JP2018188454A - 誘導体化3−スチリル−セファロスポリン - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
[0010]Lは、−CH2−又は―(CH2=CH2)p−(式中、pは0又は1〜5の範囲の整数であり、好ましくは0又は1である)であり、
[0011]R16は、水素又はC1〜C3アルコキシであり、好ましくはメトキシであり、
[0012]R1は、官能化イミン基及びメチレン基を含む薬理学的に許容される官能基、並びにその薬理学的に許容される塩であり、
[0013]R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、広範な化学官能基から選択され、
[0014]各nは、独立に、0又は1〜5の範囲の整数であり、0又は1であることが好ましく、
[0015]Zは、硫黄、酸化硫黄、酸素、炭素又は窒素から選択される原子又は部分であり、
[0016]スチリル基は配置がE又はZのいずれかであってよく、好ましくはEであり、
[0017]Xは有機又は無機の脱離基である]
の化合物並びにその薬理学的に許容される塩を提供する。
[式中、
[0046]Lは、−CH2−又は―(CH2=CH2)p−(ここで、pは0又は1〜5の範囲の整数であり、0又は1であることが好ましい)であり、
[0047]R16は、水素又はC1〜C3アルコキシであり、メトキシであることが好ましく、
[0048]−Z−は−O−、−CH2−、−NR’−(ここで、R’は水素又はC1〜C6アルキルである)、−S−、−SO−又はSO2−であり、
[0049]nは0〜5の整数であり、
[0050]R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ及びC1〜C6トリアルキルアンモニウムからなる群から選択され、
[0051]R2は水素、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシであり、
[0052]Xは、ハロゲン、C1〜C6エステル、C1〜C6チオエステル、C1〜C6アルコール、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6トリアルキルアンモニウム、C1〜C6リン酸エステル、C1〜C6亜リン酸エステル、C1〜C6硫酸エステル、C1〜C6亜硫酸エステル、図5に示すグループ4〜14からなる群から選択される良好な離脱基、並びに公知のβ−ラクタム抗生物質及びその薬理学的に許容される塩からの他の離脱基であり、
[0053]R1は、図4に示すグループ1〜3等のグループを含む、公知のβ−ラクタム抗生物質からの薬理学的に許容される基で官能化されたメチレンであり、ここで、R9は水素又はリン酸塩であり、R10は水素、C1〜C6アルキル又はC1〜C6カルボン酸であり、R11は水素又はヒドロキシル及びその薬理学的に許容される塩である]
の化合物及びその薬理学的に許容される塩に関する。より特定すると、R10は水素、メチル、エチル、−CH2−COH、−CH2−CH2−COOH、−C(CH3)2−COOHである。
であり、R15は、C1〜C3アルキル基である。
[式中、Y1は−NH2又は−SO3Hであり、Y2はH又はOHである]
を有する。
[0059]
[式中、各R20は、独立に、水素、C1〜C3アルキルから選択されるか、或いは2つの隣接するR20は、それらが結合している原子と一緒になって、1つ以上の二重結合を含有していてもよく又は芳香族であってもよい5〜6員炭素環又は複素環を形成する]
を含む。一実施形態において、R20は全て水素である。別の実施形態において、2つの隣接するR20は、非置換5〜6員炭素環、
[0060]
[式中、各R21は、独立に、水素、C1〜C3アルキルから選択されるか、又は2つのR21は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6員複素環を形成する。一実施形態において、1つのR21はC1〜C3アルキルであり、2つの残りのR21はそれらが結合しているNと一緒になって、5〜6員の非置換飽和複素環を形成する]
を形成する。一実施形態において、R21は全てC1〜C3アルキルである。一実施形態において、R21は全て、メチル基、
[0061]
[式中、各R22は、独立に、水素又はC1〜C3アルキル基であるか、或いは2つのR22は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和されていてもよく又は1つ若しくは2つの二重結合を含有していてもよい5〜6員複素環を形成する]
である。特定の実施形態において、各R22は水素である。一実施形態において、1つ以上のR22はC1〜C3アルキル基、
[0062]
[式中、各R23は、水素又はC1〜C3アルキルであるか、R24は水素、C1〜C3アルキル、−N(R31)2基又は−NH−CO−NHR31基であるか、R25は水素、C1〜C3アルキル、−N(R31)2基又は−NH−CO−NH−R31基(ここで、R31は水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アミノアルキルである)であるか、或いはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、1つ若しくは2つの二重結合を場合により含有しているか又は芳香族である5〜6員炭素環又は複素環(O、N又はSを含有)を形成する]
