结核上的应用 Download PDF

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dihydro
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李飞
朱东亚
季刚
王殿广
赵萍
陈萍
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南京医科大学
南京明生医药有限公司
南京明生医药技术有限公司
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Definitions

  • the invention belongs to the field of medical chemistry, and particularly relates to a 7-(2-substituted-3-amino-1-tetrahydropyrrole[3,4-c]pyrazolyl)quinolinecarboxylic acid derivative and a preparation method thereof, and Its use in antibacterial and anti-tuberculosis drugs. Background technique
  • Quinolones have evolved from nalidixic acid (J. Med. Chem. 1962, 5, 1063) in 1962 to a broad-spectrum, high-efficiency, low-toxic anti-infective chemotherapeutic drug. Due to their widespread use and even abuse, their resistant bacteria are rapidly increasing, especially methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSE) and vancomycin-resistant enterococci (VRE). The emergence of infections, including the emergence of clinical and clinically drug-resistant tuberculosis strains, has become one of the thorny problems faced by clinicians.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • MRSE methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • the object of the present invention is to overcome the defects of the prior art or to increase the antibacterial or anti-tuberculosis activity, and to provide a compound having excellent antibacterial and anti-tuberculosis activity.
  • the inventors conducted extensive research and designed and synthesized a 7-position having various substituents. Tetrahydropyrrole [3,4-c]pyrazol-1-ylquinolone compound, and its antibacterial and anti-tuberculosis activity was determined, and finally, 7-(2-substituted-3-amino-1-tetrahydrogen was found.
  • Pyrrole [3,4- C ]pyrazolyl)quinolone compounds have unexpectedly strong antibacterial and antitubercular activity against a broad spectrum of pathogenic bacteria, and are superior to the already marketed quinolone antibacterial and antituberculosis drugs. Broad spectrum antibacterial activity and anti-tuberculosis activity.
  • Another object of the present invention is to provide a process for producing a tetrahydropyrrole [3,4-c]pyrazol-1-ylquinolone compound having various substituents at the 7-position.
  • Still another object of the present invention is to provide the use of a tetrahydropyrrole[3,4-c]pyrazol-1-ylquinolone compound having various substituents at the above-mentioned 7-position for the preparation of an antibacterial or antituberculosis drug.
  • the object of the invention can be achieved by the following measures:
  • a 2 is NH or NR"', "is ⁇ . Alkyl or ⁇ . a substituted alkyl group, the substituent in the substituted alkyl group being a hydroxyl group, a ⁇ alkoxy group, a halogen, an amino group, a nitro group, a phenyl group, a ⁇ alkylphenyl group or a halogenated phenyl group;
  • R 2 H NH 2 or CH 3 ;
  • Preferred in the present invention are CH, CF, CC1, COCH 3 , COCHF 2 or N; more preferably CH, CF, COCH 3 or COCHF ⁇ N.
  • R'" in the A 2 of the invention is preferably a C ⁇ Cs alkyl group or a C ⁇ Cu) substituted alkyl group, further preferably an alkyl group or a C ⁇ C? substituted alkyl group.
  • the substituted alkyl group in R'" That is, the substituent in the C?CK)-substituted alkyl group or the C?C?-substituted alkyl group is preferably a hydroxyl group, a C?Cs alkoxy group, a phenyl group, a C?Cs alkylphenyl group or a halogenated phenyl group, and further preferably Is C ⁇ Cs alkoxy, phenyl, ⁇ alkylphenyl or halophenyl; most preferably ⁇ 3 ⁇ 4 alkoxy or phenyl (ie substituted alkyl in the invention is most preferably alkoxylated) Base or phenylalkyl).
  • the present invention is preferably a C ⁇ alkyl group, FCH 2 CH 2 -, cyclopropyl, phenyl monosubstituted by halogen, halo-disubstituted phenyl trisubstituted phenyl or halo, or from 1 to constitute eight C-0-CH a bridge of 2- CH(CH 3 )-structure; further preferably C ⁇ alkyl, FCH 2 CH 2 -, cyclopropyl, monofluorophenyl, difluorophenyl or trifluorophenyl, or from 1 to Composition
  • a bridge of the C-0-CH 2 -CH(CH 3 )- structure ie, the parent ring quinoline ring in the compound becomes a pyridobenzoxazine ring).
  • R 2 in the present invention is preferably H or NH 2 ;
  • R 3 is preferably H.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a compound of the formula I according to the invention i.e., a pharmaceutically acceptable non-toxic pharmaceutically acceptable salt, including a salt formed with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid or the like, and an organic acid such as acetic acid.
  • a salt formed by an amino acid such as an acid or a salt formed with a sulfonic acid such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.
  • Their alkali metal salts, alkaline earth metal salts, silver salts, phosphonium salts and the like can also be produced by a conventional conversion method.
  • the physiologically hydrolyzable esters of the compounds of the formula I according to the invention include not only substituted or unsubstituted fatty esters, especially 1 to 6 carbon atoms, such as lower alkyl esters such as methyl esters, but also chemical or enzymatic hydrolysis by in vivo, An ester which is at least partially converted into a compound of the formula (I), such as acetoxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, ethoxycarbonyloxyethyl ester, choline ester, aminoethyl ester (eg: dimethylamine) Ester or 1-piperazinyl ethyl ester), 5-2,3-indanyl ester, 2-benzo[c]furanyl ester and hydroxyalkyl ester (eg 2-hydroxyethyl or 2, 3-Dihydroxypropyl), 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-enmethyl ester.
  • the compounds of the formula I according to the invention may also be present in the form of solvates, such as hydrates, and therefore such solvates (e.g. hydrates) are also included in the compounds of the invention.
  • optical isomers such as optical isomers at the 3-position, 5-position, 6-position, the oxime or the 8-position of the quinoline ring, or the tetrahydropyrrolopyrazole ring
  • optical isomers of the substituents above are all included in the compounds of the present invention.
  • the compounds of the formula I according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts, physiologically hydrolyzable esters, hydrates or isomers are preferably selected from the following compounds:
  • the invention further relates to a process for the preparation of a compound of formula (I), as shown in Scheme 1, wherein a compound of formula (I) can be prepared by reacting a compound of formula (III) with a compound of formula (III) or a salt thereof.
  • the preparation of the compound of the formula (III) and the compound of the formula (III) is carried out in an amount of from 0.5 to 10 hours, in the presence of a solvent, at a temperature of from 20 to 200 ° C, with or without pressure.
  • a compound of formula (I) In this reaction, a compound of the formula ( ⁇ ) in a free form or a salt thereof such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or trifluoroacetic acid can be used.
  • any solvent which does not adversely affect the reaction can be used. Preference is given to using acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine or hexamethylphosphoramide.
  • This reaction is generally carried out in the presence of an acid acceptor.
  • an excess of the reactant ( ⁇ ) compound is used, for example, equimolar to 10 times the molar amount of the relative starting material, preferably, etc. Molar to 5 times the molar amount.
  • Preferred acid acceptors (bases) for use in the present reaction include inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium fluoride, etc., organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, Pyridine, N,N-dimethylaminopyridine, N,N-dimethylaminoaniline, 1,8-diazabicyclo[5.4.0] ⁇ -carbon-7-ene (DBU), 1,4-diazo Heterobicyclo[2.2.2]octane (DABCO) and the like.
  • inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium fluoride, etc.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, Pyridine, N,N-dimethylaminopyridine, N,N-dimethylaminoaniline, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]
  • the compound of the formula (I) of the present invention can also be produced by the method shown in Reaction Scheme 2.
  • R represents an aliphatic carboxyl group of 2 to 6 carbon atoms substituted with or without a hetero atom, or an aromatic carboxyl group of 7 to 11 carbon atoms, AA 2 , , and as described above Definition of X;
  • X represents a halogen atom, preferably fluorine and chlorine.
  • the compound of the formula (V) can be prepared as follows:
  • the compound of the formula ( ⁇ ) is the same as in the reaction scheme 1, and in the reaction scheme 2, the reaction of the step can be carried out using a compound of the formula ( ⁇ ) in the form of a free compound, or a salt thereof with hydrochloric acid, hydrobromic acid or trifluoroacetic acid. .
  • any solvent which does not adversely influence the reaction can be used, and acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine or hexamethylphosphoramide is preferably used.
  • This reaction is generally carried out in the presence of an acid acceptor.
  • an excess of the reactant ( ⁇ ) compound is used, for example, equimolar to 10-fold molar amount for the relative starting material, preferably Equimolar to 5 times the molar amount.
  • the unreacted mixture remaining after the reaction can be recovered and reused in the reaction.
  • Preferred acid acceptors for use in the present reaction include inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium fluoride, etc., organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N , N-dimethylaminopyridine, N,N-dimethylaminoaniline, 1,8-diazabicyclo[5.4.0] ⁇ -carbon-7-ene (DBU), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) and the like.
  • inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium fluoride, etc.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N , N-dimethylaminopyridine, N,N-dimethylaminoaniline, 1,8-diazabicyclo[5.4.0] ⁇ -carbon-7
  • the compound of the formula (V) can be produced by hydrolyzing a boronic acid ester to prepare a compound of the formula (I). Usually hydrolyzed in an alkaline solvent (for example, triethylamine, aqueous ammonia, sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, etc. in methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or water), or in an acidic solution 5 ⁇ 0. 5 ⁇ 150 ⁇ 10 hours to achieve.
  • an alkaline solvent for example, triethylamine, aqueous ammonia, sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, etc.
  • an alkaline solvent for example, triethylamine, aqueous ammonia, sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, etc. in methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or water
  • the compound of the formula ( ⁇ ) used as a starting material in the present invention is a known compound and can be easily produced by a method known in the prior art.
