PT94923B - Processo de preparacao de analogos "pseudo" hexapeptidos, heptapeptidos, octapeptidos e nonapeptidos da lhrh e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de analogos "pseudo" hexapeptidos, heptapeptidos, octapeptidos e nonapeptidos da lhrh e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

MEMÓRIA......DESCRITIVA
Esta é uma continuação em parte do pedido de patente dos E.U.A» IMS» de Série 390 269, depositado em 7 de Agosto, 1989, o qual é uma continuação em parte do pedido de patente n2, des série PCT/U389/00531, depositado em 9 de Fevereiro, 1989, o qual é continuação em parte do pedido de patente dos E,.UA.n2» de série 154 682, depositado em 10 de Fevereiro, 1988»
Campo......Técnico presente invento refere-se a novos análogos d-a LHRH» Os análogos da LHRH incluem análogos pseudo hexapéptidos, heptapéptidos, octapêptidos e nonapéptidos, da LHRH, earaeterizados por todos ou alguns dos aminoácidos 1, 2 e 3 terem sido eliminados e o restante péptido (2-9), (2-10), (3-9), (3-10), (4-9) ou (4-10) estar ligado a vários ácidos carboxílicos que imitam os aminoácidos 1, 2 ou 3 na LHRH» 0 invento refere-se, também, a. processos de preparação destes compostos, de composiçoes farmacêuticas contendo estes compostos e ao uso destes compostos para a regulação dos níveis das hormonas sexuais em mamíferos machos ou fêmeas»
Antecedentes......da.....Arte
A hormona de libertação da hormona luteinizante, conhecida por LHRH ou GnRH, & um decapéptido com a seguinte fórmula:
(piro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly- L e u - A r g - P r o - G1 y - Ν H 2 1 23456789 10
A LHRH liberta-se do hipotálamo e liga-se a um receptor na glândula pituitária, causando a libertação de LH (Hormona Luteinizante) e F8H (Hormona estimuladora do Foliculo)» Subsequentemente, a LH e a FSH actuam nas gónadas para estimular a síntese de hormonas sexuais esteroides» A libertação pulsátil de LHRH, e, consequentemente, a libertação de LH e FSH, controlam o ciclo reprodutivo em animais domésticos e humanos» Doses agudas de agonistas de LHRH aumentam os níveis de LH e de hormonas sexuais esteroides tanto em animais como em humanos» Paradoxalmente, doses crónicas destes agonistas suprimem os níveis de LH e de hormonas esteroides» Consequentemente, o efeito de doses
327
Case 4557.. PG ..02 múltiplas cie agonistas de LHRH é suprimir o estrogénio na fêmea e a testosterona no macho. Observa-se o mesmo efeito, tanto em animais como em humanos, após administração de doses agudas ou crónicas de antagonistas da LHRH. Os agonistas da LHRH são correntemente usados ou estão sob investigação clínica para o tratamento de várias doenças dependentes de hormonas tais como cancro da próstata, hipertrofia prostática benigna, endometriose, fibroma uterino, puberdade precoce e cancro da mama. Têm, também, sido usados como contraceptivos. Para uma revisão dos análogos da LHRH ver J. Sandow, et al. em Hypothalamic Hormones. Chemistry, Physiology, and Clinicai Applications, editado por D. Gupta and W. Voeters, p. 307 (1978).
Análogos da LHRH biologicamente activos têm sido estudados em animais e humanos. Tem-se verificado que os análogos da LHRH, sao eficazes tanto por administração intravenosa, subcutânea,como por depósito (depot). As administrações intranasal e intravaginal são eficazes apenas em doses muito altas. Todos os análogos da LHRH descritos mostram uma potência de 0,1¾ a 1¾ seguindo administração oral, quando comparados com doses intravenosas. Duas razoes maioritárias para baixa bioviabilidade são: 1) estes pêptidos são degradados no estômago por várias enzimas proteolíticas antes de atingirem o sistema sanguíneo; e 2) os pêptidos contendo mais do que três ou quatro aminoácidos não sao bem absorvidos. Seria desejável preparar análogos da LHRH que sejam estáveis contra enzimas proteolíticas, que sejam mais pequenos em tamanho, e que sejam activos após administração oral em animais e h urna nos.