である。特定の実施形態において、R23はC1〜C3アルキルであり、R24は−NH2であり、R25は−NH−CO−NH−R31であり、R31はアミノアルキル基、
[0063]
[式中、各R26は、独立に、水素又はC1〜C3アルキル基である]
である。特定の実施形態において、各R26は水素、
[0064]
[式中、R27は、水素若しくはC1〜C3アルキルであるか、各R28は水素若しくはC1〜C3アルキル基であるか、R29は、水素若しくはC1〜C3アルキルであるか、又はその隣接するR28と共にR27若しくはR28の1つと共にR29は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6員複素環若しくは炭素環を形成する]
である。特定の実施形態において、R27は水素である。特定の実施形態において、各R27、R28及びR29は、水素又はC1〜C3アルキル基である。特定の実施形態において、R29及びR28の1つは、一緒になって6員複素環を形成する。特定の実施形態において、−R28−R29−は、−CH=CH−CH=N−、
[0065]
[式中、R30は、水素又はC1〜C3アルキル基である]
である。特定の実施形態において、R30は、C1〜C3アルキル基、又は
[0066]
[式中、R32は、水素又はC1〜C3アルキル基である。特定の実施形態において、R32は、C1〜C3アルキル基である]
である。
[式中、R9は、水素であり、R10は水素、メチル、エチル、−CH2−COH、−CH2−CH2−COOH又は−C(CH3)2−COOHである]
及び
を含む。
[式中、R9は、水素であり、R10は水素、メチル、エチル、−CH2−COH、−CH2−CH2−COOH又は−C(CH3)2−COOHである]
のカチオンの薬学的に許容される塩、及び
を含む。薬学的に許容される塩としては、ハロゲン化物塩(特に、塩化物塩及び臭化物塩)並びに有機アニオンの塩、例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
(セファマイシン)若しくは
(カルバセフェム)又はそれらの薬学的に許容される塩を含み、式中、R1及びXは、式1に定義された通りであり、R6は、ニトロ基の水素である。
を有する。
[00138]100%活性制御を、上で説明したように、30℃にて、緩衝液(50mMリン酸ナトリウムpH7.0、又は100μM ZnCl2を補足した100mMトリズマ緩衝液pH7.0のいずれか)中300μMクロマセフ、3容量%DMSO共溶媒を用いて行う。適切な量のβ−ラクタマーゼの添加及び混合により開始し、生成物の形成を、442nmの吸収増加を時間の関数としてモニターすることにより、時間の関数として反応を追跡する。反応を<10%完了まで追跡し、初期速度を、線形最小二条法により決定し、ここで勾配は初期速度である。
[00141]100%活性制御を、上で説明したように、30℃にて、緩衝液(50mMリン酸ナトリウムpH7.0、又は100μM ZnCl2を補足した100mMトリズマ緩衝液pH7.0のいずれか)中300μMクロマセフ、3容量%DMSO共溶媒を用いて行う。反応を、適切な量のβ−ラクタマーゼの添加及び混合により開始し、生成物の形成を、時間の関数として442nmの吸収増加をモニターすることにより時間の関数として追跡する。反応を<10%完了まで追跡し、初期速度を、線形最小二条法により決定し、ここで勾配は初期速度である。
[00145]100%活性制御を、上で説明したように、30℃にて、緩衝液(50mMリン酸ナトリウムpH7.0、又は100μM ZnCl2を補足した100mMトリズマ緩衝液pH7.0のいずれか)中300μMクロマセフ、3容量%DMSO共溶媒を用いて行う。反応を、適切な量のβ−ラクタマーゼの添加及び混合により開始し、生成物の形成を、時間の関数として442nmの吸収増加をモニターすることにより時間の関数として追跡する。反応を<10%完了まで追跡し、初期速度を、線形最小二条法により決定し、ここで勾配は初期速度である。
[00147]100%活性制御を、上で説明したように、30℃にて、緩衝液(50mMリン酸ナトリウムpH7.0、又は100μM ZnCl2を補足した100mMトリズマ緩衝液pH7.0のいずれか)中300μMクロマセフ、3容量%DMSO共溶媒を用いて行う。反応を、適切な量のβ−ラクタマーゼの添加及び混合により開始し、生成物の形成を、時間の関数として442nmの吸収増加をモニターすることにより時間の関数として追跡する。反応を<10%完了まで追跡し、初期速度を、線形最小二条法により決定し、ここで勾配は初期速度である。