  • the present invention also contemplates the preparation of intermediates of the compounds of formula I, i.e., compounds of formula ⁇ or salts thereof with hydrochloric acid, hydrobromic acid or trifluoroacetic acid,
  • the obtained compounds (3) and (4) are compounds of the formula (III).
  • P represents an amino protecting group; A 2 and R 3 are as defined above.
  • the amino protecting group includes formyl, acetyl, trifluoroacetyl, substituted or unsubstituted benzamide, p-toluenesulfonyl, methoxy or ethoxy or t-butoxy or trichloroethoxycarbonyl or decyl Methoxycarbonyl, substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl, alkylacyloxymethyl, substituted or unsubstituted benzyl, trityl, tetrahydrofuranyl, 5-methyl-2-oxo-1,3-oxa Cyclopent-4-enylmethyl, (X-aminoalkyl acyl).
  • the amino group protected (e.g., Boc) is reacted with A 2 NH 2 in ethanol to give compound (1), and the amino group is deprotected to give compound (3).
  • the compound (1) is reacted with an alkylating agent or an acylating agent to obtain a compound (2), and the amino group protecting group is removed to obtain a compound (4).
  • the compound of the formula I of the present invention, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, a physiologically hydrolyzable ester, a hydrate or an isomer thereof, can be used for the preparation of an antibacterial or antituberculous drug, and the dosage thereof is similar to that of the existing safracin.
  • Example 1 compound (0.40 g, 2.0 mmol), 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylic acid ( A mixture of 0.55 g, 2.0 mmol), triethylamine (1 ml) and acetonitrile (15 ml) was stirred at room temperature for 12 h. The precipitated solid was filtered, washed with water until neutral, and dried in vacuo to yield 0.49 g (yield: 66.5%).
  • Example 1 compound (0.40 g, 2.0 mmol), 1-(2,4-difluoro)phenyl-6-fluoro-7-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthalene
  • pyridine-3-carboxylic acid (0.72 g, 2.0 mmol)
  • triethylamine (1 ml)
  • EtOAc 15 ml
  • the precipitated solid was filtered, washed with water until neutral, and dried in vacuo to give a white solid (0.64 g) (yield: 72.3%).
  • Example 1 Compound (0.40 g, 2.0 mmol), 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
  • Example 1 compound (0.40 g, 2.0 mmol), 1-(2-fluoro)ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ( A mixture of 0.58 g, 2.0 mmol), triethylamine (1 ml) and acetonitrile (15 ml) was stirred at 60 ° C for 72 h. The precipitated solid was filtered, washed with water until neutral, and dried in vacuo to give a white solid (0.66 g) (yield: 83.9%).
  • Example 1 Compound (0.40 g, 2.0 mmol), 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (0.56 g, 2.0 A mixture of mmol), triethylamine (1 ml) and acetonitrile (15 ml) was stirred at 60 ° C for 72 h. The solid which precipitated was filtered, washed with water until neutral, and dried in vacuo to yield 0.30 g (yield 38.7%).
  • Example 1 compound (0.40 g, 2.0 mmol), 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate A mixture of the acid (0.67 g, 2.0 mmol), triethylamine (1 ml) and acetonitrile (15 ml) was stirred at 60 ° C for 72 h. The precipitated solid was filtered, washed with water until neutral, and dried in vacuo to yield 0.38 g (yield: 43.3%).
  • 1H NMR 400MHz, DMSO-J 6 ) ⁇ ppm: 1.03-1.20 (4H, m, cyclopropyl CH 2 CH 2 ), 4.08-4.13
  • Example 1 A suspension of the compound (0.40 g, 2.0 mmol) and triethylamine (1 ml) in acetonitrile (15 ml) was stirred at room temperature for 0.5 h, then the obtained solid (0.80 g, 2.0 mmol) was stirred and stirred at 60 ° C for 72 h. The solvent was evaporated under reduced pressure. the residue was evaporated mjjjjjjj Filtration, the filter cake was washed with water and dried in vacuo to give a product (yield: 17.9%).
  • Example 2 compound (0.36 g, 2.0 mmol), 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylic acid ( A mixture of 0.55 g, 2.0 mmol), triethylamine (1 ml) and acetonitrile (15 ml) was stirred at room temperature for 12 h. The precipitated solid was filtered, washed with water until neutral, and dried in vacuo to give a white solid (0.63 g) (yield: 83.3%).
  • Example 2 compound (0.36 g, 2.0 mmol), 1-(2,4-difluoro)phenyl-6-fluoro-7-chloro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthalene
  • pyridine-3-carboxylic acid (0.67 g, 2.0 mmol)
  • triethylamine (1 mL)
  • EtOAc 15 mL
  • the precipitated solid was filtered, washed with water until neutral, and dried in vacuo to give a white solid (.
  • Example 2 Compound (0.36 g, 2.0 mmol), 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
  • Example 2 compound (0.36 g, 2.0 mmol), 1-(2-fluoro)ethyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ( A mixture of 0.55 g, 2.0 mmol), triethylamine (1 ml) and acetonitrile (15 ml) was stirred at 60 ° C for 72 h. The precipitated solid was filtered, washed with water until neutral, and dried in vacuo to yield 0.55 g (yield 67.5%).
  • Example 2 Compound (0.36 g, 2.0 mmol), 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (0.55 g, 2.0 A mixture of mmol), triethylamine (1 ml) and acetonitrile (15 ml) was stirred at 60 ° C for 72 h. The precipitated solid was filtered, washed with water until neutral, and dried in vacuo to yield 0.55 g (yield: 68.5%).
  • Example 2 compound (0.36 g, 2.0 mmol), 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylate A mixture of the acid (0.63 g, 2.0 mmol), triethylamine (1 ml) and acetonitrile (15 ml) was stirred at 60 ° C for 72 h. The precipitated solid was filtered, washed with water until neutral, and dried in vacuo to yield 0.43 g (yield: 47.3%).
  • Example 2 obtained suspension of 2-methoxyethyl-3-aminotetrahydropyrrole [3,4-c]pyrazole hydrochloride (0.44 g, 2.0 mmol) and triethylamine (1 ml) in acetonitrile (15 ml) After stirring at room temperature for 0.5 h, the obtained solid (0.83 g, 2.0 mmol) was added.
  • Example 2 gave a suspension of 2-benzyl-3-aminotetrahydropyrrole [3,4-c]pyrazole hydrochloride (0.50 g, 2.0 mmol) and triethylamine (1 ml) in acetonitrile (15 ml). After stirring for 0.5 h, the solid obtained above (0.80 g, 2.0 mmol) was added, and the reaction was stirred at 60 ° C for 72 h. The solvent was evaporated under reduced pressure. the residue was evaporated mjjjjjjj Filtration, the filter cake was washed with water and dried in vacuo to give the product (yield 18. 8%).
  • This experimental example is to investigate the antibacterial and antitubercular activity of the compounds of the present invention.
  • the antibacterial and antitubercular activity of the compounds of the present invention is achieved by measuring the minimum inhibitory concentration (MIC, mg/L) of the standard strain and the clinical isolate.
  • the minimum inhibitory concentration of bacteria was determined as follows: The drug sensitivity test was carried out by using the plate double dilution method and the Denlay multi-point inoculator. The experimental bacteria were enriched with nutrient broth and annoying infusion; the drug was dissolved twice with MH broth. Dilute to various concentrations, add appropriate amount to the plate, dissolve in MH agar medium, and mix into the solution containing the drug solution.
  • the final concentration of the drug is 0.03, 0.06, 0.125...128 ⁇ ⁇ / ⁇ 1
  • the experimental bacteria (10 5 cf point) were inoculated with a multi-point inoculator, and the result was observed after incubation at 35 ° C for 18 hours, and the minimum concentration of the drug contained in the aseptically grown plate was Minimum inhibitory concentration (MIC).
  • Test methods for Mycobacterium tuberculosis activity Instruments and reagents: BacT/Alert system, Mycobacterium culture flask (MB).
  • Test drug preparation rifampicin (RIF) solvent anhydrous ethanol, diluent distilled water, isoniazid (INH), ethambutol (EMB), moxifloxacin, ciprofloxacin (CIP) solvent, diluent Distilled water; the final concentration of the drug in each flask was 0.12-128 ug/ml.
  • RIF rifampicin
  • IHF isoniazid
  • EMB ethambutol
  • CIP ciprofloxacin
  • Preparation of the original bacterium suspension After the positive reaction of the MB bottle, the positive MB bottle is shaken to break the bacteria (within 36 hours); 1% of the original bacterium suspension is prepared: 0.1 ml of the original bacterium suspension is added to the 10 ml MB bottle in.
  • standard growth control There are two ways to interpret standard growth control, one is direct growth control, as an operation index, the concentration of bacterial liquid is the original bacterial suspension, the other is 1% growth control, and the concentration of bacterial liquid is 1% of the original suspension. , as an interpretation of rifampicin (RIF), isoniazid (INH), ethambutol Indicators of alcohol (EMB), moxifloxacin, and ciprofloxacin (CIP) results.
  • RIF rifampicin
  • IH isoniazid
  • EMB ethambutol Indicators of alcohol
  • CIP ciprofloxacin
  • the drug-containing bottle is positive (generally not present), indicating that the drug is sensitive.
  • Table 1 lists the in vitro antibacterial activity of several representative compounds of the compounds of formula I of the present application against various Gram-positive and Gram-negative bacteria, and compared with two quinolone antibacterial agents, moxifloxacin and ciprofloxacin. .