Sumário......do.......Invento presente invento refere-se a novos análogos da LHRH.. Estes análogos da LHRH incluem análogos pseudoheptapéptidos, octapéptidos e nonapéptidos da LHRH, caracterizados por todos ou alguns dos aminoácidos 1, 2 e 3 terem sido eliminados e o pépt-do resultante (2-9), (2-10), (3-9), (3-10), (4-9) ou (4-10) estar ligado a vários ácidos carboxilicos que imitam os aminoácidos 1, na
HRH,
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Case 4557.PG.02
Breve......Descrição dos......Desenhos
A figura 1 é uma representação gráfica do nivel da LH em ratazanas adultas, macho, castradas, durante e após infusão i»v. (iniciando-se no tempo 0) de 10 wg/kg/min de composto antagonista da LHRH 20.. A infusão durou 120 minutos.
A figura 2 é uma representação gráfica do nível da LH em ratazanas adultas, macho, castradas, durante e após infusão i.v. (iniciando-se no tempo 0) de 10 wg/kg/min de composto agonista da LHRH 24» A infusão durou 120 minutos»
Descrição......do.......Invento
Os compostos do presente invento são de fórmula:
T-Q-X-A-B-C-D-E-F-Y 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; na qual T está ausente ou T é D ou L-N-delta-Et-glutamilo ou T é um resíduo acilo de fórmula:
Z~W-W’-C(O) na qual 2 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, 1™ -adama n t i 1 o, naftilo, 5,6-di -h i dr o-5,5-di me t i 1 -2-oxo-3-f enil-l-(2H)-pirazinilo, fenilo, fenilo substituído ou heterocíclico; W está ausente ou W é um grupo alquileno ou alcenileno; e W3 está ausente, ou é 0, S ou MH;
Q está ausente ou Θ é um resíduo D ou L-aminoacilo que está substituído no átomo de azoto alfa-amino com hidrogénio, alquilo Cj_ a C3 e que é seleccionado entre fenilalanilo, homofenilalanilo, histidilo, 3-(l“naftil)-alanilo, 3-(2-naftil)-alanilo, 3™ -piridilalanilo, 3-quinolilalanilo, 3-(2-naftil)-alanilo, 0-metil-tirosilo, triptilo, triptil(N-indoloformilo), 3-(5-tiazo-™ lil)alanilo, 3-(2-tienil )alanilo, 3-(3-benzotienil )alanilo, 3-(3--pirazolil)-alanilo ou (fenil substituído)alanilo; ou Q é um resíduo alfa-aza-aminoácido que está substituído no átomo de azoto alfa-amino com hidrogénio ou alquilo C3 a C3 e que é seleccionado entre alf a-aza-f enilalanilo, alf a-aza-(4-clorof e71 327
Case 4557»PG.02
nil)alanilo, rdl)alanilo, alfa-aza~(2-naf til )alanilo, alfa-aza~(4~fluorofealfa-aza-histidilo, alfa-aza-triptilo e alfa-aza-3~(3~benzotienil)alanilo;
ou, quando T está ausente, 0 é um residuo acilo de fórmula:
nas quais K é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, 1-adamantilo, naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, fenilo ou fenilo substituído, ou K é 5,6-di~hidro-5,5-dimetil™2™oxo-3-fenil-l~(2H)~pirazinilo ou heterociclico; V está ausente ou V é um grupo alquileno ou alcenileno; V’ está ausente ou é 0, S ou NH; e J é hidrogénio, halogéneo, metoxi ou trifluorometilo e W e Z são, independentemente um do outro, definidos como anteriormente;