[00151]化合物b(4−(メトキシカルボニル)−3−ニトロ安息香酸)をCW Wagner等(J Med Chem (2009) 52(19)5950-5966)の方法により合成した。ジメチルニトロテレフタレート(25g、104.5mmol)及びジオキサン(232mL)を入れた500mLの丸底フラスコに、1M NaOH溶液を氷浴上で30分かけて滴下して加えた。水(100mL)を加え、希釈し、水溶液をEtOAc(50mL×2)で洗浄した。水層を1M HCl(104mL)でpH3〜4に酸性化し、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過した。濾過液を濃縮し、残渣を水中で再結晶化し、白色結晶固体として純粋な化合物bを得た(10g、収率42%)。1H NMRは、文献報告と一致する。lNMR(400MHz、CDC13)δ8.66(s、1H)、8.39(d、J=8.0Hz、1H)、7.85(d、J=8.0Hz、1H)、3.98(s、3H);MS226(M+l)。
[00152]DCM(81mL)中の化合物b(4−(メトキシカルボニル)−3−ニトロ安息香酸、9.17g、40.7mmol)の溶液に、無水DMF0.32mLを、室温にて窒素雰囲気下で加え、次いで塩化オキサリル(4.13mL、48.8mmol)を15分かけて室温で慎重に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、無水DCM50mLに溶解し、得られた溶液を、無水THF37mL中のNaBH4(6.16g、126.8mmol)の冷懸濁液に氷浴上で加えた。反応混合物を、氷浴上で1時間撹拌し、次いで、NaHCO3(100mL)飽和溶液でクエンチした。混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、NH4Cl(100mL)飽和溶液、次いで塩水(100mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、乾燥させた。残渣を、EtOAc/ヘキサン(10%〜30%)の移動相を用いてフラッシュカラムにより精製し、生成物として白色結晶固体(化合物c)7.8gを得た(収率89%、MS:212=M+1)。
[00153]THF(47mL)及びジエチルエーテル(24mL)の混合物中の化合物c(メチル4−(ヒドロキシメチル)−2−ニトロ安息香酸、5.0g、23.68mmol)の溶液に、ピリジン(0.33mL、4.03Immol)を室温にて窒素雰囲気下で加え、次いで塩化チオニル(3.1mL、42.62mmol)を10分かけて室温で慎重に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで氷浴上で冷却した。NaHCO3(100mL)飽和溶液を加え、EtOAc(100mL)を用いて抽出した。2つの層を分離し、水層をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、NH4Cl(100mL)飽和溶液、次いで塩水(100mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、乾燥させた。残渣をEtOAc/ヘキサン(5%〜25%)の移動相を用いてフラッシュカラムにより精製し、生成物として淡黄色固体(化合物d)4.8gを得た(収率88%、MS:230=M+1)。
[00154]化合物d(メチル−4−(クロロメチル)−2−ニトロ安息香酸(5.0g、21.8mmol)を室温にてN2雰囲気下でトルエン(109mL)に溶解した。溶液を氷浴上で冷却し、DIBAL溶液(トルエン中43.6mL、43.6mmol、1.0M)を、内部温度を5℃未満に調整することにより60分かけて滴下漏斗から滴下して加えた。反応混合物を氷浴上で添加後3時間撹拌し、次いで20%酒石酸カリウムナトリウム溶液(100mL)でクエンチした。EtOAc(100mL)を加え、次いで反応混合物を3時間にわたって1iまで加温した。2つの層を分離し、水層をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、NH4Cl(100mL)飽和溶液、次いで塩水(100mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、乾燥させた。残渣をEtOAc/ヘキサン(20%〜50%)の移動相を用いてフラッシュカラムにより精製し、生成物として白色結晶固体(化合物e)4.0gを得た(収率91%、MS:202=M+1)。
[00155]市販のPCC(クロロクロム酸ピリジニウム4.81g、22.3mmol)
をDCM(99mL)に室温にて窒素雰囲気下で懸濁し、10分間撹拌した。次いで、化合物5(4−(クロロメチル)−2−ニトロフェニルメタノール3.0g、14.9mmol)を反応混合物に一度に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドから濾過した。濾過ケーキをDCM(10mL×2)で洗浄した。濾過液をNaHCO3飽和溶液、次いで塩水溶液で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、乾燥させた。残渣をEtOAc/ヘキサン(5%〜30%)の移動相を用いてコンビフラッシュ(Combiflash)で精製し、生成物として白色固体(化合物f)1.9gを得た(収率64%、MS:202=M+1)。1H NMR(CDCl3、400MHz)δppm):10.43(s、1H)、8.17(d、J=1.96Hz、1H)、7.98(d、J=8.2Hz、1H)、7.82(m、1H)、4.70(s、2H)、MS:200=M+1)。