  • Example MIC (ug/ml) of each compound and four antimicrobial agents against Mycobacterium tuberculosis
  • Mycobacterium tuberculosis (clinical strain MDR926) clinical pan-drug resistant strain experimental example 2
  • Tables 3-1 and 3-2 list the in vitro antibacterial activity of the compounds of the present invention against various Gram-positive and Gram-negative bacteria, and the quinolone antibacterials moxifloxacin, ciprofloxacin, and Compare with oxygen.
  • Example 3 Example 16 Case 17 Case 18 Case 19 GAT LOVF Staphylococcus aureus 4
  • Streptococcus pneumoniae 08-4 8 >128 0.25 2 0.25 2 8 16 >128 0.25 4 0.25 0.25 0.20 0.25 0.25 2 0.125 0.25
  • Enterococcus faecium 08-2 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >128 >128 >128 >128 128 64 >128 >128 >128 >128 >128 2 4 2 2
  • Enterococcus faecium 08-7 >128 >128 32 >128 >128 >128 64 >128 >128 >128 >128 >128 128 >128 >128 >128 >128 >128 4 16 2 16
  • This test measures each test substance pair using the Two-fold agar dilution method (Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing) recommended by the National and Clinical Standards Institute (CLSI; formerly NCCLs). The minimum inhibitory concentration (MIC) of the test strain.
  • the compounds of the present invention exhibited antibacterial effects against the Staphylococcus aureus MRSA, MSSA, S. epidermidis MRSE, MSSE and Streptococcus pneumoniae in this test, and the MIC value of most strains was 0.125-32 ug/ml.
  • Each compound has no antibacterial effect on the tested Escherichia coli, and the MIC value is mostly >128ug/ml.
  • the individual compounds have certain antibacterial effects against Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa, and the MIC value is l ⁇ 128ug. /ml.
  • the antibacterial activity of the compounds of Examples 16, 18, and 19 against K. pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa was significantly stronger than that of the other compounds, and was basically equivalent or superior to MX, GM, GAT and LOVF.

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Abstract

本发明公开了7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法和在抗菌抗结核上的应用。7-(2-取代-3-氨基-1-四氢吡咯[3，4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物为式Ⅰ所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，其具有意想不到的强抗菌及抗结核活性，与已上市的喹诺酮类抗菌及抗结核药物相比，具有更加优越的广谱抗菌活性和抗结核活性，在制备抗菌药物或抗结核药物方面具有良好的前景。

Description

说明书
7-(2-取代 -3-氨基 -1-四氢吡咯 [3,4-c]吡唑基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法和 在抗菌抗结核上的应用 技术领域
本发明属于医药化学领域， 具体涉及一种 7-(2-取代 -3-氨基 -1-四氢吡咯 [3，4-c]吡唑基) 喹啉羧酸衍生物及其制备方法， 以及其在抗菌及抗结核药物方面的用途。 背景技术
喹诺酮类药物从 1962年的萘啶酸 （nalidixic acid, J. Med. Chem. 1962, 5， 1063 ) 发展 到现在已经成为一类广谱、 高效、低毒的抗感染化疗药物。 由于它们被广泛地使用， 甚至 滥用， 使其耐药菌迅速增加， 特别是耐甲氧西林金葡菌 （MRSA ) , 耐甲氧西林表葡菌 ( MRSE )和耐万古霉素肠球菌 （VRE )感染的不断出现， 包括临床临床泛耐药结核菌株 的出现，已经成为临床医师面临的棘手问题之一，人们迫切需要寻找到抗菌谱更广及抗菌、 抗结核活性更强，尤其是对这些耐药菌活性更强的新喹诺酮类抗菌及抗结核药， 以对付这 些日益增多的耐药菌感染。
文献 [Activity vs Mycobacterium tuberculosis: B. Ji et al" Antimicrob* Agt Chemother. 42, 2066 (1998)】报道了莫西沙星的很强的抗结核活性， 目前已经进入 ΠΙ期临床。 发明内容
本发明的目的是为了克服已有技术的缺陷或增加抗菌或抗结核活性，提供具有优良抗 菌及抗结核活性的化合物， 发明人进行了广泛的研究， 设计合成了 7-位具有各种取代基 的四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -1-基喹诺酮类化合物，并测定了它的抗菌及抗结核活性，最终发现， 7-(2-取代 -3-氨基 -1-四氢吡咯 [3，4-C]吡唑基)喹诺酮类化合物对广谱致病菌具有意想不到的 强抗菌及抗结核活性，与已上市的喹诺酮类抗菌及抗结核药物相比，具有更加优越的广谱 抗菌活性和抗结核活性。
本发明的另一目的是为了提供一种 7-位具有各种取代基的四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -1-基 喹诺酮类化合物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述 7-位具有各种取代基的四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -1-基喹 诺酮类化合物在制备抗菌或抗结核药物方面的用途。 本发明的目的可以通过以下措施达到：
式 I所示化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构体，
Figure imgf000004_0001
( I ) 式中，
A^CH、 CF、 CC1、 COCH3、 COCHF2、 CCH3或 N;
A2为 NH或 NR"'， "为 〜 。烷基或 〜 。取代烷基，取代烷基中的取代基为羟基、 〜^烷氧基、 卤素、 氨基、 硝基、 苯基、 〜^烷基苯基或卤代苯基；
为 〜 烷基、 FCH2CH2-、 环丙基、 苯基或卤代苯基， 或者从 1至 构成 C-0-CH2-CH(CH3)-结构的桥键；
R2 H、 NH2或 CH3;
R3为 H、 R'、 -COR'， -COOR'、 -CONHR'、 -CONR'R"、 -NH-C(=NH)NHR'、 -C(=NH)NHR'、 -S02R'、 -S02NHR，或 -S02NR'R"， 其中 R'或 R"分别独立地为 H、 〜〔6烷 基、 芳基、 C3〜C6的环烷基、 芳基取代的 CrC6的烷基或 C4〜C6烯基。
本发明中的 优选为 CH、 CF、 CC1、 COCH3、 COCHF2或 N; 进一步优选为 CH、 CF、 COCH3、 COCHF^N。
本发明 A2中的 R'"优选为 C^Cs烷基或 C^Cu)取代烷基， 进一步优选为 烷基或 C^C?取代烷基。 R' "中的所述取代烷基 （即 C^CK)取代烷基或 C^C?取代烷基） 中的取代 基优选为羟基、 C^Cs烷氧基、 苯基、 C^Cs烷基苯基或卤代苯基， 进一步优选为 C^Cs烷 氧基、 苯基、 〜^烷基苯基或卤代苯基； 最优选为^〜¾烷氧基或苯基 （即本发明中的 取代烷基最优选为烷氧烷基或苯烷基）。
本发明中的 优选为 C^ 烷基、 FCH2CH2-、 环丙基、 卤素单取代苯基、 卤素二取代 苯基或卤素三取代苯基， 或者从八1至 构成 C-0-CH2-CH(CH3)-结构的桥键； 进一步优选 为 C^ 烷基、 FCH2CH2-、 环丙基、 一氟苯基、 二氟苯基或三氟苯基， 或者从 1至 构成 C-0-CH2-CH(CH3)-结构的桥键 （即化合物中的母环喹啉环变成吡啶并苯并噁嗪环）。 本发明中的 R2优选为 H或 NH2; R3优选为 H。
本发明式 I化合物的药用盐， 即在药学上可接受的非毒性的药用盐， 包括与无机酸， 如盐酸、 氢溴酸、 磷酸、 硫酸等形成的盐， 与有机酸， 如乙酸、 三氟乙酸、 柠檬酸、 马来 酸、 草酸、 琥珀酸、 苯甲酸、 酒石酸、 富马酸、 扁桃酸、 抗坏血酸或苹果酸等形成的盐， 以及丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐或与磺酸， 如甲磺酸、对甲苯磺酸等形 成的盐。 也可按常规转化方法制备它们的碱金属盐、 碱土金属盐、 银盐、 钡盐等。
本发明式 I化合物的生理可水解酯， 不仅包括取代或未取代的脂肪酯， 尤其 1〜6个碳 原子， 如甲酯等低烷基酯， 而且也包括通过体内的化学水解或酶水解， 至少能部分转化为 本式 （I) 化合物的酯类， 如乙酰氧甲酯、 新戊酰氧甲酯、 乙氧甲酰氧乙酯、 胆碱酯、 氨 基乙酯（如： 二甲氨乙酯或 1-哌嗪基乙酯）、 5-2,3-二氢化茚基酯、 2-苯并 [c]呋喃酮基酯和 羟烷基酯 （如： 2-羟乙酯或 2，3-二羟丙酯）、 5-甲基 -2-氧代 -1,3-二氧杂环戊 -4-烯甲基酯。
本发明式 I化合物也可以以溶剂化物，如水合物的形式存在，因此，这些溶剂化物（如 水合物） 也包括在本发明的化合物之内。
本发明式 I化合物的异构体， 特别是光学异构体， 如喹啉环 3位、 5位、 6位、 Ί位 或 8位上的光学异构体，或者四氢吡咯并吡唑环上的取代基的光学异构体，均包含在本发 明的化合物之内。
本发明的式 I化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体中的化合物优选选 自如下化合物：
