JPH04505750A - Ｌｈｒｈ同族体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＬＨＲＨ同族体 技術分野 本発明は、少なくとも１個のアミド結合における窒素原子がアルキル化されてい る、ＬＨＲＥ（（性腺刺激ホルモン放出ホルモン）の新規な「プソイド」ノナペ プチドおよびデカペプチド同族体に関するものである。さらに本発明は、この種 の化合物の製造方法及びこの種の化合物を含有する医薬組成物に関するものであ る。

背景技術 ＬＨＲＨもしくはＧｎＲＨとして知られる黄体形成ホルモン放出性ホルモンは、 次式： ％式％） を有するデカペプチドである。ＬＨＲＨは視床下部から放出されると共に、全脳 下垂体におけるリセブタに結合してＬＨ（性腺刺激ホルモン）およびＦＳＨ（卵 胞刺激ホルモン）の放出を生せしめる。次いで、ＬＨおよびＦＳＨは性腺に対し 作用して、ステロイド性ホルモンの合成を刺激する。ＬＨＲＨの脈動放出並びに それによるＬＨおよびＦＳＨの放出は、家畜動物および人間における生殖周期を 制御する。ＬＨＲＨ作用物作用物性投与は、動物および人間の両者においてＬＨ およびステロイド性ホルモンのレベルを増加させる。逆に、これら作用物質の慢 性投与は、ＬＨおよびステロイドホルモンのレベルを抑制する。

したがって、ＬＨＲＨ作用物賀の複数回投与の作用は、雌性におけるエストロゲ ン形成を抑制すると共に、雄性におけるテストステロン形成を抑制する。ＬＨＲ Ｈ拮抗剤の急性もしくは慢性投与の後にも、同じ作用が動物と人間との両者で観 察される。

ＬＨＲＨ作用物質は、現在ではたとえば前立腺癌、前立腺肥大、子宮内膜症、子 宮線維腫、早発青春期および乳癌のような数種のホルモン依存症の治療に関し使 用されており、或いは臨床研究されている。さらに、これらは避妊薬としても使 用されている。ＬＨＲＨ同族体の調査にはＪ、サンド−等、「視床下部ホルモン 化学、生理学および臨床用途」、Ｄ、グブタおよびＷ、ボエター編、第３０７頁 （１９７８）を参照することができる。

多くの生理活性ＬＨＲＨ同族体が動物および人間において研究されている。これ らは全て静脈内、皮下もしくは蓄積ｆｄｅｐｏ＋）投与のいずれかにより有効で ある。鼻腔内および腔内投与は、極めて高い投与量においてのみ有効である。報 告されたＬＨＲＨ同族体は全て、経口投与によるときには静脈内投与と比較して ０．１〜１％の能力を示すに過ぎない。能力低下の主たる理由の１つは、これら ペプチドが血液系に達する前に各覆の蛋白分解酵素により胃内で減成されること にある。蛋白分解酵素に対し安定であると共に動物および人間に経口投与した後 にも生理活性のあるようなＬＨＲＨ同族体を製造することが望ましい。

発明の要点 本発明は、ＬＨＲＨの新規な「プソイド」ノナペプチドおよびデカペプチド誘導 体に関するものである。より詳細には本発明は、少なくとも１個のアミド結合に おける窒素原子がアルキル化されている、Ｌ、ＨＲＨの誘導体に関するものであ る。

図面の簡単な説明 第１図は（ピロ）　Ｇｌｕ−Ｈｉ＋−ＴＴｐ−３ｅ＋−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌ ｒａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥＩと（ピロ）　Ｇｌｕ−）ｌｉｔ−Ｔｒｐ−Ｎ− Ｍｅ−Ｓｅｔ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｌｅｅ−Ｌｅ＋＋−Ａｒｇ−Ｐｒ。

−ＮＨＥＩ　とのインビトロ腸内安定性の比較である。

発明の開示 本発明の化合物は、式： ％式％（） ［式中、ＡはＬ−ピログルタミル、Ｄ−ピログルタミル、Ｎ−アセチル−し−プ ロリル、Ｎ−７セチルーＤ−プロリル、Ｎ−アセチル−し−６３，４−プロリル 、Ｎ−アセチル−Ｄ−６３，４−プロリル、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニ ル、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−３−４−クロル フェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ− アセチル−Ｌ−３−４−フルオロフェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−３−４ −フルオロフェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−３−２−ナフチルアラニル、 Ｎ−アセチル−α−メチル−Ｌ−３−４−クロルフェニルアラニル、 Ｎ−アセチル−α−メチル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、 Ｎ−アセチル−Ｄ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−アセチル−し−チロシル、Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル、Ｎ−アセチル−Ｌ −０−メチル−チロシル、Ｎ−アセチル−Ｄ−０−メチル−チロシル、Ｎ−アセ チル−Ｄ−３−２−ナフチルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−３−１−ナフチルア ラニル、Ｎ〜ルアセチル３−１−ナフチルアラニル、Ｎ−アセチルサルコシル、 Ｎ−アセチルグリシル、Ｌ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアラニル、Ｎ−アセチル −Ｎ−メチル−〇−アラニル、Ｎ−アセチル−α−メチル−Ｌ−フェニルアラニ ル、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル、Ｎ−アセチル−し−フェニルアラニ ル、Ｎ−ホルミルサルコシル、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル、Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアラニル 、 ２−Ｎ−（エチルアミノカルボニル）−５−Ｎ−（エチルアミド）グルタミル、 Ｎ−δ−二チルーグルタミル、Ｌ−プロリル、Ｄ−プロリル、Ｌ−δ　３，４− プロリル、Ｄ−δ　３．４−プロリル、Ｌ−３−４−クロルフェニルアラニル、 Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｌ−３−４−フルオロフェニルアラニル 、Ｄ−３−４−フルオロフェニルアラニル、α−メチル−Ｌ−３−４−クロルフ ェニルアラニル、α−メチル−〇−３−４−りａルフェニルアラニル、Ｌ−，９ −４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、Ｄ−３−４−トリフルオロメチル フェニルアラニル、Ｌ−チロシル、Ｄ−チロシル、Ｌ−ｏ−メチル−チロシル、 Ｄ−〇−メチルーチロシル、サルコシル、グリシル、Ｌ−Ｎ−メチルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル、α−メチル−Ｌ−フェニルアラニル、 α−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、 Ｄ−フェニルアラニルおよびＬ−フェニルアラニルよりなる群から選択されるア ミノアシル残基であり；Ｂは存在しないか、またはＬ−ヒスチジル、Ｄ−ヒスチ ジル、Ｌ−フェニルアラニル、Ｄ−フェニルアラニル、Ｌ−３−（２−ナフチル ）−アラニル、Ｄ−３−（２−ナフチル）−アラニル、Ｌ−３−（１−ナフチル ）−アラニル、Ｄ−３−（１−ナフチル）−アラニル、Ｌ−３−（３−ピリジル ）−アラニル、Ｌ−３−（２−ピリジル）−アラニル、Ｄ−３−（３−ピリジル ）−アラニル、Ｌ−３−（３−ピラゾリル）−アラニル、Ｄ−３−（３−ピラゾ リル〕−アラニル、Ｌ−３−（４−クロルフェニル）−アラニル、Ｄ−３−（４ −クロルフェニル）−アラニル、Ｌ−３−（４−フルオロフェニル）−アラニル 、Ｄ−３−（４−フルオロフェニル）−アラニル、Ｌ−α−メチル−３−（４− クロルフェニル）−アラニル、Ｄ−α−メチル−３−（４−クロルフェニル）− アラニル、（３５）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ ニル、 （３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、 （２）−Ｎ−（エチルアミノカルボニル）−（５）−Ｎ−（エチルアミド）グル タミル、 Ｌ−３−（２−ピリジル）−アラニル、Ｄ−３−（２−ピリジル）−アラニル、 Ｌ−３−（３−ピリジル）−アラニル、Ｄ−３−（３−ピリジル）−アラニル、 Ｌ−３−（３−キノリル）−アラニル、Ｄ−３−（３−キノリル）−アラニル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３１）　−Ｌ −３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−４−フルオロフ ェニルアラニル、Ｎ　（Ｒ３１）　Ｌ　３　４−フルオロフェニルアラニル、Ｎ −（Ｒ３１）−Ｌ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３，）−Ｌ−０−メチルチロシル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−チロシル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−０−メチルチロシル、Ｎ−（Ｒ３，）−Ｄ−３−（２−ナ フチル）−アラニル、Ｎ−（Ｒ３，）−Ｌ−３−（２−ナフチル）−アラニル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−（１−ナフチル）−アラニル、およびＮ−（Ｒ３１） −Ｌ−３−（１−ナフチル）−アラニル（ここでＲ３１はメチル、エチル、プロ ピルもしくはイソプロピルである）よりなる群から選択されるアミノアシル残基 であり；ＣはＬ−１リブチル、Ｄ−トリブチル、Ｌ−フェニルアラニル、Ｄ−フ ェニルアラニル、α−メチル−Ｌ−フェニルアラニル、α−メチル−Ｄ−フェニ ルアラニル、 Ｌ−３−１−ナフチルアラニル、 Ｄ−３−４−ナフチルアラニル、 Ｌ−０−メチルチロシル、Ｄ−０−メチルチロシル、Ｌ−３−４−クロルフェニ ルアラニル、Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、α−メチル−Ｉ、−３−４ −クロルフェニルアラニル、α−メチル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル 、Ｌ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、Ｄ−３−４−１−リフル オロメチルフェニルアラニル、Ｌ−３−（３−ピリジル）−アラニル、Ｄ−３− （３−ピリジル）−アラニル、Ｌ−３−（３−キノリル）−アラニル、Ｄ−３− （３−キノリル）−アラニル、Ｌ−３−（２−ナフチル）−アラニル、Ｄ−３− （２−ナフチル）−アラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−３−４−フルオロフェニル アラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−３−４−フルオロフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ ３２）−Ｄ−１−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−３−４− クロルフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−ｔ、−３−４−トリフルオロメチル フェニルアラＮ　（Ｒ３２）　Ｏ−メチル−Ｄ−チロシルおよびＮ−（Ｒ３２） −〇−メチルーＬ−チロシル（ここでＲ３２はメチル、エチル、プロピルもしく はイソプロピルである）よりなる群から選択されるアミノアシル残基であり；Ｄ はプロリル、Ｌ−セリル、０−ベンジル−Ｌ−セリル、Ｌ−アラニル、Ｌ−スレ オニル、Ｎ−（Ｒｏ’Ｉ　−Ｌ−セリル、Ｎ−（Ｒｏ）−Ｌ−セリル（０−ベン ジル）、Ｎ−（Ｒｏ）−Ｌ−アラニルおよび Ｎ−（Ｒｏ）−Ｌ−スレオニル（ここでＲｅは低級アルキルもしくはアリルであ る）よりなる群から選択されるアミノアシル残基であり、 また＋ｔ　Ｄ　ハＮ　（Ｅ　ｔ　）　ＣＨ２ＣＨ（Ｎ　ＨＭ　ｅ　）　Ｃ（０） 　−テあり； ＥはＬ−チロシル、Ｌ−〇−メチルーチロシル、Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−（ Ｒ，コ）−Ｌ−チロシル、Ｎ−（Ｒ３３）−０−メチル−Ｌ−チロシル、Ｎ−（ Ｒ３３）−Ｌ−フェニルアラニルおよびＮ　−（Ｒ３３）　−〇−エチルーし一 チロシル（ここでＲ３３はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであ る）よりなる群から選択されるアミノアシル残基であり、またはＥは であり、ここでｎは１〜４であり、Ｒ２Ｏはメチル、エチル、プロピルもしくは イソプロピルであり；さらにＲは：もしくは−ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は水 素、低級アルキル、シクロアルキルもしくはＲ２ｏＣ（０）−であり、Ｒ２０は それぞれ５個もしくは６個の原子を有する環よりなる１個の環もしくは２個の融 合環の複素環式芳香族環系であって、該複素環式芳香族環系は独立して窒素、酸 素および硫黄から選択される１個、２個もしくは３個の異原子を有し、またはＲ ２０は置換フェニルであり、ここで置換基はメトキシ、アミノ、アルキルアミノ およびシアルキノげミノから選択され；またはＲ１は−ＮＨ（Ｒ，）Ｃ（０）Ｎ Ｈ（Ｒ４）もしくは−ＮＨ（Ｒ，）Ｃ（ＮＨ２）−ＮＲ４であり、ここでＲ３お よびＲ４は独立して水素、低級アルキルおよびシクロアルキルから選択され； Ｆは任意の天然アミノ酸もしくは合成の非天然アミノ酸から誘導されるＤ−アミ ノアシル残基であって、限定はしないが式のＤ−アミノアシル残基を包含し、こ こでｙは１〜３であり；Ｒ５はＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、０３〜 Ｃ６シクロアルキル、フェニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、２ −ナフチル、Ｎ−ベンジル−４−イミダゾリルまたはそれぞれ５個もしくは６個 の原子を有する１個の環もしくは２個の融合環よりなる複素環式芳香族環系であ って、該複素環式芳香族環系は独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１ １Ａ、２ｍもしくは３個の異原子を有し；またはＲ５は−（ＣＨ）Ｒであり、こ こでｍは１〜４でありかつＲ６２腫６ は−ＮＨ（Ｒ’　）Ｃ（０）ＮＨ（Ｒ’　）または−ＮＨ（Ｒ’　）Ｃ（ＮＨ２ ”）＝ＮＲ’であって、Ｒ′およびＲ′は独立して水素、低級アルキルおよびシ クロアルキルから選択され；またはＲ６は もしくは−ＮＨＲであり、ここでＲ７は水素、低級アルキル、シクロアルキルで あり、またはＲ６はＲ２１Ｃ（０）−であり、ここでＲ２１はそれぞれ５信もし くは６個の原子を有する１個の環もしくは２個の融合環よりなる複葉環式芳香族 理系であって、該複素環式芳香族環系は独立して窒素、酸素および硫黄から選択 される１個、２個もしくは３個の異原子を有し；またはＲ２１は置換フェニルで あって置換基はメトキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから 選択され；Ｒ３４はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり；さ らにＲ３５およびＲ３６は独立して水素および低級アルキルから選択され；ま？ ＝＋ｔＦＧｔＲＣ（０）（ＣＨ２）、Ｃ（０）−４’ｊ５す、二ニア で２は１〜３であり、Ｒ３７はヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノも しくはｐ−メトキシフェニルであり；ＧはＬ−ロイシル、Ｌ−イソロイシル、Ｎ −（Ｒｓ　ａ）−イソロイシル、ノルロイシル、Ｎ−（Ｒ）−ノルロイシル、Ｌ −Ｎ−（Ｒ３８）−ロイシル、アロイソロイシル、バリル、ノルバリル、チロシ ル、トリイブチル、２−アミノブチリル、 （シクロヘキシル）−Ｌ−アラニル、 Ｎ　−（Ｒａ　ａ　）　−Ｌ−シクロへキシルアラニル、Ｎ　−（Ｒ３ｇ　）− バリル、フェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ）−フェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３８）　 −トリブチル、Ｎ　（Ｒ３８）−チロシル、プロリル、ピペコリル、セリルおよ びＮ−（Ｒ）−セリル（ここでＲ３ｇはメチル、エチル、プロ。

ピルもしくはイソプロピルである）よりなる群から選択されるアミノアシル残基 であり；または ＦおよびＧは一緒になって式： であり、ここでＲ４Ｔは水素、低級アルキル、３−インドリルメチル、２−ナフ チルメチル、ベンジルもしくは置換ベンジルであり、ここでフェニル環はヒドロ キシおよびメトキシから選択される置換基により置換され； Ｈは式： のアミノアシル残基であり、ここでｐは１〜４であり、Ｒ３９はメチル、エチル 、プロピルもしくはイソプロピルであり、Ｒ９は もしくは−ＮＨＲであり、ここでＲｌｏは水素、低級アルキル、Ｇ シクロアルキルもしくはＲ！　２　Ｃ（０）−であり、ここでＲ２２はそれぞれ ５個もしくは６個の原子を有する１個の環もしくは２個の融合環よりなる複素環 式芳香族環系であつて、該複素環式芳香族環系は独立して窒素、酸素および硫黄 から選択される１個、２個もしくは３個の異原子を有し、またはＲ２２は置換フ ェニルであって置換基はメトキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルア ミノから選択され；またはＲ９は−ＮＨ（Ｒ）　Ｃ（０）　ＮＨ（Ｒ１２）　モ Ｌ＜ハ−ＮＨ（Ｒ）Ｃ（ＮＨ）　＝ＮＲであって、Ｒ１１および１１２．１２ Ｒ１２は独立して水素、低級アルキルおよびシクロアルキルから選択され； ■はＬ−プロリル、Ｌ−ピペコリル、３−（低級アルキル）−プロリル、Ｎ−メ チル−Ｌ−アラニル、Ｎ−メチル−ノルバリル、 １−ジヒドロイソインドール−２−Ｌ−カルボニルおよびチアゾリジン−５−Ｌ −カルボニルよりなる群から選択されるイミノアシルもしくは脂肪族アミノアシ ル残基であり；さらにＪは１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリ ニルであるか或いはＤ−アラニルアミド、Ｌ−アラニルアミド、サルコシルアミ ド、Ｎ−（Ｒ２Ｏ）−Ｄ−アラニルアミド、Ｎ−（Ｒ２Ｏ）−Ｌ−アラニルアミ ド、Ｎ　（Ｒ２Ｏ）−β−Ｌ−アラニルアミド、Ｎ　−（Ｒ４ｒ、　）−β−Ｄ −アラニルアミド、Ｌ−２−アミノブチリルアミド、 Ｄ−２−アミノブチリルアミド、 Ｎ−（Ｒ２Ｏ）−Ｌ−２−アミノブチリルアミド、Ｎ−（Ｒ２Ｏ）−Ｄ−２−ア ミノブチリルアミド、Ｌ−セリルアミド、Ｄ−セリルアミド、Ｎ−（Ｒ２Ｏ）− Ｌ−セリルアミド、 Ｎ　（Ｒ４Ｇ）　−Ｄ−セリルアミド、Ｎ−（Ｒ２Ｏ）−Ｌ−ノルバリルアミド 、Ｎ−（Ｒ２Ｏ）−Ｄ−ノルバリルアミド、Ｌ−ノルバリルアミド、Ｄ−ノルバ リルアミド（ここでＲ４０はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルで ある）よりなる群から選択されるアミノアシル残基であり；またはＪは−ＮＨＲ もしくは−ＮＨＣＨＣ０ＮＨＲ８であってＲ８は水素、低級アルキル、シクロア ルキル、フルオロ置換低級アルキルもしくはヒドロキシ置換低級アルキルであり ；またはＪは−ＮＨＮＨ−Ｃ（０）−ＮＨ−Ｒ１３であってＲ１３は水素、低級 アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級アルキルもしくはフルオロ置換 低級アルキルであり：ただし残基Ａ−Ｂ％Ｂ−Ｃ，Ｃ−Ｄ、Ｄ−ＥＳＥ−Ｆ、Ｆ −Ｇ。

Ｇ−ＨＸＨ−ＩもしくはＩ−Ｊの少なくとも１つの対の間のアミド結合は窒素原 子位置でアルキル化され、さらに化合物は（ビｏ）Ｇｌｗ−１１ｉｔ−丁ｒｐ− ５ｅｒ−Ｔ７ｒ−ＧＩ７−？Ｉ−Ｍｅ−Ｌｅｌ−Ａｒｇ−Ｐ＋ｏ−Ｇ１７−ＮＨ ２゜（ビｏ　ｌ　Ｇ　Ｉ　ａ４ｉ　ｓ　−Ｔ　ｒｐ−５ｅ　ｒ４ｙｒ−Ｄ−Ｔｔ ｐ４−Ｍｅ−Ｌｅ　ａ−Ａ　ｒｇ−Ｐ　ｔ　ｏ−Ｇ　ｌ　７−ＮＩ＋２　、　（ ピａ　）　Ｇ　ｌ＋４１ｓ−Ｔｔｐ−３ｅ　ｒ−Ｔ７　ｔ−Ｇ　１７−Ｎ−Ｍｅ −Ｌｅ　ａ−Ａｒ　ｇ−Ｐｒｏ４Ｈ２または（ビｏ　）　Ｇ　１ｕ−Ｈｉｓ−Ｔ ｔｐ−３ｅ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｄ−Ｔｔｐ−１１−Ｍｅ−Ｌｅ　ｕ−Ａｒ　ｇ−Ｐ 　ｒｏ−ＮＨ２でないコ の化合物、またはその医薬上許容しつる塩である。

これら化合物はＬＨＲ）Ｉリセプタに対する親和性を示す。位置１，２および３ または位置２および３にＤ−アミノ酸を有する或いは位置２が欠如している本発 明の化合物は、ＬＨＲＨ拮抗剤である。本発明の他の化合物はＬＨＲＨ作用物質 である。

上記したように、本発明を説明する際の便宜上、！ＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名 法委員会により推奨されたペプチド業界で一般に認められている種々のアミノ酸 記号を用いる［８ｉｏｃｈｅ朧目ｊＢＩ［。

１７２５　（１９７２）　］。これらは非キラルアミノ酸グリシンを除き、さら に非キラルであるか或いはＤ−と命名される非天然もしくは天然アミノ酸を除き 、Ｌ−アミノ酸を示す。ここに挙げた全てのペプチド配列は、一般慣例にしたが ってＮ−末端アミノ酸は左側に、Ｃ−末端アミノ酸は右側に位置する。

本発明を説明するのに有用な他の記号は次の通りである二アミノ酸、保護基、試 薬　記　号 り一ト（ε）−イソプロピルリシル　（ｉＩｐ）ＮＨ２−（ピリジル）−Ｌ−ア ラニル　ｊｊ−Ｐ＊　１アルギニン　ＡｒＨ ｌ−ブトキシカルボニル　Ｂｏｃ ベンジル　Ｂ！１ ベンジルオキシカルボニル　Ｃｂｔ Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド　ＤＣＣｌ−ヒドロキシベンゾト リアゾール　Ｍｏａ＋インロイシン　目Ｃ１ ０イシン　Ｌｅａ ノルロイシン　Ｎ１５ａ メチルエステル　ＯＭｅ ベンジルエステル　０８！＋ フエニルアラニン　Ｐｈｅ プロリン　Ｐｒ。

ピログルタミン酸　（ピロ）Ｇｌａ トリプトファン　Ｔｒｐ チロシン　Ｔ７＋ Ｎ、　Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド　ＤＩＣデヒドロアラニン　ＤｅＡ ｌｘ Ｌ−Ｎ−メチルセリン　Ｎ−４１ｅ−３ｅｒ（２）−トメチル−３−トエチルジ アミノ　トＭｅ−Ｎ−Ｅｌ−Ｄｔｐプロピオン酸 ０１−に−エチルウレイド−（５）−エチル　εｊＩＩＥ＋ＪＧＩ。