[00156]スキーム2
[00160]化合物jを、1mmol出発GCLE当たりTFA 1mL及びアニソール0.5mLに溶解することにより、カルボン酸塩からp−メトキシベンジル基を除去して脱保護し、30分間撹拌する。次いで、溶媒を真空下で除去し、3−(4−(クロロメチル)スチリル)−7−アミノ−セフ−3−エム−4−カルボン酸を、溶媒としてアセトニトリルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより単離する。
[00163]市販の(2Z)−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール―3−イル)(メトキシイミノ)エタン酸を、DFM中のトリクロロクロロホスホネートと反応させることにより、酸性塩化物に変換する。次いで、生成物である化合物1を、単離せず直ぐに化合物kと反応させる。
[00164]化合物mをアセトンとクロロホルムとの溶媒混合物に溶解し、そこに5等量のKI及び1等量のピリジンを加える。混合物を暗所で18時間撹拌しながら反応させる。混合物を濾過し、任意の過剰なKIを除去し、溶媒を真空下で除去する。次いで、残渣を上で説明したTFA/アニソールに溶解し、p−メトキシベンジル保護基を除去する。表題化合物(化合物n)をフラッシュクロマトグラフィーにより単離する。
[001]本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2013年3月12日に出願された米国特許仮出願第61/778378号の利益を主張するものである。
Claims (61)
- 式
[式中、
R16は、水素又はC1〜C3アルコキシであり、
R2は、水素、C1〜C6アルキル又はC1〜C6アルコキシであり、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6ジアルキルアミノ及びC1〜C6トリアルキルアンモニウムからなる群から選択され、
Lは、−CH2−又は―(CH=CH)p−(式中、pは0又は1〜5の範囲の整数であり、好ましくは1である)であり、
nは0又は1〜5の範囲の整数であり、好ましくは1であり、
Zは−O−、−CH2−、−NR’−(式中、R’は水素又はC1〜C6アルキルである)、−S−、−SO−又は−SO2であり、
Xは有機又は無機の脱離基であり、
スチリル基は、配置がE又はZのいずれかであり、好ましくはEであり、
R1は、官能化イミン基又はメチレン官能基である薬理学的に許容される官能基、及びその薬理学的に許容される塩である]
の化合物及びその薬理学的に許容される塩。 - Zが−S−である、請求項1に記載の化合物。
- Zが−S−であり、R16が−OCH3である請求項1に記載の化合物。
- Zが−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Lが−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- nが1である、請求項1に記載の化合物。
- Zが−S−であり、R16が水素である、請求項1に記載の化合物。
- Zが−S−であり、R16が水素であり、nが1である、請求項1に記載の化合物。
- Zが−S−であり、R16が水素であり、nが1であり、Lが−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Zが−S−であり、R16が−OCH3であり、nが1である、請求項1に記載の化合物。
- Zが−S−であり、R16が−OCH3であり、nが1であり、Lが−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Zが−CH2−であり、R16が水素である、請求項1に記載の化合物。
- Zが−CH2−であり、R16が水素であり、nが1である、請求項1に記載の化合物。
- Zが−CH2−であり、R16が水素であり、nが1であり、Lが−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3及びR4が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2、R3及びR4が全て水素である、請求項1に記載の化合物。
- R5、R7及びR8が全て水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2、R3、R4、R5、R7及びR8が全て水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4が水素である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3及びR4が全て水素である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R5、R7及びR8が全て水素である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R3、R4、R5、R7及びR8が全て水素である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、