1-环丙基 -6-氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代 -1,8-萘啶 -3-羧酸； 1-(2，4-二氟)苯基 -6-氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代 -1,8-萘啶 -3-羧酸；
1-乙基 -6,8-二氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸； 1-(2-氟)乙基 -6,8-二氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧 酸；
1-环丙基 -6,8-二氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸； 1-环丙基 -6-氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -8-二氟甲氧基 -1,4-二氢 -4-氧代喹 啉 -3-羧酸；
1-环丙基 -6-氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -8-甲氧基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3- 羧酸； 环丙基 -6-氟 -7-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3，4-C]吡唑 -5-基 -1，4-二氢 -4-氧代 -1，8-萘啶 -3-羧酸；
1-(2，4-二氟)苯基 -6-氟 -7-(2-甲基 -3-氨基）四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代 -1，8-萘啶 -3-羧酸；
1-乙基 -6,8-二氟 -7-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3- 羧酸；
1-(2-氟)乙基 -6,8-二氟 -7-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代喹 啉 -3-羧酸；
1-环丙基 -6,8-二氟 -7-(2-甲基 -3-氨基）四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸；
环丙基—6—氟—7-(2-甲基—3—氨基)四氢吡咯 [3，4-C]吡唑 -5-基 -8-二氟甲氧基 -1,4-二氢 -4- 氧代喹啉 -3-羧酸；
环丙基—6—氟—7-(2-甲基—3—氨基)四氢吡咯 [3，4-C]吡唑 -5-基 -8-甲氧基 -1,4-二氢 -4-氧代 喹啉 -3-羧酸；
9-氟 -10-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -3(S)-甲基 -7-氧代 -2,3-二氢 -7H-吡啶 并 [l，2，3-de][l，4]苯并噁嗪 -6-羧酸；
环丙基—5—氨基—6—氟—7-(2-甲氧乙基—3—氨基)四氢吡咯 [3，4-C]吡唑 -5-基 -8-甲氧基 -1,4- 二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸；
环丙基—6—氟—7-(2-苄基—3—氨基)四氢吡咯 [3，4-C]吡唑 -5-基 -8-甲氧基 -1,4-二氢 -4-氧代 喹啉 -3-羧酸。
本发明还涉及式 （I) 化合物的制备方法， 如反应路线 1所示， 式 （I) 化合物可通过 式 （Π) 化合物与式 （III) 化合物或其盐反应来制备。
Figure imgf000006_0001
在反应路线 1中 A2 、 、 和 如前述的定义； X代表卤原子， 优选为氟和氯。 在反应中可通过在溶剂存在下并加入适当的碱， 在 20-200°C， 有或无压力条件下搅拌 反应式 （Π)化合物和式 （III)化合物 0. 5〜10小时， 来制备式 （ I )化合物。 在此反应中 可用游离形式的式 （ΠΙ) 化合物或其与如盐酸、 氢溴酸或三氟乙酸所形成的盐。
作为上述反应的溶剂， 可使用对反应无不良影响的任何溶剂。 优选使用乙腈、 二甲基 甲酰胺、 二甲基亚砜、 吡啶或六甲基磷酸酰胺。
本反应一般在酸接受体存在下进行。 在此情形下， 为了提高较贵的起始物式 （Π) 化 合物的反应效率， 使用过量的反应物式 （ΠΙ) 化合物， 例如对相对起始物为等摩尔到 10 倍摩尔量， 优选等摩尔到 5倍摩尔量。 当使用过量反应物式 （III)化合物时， 反应后留下 的未反应的混合物可回收并重新用于反应。优选用于本反应的酸接受体（碱）包括无机碱， 如碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 氢化钠、 氟化钾等， 有机碱， 如三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 N，N-二甲氨基吡啶、 N，N-二甲氨基苯胺、 1，8-二氮杂双环 [5.4.0] ^—碳 -7-烯（DBU)、 1，4-二氮杂双环 [2.2.2]辛烷 （DABCO) 等。
本发明的式 （ I ) 化合物还可通过反应路线 2所示方法来制备。
反应路线 2:
Figure imgf000007_0001
更进一步的反应路线如下:
Figure imgf000008_0001
式 （IV)、 (V) 化合物中 R代表有或无杂原子取代的 2〜6个碳原子的脂肪族羧基， 或 为 7〜11个碳原子的芳香族羧基， A A2 、 、 和 如前述的定义； X代表卤原子， 优 选为氟和氯。
本发明式 （Π) 化合物先转化为式 （IV) 化合物为已知方法， 并按现有公开的方法可 容易地实现转化 (见 EP: 0352123 , CN: 1059527A等）。
通式 （V) 的化合物可这样制备：
使通式 （IV) 所表示的化合物与通式 （III) 表示的化合物进行縮合。
通式（ΠΙ)化合物与在反应路线 1中一样， 在反应路线 2中， 该步反应可使用游离化 合物形式的式 （ΠΙ) 化合物， 或其与盐酸、 氢溴酸或三氟乙酸形成的盐。
在反应中， 可通过在溶剂及酸接受体存在下， 在 0〜150°C， 有或无压力条件下搅拌 反应式 （IV) 化合物和式 （III) 化合物 0. 5〜10小时， 来制备式 （V) 化合物。
作为上述反应的溶剂， 可使用对反应无不良影响的任何溶剂， 优选使用乙腈、 二甲基 甲酰胺、 二甲基亚砜、 吡啶或六甲基磷酸酰胺。
本反应一般在酸接受体存在下进行。 在此情形下， 为了提高较贵的起始物式（IV)化 合物的反应效率， 使用过量的反应物式 （ΠΙ ) 化合物， 例如， 对相对起始物为等摩尔到 10倍摩尔量， 优选等摩尔到 5倍摩尔量。 当使用过量反应物式 （ΠΙ) 化合物时， 反应后 留下的未反应的混合物可回收并重新用于反应。 优选用于本反应的酸接受体包括无机碱， 如碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 氢化钠、 氟化钾等， 有机碱， 如三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 N，N-二甲氨基吡啶、 N，N-二甲氨基苯胺、 1，8-二氮杂双环 [5.4.0] ^—碳 -7-烯（DBU)、 1，4-二氮杂双环 [2.2.2]辛烷 （DABCO) 等。
通式（V)化合物可以通过水解硼酸酯来制备式 （I)化合物。 通常水解在碱性溶剂中 (例如， 三乙胺、 氨水、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸钠、 氢氧化钠等在甲醇、 乙醇、 四氢呋 喃、 二噁烷或水中的溶液）， 或在酸性溶液中 （例如， 三氟乙酸、 盐酸、 硫酸、 醋酸、 氢 溴酸等在水、醇、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷中的溶液）于 0〜150°C下反应 0. 5〜10 小时来实现。
在本发明中用作起始物的式 （Π) 化合物为已知化合物， 并按现有出版物中已知的方 法可容易地制得 。 例如 ： L. A. Mitscher 等 ， J. Med. Chem. 30， 2283 (1987) ； J. Med. Chem. 31, 503 (1988)； D. T. W. Chu 等， J. Med. Chem. 29, 2633 (1986)； J. M. Domagala 等， J. Med. Chem. 34， 1142 (1991)； D. Bouzard等， J. Med. Chem. 35， 518 (1992)； J. M. Domagala 等， J. Med. Chem. 31， 991 (1988)等。 本发明还保护制备式 I化合物的中间体， 即式 ΠΙ所示化合物或其与盐酸、 氢溴酸或 三氟乙酸形成的盐，
Figure imgf000009_0001
式中， A2与 R3的定义如下所述。
式 ΠΙ所示化合物可以按照下述反应路线 3所示的方法制备:
反应路线 3:
Figure imgf000009_0002
4 其中所得化合物 （3 ) 和 （4) 为式 （III) 化合物。
P代表氨基保护基； A2 和 R3如前述的定义。 所述的氨基保护基包括甲酰基、 乙酰基、 三氟乙酰基、 取代或未取代苯甲酰胺基、 对甲苯磺酰基、 甲氧或乙氧或叔丁氧或三氯乙氧 羰基或芴基甲氧羰基、 取代或未取代苄氧羰基、 烷基酰氧甲基、 取代或未取代苄基、 三苯 甲基、 四氢呋喃基、 5-甲基 -2-氧代 -1,3-氧杂环戊 -4-烯甲基、 （X-氨基烷基酰基。
氨基经保护 （如 Boc) 的起始物与 A2NH2在乙醇中反应得化合物 （1 )， 脱去氨基保护 基得到化合物 （3 )。 化合物 （1 ) 与烷化剂或酰化剂反应得到化合物 （2)， 再脱去氨基保 护基即得化合物 （4)。 本发明的式 I所示化合物及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体， 可以应用于 制备抗菌药物或抗结核药物方面，其使用剂量与现有沙星类药物类似。该类化合物具有意 想不到的强抗菌及抗结核活性，与已上市的喹诺酮类抗菌及抗结核药物相比，具有更加优 越的广谱抗菌活性和抗结核活性。 具体实施方式
以下实施例用于说明本发明， 但不用来限制本发明的范围。
实施例 1、 3-氨基四氢吡咯 [3，4-c]吡唑盐酸盐
N2保护下， 1-叔丁氧羰基 -3-氰基 -4-吡咯烷酮（2.10g， O.Olmol)、盐酸肼（1.06g， O.Olmol) 和乙醇（50ml)的混合物于室温搅拌反应 12h。过滤析出的固体， 依次用乙醇和甲醇洗涤， 真空干燥得类白色固体 1.02g (收率 50.6%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-J6) δ ppm: 4.13 (2H， s， CH3)， 4.28 (2H， s， CH2)， MS (ESI, m/z): 125 (M++l ) 实施例 2、 2-甲基 -3-氨基四氢吡咯 [3，4-c]吡唑盐酸盐
N2保护下， 1-叔丁氧羰基 -3-氰基 -4-吡咯烷酮 （2.10g， 0.01mol)、 40%甲基肼水溶液 ( 1.16g， O.Olmol) 和乙醇 （50ml) 的混合物于室温搅拌反应 12h。 反应完毕蒸干溶剂， 所得残余物溶于二氯甲烷 （30ml)， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥。 过滤， 浓縮后 的残余物溶于甲醇（30ml)， 通入干燥的 HC1气体， TLC跟踪直至反应完全。 过滤析出的固 体， 真空干燥得类白色固体 0.40g (收率 22.9%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-J6) δ ppm: 3.69 (3H， s， CH3)， 4.20 (2H， s， CH2)， 4.41 (2H， s， CH2) MS (ESI, m/z): 139 (M++l ) 实施例 3、 1-环丙基 -6-氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1，4-二氢 -4-氧代 -1，8-萘啶 -3- 羧酸