アミドグルタミン酸 Ｌ−Ｎ−アセチルサルコシル　Ｎ−Ａｃ−３＊ｒＬ−Ｎ−ホルミルサルコシル ３−（ピリジルＬＬーアラニル　３−Ｐｓｉ３−（ピラゾリル）−Ｌ−アラニル 　３−ＰＦ口１（３５１　−ｔ＋　２．　３．　４−テトラヒドロイオキシ　３ −Ｔｉｃリン−ニーカルボニル Ｌ−Ｎ−メチル−〇ーベンジルセリル　Ｎ−Ｍｔ−Ｓｅｌ　（ＯＢ！ｌ）Ｌ−０ −メチルチロシル　０−１１ｅ−ＴｙｒＬ−シクロへキシルアラニル　Ｃｈｘ ３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル　Ｄ−　（２）−Ｎ易！３−（１−ナフチ ル）−Ｌ−アラニル　（１）−Ｈ８１４−ジメチルアミノピリジン　りＭＡＰベ ンゾトリアゾールー１ーイルオキシド　８０Ｆリス（ジメチルアミノ）ホスホニ ウム ヘキサフルオロホスフェート ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）　ＢＯＰＣ＋ホスフィンクロライド ＬＨＲＨの配列は式： （ビｏ　）　Ｇｌａ−Ｈｉ＋−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｔ７ｔ−Ｇ１７−Ｌｅａ−＾ｒ ｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｎｉ！２として示される。この配列における特定個所のア ミノ酸残基が他のアミノ酸残基または他の成分により置換されているノナ−およ びデカペプチドは、置換基の内容をその位置を添字として略記し、次いで原ペプ チドのＬＨＲＨを付記する。たとえば、配列 Ｎ−Ａｅ−Ｓｓｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｎ−１１ｅ−３ｓ　ｒ−Ｔ７ｒ−Ｄ−−（ ２）−Ｎｘｌ−Ｌｅａ−＾＋ｇ−Ｐｒｏ−Ｇ１７−ＮＨ２６７８９１Ｇ は、 ［Ｎ−Ａｃ−３ｔｒ　−Ｎ−Ｍｓ−５ｅｒ　−Ｄ−（２）−Ｎ＊１６］ＬＨＲＩ ’１として示され、さらに配列 （ピｏ　）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−丁ｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｒ−Ｔ７ｒ−Ｄ−丁、、 ６　−−Ｌｅｏ−Ａｒｌ−Ｐｒｏ−ＮＨＥ＋ は ［Ｎ−Ｍｅ−３ｅｒ　−Ｄ−Ｔ＋ｐ’−Ｐｒｏ９−ＮＨＥ＋　］　ＬＨＲＨとし て示される。

ここで用いる「医薬上許容しうる塩」という用語は、親化合物の所望の生理活性 を保持すると共に、望ましくない毒性を示さないような塩を意味する。この種の 塩の例は、（１）無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などで 形成された酸付加塩；並びに有機酸、たとえば酢酸、修酸、酒石酸、コハク酸、 マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安 息香酸、タンニン酸、バモイック酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレ ンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクトウロン酸により形成され た塩；（ｂ）たとえば亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、 アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなどの多価金属陽イオンと の、或いはＮ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミンもしくはエチレンジアミン から形成された有機陽イオンとの塩；または（ｃ）上記（１）と（１１）との組 合せ、たとえばタンニン酸亜鉛塩などである。

「低級アルキル」という用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎮もしくは分枝鎖 の飽和炭化水素基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ −ブチル、イソブチル、１ｅｅ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ− ヘキシルを意味する。

「１〜１２個の炭素原子を有するアルキル」という表現は、１〜１２個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖の基を意味する。

「シクロアルキル」という用語は３〜６！の炭素原子を有する環式飽和炭化水素 基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキ シルを意味する。

「アルコキシ」という用語はＲ４１が低級アルキルである一０Ｒ４，を意味し、 限定はしないがメトキシ、エトキシ、１−ブチルオキシなどを包含する。

「チオアルコキシ」という用語はＲ４２が低級アルキルである一５Ｒを意味し、 限定はしないが、−５ＣＨ３、一８ＣＨ２ＣＨ３などを包含する。

「アルキルアミノ」という用語はＲ４４が低級アルキルである一ＮＨＲ４４を意 味し、限定はしないがメチルアミノ、エチルアミノなどを包含する。

「ジアルキルアミノ」という用語はＲおよびＲ２Ｏが独立して低級アルキルから 選択される一ＮＲ４５Ｒ４６を意味し、限定はしないがジメチルアミノ、Ｎ−メ チル−Ｎ−エチルアミノなどを包含する。

本発明の好適化合物は次のものを包含する：［Ｎ−Ｔｏ−３＊ｒ’　−Ｄ−４＋ ｐ’　−Ｐｒｏ’　ＮＨＥｊコＬＨＲ［Ｉ　。

［Ｎ−Ｍｅ−３ｅｔ’　−Ｄ−Ｌｅａ’−Ｐｒｏ９Ｎ［１Ｅｔｌ　ＬＨＲＨ；［ Ｎ−Ｍｅ−３ｅｒ　−Ｄ−２−Ｎｌ＋’　］　ＬＨＲＨ；［Ｎ−Ｍｅ−５ｅｔ’ 　−Ｄ−Ｔｒｐ６　−トＭｅ−Ｌｅｕ７−Ｐｒｏ９　ＮＨＥ＋コ　ＬＦｉＲＨ。

［Ｎ−Ｍｅ−３ｅｒ’　−Ｄ−Ｔｒｐ６　−トＭｅ−Ｌｅａ７−Ｐｒｏ’　−Ａ ！！自１０コＬｌ（Ｒ［ｌ　；［Ｎ−Ｍｅ−３ｅｒ’−Ｄ−０−４−ブチル−８ ｅ【’　−Ｐｒｏ’　ＮＨＥ＋］　ＬＨＲＨ；［Ｎ−Ｌｉｅ−３ｅｒ　−Ｄ−Ａ ｒｇ６−Ｐｒｏ’　ＮＨＥｔ］　Ｌ［ＩＲＨ；０Ｎ−Ｍｅ−３ｅｔ’−Ｄ−Ｌｙ ＋６−（Ｎ−ｇ−ｉｓｐ）　−Ｐｒｏ’　ＮＨＥｊコＬｌ（Ｒ１１。

Ｃト＾ｃ−５＊ｒ’　−Ｎ−Ｗｅ−５ｅｒ’　−Ｄ−Ｔｒｐ６−Ｐｒｏ９　ＭＨ Ｅ＋コ　ＬＨＲＨ。

［８−Ａｃ−３＊ｒ１−Ｎ−ＭｅＪｅｔ’−Ｄ−２−Ｎｓｌ’コＬＩ’ｌＲＨ； ［Ｎ−Ａｅ−３ｘｒＬ−Ｐｈｅ２−Ｎ−Ｍｅ−９ｅｒ’−Ｄ−Ｔｒｐ６−Ｐｒｏ ９ＮＨＥ＋］　Ｌ［ｌＲＨ；［Ｐｈｅ２　−トＭｅ−８ｅｔ’−Ｄ−Ｔｒｐ６− Ｐｒｏ９ＮＨＥ＋］　ＬＦＩＲＨ；［Ｐｈｅ　−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｒ’　−Ｄ−２ −Ｈｉｔ’　］　ＬＨＲＨ；［Ｐｈｅ　−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｔ’　−Ｄ−Ａｒｇ’ 　−Ｐｒｏ’　ｌ１ＨＥ＋Ｅ　ＬｆｌＲＨ；［Ｄ−４−ＣＩ−Ｐｈｅ”２−Ｄ− Ｔｒｐ３−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｔ’　−Ｄ−Ａｒｇ’　−Ｄ−Ａｌ１”］　−ＬＨＲ ［Ｉ　。

［トＡｃ−３ｓｒ１−（２Ａｃ−３ｓｒ１−（２）−Ｎ−＋−Ｄｘｐ’　−Ｄ− Ｔ＋ｐ’　−Ｐｒｏ’　ＮＨＥｔ］−Ｌｌ（ＲＲ。

［（２）−トＭｅ−（３）　−Ｎ−ε＋　−Ｄｔｐ　−Ｉｔ−（２）−Ｎｓ１６ ］　Ｌ［！ＲＨ；［（２）−Ｎ−Ｍｅ−（３）−Ｎ−Ｅｊ　−Ｄｓｐ’　−Ｄ” Ｔｒｐ’　−Ｐｔｏ’　Ｎ［ＩＨ］　Ｌ［［Ｒｉ；［（２）−Ｎ−Ｍｅ−（３） −Ｎ−Ｅｊ　”Ｄｇｐ　−Ｄ−Ａｒｇ６−Ｐｒｏ’　ＮＨＥｆｌ　ＬＨＲ［ｌ； ［（２）−Ｎ−１１ｅ−（３１−トＬｔ　−Ｄｓｐ　−Ｄ−Ｌｅ＋＋’−Ｐｒｏ ９ＮＨＥｔ］Ｌ［（Ｈ；［（２）−トＭｅ−（３）−Ｎ−Ｅｆ　−Ｄｓｐ　−Ｄ −Ｏｎ−ｂ１７１−５ｅｒ６−Ｐｒｏ９ＮＩＴＥｔｌ−ＬＦＩＲ［ｌ　； ［（２）−Ｎ−ｉｌｅ−（３）−Ｎ−Ｅｌ　−Ｄ！ｐ　−Ｄ−Ｔｔｐ　−Ｎ−Ｍ ｅ　−Ｌｅｔ　−Ｐｒｏ９Ｎｌ’ｌＥｊ］−ＬＨＲ［ｌ　； ［（２）−１１−（エチルアミノカルボニル）　−（５１−１１−エチルアミド −Ｇｉｎ　４−Ｍｅ　−８ｅｔ’　−１］−２−！ｌｉｌコ　ＬＨ）Ｉ　。

［８−Ｍｅ−Ｓｅｔ’−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソピロリジン−Ｌ− イル）６．７９ −８−２−イソプロピルメチルアセチルコ　−Ｐｒｏ　ＮＨＥｆｌ　ＬＨＲＨ； ［Ｎ−Ａｃ−３ｓｒ　−Ｎ−Ｍｅ　−３ｅｒ’−［２−（Ｓ−３−アミノ−２− オキソピロリ６．７９ ジン−１−イル）−３−イソプロピルメチルアセチル］　−Ｐｒ。

ＮＨＥｆｌ　ＬＨＲＩＩ。

［Ｐｈｅ　−トＭ！　−５ｅｔ’−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソピロリ ジン６．７９ −１−イル）−３−２−イソプロピルメチルアセチル］　−Ｐｒｏ　ＮＨＥｆｌ ＬＨＲＨ。

［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−４−ＣＩ　−Ｐｈｅ’　−Ｄ−４−ＣＩ−Ｐｈｅ２−Ｄ−Ｔｒ −・’　−Ｎ−Ｍｅ　−３ｅｒ’−Ｄ−Ａｌｚ”］　Ｌ［１１［［； ［Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ　−Ｄ−ＣＩ　−Ｐｈｅ　−Ｄ−Ｔｒｐ’　−Ｎ−Ｍｅ　− ５ｅｒ’　−Ｄ−Ａｒ（’　−Ｄ−山ｌ（ｌ］　ＬＨｌｒ； ［Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ　−Ｄ−Ｔｒｐ’−Ｐｒｏ９ＮＨＥｊ］　ＬＨＲＨ；［Ｎ− Ｍｅ−７７＋　−Ｄ−Ｔｔｐ　−Ｐｒｏ９ＮＨＥｔ］　ＬＨＲ［Ｉ　；［Ｎ４ｓ −Ｔｒｐ　−Ｄ−Ｔｔｐ６−Ｐｔｏ’　Ｎ［ＩＥｌ］　ＬＡＩＲ■；［Ｎ−Ｍｅ −１−Ｎｉｌ　−Ｄ−Ｔ７ｒ６−Ｐｒｏ９ＮＨＥｔｌ　ＬＨＲＨ；［Ｎ−Ｍｅ− Ｄ−ＬｅＩＩ−Ｐｒｏ９８ＨＥｊ］　ＬＨＲＨ；［Ｄ−Ｔｒｐ　−Ｍ−Ｍｅ　− Ａｒｇ８−Ｐｒｏ９　ＮＨＥＩコ　ＬＦＩＲＦｉ　。

［Ｄ−Ｔｒｐ　−３ｓｒ”］　ＬＨＩＩＨ；■ 口Ｎ−Ａｃ−３，４−デヒドａ−Ｐｒｏ　−４−ＣＩ−Ｄ−Ｐｈｅ２−Ｄ−Ｔｒ ｐ”°’　−Ｎ−Ｍｅ−Ｔ７ｒ　−Ｄ−Ａｌｔ”］　ＬＨＩＩＨ；［Ｎ−Ｍｅ− Ｐｈ＠−Ｎ−Ｍｅ　−Ｔ７ｒ　−Ｄ−Ｔｒｐ　−Ｐｒｏ’　ＮＨＥｆｌ　ＬＨＲ Ｈ；［Ｎ−＾ｅ−３．４−デヒドａ−Ｐｒｏ’　−４−ＣＩ−Ｄ−Ｐｈｅ２−Ｄ −Ｔｔｐ３−トＭｅ−Ｔ７ｒ　−Ｄ−＾「ｇ　−トＭｅ　−Ｌｅａ　−Ｄ−Ａｌ ｅ”］　ＬＦｉＲＨ；［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎｔｌ−４−ＣＩ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ −３−Ｐｔｌ−１１−Ｍｅ−３ｅｔ　−Ｌ７ｓ”　−（Ｎ−ｇ一ニコチノイル） 　−Ｄ−Ｌｒ冨　−（トε−ニコチノイル）−Ｌｒｓ８−（Ｎ−ε−イソプロピ ル）　−Ｄ−Ａｌｔ”］　ＬＨＩＩＨ；［１ｌ−Ａｅ−Ｄ−２−Ｎ１１−４−Ｃ Ｉ−Ｄ−Ｐｈｅ　−Ｄ−３−Ｐｓｉ−トＭｅ　−Ｔ７ｒ’　−Ｄ−Ｌ７ｓ’−（ Ｎ−ε−ニコチノイル）−Ｌ７ｓ８〜（Ｎ−ε−イソプロピル）−り−Ａ１１１ ０コ　ＬＨＲＩ（。

［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎｘｌ−４−ＣＩ−Ｄ−Ｐｈｅ　−Ｄ−３−Ｐａｌ−トＭ ｅ　−３ｅｒ　−Ｌ７ｓ５−（Ｎ−ε　−ニコチノイル）−Ｄ−ＬＦ畠６−（Ｎ −ε−ピラジノイル）−５ｘ　−（Ｎ−ε−イソプロピル）−１）−Ａｌｘ１０ コＬｌｌＲＩｆ　。

０Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ　−Ｄ−１ｅｔ６（０−ｔ−ブチル）−Ｐｒｏ９ＮＨＥ＋］ 　ＬＨＲＩＴ；［Ｎ−Ｍｅ−Ｔ７ｒ　−Ｄ−Ｌｅａ６−Ｐｒｏ９ＮＨＥｔ］　Ｌ ［ＩＲＨ；［Ｎ−Ｍｅ−Ｔｒｒ−Ｄ−２−Ｎ！＋６］　ＬＨＲＨ；０Ｎ−Ｍｅ− Ｄ−Ｔｒｐ　−Ｐｒｏ９　ＮＨＥｊコ　ＬＦＩＲ［１。

［Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−２４＊Ｉ’　］　ＩＪｌｉ［Ｉ；［＋１−Ｍｅ−Ｄ−５ｅｒ　 （０−ｔ−ブチル）　−Ｐｔｏ’　Ｎ！ｌＥｔ］　ＬＨＲＨ；［Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈ ｅ　２−Ｄ−２−１１６コ　ＬＨＩＩＨ。

ＣＮ−Ｍｅ−Ｐｈｅ　−Ｄ−Ｌ！ｕ’−Ｐｒｏ９ＮＨＥｊ］　ＬＨＲＨ；［８− １ｉｅ−Ｐｈｅ　−Ｄ−３ｅｒ　（０−＋−ブチル）−？ｏ９ＮＨＥｊ］Ｌ［Ｉ ＲＨ；およ５　６　。

び口Ｎ−Ｍｅ−Ｔ７ｒ　−Ｄ４ｉ＋　、（Ｎ−＋ｍ−Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ’　ＮＨ Ｅｆｌ　ＬＨＲＦｉ。

ＬＨＲＨ作用物質および拮抗剤の作用および用途本発明のＬＨＲＨ作用化合物お よび拮抗性化合物は早発青春期、前立腺癌、前立腺肥大、子宮内膜症、子宮線維 腫、乳癌、ニキビ、月経前症候群、多房性卵巣症候群並びにいずれかの性別にお ける過剰の生殖ホルモン産生から生ずる病気の治療に有用である。さらに、ＬＨ ＲＨ作用物質および拮抗剤は雌性および雄性の両者における生殖を抑制するにも 有用である。

ＬＨＲＨ作用物質は、脈動投与すると妊娠促進剤として有用である。さらに本発 明のＬＨＲＨ作用化合物は、雌動物における成長促進および魚類における産卵促 進にも有用である。

本発明の方法を実施する際は、有効量の本発明による化合物またはこれを含有す る医薬組成物を、この種の処置を必要とするまたは望ましい患者に投与する。こ れら化合物もしくは組成物は特定の最終用途に応じて各種の経路のいずれでも投 与することができ、たとえば経口、非経口（皮下、筋肉内および静脈内投与を包 含する）、経膣（特に避妊薬のため）、経腸、口腔内（舌下を包含する）、経皮 もしくは鼻腔内投与とすることができる。任意所定の場合に最も適する経路は用 途、特定活性成分、関与する患者および医師の判断に依存する。化合物もしくは 組成物は、さらに遅延放出、蓄積または移植組成物として投与することもでき、 これらについては以下詳細に説明する。

一般に、上記用途につき雄性もしくは雌性哺乳動物における性ホルモンのレベル を調整するには、活性成分を体重１贈当り毎日的０．０１〜１０■、好ましくは 約０．１〜５．０■の範囲で投与するのが便利である。この投与は、毎日１回の 投与により或いは数回の投与に分けて或いは遅延放出により行なって、最も効果 的な結果を得るようにする。

これら化合物および組成物を投与するための正確な投与量および処方は、必らず 処置される個々の患者の要求、処置の種類、症状および必要性の程度、並びに勿 論医師の判断に依存する。

一般に非経口投与は、吸収に対する依存性がより大きい他の投与方法よりも少な い投与量でよい。

本発明の他の特徴は本発明の化合物を活性成分として含有する医薬組成物に関し 、この組成物はこの種の化合物を医薬上許容しつる無毒性キャリヤと混合して構 成される。上記したように、この種の組成物は、特に溶液もしくは懸濁液の形態 で非経口（皮下、筋肉内もしくは静脈内）投与として使用するため；たとえばク リームおよび座薬のような半固体状にて腔内もしくは腸内投与で使用するため； 特に錠剤もしくはカプセルの形態で経口もしくは口腔内投与として；或いは特に 粉末、点鼻薬もしくはエアロゾルの形態で鼻腔内にて使用するため作成すること ができる。

これら組成物は便利には単位投与形態物として投与することができ、たとえばＲ １ｍ１Ｂｊｏｎ’ｓ　ＰｈｔｒＩＩＩｃｃａｌｉｃ＊ｌ　５Ｃｉｅａｅ■。

Ｍ＠ｅｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐ＊＋ｙ、　Ｅｓｒｆｏｎ、ＰＡ、、 １９７Ｇに記載されたような医薬分野で周知された任意の方法により作成するこ とができる。非経口投与のための組成物は、一般的な賦形剤として無菌水もしく は塩水、たとえばポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、 植物性の油、水素化ナフタレンなどを含有することができる。吸入投与のための 組成物は固体とすることができ、賦形剤としてたとえば乳糖を含有し、或いは点 鼻薬の形態で投与するための水性もしくは油性溶液とすることもできる。口腔内 投与には、典型的な賦形剤は糖類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ ネシウム、予備ゼラチン化澱粉などを包含する。

本発明の化合物は患者に対し長時間にわたり、たとえば１週間〜１年間にわたり 単一の投与で供給するのが特に望ましく１゜各種の遅延放出性、蓄積性もしくは 移植投与形態物も用いることができる。たとえば投与形態物は、体液に対し低い 溶解度を有する本発明の化合物の医薬上許容しつる無毒性塩、たとえば（１）た とえば燐酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモイック酸、アルギン酸 、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノ−もしくはジスルホン酸、ポリガラクトウ ロン酸などとの酸付加塩；（ｂ）たとえば亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウ ム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなどの 多価金属陽イオンとの或いはたとえばＮ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン もしくはエチレンジアミンから形成される有機陽イオンとの塩；或いは（ｃ）上 記（りと（ｂ）　との組合せ、たとえばタンニン酸亜鉛塩を含有することができ る。

さらに本発明の化合物、好ましくは、たとえば上記したような比較的不溶性の塩 を、ゲル（たとえばモノステアリン酸アルミニウムゲル）中に、たとえば注射用 に適するゴマ油と共に処方することができる。特に好適な塩は亜鉛塩、タンニン 酸亜鉛塩、パモイック酸塩などである。注射用の遅延放出性組成物の他の種類は 、たとえば米国特許第３．７７３．９１９号に記載されたようなポリ乳酸／ポリ グリコール酸重合体などの遅延分解性の無毒性かつ非抗原性重合体に分散されも しくはカプセル化された化合物もしくは塩を含有する。本発明の化合物、好まし くはたとえば上記したような比較的不溶性の塩は、さらに特に動物に使用するた め、コレステロールマトリックスペレットで処方することもできる。他の遅延放 出性、蓄積もしくは移植組成物（たとえばリポソーム）は文献から周知されてい る［たとえばＳａ＋１ｓｉｎｅｄ　ｇｏｄ　Ｃｏｎ＋＋ｏｌｌｔｄ　Ｒｅ１ｅｔ ｓｅ　Ｄｒａｇ　Ｄｅｌｉｗｅｒ７　５７ｒｔｓｔ＋。

Ｊ、Ｒ，Ｒｏｂｉｎｔｏａ編、　Ｍｅ＋ｃｅｌ　［１ｅｋｋｅｒ社、　Ｎｅｗ　 Ｙｏｔｋ、１９７８］。

ＬＨＲＨ型化合物については、たとえば米国特許第４．　ＯＩＧ、　１２５号が 特に参考となる。

ペプチドの合成 本発明のポリペプチドは、当業者に知られた任意の技術で合成することができる 。固相ペプチド合成の多くの技術については、その要約を１．Ｍ、５ｔｓｖｓｒ ｌら、５ｏｌｉｄ　Ｐｈｏｔｓ　Ｐｅｐ！１ｄｓＳ７ｎｌｈｅ＋ｉｓ　、　Ｗ、 ［１，Ｆｔｅｅａｓｎ社、ＳＩＱ　ＦｒｒｎｃｉＩｃｏ、　１９６３およびＪ。

Ｍｅｉｅ＋＋ｈｏｌｅｒ、Ｈｏｒｍｏｎ＊ｌ　Ｐ＋ｏ＋ｅｉ＋＋＋　ｇｏｄ　Ｐ ｅｐ目ｄｅｓ、Ｖａｔ、　２．。

ｐ、４６．　Ａｃｓｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　（ｌｌｓｖ　Ｙｏｒｋ）、１９７ ３に見ることができる。

古典型な溶液合成については、Ｇ、　５Ｃｂｒｏｄｅｒら、Ｔｈｅ　Ｐｅｐｊｉ ｄｅ３ｙｏ１．　１．　Ａｃ＊ｄｅ＋ａｉｃ　［’ｒｅｓ　（Ｎｅｗ　Ｙｏ＋ｋ ｌ、１９６５を参照することができる。