na qual M é NH ou CH2? Rl é alquilo inferior, cicloalquilo ou Rl6(CH2)q~ no ejua.1 q é 1-5 e é naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, indolilo, indolilo substituído no qual o indolo está substituído com alquilo inferior, halogéneo, trif luorometilo ou metoxi, fenilo ou fenilo substituído; F?2 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo ou 817(^2)3™· no qual s é 1-5 e R17 é naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, fenilo ou fenilo substituído; ou Rj, e R2? tomados conjuntamente, formam um anel heterociclico seleccionado entre morfolina, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, N-acetil-
327
Case 4557.PÔ.02 piperazina e N-(alquil Cj~C3)piperazina5 e R3 é 1-naftilo, 2-naftilo, l-adamantilo, heterocíclico, fenilo ou fenilo substituído;
X está ausente ou X é um resíduo D ou L-aminoacilo que está substituído no átomo de azoto alfa-amino com hidrogénio ou alquilo 0^-03 ® que é seleccionado entre triptilo, triptilo substituído com halogéneo, metoxi ou alquilo inferior, triptil(N-iridolof ormilo), 3-(l-naftil)alanilo, 3-(2-naftil)alanilo, 3-quinolilalanilo, 3-(3-benzotienil )alanilo, 3-(3-foenzoxazolil )alanilo , 3-(3-piridil)alanilo, 3-(3-piridil-N’-óxido)alanilo, triptil(N-indolometilo), prolilo, prolilo substituído no qual a prolina está substituída na posição 3 com alquilo inferior ou fenilo, 3™(5-tiazolil)alanilo, 3-(2-tienil)alanilo, ciclo-hexilalanilo, 3-(3-pirazolil )alanilo, 3-(3™indazolil )alanilo, 3™(pentametilfenil )alanilo, 3-(3,4,5-trimetilfenil)alariilo, homofenilalanilo, fenilalanilo, (fenil substituído)alanilo, tirosilo, tirosil(O-metilo), 1,2-di-hidro-3~carbonil~indolilo e 1,2,3,4-te tr a-h idrο-3-carboni1-i soqui no1i1o;
ou X é um resíduo alfa-aza-aminoácido que está substituido no átomo de azoto alfa-amino com hidrogénio ou alquilo 0^-03 e que é seleccionado entre alfa-aza-3-(1-naftil)alanilo, alfa-aza-triptilo, alfa-aza-fenilalanilo, alfa-aza-(fenil substituído)alanilo, alfa-aza-3-(3~benzotienil)alanilo, alfa-aza™3-(2-tienil)alanilo, alfa-aza-3-(4-metilfenil)alanilo, alfa-aza-3-(pentametilfenil)alanilo, alfa-aza~3-(3-piridil)alanilo, alfa-aza-3~(3-quinolil)alanilo, alfa-aza-triptil(N-indolometilo) e alfa-aza-3™(5™
-tiazolil)alanilo;
ou, quando T e 0 estão ausentes, X é um resíduo acilo de fórmula:
Z
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Case 4-557.. PG. 02 nas quais W, 2 e J são, independentemente uns dos outros, definidos oomo anteriormente; L é hidrogénio, alquilo inferior, cicioalquilo, 1-adamantilo, naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, 1-naftiloxi, fenoxi, fenilo, fenilo substituído ou heterocíclico; U está ausente ou U é um grupo alquileno ou alcenileno; e U’ está ausente, ou é 0, S ou NH;
ου X é
2(T0
Λ R22 é naftilo, fenilo ou na qual G é NH ou CH2; R2o ® alquilo inferior, cicioalquilo ou Rl8(CH2)t*“ no qual t é 1-5 e R^g -te tr a-h i dr onaf t i1o, heterocíclico, substituído; R2i ® hidrogénio, alquilo inferior, cicioalquilo ou Ri9(CH2)v~ no qual v é 1-5 e R^g é naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, fenilo ou fenilo substituído; ou R2o © r2D tomados conjuntamente, formam um anel heterocíclico entre morfolina, piperidina, N-acetilpiperazina e N-(alquilo zina; e R22 é alquilo inferior ou ~(CH2)yR3Q no qual y é 0 a 5 e R3q é amino, alquilamino, guanidino, hidroxi, alcoxi.