实施例 1化合物 （0.40g， 2.0mmol)、 1-环丙基 -6-氟 -7-氯 -1,4-二氢 -4-氧代 -1,8-萘啶 -3- 羧酸 （0.55g， 2.0mmol)、 三乙胺 （1ml) 和乙腈 （15ml) 的混合物于室温搅拌反应 12h。 过滤析出的固体， 用水洗至中性， 真空干燥得红色固体 0.49g (收率 66.5%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1.13-1.25 (4H， m， 环丙基 CH2CH2)， 3.78〜3.80
( 1H， m， 环丙基 CH)， 4.45-4.86 (4H， m， 2 X CH2)， 8.06 ( 1H， d， J=12.8Hz, 5-H),
8.62 ( 1H， s， 2-H) o
MS (ESI, m/z): 371 (M++l )
实施例 4、 l-(2，4-二氟)苯基 -6-氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1，4-二氢 -4-氧代 -1，8- 萘啶 -3-羧酸
实施例 1化合物（0.40g， 2.0mmol)、 1-(2，4-二氟)苯基 -6-氟 -7-氯 -1,4-二氢 -4-氧代 -1,8- 萘啶 -3-羧酸 （0.72g， 2.0mmol)、 三乙胺 （1ml) 和乙腈 （15ml) 的混合物于室温搅拌反 应 12h。 过滤析出的固体， 用水洗至中性， 真空干燥得黄色固体 0.64g (收率 72.3%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-J6) δ ppm: 3.88-4.07 (4H， m， 2 X CH2)， 7.35〜7.40 ( 1H， m， ph-H), 7.62-7.66 ( 1H， m， ph-H), 7.81〜7.84 ( 1H， m， ph-H), 8.13 ( 1H， d， J=12.4Hz,
5-H), 8.85 ( 1H， s， 2-H)。
MS (ESI, m/z): 443 (M++l )
实施例 5、 1-乙基 -6，8-二氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1，4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧 酸
实施例 1 化合物 （0.40g， 2.0mmol)、 1-乙基 -6，7，8-三氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸
(0.55g， 2.0mmol)、 三乙胺 （1ml)和乙腈（15ml) 的混合物于 60°C搅拌反应 72h。 过滤 析出的固体， 用水洗至中性， 真空干燥得绿色固体 0.42g (收率 55.7%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1.25 (3H， t， /=6.8Hz， NCH7CHQ, 4.58 (2H， q， /=6.8Hz， NCH2CH3 ), 4.72-5.16 (4H， m， 2 X CH2)， 7.83 ( 1H， d， J=14.8Hz, 5-H),
8.89 ( 1H， s， 2-H) o
MS (ESI, m/z): 376 (M++l ) 实施例 6、 l-(2-氟)乙基 -6，8-二氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1，4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸
实施例 1化合物 （0.40g， 2.0mmol)、 1-(2-氟)乙基 -6，7，8-三氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3- 羧酸 （0.58g， 2.0mmol)、 三乙胺 （1ml) 和乙腈 （15ml) 的混合物于 60°C搅拌反应 72h。 过滤析出的固体， 用水洗至中性， 真空干燥得绿色固体 0.66g (收率 83.9%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-J6) δ ppm: 4.73〜4.91 (4H， m， 2 X CH2)， 4.98-5.11 (4H， m， CH2 CH2F)， 7.85 ( 1H， d， J=14.4Hz, 5-H), 8.83 ( 1H， s， 2-H)。
MS (ESI, m/z): 394 (M++l )
实施例 7、 1-环丙基 -6，8-二氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1，4-二氢 -4-氧代喹啉 -3- 羧酸
实施例 1 化合物 （0.40g， 2.0mmol)、 1-环丙基 -6，7，8-三氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧 酸（0.56g， 2.0mmol)、 三乙胺 （1ml)和乙腈 （15ml) 的混合物于 60°C搅拌反应 72h。 过 滤析出的固体， 用水洗至中性， 真空干燥得黄色固体 0.30g (收率 38.7%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1.15〜1.19 (4H， m， 环丙基 CH2CH2)， 3.92-3.97
( 1H， m， 环丙基 CH)， 4.72〜4.76 (4H， m， 2 X CH2)， 7.79 ( 1H， d， J=14.4Hz, 5-H),
8.68 ( 1H， s， 2-H) o
MS (ESI, m/z): 388 (M++l )
实施例 8、 1-环丙基 -6-氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -8-二氟甲氧基 -1，4-二氢 -4-氧 代喹啉 -3-羧酸
实施例 1化合物 （0.40g， 2.0mmol)、 1-环丙基 -6,7-二氟 -8-二氟甲氧基 -1,4-二氢 -4-氧 代喹啉 -3-羧酸 （0.67g， 2.0mmol)、 三乙胺 （1ml) 和乙腈 （15ml) 的混合物于 60°C搅拌 反应 72h。 过滤析出的固体， 用水洗至中性， 真空干燥得黄色固体 0.38g (收率 43.3%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1.03-1.20 (4H， m， 环丙基 CH2CH2)， 4.08-4.13
( 1H， m， 环丙基 CH)， 4.59-4.63 (4H， m， 2 X CH2)， 6.91 ( 1H， t， J=73.2Hz, OCHF2)，
7.90 ( 1H， d， J=13.6Hz, 5-H), 8.78 ( 1H， s， 2-H)。
MS (ESI, m/z): 436 (M++l ) 实施例 9、 1-环丙基 -6-氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -8-甲氧基 -1，4-二氢 -4-氧代喹 啉 -3-羧酸
硼酸 （1.24g， 20.0mmol)， 丙酸酐 （9.1ml， 70.1mmol), 于 100°C搅拌反应 25min， 再 于 150°C下反应 0. 5h， 降至 105°C， 加入 1-环丙基 -6,7-二氟 -8-甲氧基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯 （0.42g， 1.3mmol)， 反应 3.5h， 降至室温， 倾入冰水中， 过滤， 乙醇洗， 真 空干燥， 得淡黄色固体产物。
实施例 1 化合物 （0.40g， 2.0mmol) 和三乙胺 （1ml) 的乙腈 （15ml) 悬浮液室温搅 拌 0.5h后加入上述所得固体 （0.80g， 2.0mmol)， 60°C搅拌反应 72h。 减压蒸除溶剂， 残 余物溶于 5%氢氧化钠水溶液， 室温搅拌反应 0. 5h， 过滤， 滤液用 3%盐酸调 pH至中性。 过滤， 滤饼水洗， 真空干燥得产物 0. 15g (收率 17. 9%)。
1H NMR (400MHz, CDC13 ) δ ppm: 1.05〜1.19 (4H， m， 环丙基 CH2CH2)， 3.63 ( 3H， s， OCH3)， 4.18-4.24 ( 1H， m， 环丙基 CH)， 4.56-4.59 (4H， m， 2 X CH2)， 7.75 ( 1H， d， /= 13.6Hz, 5-H), 8.72 ( 1H， s， 2-H)。
MS (ESI, m/z): 400 (M++l ) 实施例 10、1-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-3-氨基)四氢吡咯[3，4-0 |吡唑-5-基-1，4-二氢-4-氧代-1，8- 萘啶 -3-羧酸
实施例 2化合物 （0.36g， 2.0mmol)、 1-环丙基 -6-氟 -7-氯 -1,4-二氢 -4-氧代 -1,8-萘啶 -3- 羧酸 （0.55g， 2.0mmol)、 三乙胺 （1ml) 和乙腈 （15ml) 的混合物于室温搅拌反应 12h。 过滤析出的固体， 用水洗至中性， 真空干燥得类白色固体 0.63g (收率 83.3%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1.14〜1.31 (4H， m， 环丙基 CH2CH2)， 3.56 ( 3H， s， CH3)， 3.69-3.78 ( 1H， m， 环丙基 CH)， 4.69-5.03 (4H， m， 2 X CH2), 8.09 ( 1H， d，
J=12.8Hz, 5-H), 8.64 ( 1H， s， 2-H)。
MS (ESI, m/z): 385 (M++l )
实施例 11、 l-(2，4-二氟)苯基 -6-氟 -7-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1，4-二氢 -4- 氧代 -1，8-萘 ¾-3-羧酸
实施例 2化合物（0.36g， 2.0mmol)、 1-(2，4-二氟)苯基 -6-氟 -7-氯 -1,4-二氢 -4-氧代 -1,8- 萘啶 -3-羧酸 （0.67g， 2.0mmol)、 三乙胺 （1ml) 和乙腈 （15ml) 的混合物于室温搅拌反 应 12h。 过滤析出的固体， 用水洗至中性， 真空干燥得白色固体 0.83g (收率 91.3%)。 1H NMR (400MHz, DMSO-J6) δ ppm: 3.49 ( 3H， s， CH3 )， 3.85〜4.21 (4H， m， 2 X CH2)， 7.35-7.39 ( 1H， m， ph-H), 7.62 ( 1H， s， ph-H), 7.81-7.85 ( 1H， m， ph-H), 8.07 ( 1H， d， J=12.8Hz, 5-H), 8.83 ( 1H， s， 2-H)。
MS (ESI, m/z): 457 (M++1 )
实施例 12、 1-乙基 -6，8-二氟 -7-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1，4-二氢 -4-氧代喹 啉 -3-羧酸
实施例 2化合物 （0.36g， 2.0mmol)、 1-乙基 -6，7，8-三氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸
(0.53g， 2.0mmol)、 三乙胺 （1ml)和乙腈（15ml) 的混合物于 60°C搅拌反应 72h。 过滤 析出的固体， 用水洗至中性， 真空干燥得黄色固体 0.60g (收率 77.0%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1.463 (3H， t， J=6.4Hz, NCH?CHQ, 3.54 (3H， s， CH3)， 4.58 (2H， q， J=6.4Hz, NCH7CH , 4.72-4.87 (4H， m， 2 X CH2)， 7.81 ( 1H， d， J=14.4Hz, 5-H), 8.89 ( 1H， s， 2-H)。
MS (ESI, m/z): 390 (M++l )
实施例 13、 l-(2-氟)乙基 -6，8-二氟 -7-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1，4-二氢 -4- 氧代喹啉 -3-羧酸
实施例 2化合物 （0.36g， 2.0mmol)、 1-(2-氟)乙基 -6，7，8-三氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3- 羧酸 （0.55g， 2.0mmol)、 三乙胺 （1ml) 和乙腈 （15ml) 的混合物于 60°C搅拌反应 72h。 过滤析出的固体， 用水洗至中性， 真空干燥得黄色固体 0.55g (收率 67.5%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-J6) δ ppm: 3.53 ( 3H， s， CH3 )， 4.72-4.85 (4H， m， 2 X
CH2)， 4.88-4.97 (4H， m， CH2 CH2F)， 7.85 ( 1H， d， J=14.4Hz, 5-H), 8.83 ( 1H， s，
2-H) o
MS (ESI, m/z): 408 (M++l )
实施例 14、 1-环丙基 -6，8-二氟 -7-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -1，4-二氢 -4-氧代 喹啉 -3-羧酸
实施例 2化合物 （0.36g， 2.0mmol)、 1-环丙基 -6，7，8-三氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧 酸（0.55g， 2.0mmol)、 三乙胺 （1ml)和乙腈 （15ml) 的混合物于 60°C搅拌反应 72h。 过 滤析出的固体， 用水洗至中性， 真空干燥得黄色固体 0.55g (收率 68.5%)。 1HNMR (400MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1.13〜1.14 (4H， m， 环丙基 CH2CH2)， 3.47 (3H， s， CH3)， 4.08-4.10 (1H， m， 环丙基 CH)， 4.67-4.84 (4H， m， 2XCH2)， 7.72 (1H， d， J=14.0Hz, 5-H), 8.60 (1H， s， 2-H)。
MS (ESI, m/z): 402 (M++l)
实施例 15、 1-环丙基 -6-氟 -7-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -8-二氟甲氧基 -1，4- 二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸
实施例 2化合物 （0.36g， 2.0mmol)、 1-环丙基 -6,7-二氟 -8-二氟甲氧基 -1,4-二氢 -4-氧 代喹啉 -3-羧酸 （0.63g， 2.0mmol)、 三乙胺 （1ml) 和乙腈 （15ml) 的混合物于 60°C搅拌 反应 72h。 过滤析出的固体， 用水洗至中性， 真空干燥得黄色固体 0.43g (收率 47.3%)。 1HNMR (400MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1.00-1.15 (4H， m， 环丙基 CH2CH2)， 3.50 (3H， s， CH3)， 4.02-4.07 (1H， m， 环丙基 CH)， 4.53-4.70 (4H， m， 2XCH2)， 6.90 (1H， t，
J=73.6Hz, OCHF2)， 7.86 (1H， d， J=13.6Hz, 5-H), 8.71 (1H， s， 2-H)。
MS (ESI, m/z): 450 (M++l)
实施例 16、 1-环丙基 -6-氟 -7-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -8-甲氧基 -1，4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸
硼酸 （1.24g， 20.0mmol)， 丙酸酐 （9.1ml， 70.1mmol), 于 100°C搅拌反应 25min， 再 于 150°C下反应 0.5h， 降至 105°C， 加入 1-环丙基 -6,7-二氟 -8-甲氧基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯 （0.42g， 1.3mmol)， 反应 3.5h， 降至室温， 倾入冰水中， 过滤， 乙醇洗， 真 空干燥， 得淡黄色固体产物。
实施例 2化合物 （0.36g， 2.0mmol) 和三乙胺 （1ml) 的乙腈 （15ml) 悬浮液室温搅 拌 0.5h后加入上述所得固体 （0.84g， 2.0mmol)， 60°C搅拌反应 72h。 减压蒸除溶剂， 残 余物溶于 5%氢氧化钠水溶液， 室温搅拌反应 0.5h， 过滤， 滤液用 3%盐酸调 pH至中性。 过滤， 滤饼水洗， 真空干燥得产物 0.21g (收率 25.9%)。
1HNMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1.04-1.28 (4H， m， 环丙基 CH2CH2)， 3.69 (3H， s， CH3)， 3.75 (3H， s， OCH3)， 4.06-4.10 (1H， m， 环丙基 CH)， 4.67-4.80 (4H， m， 2 XCH2)， 7.91 (1H， d， J=13.6Hz, 5-H), 8.84 (1H， s， 2-H)。
MS (ESI, m/z): 414 (M++l) 实施例 17、 9-氟 -10-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -3(S)-甲基 -7-氧代 -2，3-二氢 -7H-吡啶并 [l，2，3-de][l，4]苯并噁嗪 -6-羧酸
硼酸 （1.24g， 20.0mmol)， 丙酸酐 （9.1ml， 70.1mmol) , 于 100°C搅拌反应 25min， 再 于 150°C下反应 0. 5h， 降至 105 °C， 加入 9， 10-二氟 -3(S)-甲基 -7-氧代 -2,3-二氢 -7H-吡啶并
[l，2，3-de][l，4]苯并噁嗪 -6-羧酸乙酯 （0.36g， 1.3mmol ) , 反应 3.5h， 降至室温， 倾入冰水 中， 过滤， 乙醇洗， 真空干燥， 得淡黄色固体产物。
实施例 2化合物 （0.36g， 2.0mmol) 和三乙胺 （1ml) 的乙腈 （15ml) 悬浮液室温搅 拌 0.5h后加入上述所得固体 （0.81g， 2.0mmol)， 60°C搅拌反应 72h。 过滤析出的固体， 将其溶于 5%氢氧化钠水溶液， 室温搅拌反应 0. 5h， 过滤， 滤液用 3%盐酸调 pH至中性。 过滤， 滤饼水洗， 真空干燥得产物 0. 23g (收率 28. 6%)。
1H NMR ( 400MHz, CDC13 ) δ ppm: 1.41-1.44 ( 3H， m， CH3)， 3.47 ( 3H， s， NCH3)， 4.30-4.33 ( 1H， m， CH)， 4.49-4.87 ( 6H， m， 3 X CH2)， 7.56 ( 1H， d， J=14.0Hz, 5-H) , 8.89 ( 1H， s， 2-H) o
MS ( ESI, m/z ) : 400 ( M++l ) 实施例 18、 1-环丙基 -5-氨基 -6-氟 -7-(2-甲氧乙基 -3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -8-甲氧 基 -1，4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸
硼酸 （1.24g， 20.0mmol)， 丙酸酐 （9.1ml， 70.1mmol) , 于 100°C搅拌反应 25min， 再 于 150°C下反应 0. 5h， 降至 105 °C , 加入 1-环丙基 -5-氨基 -6,7-二氟 -8-甲氧基 -1 ,4-二氢 -4- 氧代喹啉 -3-羧酸乙酯 （0.44g， 1.3mmol)， 反应 3.5h， 降至室温， 倾入冰水中， 过滤， 乙 醇洗， 真空干燥， 得淡黄色固体产物。
仿实施例 2得到 2-甲氧乙基 -3-氨基四氢吡咯 [3，4-c]吡唑盐酸盐 （0.44g， 2.0mmol) 和 三乙胺（ 1ml)的乙腈（ 15ml)悬浮液室温搅拌 0.5h后加入上述所得固体（0.83g， 2.0mmol)，
60°C搅拌反应 72h。 减压蒸除溶剂， 残余物溶于 5%氢氧化钠水溶液， 室温搅拌反应 0. 5h， 过滤，滤液用 3%盐酸调 pH至中性。过滤，滤饼水洗，真空干燥得产物 0. 17g (收率 18. 0%)。
1H NMR (400MHz, DMSO- d6) 5ppm: 1.21-1.39 (4H, m， 环丙基 CH2CH2)， 3.64 (3H, s， OCH3), 3.98 (3H, s， OCH3)， 3.85〜3.90 ( 4H， m， 2xCH2 ) , 4.09〜4.11(1H， m， 环丙基 CH)， 4.48(2H， s， CH2)， 4.61(2H， s， CH2)， 7.93(1H, s， 2-H)
MS (ESI, m/z): 473 (M+H) +
实施例 19、 1-环丙基 -6-氟 -7-(2-苄基 -3-氨基)四氢吡咯 [3，4-c]吡唑 -5-基 -8-甲氧基 -1，4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸
硼酸 （1.24g， 20.0mmol)， 丙酸酐 （9.1ml， 70.1mmol) , 于 100°C搅拌反应 25min， 再 于 150°C下反应 0. 5h， 降至 105°C， 加入 1-环丙基 -6，7-二氟 -8-甲氧基 -1，4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯 （0.42g， 1.3mmol)， 反应 3.5h， 降至室温， 倾入冰水中， 过滤， 乙醇洗， 真 空干燥， 得淡黄色固体产物。
仿实施例 2得到 2-苄基 -3-氨基四氢吡咯 [3，4-c]吡唑盐酸盐 （0.50g， 2.0mmol) 和三乙 胺 ( lml) 的乙腈 ( 15ml) 悬浮液室温搅拌 0.5h后加入上述所得固体 (0.80g， 2.0mmol)， 60°C搅拌反应 72h。 减压蒸除溶剂， 残余物溶于 5%氢氧化钠水溶液， 室温搅拌反应 0. 5h， 过滤，滤液用 3%盐酸调 pH至中性。过滤，滤饼水洗，真空干燥得产物 0. 19g (收率 18. 8%)。
1H NMR (400MHz, DMSO- J6) δ ppm: 0.97-1.15 (4H， m， 环丙基 CH2CH2)， 3.61 (3H， s， OCH3)， 4.13-4.16 ( 1H， m， 环丙基 CH)， 4.51 (2H， s， CH2)， 4.63 (2H， s， CH2)， 4.99 (2H， s， Ph-CH2)， 7.23-7.37 (5H， m， Ph-H) 7.71 ( 1H， d， J=13.6Hz, 5-H), 8.67 ( 1H， s， 2-H) o