一般に、これらの方法は１種もしくはそれ以上のアミノ酸または適当に保護され たアミノ酸を伸長しつつあるペプチド連鎖に対し順次に付加させることからなっ ている。一般に、第一アミノ酸のアミノ基もしくはカルボキシル基のいずれかを 適する保護基によって保護する。次いで、保護されもしくは誘導化されたアミノ 酸を不活性固体支持体に付着させることができ、或いは適当に保護された相補（ アミノもしくはカルボキシル）基を有する配列中で次に来るべきアミノ酸を、溶 液中でアミド結合を形成するのに適した条件下にて付加することもできる。次い で保護基を、この新たに付加されたアミノ酸残基から除去し、次のアミノ酸（適 当に保護）を付加させ、順次に反復する。要するに、全ての所望のアミノ酸が適 切な順序で結合され、全ての残存する保護基（および任意の固体支持体）を順次 にまたは同時に除去して最終ポリペプチドを得る。この一般的手順の簡単な改変 により、２個以上のアミノ酸を伸長しつつある連鎖に一度に付加することもでき 、これはたとえば保護トリペプチドを適切に保護されたジペプチドとカップリン グさせ（キラル中心をラセミ化させない条件下にて）、保護解除の後にペンタペ 本発明の化合物を製造するための特に好適な方法は固相ペプチド合成を含む。

この特に好適な方法においては、アミノ酸のα−アミノ機能を酸もしくは塩基感 受性基によって保護する。この種の保護基は、ペプチド結合形成の条件に対し安 定であると共に伸長しつつあるペプチド連鎖の分解または含有されたキラル中心 のラセミ化なしに容易に除去しうるという性質を持たねばならない。

適する保護基はｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボ ニル（Ｃｂυ、ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカ ルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、（α、α）−ジメチル−３，５−ジ メトキシベンジルオキシカルボニル、０−ニトロフェニルスルフェニル、２−ジ アツーｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル などである。ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂ　ｏｃ）保護基が好適である。

特に好適な側鎖保護基はアルギニンについてはニトロ、ｐ−トルエンスルホニル 、４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｃｂ！、Ｂｏｃおよびアダマンチルオキシ カルボニルであり、チロシンについてはベンジル、０−ブロモベンジルオキシカ ルボニル、２．６−ジクロルベンジル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロ ペンチルおよびアセチルであり、セリンについてはベンジルおよびテトラヒドロ ピラニルであり、ヒスチジンについてはベンジル、Ｃｂ！、ｐ−トルエンスルホ ニルおよび２．４−ジニトロフェニルであり、トリプトファンについてはホルミ ルである。

固相ペプチド合成法においては、Ｃ−末端アミノ酸を適する固体支持体に付着さ せる。上記合成に有用な適する固体支持体は、各試薬および段階的な縮合−保護 解除反応の反応条件に対し不活性であると共に、用いる媒体に対し不溶性である ような物質である。適する固体支持体はクロルメチルポリスチレン−ジビニルベ ンゼン重合体、ヒドロキシメチルポリスチレン−ジビニルベンゼン重合体などで ある。クロルメチルポリスチレン−１％ジビニルベンゼン重合体が特に好適であ る。化合物のＣ−末端がグリシンアミドである特殊な場合、特に有用な支持体は ベンズヒドリルアミノポリスチレン−ジビニルベンゼン重合体であって、Ｐ、Ｒ ｉｖｘｉｌｌｅ　ら、Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、ＡＣ＋１．．５４．　２７７２（１ ９７１）に記載されている。クロルメチルポリスチレン−ジビニルベンゼン型の 樹脂に対する結合は、α−Ｎ−保護アミノ駿（特にＢｏａ−アミノ酸）をそのセ シウム、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、１．５−ジアザ ビシクロ−［５，４，０］　ウンデセ−５−エンなどの塩として反応させること により行なわれる。結合反応はたとえばエタノール、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ− ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶剤中にて、クロルメチル樹脂に対し昇 温下（たとえば約４０〜６０℃）にて約１２〜４１１時間にわたり行なわれる。

好適な試薬および反応条件は、α−Ｎ　−Ｂ　ｏｅ−アミノ酸セシウム塩と樹脂 とのＤＭＦ中における約５０℃での約２４時間にわたる結合を含む。α−Ｎ−Ｂ ｏｃ−アミノ酸は、Ｎ、Ｎ′　−ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ　ＣＣ） もしくはＮ、Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｄ　Ｉ　Ｃ）により、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ベンゾトリアゾール−１−イル オキシ−トリス＝（ジメチルアミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェー ト（Ｂ　ＯＰ）もしくはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン クロライド（ＢＯＰＣＩ）媒体の結合を用いてまたは用いずに、ベンズヒドリル アミン樹脂に対し約１〜約２４時間、好ましくは約１２時間にわたり、好ましく は約１２時間にわたり約１０〜５０℃、好ましくは２５℃の温度で、たとえばジ クロルメタンもしくはＤＭＦ、好ましくはジクロルメタンのような溶剤中にて付 着させる。ペプチド樹脂に対し付着したＮ−メチル−Ｓ　ｅｒ　（ＯＢ　ｘｉ） へのカルボキシル基の結合は、カルボジイミド試薬の他に４−ジメチルアミノピ リジン（ＤＭＡＰ）による触媒反応を必要とする。

保護アミノ酸を順次に結合させるのは、当巣界で周知された自動ポリペプチド合 成装置で行なうことができる。α−Ｎ−保護基の除去は、たとえば塩化メチレン 中のトリフルオロ酢酸、ジオキサン中の塩化水素、酢酸中の塩化水素などの強酸 溶液、好ましくはジクロルメタン中の５０％トリフルオロ酢酸の存在下にほぼ室 温にて行なうことができる。各保護アミノ酸は、好ましくは０．４Ｍ濃度にて約 ３．５モル過剰量で導入され、結合はジクロルメタン、ジクロルメタン／ＤＭＦ 混液、ＤＭＦなどにて、特に塩化メチレン中でほぼ室温にて行なうことができる 。一般に、カップリング剤はジクロルメタン中のＤＣＣであるが、Ｎ、Ｎ’−ジ −イソプロピルカルボジイミド（Ｄ　Ｉ　Ｃ）　もしくはその他のカルボジイミ ド単独とすることができ、或いはＨＯＢＴ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、他 のＮ−ヒドロキシイミドもしくはオキシムの存在下で行なうこともできる。或い は、保護されたアミノ酸活性エステル（たとえばｐ−二トロフェニル、ペンタフ ルオロフェニルなどのエステル）もしくは対称的無水物を用いることもできる。

面相合成の終了後、完全保護されたポリペプチドを樹脂から除去する。樹脂支持 体に対する結合がベンジルエステル型である場合、切断はプロリンＣ−末端を有 するペプチドにつきアルキルアミンもしくはフルオロアルキルアミンを用いるア ミツリシスにより、或いはたとえばグリシンＣ−末端を有するペプチドにつきア ンモニア／メタノールもしくはアンモニア／エタノールを用いるアミツリシスに より約１０〜５０℃、好ましくは約２５℃にて約１２〜４８時間、好ましくは約 １８時間にわたり行なわれる。

或いは、ペプチドは、たとえばメタノールとのエステル交換に続くアミツリシス により或いは直接的アミド交換によって除去することもできる。この段階で保護 ペプチドをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができ、或いは次 の工程に直接用いることもできる。ポリペプチドからの側鎖保護基の除去は、ア ミツリシス生成物をたとえば無水液体弗化水素によりアニソールおよびジメチル ホスファイトもしくは他のカルボニウム掃去剤の存在下に処理することにより、 または弗化水素／ピリジン複合体での処理、トリス（トリフルオロアセチル）硼 素およびトリフルオロ酢酸での処理により、或いはポリビニルピロリドンにおけ る水素および炭素上のパラジウムでの還元により、または液体アンモニアにおけ るナトリウムでの還元により行なわれる。側鎖保護基は、好ましくはアニソール およびジメチルホスファイトの存在下に液体弗化水素により約−１Ｏ〜＋１０℃ 、好ましくは約０℃の温度にて約１５分間〜１時間かけて除去される。次いで完 全保護解除されたポリペプチドを、次の任意の種類または全ゆる種類の一連のク ロマトグラフ工程によって精製する：酢酸型の弱塩基性樹脂におけるイオン交換 ；非誘導化ポリスチレン−ジビニルベンゼン（たとえばアンパライトＸＡＤ）に おける疎水性吸着クロマトグラフィー；シリカゲル吸着クロマトグラフィー；カ ルボキシメチルセルロースにおけるイオン交換クロマトグラフィー；たとえばセ ファデックスＧ−２５、ＬＨ−２０における分配クロマトグラフィーまたは向流 分配；高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、特にオクチル−もしくはオ クタデシルシリル−シリカ結合相カラム充填における逆相ＨＰＬＣ。

ラセミ型アミノ酸を６位置で用いれば、ジアステレオマノナペプチドもしくはデ カペプチド最終生成物が分離され、適する位置にＤ−アミノ酸を有する所望のペ プチドが好ましくは上記クロマトグラフ工程に際し単離されかつ精製される。

Ｃ−末端アザグリシンアミドを有するペプチドの製造は、好ましくは公知のペプ チド中間体を用いる古典型なペプチド溶液合成によって行なわれる。これについ ては後記実施例９に一層詳細に説明する。

古典型ペプチド溶液合成を用いるペプチドの製造に関する詳細については後記実 施例２に説明する。

以下の実施例は、本発明の新規な化合物の製造をさらに例示するのに役立つ。

沃化メチル（２２７，２ｇ　）を、新たに蒸留された乾燥ジメトキシ工９　ン（ ＤＭＥ）　（３７０ａ＋１）　ｌニオはルＮ−Ｂｏｃ−０−ペン’）ｈ　−Ｌ− セリン（２３，６８ｇ　）の溶液に添加し、窒素下で撹拌し、０℃に冷却した。

次いで水素化ナトリウム（５１１％油分散物）　（６，４ｇ　）を少しずつ１５ 分間かけて添加した。反応混合物をざらに０〜５℃にて２２時間撹拌し、水によ り分解し、さらに有機層を濃縮した。残留物を水（５ＧＯｍｌ）に溶解させ、エ ーテル（３Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。水層を冷ＩＮ塩酸によりＰＨ３，０まで 酸性化し、分離した油をエーテル（３Ｘ３ｆｌＱｍｌ）中に抽出した。エーテル 層を冷ＩＮチオ硫酸ナトリウム溶液（２Ｘ１５０ｍｌ）および塩化ナトリウム溶 液（２ＸＩ５０ｍｌ）で洗浄し、脱水（’Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４）濃縮した。粗生成 物をエーテル（３００ｍｌ）に溶解し、シクロヘキシルアミン（８，３ｇ）を添 加した。分離した塩を濾過し、次いで乾燥させてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル ）−Ｎ−メチル−〇＝ベンジルーし一セリンシクロヘキシルアミン塩（ＣＨＡ） を得た。ｍ、ｐ、１３４〜１３６℃。

Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２０５の分析値： 計算値：　Ｃ，６５，００、Ｈ，８，４３，Ｎ、　６．８９゜実測値：　Ｃ，６ ５，０５、Ｈ，８，８８：　Ｎ、　６．９１゜４−ジメチルアミノピリジン（３ ，６６ｇ）を、０℃にて冷却された（１　：　１）のジオキサン−水（１５０ｉ １）におけるサルコシン（２６，７ｇ）およびトリエチルアミン（５０ｍｌ）の 溶液に添加した。

ジオキサン（２０ｍｌ）における塩化アセチル（２２，３７ｍ１　）の溶液を３ ０分間かけて滴下した。次いで反応溶液を室温にて１時間撹拌し、冷５０％塩酸 水溶液によりｐＨ３まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。抽出 物を飽和Ｎａ（、！溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濃縮した。残 留物を酢酸エチルから結晶化させてＮ−アセチルサルコシン（ｍ、ｐ、　１３５ 〜１３７℃）を得た。

Ｆｇｂ質量スペクトル　Ｉｌ／ｅ　１３２　（Ｍ；旧　；Ｃ３Ｈ９Ｎ０３の分析 値。

計算値：　Ｃ，４５，７９、Ｈ，６，９１，Ｎ、　ｌＧ、６＆　。

実測値：　Ｃ，４５，７８、Ｈ，？、０３；Ｎ、　１０．６４　；製造例Ｃ 文献にしたがって、次の中間体を作成した：化合物　文献名 Ｌ−３−（１−ナフチル）−アラニン　Ｙ、　Ｙｔｂｅ等、　Ｃｈｅｗ、Ｐｈｔ ｒｍ。

Ｂａ１１．２４．０４９　（１９７６）Ｄ−３−（２−ナフチル）−アラニン　 １．１．　Ｎｅｘｌｏｒ等、　］１Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ、　２５．７９５　（１９ｇ２）Ｄ−３−（３−ピリジル）−アラニン 　Ｐ、Ｎ、Ｌｏ等＋、Ｉｌ、１゜Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅ＋。

実施例１ （ピＣ１）　Ｇｌａ−Ｈｉｔ−Ｔ＋ｐ−）ｌ−Ｍｅ−３！＋−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｌｅ ｕ−Ｌｅａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔバイオサーチ９５０Ｇ型ペプチド合成装 置の反応容器に１．５ｇ（１，０５ミリ％／ｌ／）　（７）ＢＯＣ−Ｐｒｏ−０ −樹ｆｆｌ　（メ’Ｊ　フィールド樹脂）を入れた。各アミノ酸を順次に、この 樹脂に対し次の合成サイクルにしたがい付加させた： １、ペプチドのα−アミノ官能基からｔ−Ｂｏｅ基を除去するための保護解除は 、４５％トリフルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ）と２．５％アニソールと２．０％ジメ チルホスファイトと５０．５％塩化メチレンとの溶液を用いて行なった。この樹 脂を上記保護解除用の溶液により１分間にわたり予備洗浄し、次いで保護解除反 応を２０分間行なった。

２、保護解除のため使用したＴＦＡを除去しかつ中和するための塩基洗浄は、塩 化メチレン中の１０％Ｎ、Ｎ’　−シイソブロピルエチルアミンの溶液を用いて 行なった。この樹脂を塩基により各保護解除工程の後にそれぞれ１分間ずつ３回 洗浄した。

３、カップリング反応は３．５倍モル過剰のｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸誘導体の０ ．４ＭＤＭＦ溶液を、３．５倍モル過剰の活性化剤としてのジイソプロピルカル ボジイミドの０．４Ｍ塩化メチレン溶液と共に用いて行なった。活性化したアミ ノ酸を、次いでペプチド−樹脂の遊離α−アミノ基に結合させた。反応時間は次 の手順に記載した通りである。

４、各反応工程に続いてそれぞれ１分間ずつ３回洗浄した。すなわち、塩化メチ レンで１回、（１：　ｌ）の塩化メチレン−ＤＭＦで１回およびＤＭＦで１回。

１貝： 下記する条件を用いて次の順序でアミノ酸を樹脂番二カッブリＲｏｅ−＾ｒｇ（ Ｔｏｍ）　塩基洗浄　２回−１ｈｒ　保護解除Ｂｏｃ−Ｌｅａ　塩基洗浄　２回 −１ｈｒ　保護解除Ｒｏｅ−Ｄ−Ｌｅｇ　塩基洗浄　２回−１ｈｒ　保護解除Ｂ ｏｃ−Ｔ７ｒ−（１−８＋−Ｃｂｘ）　塩基洗浄　２回−１ｂｔ　保護解除Ｈｏ ｅ−Ｎ−Ｍｅ−Ｓｅｒ　（ＯＢ＋　ｌ）　塩基洗浄　２回−１ｈｒ　保護解除Ｂ ｏａ−トホルミルーＴｒｐ、塩基洗浄　４回−１ｈｔ　保護解除０、１５１　Ｄ ＭＡＰ含有 ８ｏｃ−Ｎ−ｉＩＩ−ＣＢＸ−［１ｉｓ　塩基洗浄　４回−１ｈｒ　保護解除Ｃ ｂｓ−ｐ−Ｇｌａ　塩基洗浄　４回−Ｌｈｒ　なし合成の完了後、樹脂を反応容 器から取出し、減圧乾燥して保護ポリペプチド樹脂を得た。保護されたペプチド を、１０％ＤＭＦもしくはメタノールを用いてまたは用いずに４８時間にわたり 無水エチルアミンで室温にて処理して樹脂から除去した。

樹脂ビーズを濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物を水で トリメチル化して濾過および乾燥後すると保護ペプチドが白色粉末として得られ た。最後に、保護基を１ｍｌの７ニソールおよび０．５ｍｌのジメチルホスファ イトの存在下に５〜１０ｍ１の無水液体ＨＦにより０℃で１時間処理して除去し た。

ＨＦを蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、次いで減圧濃縮した。残留物 をエーテルで２回洗浄し、（１：　１　：０．１）の水ニアセトニトリル；酢酸 の溶液に溶解し、濾過し、次いで凍結乾燥してＧ、７．の粗生成物を得た。この 粗生成物を２５ｃａｘ２．５のダイ±マックスＣ−１８カラム（２５〜４０μ） での高性能液体クロマトグラフィーにより精製し、その際８９％Ｈ２０／１１％ ＣＨ０Ｎ１０．１％ＴＦＡ→４９％Ｈ０１５１％ＣＨ３ＣＮ／［１，１％ＴＦＡ の範囲の濃度勾配における溶剤混合物を用いて５０分間かけて行ない、その後１ ０分間にわたり１００％ＣＨ３ＣＮ１０．１％ＴＦＡに変化させた。流速は１５ ｍ１／ｍｉ口とし、ＵＶ検出はＯｈａで行なった。生成物は単一ピークとして３ ３．７ｍ１ｎに溶出してくるので、これを回収し、さらに凍結乾燥して純粋な（ ピｃ＋　）　Ｇｌｕ４ｉｘ−Ｔｒｐ−トＭｅ−５ｅｔ−τＩｒ−Ｄ−Ｌｅａ−Ｌ ｅｇ−Ａｔｇ−Ｐｒｏ−ＮＦＩεｔをトリフルオロ酢酸塩として得た。

ｒｇｂ　（高速原子衝突）質量スペクトル　ｔａ／ｅ　１２９！ｉ　（Ｍ＋ｔｌ ）　＋アミノ酸分析：　Ｇ、ＩＩ　Ｐｒｏ　；　０．８　Ａｒ（；　１．ＯＬｔ ｏ　Ｈ１，０丁ｙｒ；Ｌ、６Ｔｒｐ　；　１．０　１１ｉｓ　；　１．ＯＧｉｎ 　。

実施例２ （ビＯ）　Ｇｉｎ−Ｗｉｇ−丁ｒｐ−に−Ｍｅ−５ｅｒ−ＴＨ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌ ｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥ＋次の反応式にしたがう溶液合成を用いて、（ピ ロ）　Ｇｌａ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｒ−Ｔ７ｒ−トＬｅａ−Ｌｅｕ −Ａ＋ｇ−Ｐ＋ｏ−ＮＨＥ＋を作成した：ＦＭＯＣ−Ｌ−３ｅｒ　（０−８２１ ）ＦＭＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｆ（０−Ｂｘｌ）−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｌ！ａ−ＯＥＩ（ ｃ） ＦＭＯＣ−Ｔｒｐ−トＭｅ−５ｔｒ　（０−Ｂ１１）−丁７ｒ−Ｄ−Ｌｅａ−Ｏ ＮＣｂｒ−（ピロＩＧ　Ｉａ４ｉ　ｓ−Ｔｔｐ−Ｍ−Ｍｅ−５ｔ　ｒ　（０−Ｂ ｔ　Ｉ）　−Ｔｌｒ−Ｄ−Ｌｅａ−ＯＥ　Ｉ（ｚ） （ピｏ　）　Ｇｌａ−ｔ！ｉｔ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−５ｃｒ−Ｔ７＋−Ｄ−Ｌｅ ｔ−ＯＥｊ（ｈ） （ピＯＩ　Ｇ　１ａ−Ｈｉ　５−Ｔｒｐ−Ｎ４ｅ−３ｅ　ｔ−７７＋−Ｄ−Ｌｒ ａ−１．ｃｏ−Ａｔ　ｇ−Ｐｒｏ４ＲＥｊ合成の詳細は次の逼りである： （ｒ）　ＦＭＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｒ（０−Ｂ１１）トルエン（４０Ｇｍｌ）に おけるＦＭＯＣ−５ｅｔ　（０−Ｂｓｌ）　（４，１６ｇ　）とバラホルムアル デヒド（２，Ｏｇ　）とｐ−トルエンスルホン酸（０，２ｇ　）との懸濁物を、 ４５分間にわたり水を共沸除去しながら還流させた。溶液を冷却し、酢酸エチル （２５０ｍｌ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ水溶液で３回洗浄し、脱水（Ｎａ　２ 　Ｓ　０４　）減圧濃縮した。残留物を（８：　２）のヘキサン：酢酸エチルで 溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＦＭＯＣ−３ ｓ＋　（０−Ｂｔｌｌ−オキサゾリジン−４−オンを結晶物質（ｉ、ｐ。

１０８〜１０９℃）として得た。ｒｉｂ賀量スペクトル：　■／ｅ　４３０（Ｍ ＋［［ｌ　。

ＦＭＯＣ−５ｉｒ−（０−ｆｌｔｌ）−オキサゾリジン−４−オン（３，１４ｇ ）をクロロホルム（４０ａＪ）およびトリフルオロ詐酸（４０ａＪ　）に溶解し 、トリエチルシラン（２，５５ｇ）を添加した。溶液を室温にて２２時間撹拌し 、次いで減圧濃縮した。残留物を（９５：５）の塩化メチレン；メタノールで溶 出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＦＭＯＣ−Ｎ− Ｍｅ−３ｅｒ（０−Ｂ！１）−０［１を無色油状物として得た。Ｆｘｂ質量スペ クトル、　ｌＩ／ｅ　４３２　（Ｍ＋Ｈ）　。

（ｂ）　ＦＭＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−５ｅｒ（０−Ｂ！１）−Ｔｙｒ−Ｄ−ＬｅＩＩ− ＯＥ＋Ｏ℃まで冷却したＤＭＦ　（１０ｍｌ）におけるＴｙｒ−Ｄ−Ｌｅａ−Ｏ Ｅ）塩酸塩（１，６４９ｇ　）の撹拌溶液にＤＭＦ　（１ｍｌ）におけるＮ−エ チルモルホリン（０，５９ｍ１）を、次いでＤＭＦ（５ｍｌ）におけるＦＭＯＣ −Ｎ−Ｍｅ−３ｔ　ｒ　（０−Ｂｒ　ｌ）　−０［１（２，１８ｇ　）の溶液を 添加した。次にＤＭＦ　（５ｍｌ）におけるＨＯＢ　ｔ　（０，０１５ｇ）の溶 液を添加し、さらに続いてＤＭＦ（２ｍｌ）におけるＤ　ＣＣ（０，９４７ｇ） の溶液を添加した。反応溶液を０℃にて１時間撹拌し、次いで室温にて４時間撹 拌した。溶剤を減圧除去し、残留物を（９５：５）の塩化メチレン：メタノール で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は半 固体として得られた。Ｒｔｏ、３５゜Ｆｓｂ質量スペクトル：　ｍａｔ　７３６ 　（Ｍ＋［）。