1,2,3,4fenilo pirrolidina,
Cl-C3)piperâseleccionado tiomorfolina ou tioalcoxi, ou R22 ® 1-naftilo, 2-naftilo, 1-adamantilo, heterocíclico, fenilo, ou fenilo substituído;
A é um residuo aminoaoilo que está substituído no átomo de azoto alfa-amino com hidrogénio ou alquilo C3 a C3 e que é seleccionado entre L-serilo, L-seríl(O-benzilo), alanilo, glutaminilo, prolilo, 3-hidroxípropilo, prolilo substituído na posição 3 com alquilo inferior ou fenilo, treonilo, serilo, seril(0~P03H2), seril(0-P03Me2), treonil(0-P03H2), treonil(0-Ρ03Μβ2), 2-amino-3-guanidinopropionilo, 2,3-diaminopropioriilo e seus derivados substituídos nos quais o grupo 3™amino é substituído oom alquilo inferior ou -C(0)-heterociclico;
327
Case 4557.PG.02
ou A é um resíduo alfa-aza-aminoácido que está substituído no átomo de azoto alfa-arnino com hidrogénio ou alquilo C.1-C3 e que é seleccionado entre alfa-aza-glicilo, alfa-aza-serilo, alfa-aza-alanilo e alfa-aza-treonilo;
ou A é um derivado glicosilo da serina ou da treonina;
B é um resíduo aminoacilo que está substituído no azoto alfa•--amino com hidrogénio ou alquilo a C3 e que é seleccionado entre L-tirosilo, L-tirosil(0-P03H2), L-tirosil (0-Ρ03Μβ2) > L-triptilo, L-3-(l-naftil)alanilo, L.-3-(2-tienil )alanilo, L-histidilo, L-3-(3-benzotierdl)alanilo, L-triptil(N-indolometilo),
L.-3-(4-clorof enil )alanilo, L-3~(4-fluorofenil)alanilo, 1..-3-(4-acetilaminofenil)alanilo, L-3-(1-naftil)alanilo, L-3-(4-aminofenil)alanilo, L-3~(ciclo-hexil)alanilo, L-homofenilalanilo, L-fenilalanilo, L-tirosil(Q-metilo), serilo, treonilo, L-tirosil(0™etilo), e
nas quais n é 1 a 4; Rçq é hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo; e R4 é amino, alquilamino, cicloalquilamino ou alcanoilamino; ou R4 é ””N(R6)C(0)(CH2)aaR100 ou -”NHC(NH(R6) >NR7 nos quais R& é hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo; R7 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, amino ou ciano; aa é 0 a 6; e Rjqq é alquilo inferior, dialquilamino, heterocíclico, fenilo, fenilo substituído, cicloalquilo ou -NHRiqí no qual Ρχοί é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, amino, alcanoilamino, heterocíclico, fenilo ou fenilo substituído;
C é um resíduo D-aminoacilo que esta substituído no azoto alfa-amino com hidrogénio ou alquilo C| a C3 e que é derivado de qualquer dos alfa-aminoácidos de ocorrência natural ou dos alfa-aminoácidos sintéticos, não naturais, incluindo, mas nao lhe estando limitado, um resíduo D-aminoacilo de fórmula:
ou seus; derivados protegidos, incluindo D-triptil(N-indolofor™ milo), nas quais z é 1 ou 2; 83^ e R32 são, independentemente um do outro, seleccionados entre hidrogénio e alquilo inferior? F?40 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo? R é alquilo Ci a C& de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo ¢3 a C&, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, fenilo, fenilo substituído, benzilo, benzilo substituído ou heterocíclico; ou Rθ é <CH2)mR8 ou na qual m é 0 a 4 e Rg é amino, alquilamino, cicloalquilamino, alcanoilamino, benzoílo ou benzoílo substituído com halo, alcoxi, alquilo inferior, ciano ou nitro; ou Rg é -N(R’ )C(0)(CH2)hhR116 ou -NHC(NH(R ’ ) )~NR nos quais R’ é hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo; R é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, amino ou ciano; hh s 0 ou 6; e R116 ® alquilo inferior, dialquil™ amino, heterocíclico, fenilo, fenilo substituído, cicloalquilo ou “NHR117 no qual R117 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo, fenilo substituído, amino ou a1ca no i1am i no;
ou C é seril(0-P03H2), seril (O-PC^I^), treonil(O-PO3H2) ou treonil (0-P03M©2)S ou C é um derivado glicosilo de serina ou de treonina;