MS (ESI, m/z): 490 (M++l ) 实验例 1
本实验例在于研究本发明化合物的抗菌及抗结核活性。
本发明化合物的抗菌及抗结核活性是通过测定其对标准菌株、 临床分离菌株的最低抑 菌浓度 （MIC， mg/L) 来实现的。
细菌最低抑菌浓度按如下方法测定： 采用平皿二倍稀释法和 Denlay多点接种器进行药 敏实验， 实验菌用营养肉汤及恼心浸液增菌； 药物溶解后用 MH肉汤二倍稀释成各种所需 浓度， 分别加适量到平皿中， MH琼脂培养基溶化后定量注入含药液平皿内混匀， 药物的 终浓度分别为 0.03、 0.06、 0.125......128μ§/ηι1, 平皿中培养基凝固后用多点接种器接种实 验菌（105cf 点）， 置 35°C恒温培养 18小时后观察结果， 无菌生长的平皿中所含药物最小 的浓度即为最低抑菌浓度 （MIC)。
结核杆菌活性测试方法： 仪器和试剂： BacT/Alert系统， 分枝杆菌培养瓶 （MB)。 试 验药物配制： 利福平 (RIF) 溶剂无水乙醇， 稀释液蒸馏水，异烟肼（INH)、 乙胺丁醇 (EMB)、 莫西沙星、 环丙沙星 （CIP ) 溶剂、 稀释液均蒸馏水； 药物在各培养瓶中的最终浓度 0.12-128ug/ml。 原倍菌悬液的配制： MB瓶阳性反应后， 把阳性 MB瓶震荡打散菌（36小 时内）； 1%原倍菌悬液的配制： 0.1 ml原倍菌悬液加至 10 mlMB瓶中。 判读标准生长控制 有两种方式， 一种为直接生长控制， 作为操作指标， 菌液浓度为原倍菌悬液， 另一种为 1%生长控制， 菌液浓度为 1%原倍菌悬液， 作为判读利福平 (RIF) , 异烟肼（INH)、 乙胺丁 醇（EMB)、 莫西沙星、 环丙沙星 （CIP) 结果的指标。
结果判断：
1. GC瓶呈现阳性后两天内含药瓶也呈阳性， 表示该药无效。
2. GC瓶呈现阳性两天后， 含药瓶才呈阳性 （一般不呈）， 表示该药敏感。
表 1列出了本申请的式 I化合物中的若干代表化合物对各种革兰氏阳性菌和阴性菌的 体外抗菌活性， 并与两个喹诺酮类抗菌药莫西沙星、 环丙沙星进行比较。
表 1 MIC(ug/ml)
Figure imgf000018_0001
实施例各化合物与 4种抗菌药物对结核分枝杆菌的 MIC (ug/ml)
Figure imgf000018_0002
H37Rv ATCC27294 标准质控菌株
结核杆菌 （临床株 MDR926 ) 临床泛耐药菌株 实验例 2 表 3-1、 3-2列出了本发明实施例中的化合物对各种革兰氏阳性菌和阴性菌的体外抗菌活性， 并与喹诺酮类抗菌药莫西沙星、 环丙沙星、 加替及 氧进行比较。
表 3-1 MIC(ug/ml)
MIC (ug/ml)
细菌 （菌号） 实施 实施 实施 实施 加替 左氧
MX GM
例 3 例实 例 16 例 17 例 18 例 19 GAT LOVF 金葡菌 施 4
4 8 16 0.20 0.125 0.25 0.20 0.25 0.25 0.25 1 0.5 0.20 0.15 0.25 0.15 0.10 0.125 0.125 0.25 0.25 MRSA08-1 例实
施 5
金葡菌
32 8 >128 >128 8 16 >128 8 >128 2 0.25 0.125 0.5 0.12 0.10 0.25 0.25 0.125 0.25 MRSA08-2 例实
施 6
金葡菌
2 4 4 0.25 例 0实.25 0.25 0.125 0.25 0.25 0.25 1 2 0.25 0.25 0.125 0.15 0.05 0.06 0.125 0.125 0.06 MSSA08-1
施 7
金葡菌
2 8 4 >128 0.25 0.25 0.125 0.25 0.25 0.125 4 2 0.125 0.125 0.25 0.10 0.10 0.06 0.125 0.06 0.125 MSSA08-2 例实
施∞
表葡菌
2 8 4 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 1 2 0.125 0.25 0.25 0.25 0.20 0.25 0.25 0.25 0.125 MRSE09-2 例实
表葡菌 施 9
4 4 4 0.25 0.25 0.25 0.20 0.25 0.25 0.25 1 2 0.125 0.25 0.5 0.25 0.15 0.25 0.25 0.125 0.06 MRSE09-3
例实
表葡菌
2 4 4 0.25 2 0.25 0.25 1 施 1 0.125 1 2 0.25 0.25 0.125 0.20 0.125 0.125 0.25 0.06 0.03 MRSE09-4
例实
表葡菌
2 32 4 0.25 0.25 0.25 32 0.25 0.2施5 U 16 1 2 0.5 0.5 0.25 0.15 0.20 0.25 0.125 0.06 0.125 MSSE09-3
表葡菌 例实
2 4 8 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.1施25 1 2 0.5 0.25 0.5 0.25 0.55 0.25 0.125 0.25 MSSE09-6
肺炎链球菌 08-2 8 8 8 4 6 6 6 8 8 8 例实 8 8 8 16 8 8 1 16 施 B
肺炎链球菌 08-3 8 6 8 0.25 0.25 16 2 0.25 8 6 例 0实.25 64 0.5 0.25 0.50 0.25 4 2 1 8 施 M
肺炎链球菌 08-4 8 8 >128 0.25 2 0.25 2 8 16 >128 0.25 4 0.25 0.25 0.20 0.25 0.25 2 0.125 0.25 例实
屎肠球菌 08-2 >128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >128 >128 >128 >128 128 64 >128 >128 >128 >128 2 4 2 2 施
屎肠球菌 08-7 >128 >128 32 >128 >128 >128 64 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128 >128 4 16 2 16
表 3-2 MIC (ug/ml)
MIC (ug/ml)
细菌 （菌号） 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实施 实 施 实 施 实 施 实施 实施 实施 实施 实 施 实施 实 施 加 替 左 氧
MX GM
例 3 例 4 例 5 例 6 例 7 例 8 例 9 例 10 例 11 例 12 例 13 例 14 例 15 例 16 例 17 例 18 例 19 GAT LOVF 粪肠球菌 08-10 >128 >128 >128 128 >128 >128 64 >128 >128 >128 >128 128 64 8 >128 8 8 8 8 1 16 粪肠球菌 08-12 >128 >128 >128 128 >128 >128 64 >128 >128 >128 >128 128 128 >128 >128 >128 >128 4 8 2 16 大 肠 埃 希 菌
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 8 64 >128 >128 64 64 8 16 2 16 08-21
大 肠 埃 希 菌
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 8 8 2 16 08-22
大 肠 埃 希 菌
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 2 16 2 16 08-23
大 肠 埃 希 菌
>128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 1 16 2 32 08-24
肺炎克雷伯菌
>128 >128 >128 >128 >128 >128 64 >128 >128 >128 128 128 128 0.5 >128 0.2 1 0.125 16 2 2 09-21
肺炎克雷伯菌
>128 >128 >128 128 16 64 128 >128 >128 >128 128 4 4 >128 >128 >128 >128 0.06 16 1 8 09-22
肺炎克雷伯菌
>128 >128 8 >128 >128 >128 64 >128 >128 >128 128 64 64 0.5 >128 0.5 1 2 16 1 8 09-23
铜绿假单孢菌
>128 >128 >128 128 16 0.25 8 >128 16 >128 4 4 4 0.25 4 0.25 4 16 16 0.25 0.5 09-32
铜绿假单孢菌
>128 >128 >128 128 >128 >128 128 >128 >128 >128 128 32 32 32 >128 64 32 4 4 2 2 09-33
铜绿假单孢菌
128 128 128 128 64 128 64 32 32 128 32 32 32 0.5 128 0.5 1 1 2 0.25 0.5 09-34
铜绿假单孢菌
32 32 16 8 16 4 16 4 32 8 8 4 4 8 4 2 1 0.5 0.5 0.5 0.5 09-35
金 葡 菌
0.15 0.125 0.15 0.10 0.20 0.20 0.125 0.25 0.25 0.125 0.5 0.5 0.125 0.125 0.25 0.125 0.125 0.06 0.125 0.125 0.12 ATCC259223
大 肠 埃 希 菌
>128 >128 >128 >128 128 128 128 >128 128 128 >128 4 32 128 128 128 128 2 2 2 4 ATCC25922
绿 脓 杆 菌
8 8 8 8 4 4 4 8 8 8 8 8 8 1 4 1 4 2 4 2 2
本试验采用美国国家临床试验室标准化委员会 （Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI； formerly NCCLs) 推荐的琼脂二倍稀释法 (Two-fold agar dilution method, Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing)测定各受试物对试验菌株的 最低抑菌浓度 ( The minimum inhibitory concentration, MIC )。
实验条件下， 本发明的化合物对本次试验的金葡菌 MRSA、 MSSA, 表葡菌 MRSE, MSSE和肺炎链球菌均呈现有抗菌作用， 多数菌株的 MIC值在 0.125-32ug/ml。
各化合物对所试大肠埃希菌基本无抗菌作用， MIC值多为 >128ug/ml.其中个别化合物 对肺炎克雷伯菌，铜绿假单孢菌呈现有一定抗菌作用， MIC值为 l〜128ug/ml。实施例 16、 18、 19 化合物对所试肺炎克雷伯菌和铜绿假单孢菌的抗菌活性明显强于其余化合物， 与 MX、 GM、 GAT和 LOVF基本相当或较优。
各化合物对所试革兰阳性菌的抗菌作用基本与 MX、 GM、 GAT和 LOVF相当或较优， 而对所试革兰阴性菌的抗菌作用均较 MX、 GM、 GAT和 LOVF稍弱。 一些化合物表现优

Claims

权利要求书
1、 式 I所示化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构体，
Figure imgf000022_0001
( I ) 式中，
八丄为。!!、 CF、 CC1、 COCH3、 COCHF2、 CCH3或 N;