（ｅ）　Ｎ−Ｍｅ−３ｅｔ（０−Ｂｘｌ）−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｌｅａ−ＯＥｔ乾燥し 脱気したＤＭＦ　（１０ｍｌ）におけるＦＭＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｒ　（０−［ １ｚｌ）−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｌｅａ−ＯＥｊ　（１，９５ｇ　）およびＩＩ、Ｎ−ジ イソプロピルアミン（１０ｍｌ）の溶液を室温にて２時間撹拌した。溶剤と過剰 の試薬とを減圧除去し、残留物を（９５：５）の塩化メチレン：メタノールで溶 出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物が低融点 の固体として得られた。ＲＩＧ、　２４゜Ｆｅｂ質量スペクトル：纏／ｅ　５１ ４（Ｍ＋■）　。

Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３０６の分析値： 計算値：　ｅ、　６５．４７　、　Ｈ，７，６５，Ｎ、　８．１８゜実測値：　 Ｃ，６５，１０、Ｈ，７，７７、Ｎ、　７．９ｇ。

（ｄｌ　ＦＭＯＣ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｓｅｒ（０−Ｂｘｌ）−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｌ ｅｕ−ＯＥ＋Ｅｌトニトリル（５０ｍｌ）におけるに−Ｍｅ−５ｅｔ　（０−ｆ ｌｒｌｌ　−Ｔ７ｒ−［１−Ｌｅｗ−ＯＨ（１，３１６ｇ　）とＦＭＯＣ−Ｌ− Ｔｒｐ　（１，０９ｇ　）とベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ チルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（１，１３ｇ ）との撹拌溶液に、トリエチルアミン（０，３４７ｍ１）を添加した。溶液を室 温にて５時間撹拌した。溶剤を減圧除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、５ ％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液、次いでＩＮ塩酸により洗浄し、最後に飽和ＮａＣｊ 水溶液で洗浄し、脱水（Ｎａ２Ｓｏ４’）減圧濃縮した。残留物を（９５：５） の塩化メチレン：メタノールで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー により精製した。生成物が半固体残留物として得られた。Ｒｈ０．２５゜Ｆｅｂ 質量スペクトル：　ａ／ｅ　９２２　（Ｍ　＋Ｈ１゜（ｅ）　Ｔｒｐ−トＭｅ− ３ｅｒ　（０−Ｂｒｌ）−Ｔ７ｔ−Ｄ−ＬＩ−ＯＥ＋Ｅｌトニトリル（５ｍｌ） およびジエチルアミン（５ｍｌ）におけるＦＭＯＣ−Ｔｒｐ−Ｎ−１１ｅ−５＠ ＋　（０−８１［）−丁７ｒ−［１−Ｌｅｅ−Ｅｌ　（０，２８０ｇ　）の溶液 を室温にて１時間撹拌した。溶剤と過剰の試薬とを減圧除去して、生成物をフオ ーム状残留物として得た。Ｆｘｂ質量スペクトル　ｗ／ｅ　７ＧＧ（Ｍ＋Ｌｌ　 。、の生成物を次の工程にさらに精製することなく使用した。

（ｆ）　Ｃｂｔ−（ピｏ　）　Ｇ　１ｕ４ｉ　５−Ｔｒｐ−Ｎ−１１ｅ−３ｅ　 ｔ　（０−Ｂｒ　ｌ）　−Ｔ７　ｒ−Ｄ−Ｌｅｌ−ＯＥ＋０℃まで冷却したＤＭ Ｆ（５ｍｌ）におけるＴｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−５ｅｔ　（０−Ｂ！　ｌ）　−Ｔ７ｒ −Ｄ−Ｌｅａ−ＯＮ　（０，２６６５ｇ　）の溶液に、順次にＤＭＦ（１０ｍｌ ）におけるＣｂｔ−（ピｏ　）Ｇｌｕ−旧Ｓ　（［１，１６７ｇ　）とＤＭＦ（ ２ｍｌ）におけるＨＯＢ　ｔ　（Ｄ、０７７ｇ）とＤＭＦ　（２ｍｌ）における ＤＣＣ（０，０７８ｇ　）と添加した。溶液を０℃にて２時間、次いで室温にて １晩撹拌した。溶剤を減圧除去し、残留物をシリカゲルカラムで（９：　１）の 塩化メチレン：メタノールを溶出剤として精製した。生成物が固体として得られ た。ＲｆＯ，３１７゜Ｆｓｂ質量スペクトル　ｉ／＠１０８２　（ｌＪ＋Ｈ）　 。

（ｇ）（ピロ’）　Ｇｌｕ−旧ｘ−ＴＢ−トＭｒ−３ｅｒ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｌｅａ −ＯＥｊ（９：　１）のＤＭＦ−水（、１５ｍ１）におけるＣｂｘ−（ビｏ）　 Ｇｌａ−Ｈｉ＋づ＋ｐ−Ｎ４ｅ−５ｓ＋（０−Ｂ！１）−７７＋−Ｄ−Ｌｅｕ− ＯＥｊ　（０，７８７ｇ）の溶液を、４気圧の下”Ｃ”ｌＯ％Ｐ　ｄ　（ＯＨ） 　２　／　Ｃ（０，７９ｇ）　ノ存在下に１晩にわたり水素化した。触媒を濾別 し、溶液を減圧濃縮した。

残留物を水でトリチル化して所望の生成物を非晶質固体として得た。Ｆｅｂ質量 スペクトル　＠ｌｅ　８５７　（Ｍ＋Ｈ）　。

（ｂ）（ビｏ）　Ｇｌｕ−旧ｓ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｓｅｔ−７７＋−［１−Ｌ ｅＩＩ−０８０℃まで冷却された（１　：　１）のジオキサン−水（１６ｍ１） における（ビａ　）　Ｇｌａ−ＨローＴｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｔ−Ｔ７ｔ−Ｄ− Ｌｅａ−ＯＨ（ｏ、　５１９　ｇ　）の溶液に、２Ｎ　ＮａＯＨ水溶液（０，６ ｍ１）を添加した。得られた溶液を０℃にて４時間撹拌し、０，１Ｍ塩酸水溶液 でｐ［ｌｓ、　Ｑまで酸性化して凍結乾燥した。粗生成物のＦ１ｂ質量スペクト ルはｍａｔ　８３Ｇ　（Ｍ＋［１）を示した。この粗生成物を、さらに精製する ことなく次の工程に使用した。

０℃まで冷却されたＤＭＦ（２ｍｌ）における　Ｌｓａ−Ａｒｇ−Ｐｔｏ−ＮＨ Ｅに塩酸塩（０，１５９ｇ　）の溶液に、Ｄ　Ｍ　Ｆ　（０，２ｍｌ　）におけ るトエチルモルホリン（０，０４２ａ＋１）を添加し、次いで順次にＤＭＦ（５ ｍｌ）における（ビｏ　）Ｇｌａ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｒ−Ｔ７ｔ −［１−Ｌｅｌ−ＯＨ（０，３ｇ　）とＤＭＦ　（２ｍｌ）におけるＨＯＢ　ｔ 　（Ｇ、０５ｇ）と［１ＭＦ（２ｍｌ）におけるＤ　ＣＣ（０，０６７７ｇ　） とを添加した。得られた溶液を０℃にて２時間、次いで室温にて１晩撹拌した。

溶剤を減圧除去し、残留物を（１：　９）の酢酸−水に溶解し、不溶性物質を濾 別し、濾液を凍結乾燥した。得られた粉末を、２５ｃｍｘ２．５Ｑｌｌグイナマ ックスＣ−１８カラム（２５〜４０μ）を用いる高性能液体クロマトグラフィー （ＨＰ　Ｌ　Ｃ）により精製し、その際９０％ＨＯ／１１％　ＣＨ３ＣＮ１０． １　％　ＴＦＡ−４９％Ｈ２０１５１％　ＣＨ３ＣＮ１０．１％ＴＦＡの範囲の 溶剤混合物の勾配を５０分間にわたり用いた。流速は１５ａｄ／ｗｉｎとし、Ｕ Ｖ検出は２６ＱｎＭで行なった。生成物は３０．４分に溶出してくるので、これ を回収しさらに凍結乾燥して純粋な（ピロ）　Ｇｌｎ−Ｈ１＋−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍ ｅ−３ｅｒ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｌｅａ−Ｌｅｕ−Ａ、ｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥ＋をトリ フルオロ酢酸塩として得た。Ｆｚｂ質量スペクトル　ｍ／ｅ　１２２３　（Ｍ＋ Ｈ１＋。アミノ酸分析値：　Ｇ、　８Ｐｒｏ　；　Ｇ、　８Ａｒｇ　；　１．８ Ｌｅｕ　；　１．０Ｔ１ｔ　；　１．０１（ｉｔ　；　１．　［１Ｇｌｕ０実施 例１に記載したと同じ装置および同様なプログラムを用いて（ピロ）　Ｇｌｕ− Ｈｉ＋−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｒ−Ｔ７ｒ−Ｄ−（２）−Ｎｘｌ”Ｌｅｕ−Ａ ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇ１７−ＮＨ２を作成し、その際１．５　ｇ　（１，１２ミリモ ル）のＢｏｅ−ｃ＋７−ｏ−樹脂から出発すると共にアミノ酸を次の手順に記載 した順序でカップリングさせた二 アミノ酸　洗浄　カップリング　保護解除Ｂｏｃ−Ｐｒｏ　塩基洗浄　２回−１ ｈｒ　保護解除Ｒｏｅ−Ａｒｇ　（Ｔｏ＋）　塩基洗浄　２回−１ｈｒ　保護解 除Ｂｏｃ−Ｌｅａ　塩基洗浄　２回−１ｈｒ　保護解除ＢｏＣ−Ｄ−（２）Ｎｉ ｌ　塩基洗浄　２回−１ｈｒ　保護解除Ｈｏｅ−Ｔｙ＋−（２”Ｂ＋−Ｃｂｚ） 　塩基洗浄　２回−１ｈｒ　保護解除Ｂｏｅ−Ｎ−ｈｉｅ−３ｅｔ　（ＯＢ＋　 ｌ）　塩基洗浄　２回−１ｈｒ　保護解除Ｂｏｅ−Ｎ−ホルミルづ１９．塩基洗 浄　４回−１ｈｒ　保護解除０．１％ＤＭＡＰ含有 Ｂｅｅ−トｉｍ−Ｃｂ！−［１ｉ　＋　塩基洗浄　４回−１ｈｒ　保護解除Ｃｂ ｔ−（ビｏ）　Ｇｌａ　塩基洗浄　４回−１ｈｒ　なしペプチドを無水液体アン モニア（３０ｍｌ）並びにｌＯ％ＩＩ、Ｎ−ジメチルエタノールアミンを含有す るメタノール（５ｍｌ）により室温で４８時間処理して、樹脂から切断した。こ の反応物を実施例１に記載したように後処理した。保護基をＨＦ／アニソール／ ジメチルホスファイトにより０℃にて１時間にわたりペプチドから除去した。得 られた粗ペプチドを、実施例１に記載したと同じカラムおよび溶剤濃度勾配を用 いる高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物が単一ピークとして ３４．９分で溶出するので、これを回収し次いで凍結乾燥して純粋な（ピロ）Ｇ ｉｎ−Ｈｉ　ｓ−Ｔ　ｒ　ｐ−Ｎ−Ｍｔ−３ｅ　Ｔ−Ｔ７　＋−［＋−（２）　 Ｎ！　ｌ−Ｌｅａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　７−Ｎｌ’P２を トリフルオロ酢酸塩として得た。Ｆｘｂ質量スペクトルｔｒ／ｅ　１３３６（Ｍ ＋Ｈ）　。アミノ酸分析値：　１．０Ｇｌｒ　；　０．８Ｐｒｏ　；　０．９Ａ ｒｇ　；　１．０Ｌｅｕ　；ｆ、　０Ｔ７ｒ　；　０．９Ｔ＋ｐ　；　１．０Ｈ ｉｔ　；　１．０ＧＩｕ０実施例４ 実施例１に記載した方法を用いると共に適当なアミノ酸に変えて、Ｃ−末端Ｐ　 ｒ　ｏ−Ｎ　ＨＣＨ２ＣＨ３を有する次の化合物を合成することができた： （ピロ）グルタミル−フェニルアラニル−トリブチル−Ｎ−メチルセリル−チロ シル−Ｄ−トリブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド； （ピロ）グルタミルービスチジル−３−（１−ナフチル）アラニル−Ｎ−メチル セリル−チロシル−Ｄ−トリブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルア ミド； （ピロ）グルタミル−ヒスチジル−トリブチル−Ｎ−メチルセリル−アルギニル −Ｄ−トリブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド； ドアセチルフェニルアラニル−〇−３−４−クロルフェニルアラニル−トリブチ ル−トメチルセリル−チロシル−Ｄ−チロシル−ロイシル−アルギニル−プロリ ルエチルアミド；ドアセチル−３−（２−ナフチル）アラニル−Ｄ−３−４−フ ルオロフェニルアラニル−トリブチル−トメチルセリル−チロシル−Ｄ−リシル −ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド；（ピロ）グルタミル−ヒスチ ジル−トリブチル−トメチルセリル−チロシル−Ｄ−リシル（トε−イソプロピ ル）−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド；（ピロ）グルタミル−ヒ スチジル−トリブチル−トメチルセリル−チロシル−Ｄ−セリル（０−ｔ−ブチ ル）−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド； （ピロ）グルタミル−ヒスチジル−トリブチル−Ｎ−メチルセリル−チロシル− Ｄ−リシル（Ｎ−ε−ニコチノイル）−ロイシル−アルギニル−プロリルエチル アミド；（ピロ）グルタミル−α−メチルフェニルアラニル−トリブチル−トメ チルセリル−チロシル−Ｄ−シクロへキシルアラニル−ロイシル−アルギニル− プロリルエチルアミド：（ピロ）グルタミル−ヒスチジル−トリブチル−Ｎ−メ チルセリル−チロシル−Ｄ−リシル（Ｎ−ε−ピラジノイル）−シクロヘキシル アラニル−アルギニル−プロリルエチルアミド；Ｎ−アセチルサルコシル−Ｄ− ３−４−フルオロフェニルアラニル−トリブチル−トメチルセリル−チロシル− Ｄ−トリブチル−ロイシル−リシル（トε−イソプロピル）−プロリルエチルア ミド；Ｎ−アセチルフェニルアラニル−Ｄ−３−４−クロルフェニル−アラニル −Ｄ−３−（１−ナフチル）アラニル−Ｎ−メチルセリル−チロシル−Ｄ−プロ リル−ロイシル（トε−イソプロピル）−リシル−プロリルエチルアミド； ドアセチルサルコシル−ヒスチジル−３−（１−ナフチル）アラニル−Ｎ−メチ ルセリルーチロシルートチロシルーシクロヘキシルアラニルーアルギニループロ リルエチルアミド；ドアセチルサルコシル−〇−フェニルアラニルーＤ−千ａシ ル−（Ｏ−メチル）−トメチルセリル−チロシル−Ｄ−セリル−ロイシル−アル ギニル−プロリルエチルアミド；トアセチルサルコシル−フェニルアラニルート （ｌ−ナフチル）アラニル−トメチルセリル−チロシル−Ｄ−セリル（０−１− ブチル）−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド；（ピロ）グルタミル −フェニルアラニル−トリブチル−トメチルセリル−チロシル−Ｄ−トリブチル −ロイシル−リシル（トε−イソプロピル）−プロリルエチルアミド；（ピロ） グルタミル−ヒスチジル−３−（１−ナフチル）アラニル−トメチルセリル−チ ロシル−〇−３−（２−ナフチル）アラニル−ロイシル−リシル（トε−イソプ ロピル）−プロリルエチルアミド。

実施例５ 実施例２に記載した方法を用いると共に適当なアミノ酸に変えて、次の化合物を 製造することができた：（ピロ）グルタミル−ヒスチジル−トリブチル−Ｎ−メ チルセリル−チロシル−Ｄ−セリル（０−＋−ブチル）−ロイシル−アルギニル −プロリルエチルアミド； Ｎ−アセチルサルコシル−ヒスチジル−３−（１−ナフチル）アラニル−トメチ ルセリル−チロシル−〇−チロシルーロイシルーリシル（トε−イソプロピル） −プロリルエチルアミド；（ピロ）グルタミル−Ｄ−フェニルアラニルートリブ チルートメチルセリルーチロシルートシクロへキシルアラニル−ロイシル−アル ギニル−プロリルエチルアミド；トアセチルサルコシルーヒスチジルートリプチ ルートメチルセリルーチロシルー〇−【−ブチル−Ｄ−セリル−シクロへキシル アラニル−リシル（トε−イソプロピル）−プロリルエチルアミド； ドアセチルサルコシル−〇−α−メチルフェニルアラニルー３−（ｌ−ナフチル ）アラニル−トメチルセリル−チロシル−０−＋−ブチル−Ｄ−セリル−ロイシ ル−アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ−アセチル−３−（２−ナフチル）アラニル−Ｄ−３−４−クロルフェニルア ラニル−トドリプチル−Ｎ−メチルセリル−チロシル−Ｄ−チロシル−ロイシル −アルギニル−プロリルエチルアミド；Ｎ−アセチルサルコシル−ヒスチジル− トリブチル−Ｎ−メチルセリル−リシル（Ｎ−ε−ピラジノイル）−〇−リシル （トε−二コチノイル）−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド；（ピ ロ）グルタミル−ヒスチジル−３−（ｌ−ナフチル）アラニル−トメチルセリル −チロシル−Ｄ−プロリル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド； トアセチルサルコシルーヒスチジルートリプチルートメチルセリルーリシル（Ｎ −ε−ピラジノイル）−Ｄ−シクロへキシルアラニル−シクロへキシルアラニル ーオルニチニル（トδ−イソプロピル）−プロリルエチルアミド； 実施例１に記載した方法を用いたが、Ｂｏｃ−Ｌｅｌの代りにＢｏｃ−トメチル −ロイシンを用いると共にＤＭＦ中のＢｏｅ−トホルミルーＤ−Ｔｒｐ溶液に０ ．１％ＤＭＡＰを添加して、（ビＣ１ｌＧＩｗ４ｉｓ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−３ｅ ｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｅｅ−Ａｒｇ−Ｐｔｏ−ＮｆｌＥ＋を製 造することができた。

実施例７ 実施Ｎ１に記載した方法を用いたが、Ｃｂｔ−（ピロ）　Ｇｌｕの代りにＮ−Ａ ｃ−５ｉｒを用いると共にＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｒ　（ＯＢｘｌ）の代りにＢ ｏｃ−Ｎ−Ｍ！−ＤｅＡｌａを用いて、樹脂に結合した保護ペプチドを作成した 。

この樹脂を先ず最初にエチルアミンで処理し、次いで実施例１に記載したように ＨＦで処理して粗生成物を得た。このペプチドを、実施例１に記載したと同じ条 件を用いる高性能液体クロマドグラフィーにより精製した。単一ピークとして３ １．０５分に溶出するトリフルオロ酢酸塩としてのＮ−Ａｔ−５＊ｒ−Ｆｉロー Ｔｒｐ−（３）　−Ｎ−Ｈ−（２）−トＭｅ−Ｄ＊ｐ−Ｔ７＋−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ ｅｉ−ＡＨ−Ｐｒｏ−ＮＨＥ＋を回収し、次いで凍結乾燥した。Ｆ１ｂ貫量スペ クトル■／＠＋３２５（Ｍ”　＋ｆｌ）。アミノ酸分析値：　１．０Ｐｒｏ　； 　１．０Ａｒｌ　；　１．０Ｌｅｕ　；　１．　ＩＴｔｐ　；　Ｌ、　ＧＴｙｒ 　；０、９Ｂｉｓ　；　１．０ＧＩｉ。

実施例８ 実施例７に記載した方法を用いると共に適するアミノ酸に変えて、次のペプチド を製造することができた：（ピロ）グルタミル−ヒスチジル−トリブチル−３− トエチルー２−トメチルー２，３−ジアミノプロピオニル−チロシル−Ｄ−トリ ブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド；ドアセチルサルコシル −Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−トリブチル−３−Ｎ−エチル−２−Ｎ−メチル− ２，３−ジアミノプロピオニル−チロシル−Ｏ−チロシル−ロイシル−アルギニ ル−プロリルエチルアミド； ドアセチル−３−４−クロルフェニルアラニル−Ｄ−フェニルアラニル−３−（ ｌ−ナフチル）アラニル−３−１エチル−２−Ｎ−メチル−２，３＝ジアミノプ ロピオニル〜チロシル−Ｄ−リシル（Ｎ−ε−ニコチノイル）−ロイシル−アル ギニル−プロリルエチルアミド；Ｃドアセチル−３，４−デヒドロ−プロリル− 〇−３−４−クロルフェニルアラニル−〇−トリブチル−３−トエチルー２−ト メチルー２．３−ジアミノプロピオニル−チロシル−〇−リシル（トε−ピコロ イル）−バリルーリシル（トε−プロピル）−プロリルエチルアミド；このペプ チドは次の反応式： ％式％ にしたがう古典的な溶液合成で作成した。

断片（１）の合成は実施例２に記載され、断片（２）の合成は＾、　Ｓ、　Ｄｕ ｔｙ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋ｅユ１．１０１１　（１９７８）に記載され ている。断片（２ン　を水添分解により断片（３）　まで変換させ、さらに断片 （３）をＤＣＣ／ＨＯＢｔにより断片（１１と結合させた。この生成物を、実施 例１に記載したと同様な条件を眉いる高性能クロマトグラフィにより精製した。

実施例１０ 実施例３の方法を用いたが、Ｂｏ’ｃ−Ｄ−（２１Ｎｓ　ｌ’の代りにＢ６ｃｍ Ｄ−３−（２−ベンズイミダゾリル）アラネートまたはＢｏｃ−Ｄ−３−（２− ベンゾキサゾリル）アラネートを用いてドアセチルサルコシル−フェニルアラニ ル−トリブチル−Ｎ−メチルセリル−チロシル−３−（２−ベンズイミダゾリル ）−Ｄ−アラニル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミドおよびドアセ チルフェニルアラニル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル−〇−トリブチル ーＮ−メチルセリル−チロシル−３−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｄ−アラニル −シクロヘキシルアラニル−アルギニル−プロリルエチルアミドをそれぞれ与え ることができた。

実施例ＬＩ Ｎ−Ａｅ−５！ｔ−Ｄ−Ｐｈ　ｅ−Ｄ−Ｔ　ｔ　ｐ−Ｎ−Ｍｅ−３ｔ　ｒ−Ｔ７ 　ｒ−Ｄ−（３）　−Ｐｔ　１−Ｌｅｌｌ−＾ｒｌ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｆ 実施例１の方法を用いたが、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｕの代りにＢｏｅ−３−（３−ピリ ジル）−Ｄ−Ａｌ＊を用いると共に、この酸に対するカップリングをそれぞれ５ 時間ずつ４回行ないドアセチルサルコシル−〇−フェニルアラニルーＤ−トリブ チル−トメチルセリル−チロシル−Ｄ−３−ピリジルアラニル−ロイシル−アル ギニル−プロリルエチルアミドを得ることができた。