[式中、各R20は、独立に、水素、C1〜C3アルキルから選択されるか、或いは2つの隣接するR20は、それらが結合している原子と一緒になって、1つ以上の二重結合を含有していてもよい又は芳香族であってもよい5〜6員炭素環又は複素環を形成する]、
[式中、各R21は、独立に、水素、C1〜C3アルキルから選択されるか、又は2つのR21は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6員複素環を形成する]、
[式中、各R22は、独立に、水素又はC1〜C3アルキル基であるか、或いは2つのR22は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和していてもよい又は1つ若しくは2つの二重結合を含有していてもよい5〜6員複素環を形成する]、
[式中、各R23は、水素又はC1〜C3アルキルであり、R24は水素、C1〜C3アルキル、−N(R31)2基又は−NH−CO−NHR31基であり、R25は水素、C1〜C3アルキル、−N(R31)2基又は−NH−CO−NH−R31基である(ここで、R31は、水素、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アミノアルキルである)、或いはR24及びR25は、それらが結合している原子と一緒になって、1つ若しくは2つの二重結合を含有してもよい又は芳香族である5〜6員炭素環又は複素環を形成する]、
[式中、各R26は、独立に、水素又はC1〜C3アルキル基である]、
[式中、R27は、水素若しくはC1〜C3アルキルであり、各R28は水素若しくはC1〜C3アルキル基であり、R29は水素若しくはC1〜C3アルキルであるか、又はR27とその隣接するR28若しくはR29とR28の1つは、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6員複素環若しくは炭素環を形成し、特定の実施形態においてR27は水素である]、
[式中、R30は、水素又はC1〜C3アルキル基である]、
及び
[式中、R32は、水素又はC1〜C3アルキル基である]
からなる群から選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。 - Zが−S−である、
Zが−S−であり、R16が−OCH3である、
Zが−CH2−である、
Zが−CH2−であり、R16が水素である、
Zが−S−であり、R16が水素である、又は
Zが−S−であり、R16が水素であり、nが1である
請求項34に記載の化合物。 - R2が水素である、請求項34に記載の化合物。
- R3及びR4が水素である、請求項34に記載の化合物。
- R2、R3及びR4が全て水素である、請求項34に記載の化合物。
- R5、R7及びR8が全て水素である、請求項34に記載の化合物。
- R2、R3、R4、R5、R7及びR8が全て水素である、請求項34に記載の化合物。
- R2が水素である、
R3及びR4が水素である、
R2、R3及びR4が全て水素である、
R5、R7及びR8が全て水素である、又は
R2、R3、R4、R5、R7及びR8が全て水素である
請求項35に記載の化合物。 - Xがハロゲン化物である、請求項34〜41のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが塩化物である、請求項34〜41のいずれか一項に記載の化合物。
- R20が全て水素である、請求項51に記載の化合物。
- R9が水素であり、R10が水素、メチル、エチル、−CH2−COH、−CH2−CH2−COOH又は−C(CH3)2−COOHであり、R11がヒドロキシルである、請求項51に記載の化合物。
- 請求項1〜19、26〜29、34〜41又は51〜57のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
- 感染症及び関連障害の治療方法であって、請求項1〜19、26〜29、34〜41又は51〜57のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物の治療有効量を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
- 微生物の成長を阻害する方法であって、微生物と請求項1〜19、26〜29、34〜41又は51〜57のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物の有効量とを接触させるステップを含む、方法。
- β−ラクタマーゼを阻害する方法であて、β−ラクタマーゼと請求項1〜19、26〜28、34〜41又は51〜57のいずれか一項に記載の化合物の有効量とを接触させるステップを含む、方法。
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