八2为 NH或 NR"'， R" '为 C^do垸基或 C^do取代垸基， 取代垸基中的取代基为 羟基、 d~C5垸氧基、 卤素、 氨基、 硝基、 苯基、 d~C5垸基苯基或卤代苯基；
Ri为 d~C3垸基、 FCH2CH2-、 环丙基、 苯基或卤代苯基， 或者从 至 构成 C-0-CH2-CH(CH3)-结构的桥键；
R H、 NH2或 CH3 ;
R3 为 H、 R，、 -COR'， -COOR'、 -CONHR'、 -CONR'R"、 -NH-C(=NH)NHR'、 -C(=NH)NHR，、 -S02R，、 -S02NHR，或 -S02NR，R"， 其中 R，或 R"分别独立地为 H、 Ci~C6 垸基、 芳基、 C3~C6的环垸基、 芳基取代的 CrC6的垸基或 C4~C6烯基。
2、 根据权利要求 1所述的化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构体， 其 特征在于所述八1为。11、 CF、 CC1、 COCH3、 0)0^2或
3、 根据权利要求 2所述的化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构体， 其 特征在于所述八1为。11、 CF、 COCH3、 。00^2或
4、 根据权利要求 1所述的化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构体， 其 特征在于所述 A2为 NH或 NR'"， R" '为 d~C5垸基或 d do取代垸基。
5、 根据权利要求 4所述的化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构体， 其 特征在于所述 A2为 NH或 NR'"， R" '为 d~C3垸基或 d~C7取代垸基。
6、 根据权利要求 1、 4或 5所述的化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构 体， 其特征在于所述取代垸基中的取代基为羟基、 ~ 垸氧基、 苯基、 ~ 垸基苯基 或卤代苯基。
7、 根据权利要求 6所述的化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构体， 其 特征在于所述取代垸基中的取代基为 ~ 垸氧基、 苯基、 ~ 垸基苯基或卤代苯基。
8、 根据权利要求 Ί所述的化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构体， 其 特征在于所述取代垸基中的取代基为 ~¾垸氧基或苯基。
9、 根据权利要求 1所述的化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构体， 其 特征在于所述！^为 广 垸基、 FCH2CH2-、 环丙基、 卤素单取代苯基、 卤素二取代苯基 或卤素三取代苯基， 或者从 至 构成 C-0-CH2-CH(CH3)-结构的桥键。
10、 根据权利要求 9所述的化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构体， 其 特征在于所述！^为 〜 垸基、 FCH2CH2-、 环丙基、 一氟苯基、 二氟苯基或三氟苯基， 或者从 至 构成 C-0-CH2-CH(CH3)-结构的桥键。
11、 根据权利要求 1所述的化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构体， 其 特征在于所述 R2为 H或 NH2。
12、 根据权利要求 1所述的化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构体， 其 特征在于所述 为11。
13、 根据权利要求 1所述的化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构体， 其 特征在于所述化合物选自：
1-环丙基 -6-氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代 -1,8-萘啶 -3-羧酸； 1-(2,4-二氟)苯基 -6-氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代 -1,8-萘啶 -3-羧酸；
1-乙基 -6,8-二氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸； 1-(2-氟)乙基 -6,8-二氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧 酸；
1-环丙基 -6,8-二氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸； 1-环丙基 -6-氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -8-二氟甲氧基 -1,4-二氢 -4-氧代喹 啉 -3-羧酸；
1-环丙基 -6-氟 -7-(3-氨基)四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -8-甲氧基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3- 羧酸；
1-环丙基 -6-氟 -7-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代 -1,8-萘啶 -3-羧酸；
l-(2,4-二氟)苯基 -6-氟 -7-(2-甲基 -3-氨基）四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代 -1,8-萘啶 -3-羧酸；
1-乙基 -6,8-二氟 -7-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧 酸；
1-(2-氟)乙基 -6,8-二氟 -7-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代喹 啉 -3-羧酸；
1-环丙基 -6,8-二氟 -7-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3- 羧酸；
1-环丙基 -6-氟 -7-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -8-二氟甲氧基 -1,4-二氢 -4- 氧代喹啉 -3-羧酸；
1-环丙基 -6-氟 -7-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -8-甲氧基 -1,4-二氢 -4-氧代 喹啉 -3-羧酸；
9-氟 -10-(2-甲基 -3-氨基)四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -3(S)-甲基 -7-氧代 -2,3-二氢 -7H-吡啶 并 [l,2,3-de][l,4]苯并噁嗪 -6-羧酸；
1-环丙基 -5-氨基 -6-氟 -7-(2-甲氧乙基 -3-氨基)四氢吡咯 [3,4-c]吡唑 -5-基 -8-甲氧基 -1,4- 二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸；
μ环丙基 _6_氟 _7_(2_苄基 _3_氨基)四氢吡咯 [3,4_c]吡唑 _5_基 _8_甲氧基 二氢 _4_氧代 喹啉 -3-羧酸。
14、 一种权利要求 1所述的式 I所示化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异 构体的制备方法， 其特征在于将式 （II) 化合物与式 （III) 化合物或与其盐， 在溶剂及酸 接受体的存在下， 以及在 20〜200°C、 有或无压力下反应 0. 5~10小时， 得式 （ I ) 化合 物； 反应方程式如下：
Figure imgf000024_0001
X为卤素。
15、 根据权利要求 14所述的式 I所示化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或 异构体的制备方法， 其特征在于所述溶剂为乙腈、 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 吡啶或六 甲基磷酸酰胺； 所述酸接受体为碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 氢化钠、 氟化钾、 三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲氨基吡啶、 Ν,Ν-二甲氨基苯胺、 1,8-二氮杂双环 [5.4.0]十 一碳 -7-烯或 1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸。
16、 一种权利要求 1所述的式 I所示化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异 构体的制备方法， 其特征在于在溶剂及酸接受体存在下， 在 0~150°C下式 （IV ) 化合物与
( III ) 化合物进行缩合反应 0. 5~10 小时， 得式 （V) 化合物； 然后将式 （V) 化合物于 碱性溶剂或酸性溶剂中反应， 除去含硼基团， 得式 （I) 化合物； 反应方程式如下：
Figure imgf000025_0001
式中 X为卤素。
17、 根据权利要求 16所述的式 I所示化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或 异构体的制备方法， 其特征在于所述溶剂为乙腈、 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 吡啶或六 甲基磷酸酰胺； 所述酸接受体为碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 氢化钠、 氟化钾、 三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲氨基吡啶、 Ν,Ν-二甲氨基苯胺、 1,8-二氮杂双环 [5.4.0]十 一碳 -7-烯或 1,4-二氮杂双环 [2.2.2]辛垸； 所述碱性溶剂为三乙胺、 氨水、 碳酸氢钠、 碳酸 钾、 碳酸钠或氢氧化钠在甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 二噁垸或水中的溶液； 所述酸性溶剂为 三氟乙酸、 盐酸、 硫酸、 醋酸或氢溴酸在水、 醇、 四氢呋喃、 二噁垸、 氯仿或二氯甲垸中 的溶液。
18、 权利要求 1所述的式 I所示化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构体 在制备抗菌药物方面的应用。
19、 权利要求 1所述的式 I所示化合物及其药用盐、 生理可水解酯、 水合物或异构体 在制备抗结核药物方面的应用。
20、 一种制备权利要求 1所述的式 I化合物的中间体， 其为式 III所示化合物或其与 盐酸、 氢溴酸或三氟乙酸形成的盐，
Figure imgf000026_0001
式中，
八2为 NH或 NR"'， R" '为 C^do垸基或 C^do取代垸基， 取代垸基中的取代基为 羟基、 d~C5垸氧基、 卤素、 氨基、 硝基、 苯基、 d~C5垸基苯基或卤代苯基；
R3 为 H、 R，、 -COR' , -COOR，、 -CONHR'、 -CONR'R" -NH-C(=NH)NHR' -C(=NH)NHR，、 -S02R，、 -S02NHR，或 -S02NR，R"， 其中 R，或 R"分别独立地为 H、 Ci~C6 垸基、 芳基、 C3~C6的环垸基、 芳基取代的 -C6的垸基或 C4~C6烯基。
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