実施例１に記載したと同じ方法および同じアミノ酸を用いて、ＣＩ＋ｔ−（ビｃ ｒ）　Ｇｌａ４ｉｓ（Ｃｈｚ）−Ｔｒｐ−（Ｎ−ホルミル）　−Ｎ−Ｍｅ−５ｅ ｒ（ＯＢｚｌ）−τ７＋　（０−２−Ｂｒ−Ｃｂｔ）　−Ｄ−Ｔｒｐ　（Ｎ−ホ ルミル）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＴｏＩ）−Ｐｒｏ−０−樹脂を得た。このペプチド 樹脂を１０％ジメチルエタノールアミンを含有するメタノール（４ｍｌ）および エチルアミン（３Ｑｔｌ）で処理した。混合物を室温にて３日間撹拌した。樹脂 を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物を水でトリチル化し、固体をＰ２Ｏ４で ２４時間乾燥させて保護ペプチドを乾燥した白色粉末として得た。保護基を、１ ｍｌのアニソールおよび０，５ｍｌのジメチルホスファイトの存在下に無水液体 ＨＦで０℃にて１時間処理して除去した。過剰の試薬を減圧除去し、残留物をメ タノールに溶解させ、次いで減圧濃縮した。残留物をエーテルで２回洗浄し、次 いで（１：１：０．１）の水コアセトニトリル：酢酸の溶液に溶解させ、濾過し 、次いで凍結乾燥して粗生成物を得た。

これを２５ａｔｒ　Ｘ　２．５　！グイナマックスｃ−１８カラム（２５〜４０ μ）での高性能液体クロマトグラフィにより精製し、その際実施例１に記載した と同じ濃度勾配を用いた。この生成物は単一ピークとして３６．５分で溶出する ので、これを回収し、さらに凍結乾燥して純粋な（２１−１１−（エチルアミン カルボニル）１５）−トリチルアミンーＧ　ｌ　ｕ−Ｈｉ　ｓ−Ｔ　ｒ　ｐ−Ｎ −１１ｅ−３ｅ　ｒ−Ｔ７　ｒ−Ｄ−Ｔ　ｒｐ−Ｌｅ　Ｏ−Ａ　ｔ　ｇ−Ｐ　ｒ ｏ−ＮＨd　＋ をトリフルオロ酢酸塩として得た。Ｆａｂ　ｉｉ量スペクトルｍ／ｅ１４１２　 （Ｍ＋ｌｌ）　、アミノ酸分析値＋　１．０Ｐｒｏ　；　１．２Ａｒｇ　；　１ ．０Ｌｅａ　；０、９Ｔ７＋　；　Ｑ、　９Ｔ＋ｐ　；　Ｑ、　８１（ｉｓ　； 　０．６Ｇｌｕ。

実施例１３ （ピロ）　−Ｇｌｕ−Ｈｉｔ−Ｔ＋ｐ−Ｎ−Ｍ＋−３ｅｔ−７７＋−５，７−［ ２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルｌ−５−２−イソプロ ピルメチルアセチル１−＾＋ｇ−Ｐｒｏ−ＮｔｌＥｔ（ピＯ）　−Ｇｌｕ−［１ ｉ＋−丁ｒｐ−トＭｅ−３ｅｒ−Ｔ１ｔ−６，７−［２−（Ｓ−３−アミノ　− ２−才キソビロリジン−１−イル）−３−２−イソプロピルメチルアセチルｊ− ＾＋ｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｊを次の工程にしたがって作成した：（＊＞　１ｌ−Ａ ｒｑ　（Ｔｏｓ）　−ＰｒＯ−ＮＨＥｆＢｏｃ−Ｐｒｏ−０−樹脂（メリフィー ルド樹脂）を用い保護解除し、かつＲｏｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｘ）と固相で結合させ て保護ジペプチドＡｒｑ　（Ｔｏｌ）−Ｐ＋０−ＮＨＦ、ｔを製造することがで きる。その際実施例１に記載したと同じ装置および同じ手順を用いると共に、次 いでペプチド樹脂を上記した保護解除用の溶液で保護解除した。次いで、得られ たＡｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−０−樹脂をエチルアミンにより室温にて４８時 間処理した。後処理と水による生成物のトリチル化とＰ　２０　ｓでの乾燥とは Ｈ−Ａｒｇ−（Ｔｏｇ）−Ｐ＋ｏ−ＮＴＩＥｔを与えた。

Ｂｏｅ−（２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）　ＬＳ− ２−イソプロピルメチル酢酸をり、　Ｆ、ペパーらの米国特許第４、４９３．９ ３４号に記載された手順を用いて合成することができた。

１０ミリモルのＢｏｃ−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１− イル）−３−２−イソプロピルメチル酢酸を脱気したＤ　Ｍ　Ｆ　７０！１１に 溶解し、窒素下で０℃まで冷却した。１９ミリモルの上記したＨ−Ａｒｇ　（Ｔ ｏｓ）　−Ｐｒｏ−ＮＴＩＥｔ　３Ｑｍｌの脱気した［ＩＭＦに溶解し、次いで 冷却した。この酸溶液にＩＩミリモルのジフェニルホスホリルアジドと１１ミリ モルのトリエチルアミンとを添加し、次いで予備冷却されたペプチド溶液を添加 した。反応混合物を０℃にて３時間、次いで室温にて１晩撹拌した。生成物を後 処理し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、７Ｑ：３ ０：３のクロロホルム／メタノール／アンモニア水溶液で溶出させた。

（ｄｌ　［２−（Ｓ−３−アミノ−２−才キソピ口リジン−！−イル）−５−２ −イソプロピルメチルアセチルｊ−アルギニル（ＴＯｔ）−プロリルエチルアミ ド 前記反応から得られたＢｏｃ−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソピロリジン −Ｉ−イル）−５−２−イソプロピルメチルアセチル］−アルギニル（Ｔｏｓ） −プロリルエチルアミドを、０℃にて１．５％のアニソールと１％のジメチルホ スファイトとを含有するトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ　）に溶解させた。この溶 液を室温にて３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物をエーテルで２回洗 浄し、Ｐ２Ｏ５で乾燥して［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１ −イル）　−８−２−イソプロピルメチルアセチル１−アルギニル（ｒｏｓｌ− プロリルエチルアミドを得た。

Ｃｂｘ−（ピロ）σＩｊ４ｉｇ　（Ｃｂｔ）−Ｔｒｐ−Ｗ−Ｍｅ−５ｅｒ　（Ｏ Ｂｚｌ）−Ｔｌｒ−（０−２−Ｂｒ−Ｃｂｔ）−０−樹脂を実施例１に記載され た面相法によって合成したが、Ｂｏｃ−τ７ｒ　（（１−２−Ｂｒ−Ｃｂｚ）− ０−樹脂（メリフィールド樹脂）から出発し、保護解除し、さらに順次に保護ア ミノ酸：すなわちＢｏａ４−Ｍｓ−５ｅｔ（ＯＢｚＩ）、　Ｂｏｃ４ｒｐ（Ｎ− ホルミル）　、Ｂｏａ−旧ｓ　（Ｃｂｒ）とＣｂｔ−（ピロ）ＧＩｌｌとに結合 させた。得られたＣｂｔ−（ピｏ）　Ｇｌａ−Ｈｉｓ　（Ｃｂｚ）　−Ｔｒｐ　 （Ｎ−ホルミル）　−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｔ−（ＯＢｔｌ）−Ｔｒｒ（０−２−Ｂｒ −Ｃｂｒ）−０−樹脂を、無水ヒドラジンにより１０％メタノール溶液中で室温 にて４８時間処理した。樹脂を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をエーテル でトリチル化し、次いでＰ　２０　ｓで乾燥してＣｈ！−（ピ’）　Ｇｌｕ−旧 ｓ　（Ｃｂｘ）づ「ｐ−トＭｅ−３ｅｒ（０８ｘｌ）−Ｔ７ｒ−（０−２−Ｂｒ −Ｃｂｘｌ−ＮＨＮＨ２を得た。

−８−２−イソプロピルメチルアセチル１−Ａｒｇ　（Ｔｏｍ）　−Ｐｒｏ−Ｎ ＨＥｔ２．６　ミリモルのヒドラジドＣｂｔ−（ピＣ２）　Ｇｌａ−Ｈｉｔ（Ｃ ｂり−Ｔ＋ｐ−１１−Ｍｅ−３ｅｔ（ＯＢｘｌ）−Ｔｒｔ−（０−２−Ｂｒ−Ｃ ｂｇｌ　４ＨＮＨ２を脱気Ｄ　Ｍ　Ｆ　２ｆｉａｌに溶解し、窒素下で一１０℃ まで冷却した。この溶液に２．４ｍｌの５．８Ｍ塩酸／ＴＨＦを添加した。反応 混合物を一２５℃まで冷却し、これにイソアミルナイトライド／ＤＭＦの（１： １９）溶液を澱粉／Ｋｌ試験反応が陽性となるまで添加した。約１６ｍ１の溶液 を要した。ＴＬＣによりヒドラジドの残留がないことを確かめた上で、反応混合 物を一４０℃まで冷却し、これに上記で得られた［２１Ｓ−３−アミノ−２−オ キソピロリジン−１−イル）−５−２−イソプロピルメチルアセチル］−アルギ ニル（Ｔｏｓ）−プロリルエチルアミドの冷ＤＭＦ溶液（４ｍｌ）を添加した。

ｌｌＨをトリエチルアミンにより８まで上昇させた。反応物を一２０℃にて２４ 時間撹拌し、次いでｐｇを８に再調整した。さらにペプチドを添加すると共に、 反応物をさらに同温度にて２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物 を水でトリチル化した。固体を濾過し、次いでＰ２Ｏ５で乾燥してＣｂ！−（ピ Ｃ７）　Ｇｌｍ−旧ｓ　（Ｃｂ＋）　−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｓ−３ｅｒ　（０８！　 ｌ）　−Ｔｙｒ−（０−２−Ｂｒ−Ｃｂｓ）　−６，７−［２−（Ｓ−３−アミ ノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−２−イソプロピルメチルアセチル ｊ−Ａｒｌ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−ＮＨＥＩを得た。

（ｇ）（ピｏ）　Ｇｌｎ−Ｈ１＠−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−８ｅｒ−Ｔ７ｒ−６，７ −［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−２−イソ プロピルメチルアセチル］−Ａｒ　−Ｐｒｏ−ＮＨＥ＋ 前記実験から得られたＣｂ！−（ピｏ）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ（Ｃｂｓ）−Ｔｒｐ− Ｎ−Ｍｅ−５ｅｒ　（ＯＢ！　ｌ）　−Ｔ７ｒ−（０−２−Ｂｒ−Ｃｂ＋）　− ６，７−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｓ−２ −イソプロピルメチルアセチル１−Ａｔｇ（Ｔｏｓｌ−Ｐｒｏ−ＮＨＥＩを、無 水弗化水素（１０ｍｌ）によりアニソール（１，５ｍ１）およびジメチルホスフ ァイト（１ｍｌ）の存在下に０℃にて１時間処理した。過剰の試薬を減圧除去し 、残留物をエーテルで３回洗浄し、次いで（１：　１）の水／アセトニトリル溶 液（３，０ｍ１）に溶解し、凍結乾燥した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して （ビｏ）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−トＭｅ−３ｅｔ−７７ｒ−６，７−［２− （Ｓ−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−５−２−イソプロピル メチルアセチル］−Ａｒｇ−Ｐｔｏ−ＮＨＥｊを得た。

実施例１４ Ｎ−ＡｅＳｓｒ−Ｈｉｇ−Ｔｒｐ−トＭｅ−３ｅｔ−Ｔｔｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｓ ａ−Ａｒｑ−Ｐｒｏ−ＮＨＥＩＮ−ＡｃＳｕ−旧ｓ−Ｔｒｐ−Ｎ−１１ｇ−１ｓ 　ｔ−ＴＹｔ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｔ−Ａｒｑ−Ｐｒｏ−Ｎ！ＩＥ＋を実施例１に 記載された装置１右よび方法を眉いて合成したが、ただしくビｏ）　Ｇｌ−の代 りにＮ−Ａｃ５＊ｒを用い、さらにＲｏｅ−Ｄ−Ｌｅｔの代りにＢｏｃ−Ｄ−Ｔ ｒｐ−（Ｎ−ホルミル）を用いた。粗生成物を２５ａｌＸ２．５ａｍグイナマッ クスＣ−１８カラム（２５〜４０μ）での高性能液体クロマトグラフィーにより 精製し、その１１８９％Ｈ２０／１１％ＣＨ３ＣＮ１０．１％ｒＦＡ−４９％Ｈ ２Ｏ１５１％ＣＨ３ＣＮ１０．１％ＴＦＡの範囲の濃度勾配における溶剤混合物 を５０分間にわたって用いた。流速は１５ｍ１／ｓｉｎとし、［ｌＶ検出は２６ Ｇ＋＋Ｍで行なった。

生成物は単一ピークとして１７．５９分に溶出するので、これを回収し、さらに 凍結乾燥して純粋な（ピロ）　Ｇｌｎ−旧ｓ−ｆｔｐ−Ｎ−Ｍ＊−５ｓｒ−Ｔｙ ＋−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−＾ｔｇ−Ｐｒｏ−１１ＨＥＩをトリフルオロ酢酸塩と して得た。Ｆｉｂ質量スペクトルｌ／ｅ１２９ｇ　（Ｍ＋Ｈ）＋アミノ酸分析値 ：１、０Ｐｒｏ、　１．　ＩＡｒｇ＋　１．１Ｌｓｕ、　１．６Ｔｒｐ、　１． ０Ｔｒｒ、　０．９Ｈ４ｓ　。

実施例１５ （ピｏ）　ＧＩＩＩ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｒ−Ｔ７＋−Ｄ−Ｔｒｐ −Ｌｅｔ−Ａ＋ｑ−Ｐｔｏ−ＮＨＥＩ（ピロ）ＧＩＩＩ−旧ｓ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍ ＜−３！ｒ−Ｔ７「−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｓｍ−Ａｒｇ−Ｐｔｏ−ＮＨＥｊを実施例 １に記載された装置および方法により合成したが、ただしＢｏｃ−Ｄ−Ｌｕの代 りにＢｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−（Ｎ−ホルミル）を用いた。

粗生成物を上記した条件にしたがい高性能液体クロマトグラフィーによって精製 した。生成物は単一ピークとして３３．７分に溶出するので、これを回収し、さ らに凍結乾燥して純粋な（ピロ）Ｇｌ＠−［１ｉｓ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｔ−Ｓ＠ｔ −Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＬｅＩＩ−Ａｔｌ−Ｐｔｏ−ＮＨＥｊをトリフルオロ酢 酸塩として得た。Ｆ１ｂ質量スペクトルｍ／＊１２９６（Ｍ＋Ｉｌ）”アミノ酸 分析値：　１．　ＩＰｒｏ、　１．　ＯＡｒｇ、　１．　ＯＬｅｗ、　１．６Ｔ ｒｐ、　１．０Ｔｒｒ、　１．０１１ｉｓ、　０．８　Ｇｌｏ　。

実施例１６ Ｎ−ＡｃＳｓ　ｒ−Ｈｉｓ−Ｔｔｐ−Ｎ−Ｍｅ−９ｔ　＋−Ｔ７　＋−Ｄ−２− Ｎ＊　ｌ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｔｏ−社Ｌ■２ Ｎ−ＡｃＳｓｒ−［１ｉｓ−Ｔｒｐ−１１−Ｍｅ−Ｓｅｒ−Ｔ７ｒ−Ｄ−２−Ｎ ＊ｌ−Ｌｅｔ−Ａｒｑ−Ｐｒｏ−Ｇ１７−Ｈｉｇ２を実施例３に記載された装置 および方法により合成したが、Ｃｂ！−（ピロ）　Ｇｌｉの代りにＮ−ＡｃＳｇ ｒを用いた。粗生成物を上記の条件にしたがい高性能液体クロマトグラフィーを 用いて精製した。生成物は単一ピークとして２４．５分に溶出するので、これを 回収し、さらに凍結乾燥して純粋なＮ−ＡｃＳｇｒ−［１ｉ＋−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍ ｓ−３ｅｒ−ＴＹｔ−Ｄ−２４＊Ｉ−Ｌｅｗ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇ１７−Ｈ２を トリフルオロ酢酸塩として得た。Ｆ１ｂ質量スペクトルｍ／！Ｈ３８（Ｍ＋［Ｉ ）＋アミノ酸分析値：　１．０Ｇｌｙ、　１．１Ｐｒｏ、　０．９Ａｒｌ、　１ ．０Ｌｅａ、　１．０Ｔ７ｒ、　０．８７７ｐ、　０．８１１ｉ＋。

実施例１７ Ｎ−Ａｃ−Ｄ−４−Ｃｌ−Ｐｈ！−ト４−ＣＩ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ −３ｅｒ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−山一１１１１２ Ｄ−４−Ｃｌ−Ｐｈ　ｅ−Ｄ−４−Ｃｌ−Ｐｈ　ｅ−Ｄ−Ｔ　ｔ　ｐ−Ｎ−Ｍｅ −Ｓ　ｅ　ｔ−Ｔ７　ｒ−１）−Ｔ　ｔ　ｐ−Ｌｅ　ａ−Ａ@ｔ　ｇ −Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌｚ−）ＩＨ，、を実施例３に記載された装置および方法によ り合成したが、Ｃｂｘ−（ピロ）　Ｇｌｕ　とＢｃｃ−ｆｌｉｓ−Ｎ−ｉｎ−Ｃ ｂｒの代りにＢｏｗ−Ｄ−４−ＣＩ−Ｐｈｅを用いると共にＢｏｅ−Ｔｒｐ　（ Ｎ−インドールホルミル）とＢｏｃ−Ｄ−２−Ｎ＊　ｌ　との代りにＢｏｃ−Ｄ −Ｔｒｐ−（Ｎ−インドールホルミルを用い、さらにＢｏａ−Ｇ１７−０−樹脂 の代りにＢｏＣ−Ｄ−Ａｌｉ−０−樹脂を用い、ＢＯＣ基をＴＦＡによりペプチ ド樹脂から除去すると共にアセチルイミダゾールを用いてＮ−末端をアシル化し た。保護ペプチドを無水アンモニアにより樹脂から切除した。次いで、アニソー ルとジメチルホスファイトとの存在下に０℃にて１時間にわたり液体１１Ｆで処 理して、保護基を切除した。粗生成物を高性能液体クロマトグラフィーにより精 製してＮ−Ａｅ−Ｄ−４−ＣＩ−Ｐｈｅ−Ｄ−４−ＣＩ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔ　ｔ　 ｐ−Ｎ−Ｍｅ−５ｅ　ｔ−Ｔｙ　ｒ−Ｄ−Ｔ＋　ｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐ　ｔ　 ｏ−［１−人１ｘ−ＮＨ２実施例１７に記載した方法を用いると共に適するアミ ノ酸に変えて、次の化合物を合成することができたニドアセチル−３，４−デヒ ドロプロリル−〇−３−４−クロルフェニルアラニル−Ｄ−１−リプチル−トメ チルセリル−チロシル−［１−トリブチル−ロイシル−アルギニル−プロリル− Ｄ−アラニルアミド；Ｎ−アセチル−（δ）３．４−プロリルート３−４−フル オロフェニルアラニル−Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ｎ−メチルセリル−チロシ ル−Ｄ−２−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル−プロリル−〇−アラニ ルアミド； ドアセチル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル−Ｄ−２−ナフチルアラニル ート　トリブチル−Ｎ−メチルセリル−チロシル−Ｄ−アラギニルーロイシルー アルギニルーブロリルーＤ−アラニルアミドニドアセチル−Ｄ−３−４−クロル フェニルアラニル−〇−フェニルアラニルーＤ−１−ナフチルアラニル＝Ｎ−メ チルセリル−チロシル−Ｄ−３−ピリジルアラニル−トメチルロイシル−アルギ ニル−プロリル−Ｄ−アラニルアミド； Ｎ−アセチルプロリル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル−Ｄ−トリブチル −トメチルセリル−チロシル−Ｄ−２−ナフチルアラニル−シクロへキシルアラ ニル−リシル（Ｎ−ε−イソプロピル）−プロリル−Ｄ−アラニルアミド。

実施例１に記載したと同じ手順および方式を用いたが、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈ ｅをＢＯＣ−Ｈｉ＋　（Ｎ−ｉＩＩ−ＣＢｚ）の代りに用い、ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒ ｐ　（Ｎ−インドールホルミル）をＢＯＣ−Ｄ−Ｌｅｕの代りに用い、ＢＯＣ− ３ｅｔ　（ＯＢ＋’ｌ）をＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｒ　（Ｏ１ｌ！＋１の代りに 用い、さらにＢＯＣ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インドールホルミル）の代りにＣｂｚ−ｐ −Ｇｌａの溶液１″−０，１％ＤＭＡＰを添加すると共に、上記と同じ後処理に したがって（ピロ）　ＧＩＯ−トＭｅ−Ｐｈｅ”Ｔｒｐ−３ｕ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｔ ｒｐ−Ｌｅａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＩ’ｌＥ４を粗生成物として得た。この化合 物を上記と同様にＩＩＰＬｃにより精製した。生成物は単一ピークとして２７， ３分に溶出する。Ｆａｂ質量スペクトルｍ／ｅ１３０６　（Ｍ＋Ｈ）　アミノ酸 分析値：　Ｌ、　０Ｐｒｏ、　１．　ｌＡｒｇ、　ｌ、　０Ｌｅａ、　Ｌ、　６ Ｔａｐ、　Ｑ、　９ＴＢ、　Ｑ、７Ｓｅ＋、　０．９Ｇｌｕ。

実施例２０ （ピｏ）　Ｇｌａ４ｉｓ−Ｔｒｐ−３ｅｔ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ ｅａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ実施例１に記載したと同じ手順および方式を用 いたが、ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｎ−インドールホルミル）を、ＢＯＣ−Ｄ−Ｌｅ ｕの代りに、ＢＯＣ−３ｅｒ（ＯＢｘｌ）をＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−５ｅｒ　（ＯＲ １＋＋の代りに、ＢＯＣ−トｈｉｅ−Ｔｒｒ　（０−１゜６−ｄｉ−ＣＩ−Ｂ！ ｌ）をＢＯＣ−Ｔ７＋　（０−Ｂｒ−ＣＢｘ）の代りにそれぞれ用いると共に、 ＢＯＣ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インドールホルミル）の溶液の代りにＢＯＣ−３ｅｒ（ ＯＢｘｌ）の溶液に０．１％ＤＭ、ＡＰを添加し、上記したと同じ後処理にした がい（ピロ）　Ｇｌｃ−旧＋−Ｔｒｐ−５ｅｒ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｔｒｐ −Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐ＋ｏ−ＮＨＥ＋を粗生成物として得た。この化合物を上記 したように１ｌＰＬｃにより精製した。生成物は単一ピークとして２５．１５分 に溶出する。Ｆｘｂ質量スペクトルａ＋／ｅ１２９６　（Ｍ＋Ｈ）　アミノ酸分 析値：　１．　ＩＰＩｏ、　１．２Ａ＋ｇ、　１．　ＩＬｅｕ、　Ｌ、　３Ｔ＋ ｐ、　Ｑ、　７Ｓｅｒ、　０．９日ｉａ、　ｏ、　９Ｇｌａ。

実施例２０に記載したと同じ手順および方式を用いたが、ＢＯＣ−Ｄ−Ｌｅｕを インドールホルミル）を、ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インドールホルミル）の 代りに用いると共に上記したとおなじ後処理にしたがって（ピロ）　Ｇｌｕ−［ １ｉ＋−丁ｒｐ−３ｅｔ−Ｎ−１１ｅ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｌｅａ−Ｌｅｕ−Ａｔｇ− Ｐ＋ｏＮＨＥｔを粗生成物として得た。この化合物を上記したように１１ＰＬＣ により精製した。生成物は単一ピークとして１６．８分に溶出する。Ｆｘｂ質量 スペクトルｍ／ｅ１２２３　（Ｍ＋Ｈ）　アミノ酸分析値、１．０Ｐｒｏ、　０ ．９Ａｒｇ、　１．５Ｌｅａ、　０．６Ｓｅｔ、　０．９Ｔｒｐ、　０．　ａＨ ｉｓ、　Ｇ、　８Ｇｌｕ　０実施例１に記載したと同じ手順および方式を用いた が、ＢＯＣ−３ｅ＋（Ｈｘｌ）をＢＯＣ−トＭｅ−５ｅｔ　（ＯＢ！ｌ）の代り に、ＢＯＣ−トＭｅ−Ｄ−ＬｅＩＩをＢＯＣ−Ｄ−Ｌｅｕの代りにそれぞれ用い ると共に、ＢＯＣ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インド−ルホルミル）の溶液の代りにＢＯＣ −７７ｒ　（０−Ｂｒ−Ｃｂｓ）の溶液に０．１％ＤＭＡＰを添加して上記と同 じ後処理にしたがい（ピロ）Ｇｉｌｌ−１（ｉｓ−Ｔｒｐ−５ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｎ −Ｍｅ−Ｄ−Ｌｅａ−Ｌｅａ−＾ｒｇ−Ｐ＋ｏＮＨＥｔを粗生成物として得た。

この化合物を上記したようにＨＰＬＣにより精製した。

生成物は単一ピークとして３４．３分に溶出する。Ｆｇｂ質量スペクトルｍ／５ １２２３　（Ｍ＋Ｈ）＋アミノ酸分析値：１．　ＯＰ＋ｏ、　０．９Ａｒｇ、　 Ｑ、　８Ｌｅｏ。

０、８ＴＴ１．　Ｑ、７Ｓｅｒ、　０．７Ｔ＋ｐ、　０．９Ｈｉ＋、　０．９　 Ｇｌａ。

実施例１に記載したと同じ手順を用いたが、ＢＯＣ−３ｅｔ（ＯＢ＋１）をＢＯ Ｃ−Ｎ−ｉｌｅ−３ｅｒ　（ＯＢｘｌ）の代りに、ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ　（Ｎ− インドールホルミル）をＢＯＣ−Ｄ−Ｌｅｕの代りに、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｒ ｇ（Ｔｏｇ）をＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）の代りにそれぞれ用いると共に、ＢＯ Ｃ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インドールホルミル）の溶液の代りにＢＯＣ−Ｌｅａの溶液 に０．１％ＤＭＡＰを添加し、かつ上記したと同じ後処理にしたがい（ピロ）　 Ｇｌｕ−Ｈｉｔ−Ｔｒｐ−３ｅ＋−Ｔ７＋−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅａ−Ｎ−Ｍｅ−Ａ ｒｇ−Ｐ＋ｏＮＨＥｔを粗生成物として得た。この化合物を上記したと同じ条件 を用いてＨＰＬＣにより精製した。

実施例２４ （ピロ）　Ｇｌｕ−Ｈｉｔ−トＭｅ−Ｔ＋ｐ−Ｓｅｔ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ ｅａ−Ａｒｇ−ＰｔｏＮＨＥｔ実施例１に記載したと同じ手順を用いたが、ＢＯ Ｃ−３ｅｒ（ＯＢｒｌ）をＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−３ｅ「（０１＋ｌｌの代りに、Ｂ ＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インドールホルミル）をＢＯＣ−Ｔｒｐ　（Ｎ −インドールホルミル）の代りに、ａＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｎ−インドールホルミ ル）をＢＯＣ−Ｄ−Ｌｅｕの代りにそれぞれ用いると共に、ＢＯＣ−旧ｓ　（Ｎ −ｉｍ−ＣＢｚ）の溶液に０．１％ＤＭＡＰを添加し、さらに上記と同じ後処理 にしたがって（ピロ）Ｇｌａ−Ｅ［ｉｓ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｒｐ−３ｓ＋−Ｔ７ｒ− Ｄ−Ｌｅｌｌ−＾ｒｇ−ＰｒｏＮＨＥ４を得、次いで上記と同じ条件を用いてＨ ＰＬＣにより精製した。

実施例２５ （ビｏ）　Ｇｌａ−旧＋−Ｎ−Ｍｅ−１−Ｎｘ　ｌ−３ｅｒ−１−３ｅｒ−Ｔｙ ｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−一実施例１に記載したと同じ条件を用いたが、ＢＯＣ−５ ＊ｒ（ＯＢＸｌ）をａ、ＯＣ−トＭｅ−３ｅｒ　（ＯＢｘ　ｌ）の代りに、ＢＯ Ｃ−トＭｅ−１−Ｎ＊ｌをＢＯＣ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インドールホルミル）の代り に、　ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｎ−インドールホルミル）をＢＯＣ−Ｄ−Ｌｅａの 代りにＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌ！ｎをＢＯＣ−Ｌｅｕの代りにそれぞれ用い、かつ ＢＯＣ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インドールホルミル）の溶液の代りにＢＯＣ（Ｎ−ｉｓ −ＣＢｚ）−ＨｉｓとＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インドールホルミル）の溶液 に０．１％ＤＭＡＰを添加し、（ビｏ）　Ｇｌｕ−Ｈｉｔ−Ｎ−Ｔｏ−１−Ｎｔ ｌ−５ｅｒ−Ｔ７「−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｓ−Ｌｅａ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＥ＋ を得ることができ、次いでこれを上記と同じ条件を用いてＨＰＬＣにより精製し た。

実施例１に記載したと同じ手順および方式を用いたが、ＢＯＣ−Ｐｒｏ−０−樹 脂（メリフィールド樹脂）の代りに、ＢＯＣ−Ｄ−Ａｌｔ−ＮＨ−樹脂（４−メ チルベンズヒドリルアミン樹脂）を用い、Ｃａ４−　（ピロ）−Ｇｌａの代りに Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏを用い、ＢＯＣ−旧ｓ　（Ｎ−ｉｓ−Ｃａｔ）の代りにＢＯＣ −４−ＣＩ−Ｄ−Ｐｈｅを用い、ＢＯＣ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インドールホルミル） とＢＯＣ−Ｄ−Ｌｅａとの代りにＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インドールホルミ ル）を用い、ＢＯＣ−Ｔ７ｒ　［０−２−Ｂｒ−ＣＢ２１　の代り１こＢＯＣ− Ｎ−ｈｉｇ−丁７ｒ　（０−２，６−Ｄｉ−ＣＩ−Ｂ１１）を用いると共に、Ｂ ＯＣ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インドールホルミル）の溶液の代りにＢＯＣ−３ｔｒ　（ ＯＢ！＋＋の溶液に０．１％ＤＭＡＰを添加し、かつ樹脂におけるペプチドのＮ −末端をＮ−アセチルイミダゾールによりアシル化して、ペプチド樹脂Ｎ−Ａｃ −３，４−デヒドロ−Ｐｒ　ｏ−４−ＣＩ−Ｄ−Ｐｂ　ｅ−Ｄ−Ｔ＋　ｐ−５ｓ 　ｔ　（ＯＲ１＋）　−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙ　ｒ−（０−２，６−ｄ　ｉ−ＣＩ−ａ ｘ@１） −Ｄ−Ｔｒｐ　（ｌｌ−インドールホルミル）−Ｌｅａ−Ａｒｌ　（Ｔｌ＋１） −Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌｘ−１１Ｈ−樹脂を得ることができた。このペプチドを、５ ％アニソールと５％ジメチルホスファイトとの存在下に０℃にてＨＦで処理して 樹脂から切除した。後処理しかつＨＰＬＣ精製した後、Ｎ−Ａｃ−３，４−デヒ ドａ−Ｐｒｏ−４−ＣＩ−Ｄ−Ｐｈｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｎ−１１１ｅ−Ｔ ７ｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＬｅＩｌ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−出ＮＨ２を得ることができ た。

実施例２６に記載したと同じ手順および方式を用いたが、ＢＯＣ−Ｄ−ＡｌｓＮ Ｈ−樹脂の代りにＢＯＣ−Ｓ＊ｒ−Ｎ［＋−樹脂（４−メチルベンズヒドリルア ミン樹脂）を用い、Ｎ−Ａｃ−３，４−デヒドロ−Ｐｒｏの代りにＣＢ２−ｐ− Ｇｌａを、ＢＯＣ−４−ＣＩ−Ｄ−Ｐｈｅの代りにＢＯＣ−Ｐｈｓを、３位置に おけるＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インドールホルミル）の代りにＢＯＣ−Ｔｒ ｐ　（Ｎ−インドールホルミル）を、ＢＯＣ−３ｅｒ　（Ｏｂｌ）の代りにＢＯ Ｃ−Ｎ−Ｍｓ−３ｅｒ（ＯＢｒｌ）をそれぞれ用い、さらにＢＯＣ−Ｔｒｐ−（ Ｎ−インドールホルミル）とＢＯＣ−Ｐｒｏの溶液に０．１％ＤＭＡＰを添加し 、ＨＦ切除と後処理とＨＰＬＣ精製との後にＮ−Ａｃ−３ｔｔ−Ｐｈｅ−Ｔｔｐ −トＭｅ−３ｅｒ−Ｔ７＋−Ｄ−Ｔｔｐ−Ｌｅａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−３ｔｔＮＨ ２を得ることができた。

実施例２８ ト＾ｃ−５ｘｒ４−Ｍｅ−旧＋−Ｔｒｐ−５ｅ「−Ｎ−Ｍｅ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ｔ７ ｒ−Ｌｓａ−Ａｒｇ実施例１に記載したと同じ手順および方式を用いたが、ＢＯ Ｃ−Ｎ−１１ｅ−旧ｔ　（Ｎ−ｉｎ−ＣＢＺｌをＢＯＣ−旧Ｉ（Ｎ−ｉｓ−ＣＢ ２）の代りに、ＢＯＣ−５ｅｒ−（ＯＢ＋ｌ）をＢＯＣ−Ｈ−Ｍｅ−５ｅｔ　（ ＯＢｚｌ）の代りに、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔ７＋　（０−２，６−ｄｉ−ＣＩ− Ｂ＋ｌｌをＢＯＣ−Ｔｒｒ　（０−２−８＋−ＣＢ２）の代りに、ＢＯＣ−Ｄ− Ｔ７＋　（０−２−Ｔｏ−Ｃｂｒ）をＢＯＣ−Ｄ−Ｌｅｕの代りにそれぞれ用い ると共に、ＢＯＣ−Ｔｒｐ（Ｎ−インドールホルミル）の溶液の代りにＮ−Ａｃ −５ａｒおよびＢＯＣ−３ｅｔ　（ＯＲ１１）の溶液に０．１％ＤＭＡＰを添加 し、次いで後処理とＨＰＬＣ精製との後に（ピロ）　Ｇｌｏ−Ｎ−Ｍｅ−旧ｘ− Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｎ−Ｍｅ−丁ｙｒ−Ｄ−Ｔ７ｒ−Ｌｅａ−Ａｒｇ−ＰｔｏＮＨ Ｅｔを得ることができた。

実施例２６に記載したと同じ手順を用いたが、６位置におけるＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒ ｐｌＮ−インドールホルミル）の代りにＢＯＣ−［１−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）を用 い、ＢＯＣ−Ｌｅａの代りにＢＯＣ−Ｎ４ｅ−Ｌｅｕをそれぞれ用いると共に、 ＢＯＣ−Ｄ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）の溶液に０．１％ＤＭＡＰを添加し、さらに後 処理とＨＰＬＣ精製との後にＮ−Ａｃ−３，４−デヒドｏ　４ｒｏ−Ｄ−４−Ｃ Ｉ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−３ｅ＋−Ｎ−Ｍｅ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−トＭｅ−Ｌ ｅａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−八ｌ！ＮＨ２を得ることができた。

実施例３０ 実施例２７に記載したと同じ方式および手順を用いたが、ａＯＣ−Ｎ−Ｍ＋−Ｐ ｈｅをＢＯＣ−Ｐｔｕの代りに、ＢＯＣ−５ｅｒ（ＯＢ＋ｌ）をＢＯＣ−トＭｅ −Ｓｅ＋（０８＋ｌ）の代りに、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔ７＋　（０−２，６−ｄ ｉ−ＣＩ−Ｂ＋　１）をＢＯＣ−７７＋　（０−２−Ｂｒ−ＣＢｚ）の代りにそ れぞれ用いると共に、ＢＯＣ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インドールホルミル）の溶液の代 りにＣＢ２−　（ピロ）　ＧｌａとＢＯＣ−３ｅ＋（ＣＢｚｌ）　とＢＯＣ−Ｐ ＋ｏとの溶液に０．１％のＤＭＡＰを添加し、さらにＨＦ切除と後処理とＨＰＬ Ｃ精製との後に（ピロ）　Ｇｌｕ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−５ｓ＋−ト１１ ｅ−Ｔ７＋−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＳｕＮＨ２を得ることがで きた。

実施例１に記載したと同じ方式および手順を用いたが、ト＾Ｃ−５！ＩをＣＢＺ −（ピｏ）−Ｇｌｏの代りに、ＢＯＣ−トＭｅ−Ｔｙｒ　（０−２，６−ｄｉ− ＣＩ−８！ｌ）をＢＯＣ−Ｔ７ｒ　（０−２−Ｂｒ−ＣＢＸ）の代りに、ＢＯＣ −Ｄ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インドールホルミル）をＢＯＣ−Ｄ−Ｌｅａの代りにそれ ぞれ用いると共に、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−５ｅｒ　（ＣＢｚ　ｌ）溶液に０．１％ ＤＭＡＰを添加し、さらに後処理とＨＰＬＣ精製との後にＮ−Ａｃ−３ｕ−Ｈｉ ｔ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｎ−Ａｃ−３ｕ−Ｈｉｔ−Ｔｒｐ−Ｎ−丁＋ｐ−Ｌｅａ−＾＋ ｇ−Ｐ＋ｏＮＨＥｆを得ることができた。

実施例２１に記載したと同じ方式および手順を用いたが、トＡｃ−５ｘｒをＣｂ ｔ−（ピロ）　Ｇｌｕの代りに、ＢＯＣ−３−ＴｉｅをＢＯＣ−Ｈｉｓ　（Ｎ− ｉｍ−ＣＢｚ）の代りに、ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ　（Ｎ−インドールホルミル）を ＢＯＣ−Ｄ−Ｌ！ｕの代りに、ＢＯＣ−Ｎ４ｅ−ＬｅｕをＢＯＣ−［、ｅｕの代 りにそれぞれ用いると共に、ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ−（Ｎ−インドールホルミル） の溶液に０．１％ＤＭＡＰを添加し、さらに後処理とＨＰＬＣ精製との後にＮ− Ａｃ−３ｇ　＋−３−Ｔ　ｉ　ｃ−Ｔ　ｔ　ｐ−Ｎ４ｅ−７７＋−Ｄ−Ｔ　ｔ　 ｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｓ　ａ−Ｌ　ｅ　ａ−＾ｒｇ−ＰｒｏＮＨＥｔを得ることがで きた。

チノイルｌ　−Ｄ−Ｌｙ＋　（Ｎ−ε−ニコチノイルｌ　−Ｌｅａ−Ｌｙ＋　（ Ｎ−ε−イソプロピル）　−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡＩ！ＮＩ’１２実施例１に記載した と同様な手順および合成法を月いたが、ＢＯＣ−Ｄ−Ａ　ｌ　ｚ−ＮＨ−樹脂（ ４−メチルベンズヒドリル樹脂）をＢＯＣ−Ｐｒｏ−０−樹脂（メリフィールド 樹脂）の代りに用いると共に、次の順序およびカップリング法にしたがってアミ ノ酸をカッブリＩ　ＢＯＣ−Ｐｒｏ　２回−１ｈ ２　ＢＯＣ−Ｌｙｓ　（Ｎ−ｔニーイソプロピル−Ｎ−ε−ＣＢＸＩ　２回−１ ｈ３　ＢＯＣ−Ｌｅａ　２回−１ｈ ４　ＢＯＣ−Ｄ−Ｌｒ＋　（Ｎ−ε−ＦＭＯＣ）　、　２回−１ｈ５　ＢＯＣ− Ｌｙ＋（Ｎ−ε−ＦＭＯＣ）　２回−１ｈ６　ＢＯＣ−３−Ｄ−Ｐａｌ　４回− ２ｈ７　ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−４−ＣＩ−Ｐｈｅ　４回−１ｈ８　ト＾ｃ−Ｄ −２−Ｎｓｌ　Ｇ、１％ＤＭＡＰ含有　４回−１ｕ合成を完結した後、樹脂をＣ Ｈ２Ｃｌ２における２０％ピペリジン溶液で８時間処理して、ＦＭＯＣ保護基を ２個のＬ７ｓから除去した。ＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄すると共に減圧乾燥した後 、樹脂上のペプチドをペプチド合成装置と２回の１時間カップリング法によりニ コチン酸とカップリングさせた。次いで、ペプチドをアニソールとジメチルホス ファイトとの存在下に０℃にてＨＦにより１時間にわたり樹脂から切除して、ト ＾ｃ−Ｄ−２−Ｎ鳳１−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−４−ＣＩ−Ｐｈｅ−３−Ｐｌｌ−ｂｒ− Ｌｒｓ−（Ｎ−ｔ−ニコチノイル）−Ｄ−ＬＦＩ−（Ｎ−ｇ−ニコチノイル）　 −Ｌｅａ−Ｌ７ｓ　（Ｎ−ｓ−イソプロピル）−Ｐｒｏ−Ｄ−＾ＩＪＨ２を粗生 成物として得た。このペプチドは、上記条件を用いてＨＰＬＣにより精製するこ とができた。

実施例３３に記載したと同じ手順、方式およびアミノ酸を用いたが、ＢＯＣ−３ ｘ＋−８８−樹脂（４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂）をＢＯＣ−Ｄ−Ａ　 ｌ　！−ＮＨ−樹脂の代りに用い、さらにＢＯＣ−Ｐｒｏの溶液に０．１％ＤＭ ＡＰを添加し、次いで後処理とＨＰＬＣ精製との後にト＾ｅ−Ｄ−２−Ｎｘ　ｌ 　−Ｎ−１１ｅ−Ｄ−４−ＣＩ　−Ｐｈ　ｅ−Ｄ−３−Ｐｌｌ　−５ｅ　ｒ−Ｌ ７　ｇ　−（Ｎ−ａ−ニコチノイルＩ−Ｄ−Ｌｙ＋−（Ｎ−ｇ−二：ｔナノイル １−Ｌｅａ−Ｌ７ｉ−（１１−ε−イソプロピル）−Ｐｒｏ−３ｚｒＮＨ２を得 ることができた。

チノイル）−Ｄ−Ｌ７１−　（Ｎ−ｇ−二：ｒチノイル）−Ｌｅａ−Ｌ７ｓ−（ Ｎ−ｅ−イソプロピル）　−？ｏ−Ｄ−由ＮＨま たが−ＲＯＣ−！ｌ−１１−Ｓａｒ　ｒｌＬＲｔｌｌ　享ＲＯＣ−３ｅｒ　ＩＱ −Ｒｔｌｌの粋ｈｌ二田い一実施例３３に記載したと同じ手順、方式およびアミ ノ酸を用いたが、ＢＯＣ−Ｄ−４−ＣＩ−ＰｈｅをＢＯＣ−ｔｌ−Ｍｅ−Ｄ−４ −ＣＩ−Ｐｈｅの代りに、ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−３ｅｒ　（ＯＢｚｌ）をＢＯＣＪ ｅ＋　（ＯＢｚｌ）の代りにそれぞれ用いると共に、ＢＯＣ−Ｐ！　ｌの溶液に のみ（１，１％ＤＭＡＰを添加し、後処理とＨＰＬＣ精製との後に所望の化合物 を得ることができた。

実施例３６ Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎ！　１−Ｄ−４−Ｃｌ−Ｐｈ　ｅ−Ｄ−３−Ｐ　！　ｌ　 −３ｅ　ｒ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔ７　ｔ−Ｄ−Ｌ７　＋−（トε−ピコロイル）−Ｌｅ ｏ−Ｌｙ＋−（Ｎ−ε−イソプロピル）−Ｐｒｏ−ト山ＮＨ２ 実施例３３に記載したと同じ手順、方式およびアミノ酸を用いたが、８０Ｃ−ト Ｍｅ−７７＋　（０−２，６−ｄｉ−ＣＩ−Ｂｘｌ）をＢＯＣ−Ｌ７ｇ−（Ｎ− ｇ　−ＦＭＯＣ）の代りに用い、ＢＯＣ−５ｅｒ　（ＯＢｚｌ）のＤＭＦ溶液に のみ０．１％ＤＭＡＰを添加し、最後にニコチン酸の代りにピコリン酸と結合さ せた。後処理およびＨＰＬＣ精製の後、所望の化合物を得ることができた。

実施例３７ Ｎ−Ａ　ｃ−Ｄ−２−Ｎｓ　Ｉ−Ｄ−４−Ｃｌ−Ｐｈ　ｅ−［１−３−Ｐ　ｔ　 ｌ　−Ｎ−Ｍｅ−３ｅ　ｒ−Ｔｒ　＋−Ｄ−Ｌｔ　ｓ−（Ｎ|ｔ −４−ピラジノイル）−Ｌｓａ−Ｌｙ＋−（Ｎ−ε−イソプロピル）　−Ｐｒｏ −Ｄ実施例３３に記載したと同じ手順、方式およびアミノ酸を用い／＋−Ａ１１ Ｎ　Ｄｌｌｌｚ−１！”ＩＩＩ−Ｊ！ｌ　ｌすＤ番ｌノτＤｌｌｕ−ＪＣ＋　１ １７−ＯＢｚｌ　ｖノ１〜ソ　Ｉｌ＋　Ｍｉ　u　’　５ ＢＯＣ−［）−３−ＰｌｌのＤＭＦ溶液にのみ０．１％ＤＭＡＰを添加し、最後 にニコチン酸の代りに４−ピラジンカルボン酸とカップリングさせ、後処理およ びＨＰＬＣ精製の後に所望の化合物を得ることができた。

分析法 本発明による化合物の生理活性を次の分析法により決定した（ａ）リセブタ結合 放射リガンドリセプタ結合分析を、文献［＋、　Ｍｕｉｏｎ等、Ｍｏｌ。

−ｄｉＧＩ７”］−ＬＨＲｆｌエチルアミドをクロラミン−Ｔ法により放射性沃 素化すると共に、放射リガンドとして用いた。ＬＨＲＨリセブタを含有する下垂 体膜をヒルトップ・ラボラトリーズ社から得られた急速凍結ラット下垂体からバ ッチで作成した。放射リガンド（５０ρＭ）とリセブタと試験すべき化合物とを 一緒に４℃にて２時間培養した。結合したリガンドを遠心分離および吸引によっ て遊離リガンドから分離した。化合物を６回の半対数濃度増分に従い試験すると 共に、平衡解離恒数（ｐＫｔ　）の負対数を特定結合した放射リガンドの５Ｇ％ に対応する濃度から計算した。

この分析は、文献［Ｈ，Ａ、ｌ１ｎｎｉｈら、Ｅ＋＋ｄ＋ｏｃｒｉｎｏｌｏＨ１ １８２５９９（１９Ｈ）］から採用した。ラット下垂体を未成熟の雄ラットから 除去し、磨砕し、かつコラゲナーゼ／ノ１イアルウ口ニダーゼで解離させた。こ れらを４８穴のマイクロタイタ板に４８〜７２時間にわたり付着させ、次いで試 験化合物に対し３７℃にて３時間露出した。この媒体を、放出されたＬＨにつき ＲＩＡ　（放射化免疫分析）により分析した。この分析を用いて、ＬＦ（の最大 放出の半分（ｐＤ２　）をもたらす濃度の負対数から、Ｉ、ＨＲＨ作用物質の強 度を定量的に測定した。ＬＨＲＨ拮抗剤を分析するため、外生の超作用物質［０ −Ｌｅｅ’　−Ｐｒｏ’　ＮＨＥｊｌＬＩＩＲ［Ｉを添加した。

拮抗剤によるＬＨ放出の抑制は投与量に関連した。この分析は、ＬＨの最大抑制 の半分（ＩＩＡ２　）をもたらす濃度の負対数からＬＨＲＨ拮抗剤の強度を決定 する。

（ｃ）インビボＬＨ放出 試験すべき化合物を去勢されたラットに静脈投与すると共に、種々の時点におけ る血清ＬＨ濃度をＲＩＡにより測定した。時間積分ＬＨ反応を計算し、最大ＬＨ 放出の半分をもたらす投与量（ＥＤ５゜）を記録した。

（ｄ）酵素分解に対する安定性 本発明による化合物の腸内安定性を、再潅流システムにてインビトロのラット空 腸を用いて決定した。部分的な粘膜ロスは、ルミナール浴の導入の３０分間後に 化合物の分解の相対的割合を示唆する（第１図参照）。代表的化合物のインビト ロおよびインビボの生物学的活性を下記に示す： ゛＃　ｐＫｔ　ｐｉ）２ｕｉ／ｋｇｉ、ｖ。

Ｒ１，１ｇ、９３　９．４３　７．２０Ｅ！、３　１０．４　１１．３　０．１ ２９Ｅ！、７　９．７３　９．６４ ＥＣ１２８，１８９，３１９，９０ Ｅ！、１３　１０．４２　８．５０ Ｅｘ、１４　９．４３　９．６１　Ｇ、３９Ｅｌ　１５　１Ｇ、Ｌ　ＩＧ、１　 １．３８Ｅ！、１６　９．２４　９．２９ Ｅｌ　２Ｇ　１０．８０　１０．５０ Ｅ！、２＋　９．３４　９．５７ εＬ　２２　Ｇ、１６　９．６０ Ｌｌ（Ｒ１１８，９０９，２７１００ 本本本　ｔｏ、３　１０．１４　０．１２零本本　［Ｄ−Ｌｅａ　−ｄｅ＋Ｇ１ ７”］　Ｌｔ！ＲＨ−Ｅ＋ア　ミ　ド上記説明は単に本発明を例示するのみであ って、開示された化合物のみに本発明を限定するものではない。請求の範囲に記 載する本発明の思想および範囲を逸脱することなく、当業者には種々の改変が可 能である。

浄書（内容に変更なし） ＩＲＨ嶋森４め鴫内９支ｌ影 ；ｙ−ｙｌ−中ｉ幕すＪるＸシσトつ導入づｋｔ’ｒｔ−Ｃ２ｙｌ”ＪＡ４成＋ ＯＯ，ｅＭ）Ｘ＊＋　自ＩＧｌｕ−）−１ｉｓ・Ｔｒｐ４ｅｒＴｙｒ−Ｄ−Ｌｅ ｕ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ−＆０・〜ＨＥＩ 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示　ＰＣＴ／ＵＳ　８９１００５２８ノ゛　平成１年特許願第５０ ２６７７号 ２、発明の名称　ＬＨＲＨ同族体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　アボット・ラボラトリーズ ４、代　理　人　東京都新宿区新宿１丁目１９１４号　山田ビル５、補正命令の 日付　平成４年６月１６日６、補正の対象　図面の翻訳文 ７、補正の内容 （１）浄書した図面の翻訳文を別紙の通り補充する。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： 【配列があります】 ［式中、ＡはＬ−ピログルタミル、Ｄ−ピログルタミル、Ｎ−アセチル−Ｌ−プ ロリル、 Ｎ−アセチル−Ｄ−プロリル、 Ｎ−アセチル−Ｌ−δ−３，４−プロリル、Ｎ−アセチル−Ｄ−δ−３，４−プ ロリル、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルア ラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−アセチル− Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−３−４−フルオロフ ェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−３−４−フルオロフェニルアラニル、Ｎ− アセチル−Ｌ−３−２−ナフチルアラエル、Ｎ−アセチル−α−メチル−Ｌ−３ −４−クロルフェニルアラニル、 Ｎ−アセチル−α−メチル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、 Ｎ−アセチル−Ｌ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−アセチル−Ｄ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−アセチル−Ｌ−チロシル、Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル、Ｎ−アセチル−Ｌ −Ｏ−メチル−チロシル、Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｏ−メチル−チロシル、Ｎ−アセ チル−Ｄ−３−２−ナフチルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−３−１−ナフチルア ラニル、Ｎ−アセチル−３−１−ナフチルアラニル、Ｎ−アセチルサルコシル、 Ｎ−アセチルグリシル、Ｌ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアラニル、Ｎ−アセチル −Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル、Ｎ−アセチル−α−メチル−Ｌ−フェニルアラニ ル、Ｎ−アセチル−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−フ ェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−ホルミルサルコシ ル、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル、Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアラニル 、 ２−Ｎ−１（エチルアミノカルボニル）−５−Ｎ−（エチルアミド）グルタミル 、 Ｎ−δ−エチル−グルタミル、Ｌ−プロリル、Ｄ−プロリル、Ｌ−δ−３，４− プロリル、Ｄ−δ−３，４−プロリル、Ｌ−３−４−クロルフェニルアラニル、 Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｌ−３−４−フルオロフェニルアラニル 、Ｄ−３−４−フルオロフェニルアラニル、α−メチル−Ｌ−３−４−クロルフ ェニルアラニル、α−メチル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｌ−３− ４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、Ｄ−９−４−トリフルオロメチルフ ェニルアラニル、Ｌ−チロシル、Ｄ−チロシル、 Ｌ−Ｏ−メチル−チロシル、 Ｄ−Ｏ−メチル−チロシル、サルコシル、グリシル、Ｌ−Ｎ−メチルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル、α−メチル−Ｌ−フェニルアラニル、 α−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、 Ｄ−フェニルアラニルおよびＬ−フェニルアラニルよりなる群から選択されるア ミノアシル残基であり；Ｂは存在しないか、またはＬ−ヒスチジル、Ｄ−ヒスチ ジル、Ｌ−フェニルアラニル、Ｄ−フェニルアラニル、Ｌ−３−（２−ナフチル ）アラニル、 Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニル、 Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニル、 Ｄ−３−（１−ナフチル）アラニル、 Ｌ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｌ−３−（２−ピリジル）アラニル、 Ｄ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｌ−３−（３−ピラゾリル）アラニル、Ｄ−３−（３−ピラゾリル）アラニル、 Ｌ−３−（４−クロルフェニル）アラニル、Ｄ−３−（４−クロルフェニル）ア ラニル、Ｌ−３−（４−フルオロフェニル）アラニル、Ｄ−ａ−（４−フルオロ フェニル〕アラニル、Ｌ−α−メチル−３−（４−クロルフェニル）アラニル、 Ｄ−α−メチル−３−（４−クロルフェニル）アラニル、（３Ｓ）−１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、（３Ｒ）−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、（２）−Ｎ−（エチルアミノカ ルボニル）−（５）−Ｎ−（エチルアミノ）グルタミル、 Ｌ−３−１２−ピリジル）アラニル、 Ｄ−３−（２−ピリジル）アラニル、 Ｌ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｄ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｌ−３−（３−キノリル）アラニル、 Ｄ−３−（３−キノリル）アラニル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−フェニルアラニ ル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３１）− Ｌ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−４−フルオロ フェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−３−４−フルオロフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−Ｏ−メチルチロシル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−チロシル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−Ｏ−メチルチロシル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−チロシル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−ヒスチジル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−ヒスチジル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−３ −（２−ナフチル）アラニル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−（１−ナフチル）アラ ニルおよびＮ−（Ｒ３１）−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニル（ここでＲ３１ はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルである）よりなる群から選択 されるアミノアシル残基であり；ＣはＬ−トリブチル、Ｄ−トリブチル、Ｌ−フ ェニルアラニル、Ｄ−フェニルアラニル、α−メチル−Ｌ−フェニルアラニル、 α−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、 Ｌ−３−１−ナフチルアラニル、 Ｄ−３−１−ナフチルアラニル、 Ｌ−Ｏ−メチルチロシル、Ｄ−Ｏ−メチルチロシル、Ｌ−３−４−クロルフェニ ルアラニル、Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、α−メチル−Ｌ−３−４− クロルフェニルアラニル、α−メチル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、 Ｌ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、Ｄ−３−４−トリフルオロ メチルフェニルアラニル、Ｌ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｄ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｌ−３−（３−キノリル）アラニル、 Ｄ−３−（３−キノリル）アラニル、 Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニル、 Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニル、 Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−フェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−フェニルアラニ ル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−トリブチル、 Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−トリブチル、 Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−３−４−フルオロフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ −３−４−フルオロフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−３−４−クロルフ ェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ− （Ｒ３２）−Ｌ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−３ −（２−ナフチル）アラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−３−（１−ナフチル）アラ ニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニル、Ｎ−（Ｒ３２）− Ｏ−メチル−Ｄ−チロシルおよびＮ−（Ｒ３２）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル（ ここでＲ３２はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルである）よりな る群から選択されるアミノアシル残基であり；Ｄはプロリル、Ｌ−セリル、Ｏ− ベンジル−Ｌ−セリル、Ｌ−アラニル、Ｌ−スレオニル、Ｎ−（Ｒ０）−Ｌ−セ リル、Ｎ−（Ｒ０）−Ｌ−セリル（０−ベンジル）、Ｎ−（Ｒ０）−Ｌ−アラニ ルおよび Ｎ−（Ｒ０）−Ｌ−スレオニル（ここでＲ０は低級アルキルもしくはアリルであ る）よりなる群から選択されるアミノアシル残基であり、 またはＤは−Ｎ−（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＭｅ）Ｃ（Ｏ）−であり； ＥはＬ−チロシル、Ｌ−Ｏ−メチル−チロシル、Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−（ Ｒ３３）−Ｌ−チロシル、Ｎ−（Ｒ３３）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル、Ｎ−（ Ｒ３３）−Ｌ−フェニルアラニルおよびＮ−（Ｒ３３）−Ｏ−エチル−Ｌ−チロ シル（ここでＲ３３はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルである） よりなる群から選択されるアミノアシル残基であり、またはＥは ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでｎは１〜４であり、Ｒ３０はメチル、エチル、プロピルもしくは イソプロピルであり；さらにＲ１は：▲数式、化学式、表等があります▼ もしくは−ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル もしくはＲ２０Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２０はそれぞれ５個もしくは６個の原子を 有する環よりなる１個の環もしくは２個の融合環の複素環式芳香族環系であって 、該複素環式芳香族環系は独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１個、 ２個もしくは３個の異原子を有し、またはＲ２０は置換フェニルであり、ここで 置換基はメトキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択さ れ；またはＲ１は−ＮＨ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ４）もしくは−ＮＨ（Ｒ３） Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４であり、ここでＲ３およびＲ４は独立して水素、低級アル キルおよびシクロアルキルから選択され； Ｆは天然α−アミノ酸または合成の非天然α−アミノ酸から得られるＤ−アミノ アシル残基であり； ＧはＬ−ロイシル、Ｌ−イソロイシル、Ｎ−（Ｒ３８）−イソロイシル、ノルロ イシル、Ｎ−（Ｒ３８）−ノルロイシル、 Ｌ−Ｎ−（Ｒ３８）ロイシル、アロイソロイシル、バリル、ノルバリル、チロシ ル、トリブチル、２−アミノブチリル、（シクロヘキシル）−Ｌ−アラニル、 Ｎ−（Ｒ３８）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル、Ｎ−（Ｒ３８）−バリル、フェ ニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３８）−フェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３８）−トリブチル、 Ｎ−（Ｒ３８）−チロシル、プロリル、ピペコリル、セリルおよびＮ−（Ｒ３８ ）−セリル（ここでＲ３８はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルで ある）よりなる群から選択されるアミノアシル残基であり；またはＦおよびＧは 一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ４７は水素、低級アルキル、３−インドリルメチル、２−ナフ チルメチル、ベンジルもしくは置換ベンジルであり、ここでフェニル環は水素お よびメトキシから選択される置換基により置換され； Ｈは式： ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノアシル残基であり、ここでｐは１〜４であり、Ｒ３９はメチル、エチル 、プロピルもしくはイソプロピルであり、Ｒ９は ▲数式、化学式、表等があります▼ もしくは−ＮＨＲ１０であり、ここでＲ１０は水素、低級アルキル、シクロアル キルもしくはＲ２２Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ２２はそれぞれ５個もしくは６ 個の原子を有する１個の環もしくは２個の融合環よりなる複素環式芳香族環系で あって、該複素環式芳香族環系は独立して窒素、酸素および硫黄から選択される １個、２個もしくは３個の異原子を有し、またはＲ２２は置換フェニルであって 置換基はメトキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択さ れ；またはＲ９は−ＮＨ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１２）もしくは−ＮＨ（Ｒ １１）Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ１２であってＲ１１およびＲ１２は独立して水素、低 級アルキルおよびシクロアルキルから選択され； １はＬ−プロリル、Ｌ−ピペコリル、３−（低級アルキル）プロリル、Ｎ−メチ ル−Ｌ−アラニル、 Ｎ−メチルノルバリル、 １−ジヒドロイソインドール−２−Ｌ−カルボニルおよびチアゾリジン−５−Ｌ −カルボニルよりなる群から選択されるイミノアシルもしくは脂肪族アミノアシ ル残基であり；さらにＪは１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリ ニルであるか、またはＤ−アラニルアミド、Ｌ−アラニルアミド、サルコシルア ミド、Ｎ−（Ｒ４０）−Ｄ−アラニルアミド、Ｎ−（Ｒ４０）−Ｌ−アラニルア ミド、Ｎ−（Ｒ４０）−β−Ｌ−アラニルアミド、Ｎ−（Ｒ４０）−β−Ｄ−ア ラニルアミド、Ｌ−２−アミノブチリルアミド、 Ｄ−２−アミノブチリルアミド、 Ｎ−（Ｒ４０）−Ｌ−２−アミノブチリルアミド、Ｎ−（Ｒ４０）−Ｄ−２−ア ミノブチリルアミド、Ｌ−セリルアミド、Ｄ−セリルアミド、ル（Ｒ４０）−Ｌ −セリルアミド、 Ｎ−（Ｒ４０）−Ｄ−セリルアミド、 Ｎ−（Ｒ４０）−Ｌ−ノルバリルアミド、Ｎ−（Ｒ４０）−Ｄ−ノルバリルアミ ド、Ｌ−ノルバリルアミド、Ｄ−ノルバリルアミド（ここでＲ４０はメチル、エ チル、プロピルもしくはイソプロピルである）よりなる群から選択されるアミノ アシル残基であり；またはＪは−ＮＨＲ８もしくは −ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＲ８であって、Ｒ８は水素、低級アルキル、シクロアルキ ル、フルオロ置換低級アルキルもしくはヒドロキシ置換低級アルキルであり； またはＪは−ＮＨＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１３であって、Ｒ１３は水素、低級 アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級アルキルもしくはフルオロ置換 低級アルキルであり；ただし残基Ａ−Ｂ、Ｂ−Ｃ、Ｃ−Ｄ、Ｄ−Ｅ、Ｅ−Ｆ、Ｆ −Ｇ、Ｇ−Ｈ、Ｈ−ＩもしくはＩ−Ｊの少なくとも１つの対の間のアミド結合は 窒素原子の位置でアルキル化され、さらに化合物は（ピロ）【配列があります】 ，（ピロ）【配列があります】 ，（ピロ）【配列があります】 または（ピロ）【配列があります】 でない］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ２．式： 【配列があります】 〔式中、ＡはＬ−ピログルタミル、Ｄ−ピログルタミル、Ｎ−アセチル−Ｌ−プ ロリル、 Ｎ−アセチル−Ｄ−プロリル、 Ｎ−アセチル−Ｌ−δ−３，４−プロリル、Ｎ−アセチル−Ｄ−δ−３，４−プ ロリル、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルア ラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−アセチル− Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−３−４−フルオロフ ェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−３−４−フルオロフェニルアラニル、Ｎ− アセチル−Ｌ−３−２−ナフチルアラニル、Ｎ−アセチル−α−メチル−Ｌ−３ −４−クロルフェニルアラニル、 Ｎ−アセチル−α−メチル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、 Ｎ−アセチル−Ｌ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−アセチル−Ｄ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−アセチル−Ｌ−チロシル、Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル、Ｎ−アセチル−Ｌ −Ｏ−メチル−チロシル、Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｏ−メチル−チロシル、Ｎ−アセ チル−Ｄ−３−２−ナフチルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−３−１−ナフチルア ラニル、Ｎ−アセチル−３−１−ナフチルアラニル、Ｎ−アセチルサルコシル、 Ｎ−アセチルグリシル、Ｌ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアラニル、Ｎ−アセチル −Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル、Ｎ−アセチル−α−メチル−Ｌ−フェニルアラニ ル、Ｎ−アセチル−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−フ ェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−ホルミルサルコシ ル、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル、Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアラニル 、 ２−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−５−Ｎ−（エチルアミド）グルタミル、 Ｎ−δ−エチル−グルタミル、Ｌ−プロリル、Ｄ−プロリル、Ｌ−δ３，４−プ ロリル、Ｄ−δ−３，４−プロリル、Ｌ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｄ −３−４−クロルフェニルアラニル、Ｌ−３−４−フルオロフェニルアラニル、 Ｄ−３−４−フルオロフェニルアラニル、α−メチル−Ｌ−３−４−クロルフェ ニルアラニル、α−メチル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｌ−３−４ −トリフルオロメチルフェニルアラニル、Ｄ−３−４−トリフルオロメチルフェ ニルアラニル、Ｌ−チロシル、Ｄ−チロシル、 Ｌ−Ｏ−メチル−チロシル、 Ｄ−Ｏ−メチル−チロシル、サルコシル、グリシル、Ｌ−Ｎ−メチルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル、α−メチル−Ｌ−フェニルアラニル、 α−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、 Ｄ−フェニルアラニルおよびＬ−フェニルアラニルよりなる群から選択されるア ミノアシル残基であり；Ｂは存在しないか、またはＬ−ヒスチジル、Ｄ−ヒスチ ジル、Ｌ−フェニルアラニル、Ｄ−フェニルアラニル、Ｌ−３−（２−ナフチル ）アラニル、 Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニル、 Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニル、 Ｄ−３−（１−ナフチル）アラニル、 Ｌ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｌ−３−（２−ピリジル）アラニル、 Ｄ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｌ−３−（３−ピラゾリル）アラニル、Ｄ−３−（３−ピラゾリル）アラニル、 Ｌ−３−（４−クロルフェニル）アラニル、Ｄ−３−（４−クロルフェニル）ア ラニル、Ｌ−３−（４−フルオロフェニル）アラニル、Ｄ−３−（４−フルオロ フェニル）アラニル、Ｌ−α−メチル−３−（４−クロルフェニル）アラニル、 Ｄ−α−メチル−３−（４−クロルフェニル）アラニル、（３Ｓ）−１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、（３Ｒ）−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、（２）−Ｎ−（エチルアミノカ ルボニル）−（５）−Ｎ−（エチルアミノ）グルタミル、 Ｌ−３−（２−ピリジル）アラニル、 Ｄ−３−（２−ピリジル）アラニル、 Ｌ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｄ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｌ−３−（３−キノリル）アラニル、 Ｄ−３−（３−キノリル）アラニル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−フェニルアラニ ル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３１）− Ｌ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−４−フルオロ フェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−３−４−フルオロフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−Ｏ−メチルチロシル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−チロシル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−Ｏ−メチルチロシル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−チロシル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−ヒスチジル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−ヒスチジル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−３ −（２−ナフチル）アラニル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−（１−ナフチル）アラ ニルおよびＮ−（Ｒ３１）−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニル（ここでＲ３１ はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルである）よりなる群から選択 されるアミノアシル残基であり；ＣはＬ−トリブチル、Ｄ−トリブチル、Ｌ−フ ェニルアラニル、Ｄ−フェニルアラニル、α−メチル−Ｌ−フェニルアラニル、 α−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、 Ｌ−３−１−ナフチルアラニル、 Ｄ−３−１−ナフチルアラニル、 Ｌ−Ｏ−メチルチロシル、Ｄ−Ｏ−メチルチロシル、Ｌ−３−４−クロルフェニ ルアラニル、Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、α−メチル−Ｌ−３−４− クロルフェニルアラニル、α−メチル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、 Ｌ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、Ｄ−３−４−トリフルオロ メチルフェニルアラニル、Ｌ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｄ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｌ−３−（３−キノリル）アラニル、 Ｄ−３−（キノリル）アラニル、 Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニル、 Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニル、 Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−フェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−フェニルアラニ ル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−トリブチル、 Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−トリブチル、 Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−３−４−フルオロフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ −３−４−フルオロフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−３−４−クロルフ ェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ− （Ｒ３２）−Ｌ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−３ −（１−ナフチル）アラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシルおよ びＮ−（Ｒ３２）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル（ここでＲ３２はメチル、エチル 、プロピルもしくはイソプロピルである）よりなる群から選択されるアミノアシ ル残基であり；Ｄはプロリル、Ｌ−セリル、Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル、Ｌ−ア ラニル、Ｌ−スレオニル、Ｎ−（Ｒ０）−Ｌ−セリル、Ｎ（Ｒ０）−Ｌ−セリル （Ｏ−ベンジル）、Ｎ−（Ｒ０）−Ｌ−アラニルおよび Ｎ−（Ｒ０）−Ｌ−スレオニル（ここでＲ１０は低級アルキルもしくはアリルで ある）よりなる群から選択されるアミノアシル残基であり、 またはＤは−Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＭｅ）Ｃ（Ｏ）−であり； ＥはＬ−チロシル、Ｌ−Ｏ−メチル−チロシル、Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−（ Ｒ３３）−Ｌ−チロシル、Ｎ−（Ｒ３３）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル、Ｎ−（ Ｒ３３）−Ｌ−フェニルアラニルおよびＮ−（Ｒ３３）−Ｏ−エチル−Ｌ−チロ シル（ここでＲ３３はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルである） よりなる群から選択されるアミノアシル残基であり、またはＥは ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでｎは１〜４であり、Ｒ３０はメチル、エチル、プロピルもしくは イソプロピルであり；さらにＲ１は基▲数式、化学式、表等があります▼ もしくは−ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル もしくはＲ２０Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２０はそれぞれ５個もしくは６個の原子を 有する環よりなる１個の環もしくは２個の融合環の複素環式芳香族環系であって 、該複素環式芳香族環系は独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１個、 ２個もしくは３個の異原子を有し、またはＲ２０は置換フェニルであり、ここで 置換基はメトキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択さ れ；またはＲ１は−ＮＨ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ４）もしくは−ＮＨ（Ｒ３） Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４であり、ここでＲ３およびＲ４は独立して水素、低級アル キルおよびシクロアルキルから選択され； Ｆは式 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ もしくは▲数式、化学式、表等があります▼のＤ−アミノアシル残基であり、こ こでｙは１〜３であり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３〜 Ｃ６シクロアルキル、フェニル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、２ −ナフチル、Ｎ−ベンジル−４−イミダゾリル、またはそれぞれ５個もしくは６ 個の原子を有する１個の環もしくは２個の融合環よりなる複素環式芳香族環系で あって、該複素環式芳香族環系は独立して窒素、酸素および硫黄から選択される １個、２個もしくは３個の異原子を有し、またはＲ５は−（ＣＨ２）■Ｒ６であ り、ここでｍは１〜４であり、かつＲ６は−Ｈ（Ｒ′）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ′′） もしくは−ＮＨ（Ｒ′）Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ′′であって、Ｒ′およびＲ′′は 独立して水素、低級アルキルおよびシクロアルキルから選択され；またはＲ６は 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ もしくは−ＨＲ７であり、ここでＲ７は水素、低級アルキル、シクロアルキルで あり、またはＲ６はＲ２１Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ２１はそれぞれ５個もし くは６個の原子を有する１個の環もくしは２個の融合環よりなる複素環式芳香族 環系であって、該複素環式芳香族環系は独立して窒素、酸素および硫黄から選択 される１個、２個もしくは３個の異原子を有し；またはＲ２１は置換フェニルで あって置換基はメトキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから 選択され；Ｒ３４はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであり；さ らにＲ３５およびＲ３６は独立して水素および低級アルキルから選択され；また はＦはＲ３７Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）−であり、ここでｚは１〜３であり 、Ｒ３７はヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノもくしはｐ−メトキシ フェニルであり；ＧはＬ−ロイシル、Ｌ−イソロイシル、Ｎ−（Ｒ３８）−イソ ロイシル、ノルロイシル、Ｎ−（Ｒ３８）−ノルロイシル、 Ｌ−Ｎ−（Ｒ３８）ロイシル、アロイソロイシル、バリル、ノルバリル、チロシ ル、トリブチル、２−アミノブチリル、（シクロヘキシル）−Ｌ−アラニル、 Ｎ−（Ｒ３８）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル、Ｎ−（Ｒ３８）−バリル、フェ ニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３８）−フェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３８）−トリブチル、 Ｎ−（Ｒ３８）−チロシル、プロリル、ピペコリル、セリルおよびＮ−（Ｒ３８ ）−セリル（ここでＲ３８はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルで ある）よりなる群から選択されるアミノアシル残基であり；または ＦおよびＧは一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ４７は水素、低級アルキル、３−インドリルメチル、２−ナフ チルメチル、ベンジルもしくは置換ベンジルであり、ここでフェニル環はヒドロ キシおよびメトキシから選択される置換基により置換され； Ｈは式 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノアシル残基であり、ここでｐは１〜４であり、Ｒ３９はメチル、エチル 、プロピルもしくはイソプロピルであり、Ｒ９は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ もしくは−ＮＨＲ１０であり、ここでＲ１０は水素、低級アルキル、シクロアル キルもしくはＲ２２Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ２２はそれぞれ５個もしくは６ 個の原子を有する１個の環もくしは２個の融合環よりなる複素環式芳香族環系で あって、該複素環式芳香族環系は独立して窒素、酸素および硫黄から選択される １個、２個もしくは３個の異原子を有し、またはＲ２２は置換フェニルであって 置換基はメトキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択さ れ；またはＲ９は−ＮＨ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１２）もしくは−ＮＨ（Ｒ １１）Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ１２であって、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、 低級アルキルおよびシクロアルキルから選択され； ＩはＬ−プロピル、Ｌ−ピペコリル、３−（低級アルキル）プロリル、Ｎ−メチ ル−Ｌ−アラニル、 Ｎ−メチルノルバリル、 １−ジヒドロイソインドール−２−Ｌ−カルボニルおよびチアゾリジン−５−Ｌ −カルボニルよりなる群から選択されるイミノアシルもしくは脂肪族アミノアシ ル残基であり；さらにＪは１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリ ニルであるか、またはＤ−アラニルアミド、Ｌ−アラニルアミド、サルコシルア ミド、Ｎ−（Ｒ４０）−Ｄ−アラニルアミド、Ｎ−（Ｒ４０）−Ｌ−アラニルア ミド、Ｎ−（Ｒ４０）−β−Ｌ−アラニルアミド、Ｎ−（Ｒ４０）−β−Ｄ−ア ラニルアミド、Ｌ−２−アミノブチリルアミド、 Ｄ−２−アミノブチリルアミド、 Ｎ−（Ｒ４０）−Ｌ−２−アミノブチリルアミド、Ｎ−（Ｒ４０）−Ｄ−２−ア ミノブチリルアミド、Ｌ−セリルアミド、Ｄ−セリルアミド、Ｎ−（Ｒ４０）− Ｌ−セリルアミド、 Ｎ−（Ｒ４０）−Ｄ−セリルアミド、 Ｎ−（Ｒ４０）−Ｌ−ノルバリルアミド、Ｎ−（Ｒ４０）−Ｄ−ノルバリルアミ ド、Ｌ−ノルバリルアミド、Ｄ−ノルバリルアミド（ここではＲ４０はメチル、 エチル、プロピルもしくはイソプロピルである）よりなる群から選択されるアミ ノアシル残基であり；またはＪは−ＮＨＲ８もしくは −ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＲ８であって、Ｒ８は水素、低級アルキル、シクロアルキ ル、フルオロ置換低級アルキルもしくはヒドロキシ置換低級アルキルであり； またはＪは−ＮＨＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１３であって、Ｒ１３は水素、低級 アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級アルキルもしくはフルオロ置換 低級アルキルであり；ただし残基Ａ−Ｂ、Ｂ−Ｃ、Ｃ−Ｄ、Ｄ−Ｅ、Ｅ−Ｆ、Ｆ −Ｇ、Ｇ−Ｈ、Ｈ−ＩもしくはＩ−Ｊの少なくとも１つの対の間のアミド結合は 窒素原子にてアルキル化され、さらに化合物は（ピロ）【配列があります】 （ピロ）【配列があります】 （ピロ）【配列があります】 もしくは（ピロ）【配列があります】 でない］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ３．ＡがＮ−アセチルサルコシル、 （ピロ）−Ｌ−グルタミル、 （２）−Ｎ−（エチルアミノカルボニル）−（５）−Ｎ−エチルアミドグルタミ ル、Ｌ−Ｎ−アセチルプロリル、Ｎ−アセチル−Ｄ−３−２−ナフチルアラニル 、Ｎ−アセチル−Ｌ−３−２−ナフチルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−３−１− ナフチルアラニル、Ｌ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ −プロリル、 Ｎ−アセチル−Ｄ−３−４−フルオロフェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−δ −３，４−プロリルもしくはＮ−アセチル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニ ルであり；ＢがＬ−ヒスチジル、Ｌ−フェニルアラニル、Ｄ−３−４−フルオロ フェニルアラニル、Ｄ−３−フェニルアラニル、 Ｄ−３−２−ナフチルアラニル、 Ｄ−３−２−ピリジルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル、 Ｎ−アセチル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−メチル−３−４−フ ルオロフェニルアラニルもしくはＤ−３−４−クロルフェニルアラニルであり； ＣがＬ−トリブチル、Ｄ−トリブチル、Ｄ−３−３−ピリジルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｄ−３−３−ピリジルアラニル、Ｄ−１−ナフチルアラニル、 Ｄ−４−クロルフェニルアラニル、 Ｌ−４−クロルフェニルアラニル、 Ｎ−メチル−１−ナフチルアラニル、 Ｎ−メチルトリブチル、 Ｎ−メチル−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−メチル−Ｏ−メチルチロシ ルもしくはＬ−Ｏ−メチルチロシルであり； Ｄが Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−メチルアラニル、Ｎ−メチルスレオニル、 Ｎ−メチルセリル（Ｏ−ベンジル）、 セリル、スレオニル、アラニル、セリル（Ｏ−ベンジル）、または（２）−Ｎ− Ｍｅ−（３）−Ｎ−Ｅｔ−２，３−ジアミノプロピオニルであり； Ｅがチロシル、Ｎ−メチルチロシル、フェニルアラニル、リシル（Ｎ−ε−ニコ チノイル）もしくは Ｎ−メチル−リシル（Ｎ−ε−ニコチノイル）であり；ＦがＤ−ロイシル、 Ｄ−リシル（Ｎ−ε−ニコチノイル）、Ｄ−トリブチル、Ｄ−セリル（Ｏ−ｔ− ブチル）、 Ｄ−２−ナフチルアラニル、 Ｄ−（ε）−リシル（Ｎ−ε−イスプ）、Ｎ−メチル−Ｄ−セリル（Ｏ−ｔ−ブ チル）、Ｄ−チロシル、Ｄ−セリル、 Ｎ−メチル−Ｄ−ロイシル、Ｎ−メチル−Ｄ−トリブチル、Ｎ−メチル−Ｄ−２ −ナフチルアラニル、Ｎ−メチル−Ｄ−リシル（Ｎ−ε−ニコチノイル）もしく はＤ−シクロヘキシルアラニルであり；ＧがＬ−ロイシル、Ｌ−Ｎ−メチルロイ シル、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアラニルもしくはＬ−シクロヘキシルアラニ ルであり； またはＦとＧとは一緒になって２−（Ｓ−３−アミノ−２オキソーピロリジン− １−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチルであり； ＨがＬ−アルギニル、Ｎ−メチルアルギニル、リシル（Ｎ−ε−イソプロピル） もしくはＮ−メチル−リシル（Ｎ−ε−イソプロピル）であり；１がＬ−ピロリ ル、Ｌ−ピペコリルもしくはＮ−メチル−Ｌ−アラニルであり； ＪがＮ−エチル、グリシルアミド、アザグリシルアミドもしくはＤ−アラニルア ミドである請求の範囲第２項記載の化合物。 ４．雄性もしくは雌性哺乳動物における性ホルモンのレベルを増加させもしくは 抑制する医薬組成物において、医薬キャリヤと治療上有効量の請求の範囲第１項 記載のＬＨＲＨ作用化合物とからなる医薬組成物。 ５．雄性もしくは雌性哺乳動物における性ホルモンのレベルを抑制する医薬組成 物において、医薬キャリヤと治療上有効量の請求の範囲第１項記載のＬＨＲＨ拮 抗化合物とからなる医薬組成物。 ６．式： 【配列があります】 ［式中、ＡはＬ−ピログルタミル、Ｄ−ピログルタミル、Ｎ−アセチル−Ｌ−プ ロリル、 Ｎ−アセチル−Ｄ−プロリル、 Ｎ−アセチル−Ｌ−δ−３，４−プロリル、Ｎ−アセチル−Ｄ−δ−３，４−プ ロリル、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルア ラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−アセチル− Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−３−４−フルオロフ ェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−３−４−フルオロフェニルアラニル、Ｎ− アセチル−Ｌ−３−２−ナフチルアラニル、Ｎ−アセチル−α−メチル−Ｌ−３ −４−クロルフェニルアラニル、 Ｎ−アセチル−α−メチル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、 Ｎ−アセチル−Ｌ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−アセチル−Ｄ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−アセチル−Ｌ−チロシル、Ｎ−アセチル−Ｄ−チロシル、Ｎ−アセチル−Ｌ −Ｏ−メチル−チロシル、Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｏ−メチル−チロシル、Ｎ−アセ チル−Ｄ−３−２−ナフチルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−３−１−ナフチルア ラニル、Ｎ−アセチル−３−１−ナフチルアラニル、Ｎ−アセチルサルコシル、 Ｎ−アセチルグリシル、Ｌ−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアラニル、Ｎ−アセチル −Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル、Ｎ−アセチル−α−メチル−Ｌ−フェニルアラニ ル、Ｎ−アセチル−α−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−フ ェニルアラニル、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−ホルミルサルコシ ル、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル、Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアラニル 、 ２−Ｎ−（エチルアミノカルボニル）−５−Ｎ−（エチルアミド）グルタミル、 Ｎ−δ−エチル−グルタミル、Ｌ−プロリル，Ｄ−プロリル、Ｌ−δ−３，４− クロリル、 Ｄ−δ−３，４−クロリル、 Ｌ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、 Ｌ−３−４−フルオロフェニルアラニル、Ｄ−３−４−フルオロフェニルアラニ ル、α−メチル−Ｌ−３−４−クロルフェニルアラニル、α−メチル−Ｄ−３− ４−クロルフェニルアラニル、Ｌ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニ ル、Ｄ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、Ｌ−チロシル、Ｄ−チ ロシル、 Ｌ−Ｏ−メチル−チロシル、 Ｄ−Ｏ−メチル−チロシル、サルコシル、グリシル、Ｌ−Ｎ−メチルアラニル、 Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル、α−メチル−Ｌ−フェニルアラニル、 α−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、 Ｄ−フェニルアラニルおよびＬ−フェニルアラニルよりなる群から選択されるア ミノアシル残基であり；Ｂは存在しないか、またはＬ−ヒスチジル、Ｄ−ヒスチ ジル、Ｌ−フェニルアラニル、Ｄ−フェニルアラニル、Ｌ−３−（２−ナフチル ）アラニル、 Ｄ−ａ−（２−ナフチル）アラニル、 Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニル、 Ｄ−３−（１−ナフチル）アラニル、 Ｌ−３−１３−ピリジル）アラニル、 Ｌ−３−（２−ピリジル）アラニル、 Ｄ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｌ−３−（３−ピラゾリル）アラニル、Ｄ−３−（３−ピラゾリル）アラニル、 Ｌ−３−（４−クロルフェニル）アラニル、Ｄ−３−（４−クロルフェニル）ア ラニル、Ｌ−３−（４−フルオロフェニル）アラニル、Ｄ−３−（４−フルオロ フェニル）アラニル、Ｌ−α−メチル−３−（４−クロルフェニル）アラニル、 Ｄ−α−メチル−３−（４−クロルフェニル）アラニル、（３Ｓ）−１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル （３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル （２）−Ｎ−（エチルアミノカルボニル）−（５）−Ｎ−（エチルアミノ）グル タミル、 Ｌ−３−（２−ピリジル）アラニル、 Ｄ−３−（２−ピリジル）アラニル、 Ｌ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｄ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｌ−３−（３−キノリル）アラニル、 Ｄ−３−（３−キノリル）アラニル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−フェニルアラユル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−フェニルアラニ ル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３１）− Ｌ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−４−フルオロ フェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−３−４−フルオロフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−Ｏ−メチルチロシル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−チロシル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−Ｏ−メチルチロシル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−チロシル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−ヒスチジル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−ヒスチジル、 Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｌ−３ −（２−ナフチル）アラニル、Ｎ−（Ｒ３１）−Ｄ−３−（１−ナフチル）アラ ニル、およびＮ−（Ｒ３１）−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニル（ここでＲ３ １はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルである）よりなる群から選 択されるアミノアシル残基であり；ＣはＬ−トリブチル、Ｄ−トリブチル、Ｌ− フェニルアラニル、Ｄ−フェニルアラニル、α−メチル−Ｌ−フェニルアラニル 、 α−メチル−Ｄ−フェニルアラニル、 Ｌ−３−１−ナフチルアラニル、 Ｄ−３−１−ナフチルアラニル、 Ｌ−Ｏ−メチルチロシル、Ｄ−Ｏ−メチルチロシル、Ｌ−３−４−クロルフェニ ルアラニル、Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、α−メチル−Ｌ−３−４− クロルフェニルアラニル、α−メチル−Ｄ−３−４−クロルフェニルアラニル、 Ｌ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、Ｄ−３−４−トリフルオロ メチルフェニルアラニル、Ｌ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｄ−３−（３−ピリジル）アラニル、 Ｌ−３−（３−キノリル）アラニル、 Ｄ−３−（３−キノリル）アラニル、 Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニル、 Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニル、 Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−フェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−フェニルアラニ ル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−トリブチル、 Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−トリブチル、 Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−３−４−フルオロフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ −３−４−フルオロフェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−３−４−クロルフ ェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−３−４−クロルフェニルアラニル、Ｎ− （Ｒ３２）−Ｌ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−３−４−トリフルオロメチルフェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−３ −（２−ナフチル）アラニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｄ−３−（１−ナフチル）アラ ニル、Ｎ−（Ｒ３２）−Ｌ−３−（１−ナフチル）アラニル、Ｎ−（Ｒ３２）− Ｏ−メチル−Ｄ−チロシルおよびＮ−（Ｒ３２）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル（ ここでＲ３２はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルである）よりな る群から選択されるアミノアシル残基であり；Ｄはプロリル、Ｌ−セリル、Ｏ− ベンジル−Ｌ−セリル、Ｌ−アラニル、Ｌ−スレオニル、Ｎ−（Ｒ０）−Ｌ−セ リル、Ｎ−（Ｒ０）−Ｌ−セリル（Ｏ−ベンジル）、Ｎ−（Ｒ０）−Ｌ−アラニ ルおよび Ｎ−（Ｒ０）−Ｌ−スレオニル（ここでＲ０は低級アルキルもしくはアリルであ る）よりなる群から選択されるアミノアシル残基であり、 またはＤは −Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＭｅ）Ｃ（Ｏ）−であり、；ＥはＬ−チロシル、 Ｌ−Ｏ−メチルチロシル、Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３３）−Ｌ−チロシ ル、Ｎ−（Ｒ３３）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル、Ｎ−（Ｒ３３）−Ｌ−フェニ ルアラニルおよびＮ−（Ｒ３３）−Ｏ−エチル−Ｌ−チロシル（ここでＲ３３は メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルである）よりなる群から選択さ れるアミノアシル残基であり、またはＥは ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでｎは１〜４であり、Ｒ３０はメチル、エチル、プロピルもしくは イソプロピルであり；さらにＲ１は▲数式、化学式、表等があります▼ もしくは−ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル もしくはＲ２０Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２０はそれぞれ５個もしくは６個の原子を 有する環よりなる１個の環もくしは２個の融合環の複素環式芳香族環系であって 、該複素環式芳香族環系は独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１個、 ２個もしくは３個の異原子を有し、またはＲ２０は置換フェニルであり、ここで 置換基はメトキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択さ れ；またはＲ１は−ＮＨ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ４）もしくは−ＮＨ（Ｒ３） Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ４であり、ここでＲ３およびＲ４は独立して水素、低級アル キルおよびシクロアルキルから選択され； Ｆは天然α−アミノ酸または合成の非天然α−アミノ酸から得られるＤ−アミノ アシル残基であり； ＧはＬ−ロイシル、Ｌ−イソロイシル、Ｎ−（Ｒ３８）−イソロイシル、ノルロ イシル、Ｎ−（Ｒ３８）−ノルロイシル、 Ｌ−Ｎ−（Ｒ３８）ロイシル、アロイソロイシル、バリル、ノルバリル、チロシ ル、トリブチル、２−アミノブチリル、（シクロヘキシル）−Ｌ−アラニル、 Ｎ−（Ｒ３８）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル、Ｎ−（Ｒ３８）−バリル、フェ ニルアラニル、Ｎ−（Ｒ３８）−フェニルアラニル、 Ｎ−（Ｒ３８）−トリブチル、 Ｎ−（Ｒ３８）−チロシル、プロリル、ピペコリル、セリルおよびＮ−（Ｒ３８ ）−セリル（ここでＲ３８はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルで ある）よりなる群から選択されるアミノアシル残基であり；または ＦおよびＧは一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ４７は水素、低級アルキル、３−インドリルメチル、２−ナフ チルメチル、ベンジルもしくは置換ベンジルであり、ここでフェニル環は水素お よびメトキシから選択される置換基により置換され； Ｈは式： ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノアシル残基であり、ここでＰは１〜４であり、Ｒ３９はメチル、エチル 、プロピルもしくはイソプロピルであり、Ｒ９は ▲数式、化学式、表等があります▼ もしくは−ＮＨＲ１０であり、ここでＲ１０は水素、低級アルキル、シクロアル キルもしくはＲ２２（Ｏ）−であり、ここでＲ２２はそれぞれ５個もしくは６個 の原子を有する１個の環もくしは２個の融合環よりなる複素環式芳香族環系であ って、該複素環式芳香族環系は独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１ 個、２個もしくは３個の異原子を有し、またはＲ２２は置換フェニルであって置 換基はメトキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択され ；またはＲ９は−ＮＨ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１２）もしくは−ＮＨ（Ｒ１ １）Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ１２であってＲ１１およびＲ１２は独立して水素、低級 アルキルおよびシクロアルキルから選択され； ＩはＬ−プロリル、Ｌ−ピペコリル、３−（低級アルキル）プロリル、Ｎ−メチ ル−Ｌ−アラニル、 Ｎ−メチルノルバリル、 １−ジヒドロイソインドール−２−Ｌ−カルボニルおよびチアゾリジン−５−Ｌ −カルボニルよりなる群から選択されるイミノアシルもしくは脂肪族アミノアシ ル残基であり；さらにＪは１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリ ニルであるか、またはＤ−アラニルアミド、Ｌ−アラニルアミド、サルコシルア ミド、Ｎ−（Ｒ４０）−Ｄ−アラニルアミド、Ｎ−（Ｒ４０）−Ｌ−アラニルア ミド、Ｎ−（Ｒ４０）−β−Ｌ−アラニルアミド、Ｎ−（Ｒ４０）−β−Ｄ−ア ラニルアミド、Ｌ−２−アミノブチリルアミド、 Ｄ−２−アミノブチリルアミド、 Ｎ−（Ｒ４０）−Ｌ−２−アミノブチリルアミド、Ｎ−（Ｒ４０）−Ｄ−２−ア ミノブチリルアミド、Ｌ−セリルアミド、Ｄ−セリルアミド、Ｎ−（Ｒ４０）− Ｌ−セリルアミド、 Ｎ−（Ｒ４０）−Ｄ−セリルアミド、 Ｎ−（Ｒ４０）−Ｌ−ノルバリルアミド、Ｎ−（Ｒ４０）−Ｄ−ノルバリルアミ ド、Ｌ−ノルバリルアミド、Ｄ−ノルバリルアミド（ここでＲ４０はメチル、エ チル、プロピルもしくはイソプロピルである）よりなる群から選択されるアミノ アシル残基であり；またはＪは−ＮＨＲ８もしくは −ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＲ８であって、Ｒ８は水素、低級アルキル、シクロアルキ ル、フルオロ置換低級アルキルもしくはヒドロキシ置換低級アルキルであり； またはＪは−ＮＨＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１３であって、Ｒ１３は水素、低級 アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級アルキルもしくはフルオロ置換 低級アルキルであり；ただし残基Ａ−Ｂ、Ｂ−Ｃ、Ｃ−Ｄ、Ｄ−Ｅ、Ｅ−Ｆ、Ｆ −Ｇ、Ｇ−Ｈ、Ｈ−ＩもしくはＩ−Ｊの少なくとも１つの対の間のアミド結合は 窒素原子の位置でアルキル化され、さらに化合物は（ピロ）【配列があります】 （ピロ）【配列があります】 （ピロ）【配列があります】 （ピロ）【配列があります】 でない］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩を製造するに際し、適当に保護されたア ミノ酸もしくはアミノ酸同族体を順次にカップリングさせ、次いで保護基を除去 することを特徴とする冒頭の式を有する化合物又はその医薬上許容しうる塩の製 造方法。 ７．２個もしくはそれ以上の適当に保護されたアミノ酸もしくはアミノ酸同族体 の配列をカップリングさせ、得られたペプチドをカップリングさせ、次いで保護 基を除去して所望の生成物を得る請求の範囲第６項記載の方法。