D é um resíduo aminoaoilo que é substituído no azoto alfa-amino com hidrogénio ou alquilo C3 a C3 e que é seleccionado entre
L---leucilo, L-isoleucilo, L-norleucilo, L-valilo, fertilalariilo, serilo, treonilo, treonil(0-P03H2), treonil(0·~Ρ03Μ©2)» seril(O™
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Case 4557. PG,,02
“Ρθ3Η2)? seril(0~Ρ03Μ©2)» triptilo, tirosilo, triosil(OMfô), prolilo, pipecolilo, norvalilo, 2-aminobutirilo, alo-isoleueilo e 3-(ciclo-hexil)-alanilOs ou D é um derivado glicosilo de serina ou de treonina; ou C e D, tomados conjuntamente, sao um resíduo de fórmula:
na qual R hidrogénio,
qq é alquilo inferior alquilo inferior, 3, fenilo ou indolilo e R33 é indolilmetilo, 2-naftilmetilo,
2-benzimidazolilo, 2-tienilo,
3-benzotienilo ou benzilo substituído ;
um resíduo L-aminoacilo ou
nas quais péla 4? Rqx é hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo; e R^q é amino, alquilamino, cicloalquilamino ou alcanoilamino5 ou R^q é -N(Rχ2(θ)(£^2)ίi^3O2 ou -NHC(NH(Rx2))“NRx3 nos quais R32 ® hidrogénio, alquilo inferior ou eicloalquilo; R^3 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, amino ou ciano; ii é 0 a 6; e R.102 ® alquilo inferior, dialquilamino, heterocíclico, fenilo, fenilo substituído, eicloalquilo ou NHRxq3 no qual R303 é hidrogénio, alquilo inferior, eicloalquilo, fenilo, fenilo substituído, heterocíclico, amino ou alcanoilamino;
é um resíduo iminoacilo ou aminoacilo alifático seleccionado entre L-propilo, L-pipecolilo, trans-beta-aminociclopentanoear71 327
Γ1 «as p vz u-Λ Vw»
bonilo, cis-beta-aminociclopentanocarbonilo, N-(alquilo ¢^-03)-L-alanilo, 3-(alquilo inferior)-prolilo, 3-fenilprolilo, IM-(alquilo Ci“*C3)-L-norvalilo, alfa-aza-prolilo, 1-di-hidro-iso-indolo-2-L.-carbonilo e tiazolidino-S-L-carbonilo; e
Y é L-alanilamida, D-alanilamida, sarcosilamida, glicilamida, N-(alquilo C|-C3)“L“alanilamida, N-(alquil C;j~C3)-D-alanilamida, L-2-am i nobutir ilamida, D-2-am i nobu tir i1amida, alf a-a2 a-a 1 a ηi 1 amida, L-norvalinilamida, D-norvalinilamida, L-serilamida, D-serilamida, l~pirrolidinilo, 1-piper idinilo, 4-morfolinilo, ™NHRi4 ou -NHCH2C(0)NHf?i4, nos quais R14 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior substituído com hidroxi ou alquilo inferior substituído com fluoro; ou Y é -N(Ri5o)N(Ri5i)C(O)NHRi5 no qual R15 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior substituído oom hidróxi ou alquilo inferior substituído com fluoro e Riso s RlSl são, independentemente um do outro, seleccionados entre h i dr o gé n i o e alquilo i nf e r ior»
Estes compostos exibem propriedades agonistas ou antagonistas de LHRH.
Como descrito anteriormente, e por conveniência na descrição do presente invento, as abreviaturas convencionais para os vários aminoácidos comuns, são utilizadas na forma geralmente aceite na arte dos péptidos como recomendado por IUPAC-IUB Commission on
Biochemical Nomenclature, Biochemistry.......II, 1726 (1972). Estas representam L-aminoácidos, com a excepção do aminoácido aquiral glicina, e com a excepção adicional de quaisquer aminoácidos não naturais ou naturais que sejam aquirais, ou que sejam de outra forma, designados por D» Todas as sequências peptídicas mencionadas no presente invento estão escritas de acordo com a convenção geralmente aceite, segundo a qual o aminoácido N-terminal está à esquerda e o aminoácido C-terminal está à direita»
Outras abreviaturas que são úteis na descrição do invento sao as seguintes'»
J
327
Case 4557„PG„02
Aminoácidos, grupos protectores, reagentes Abreviatura
L-N-(epsilon)-isopropilisilo Lys(isp)
Arginina Arg
t - B u t o x i c a r b o n i 1 o Boc
Benzilo Bzl
Benziloxica r b o n i 1o Cbz
N,N’-Diciclo-hexi1car bod i i m i da DCC
N „ N *-di-isopropilcarbodiimida DIC
Glicina Gly
Histidina H i s
1-Hidroxibenzotriazolo HOBt
Isoleucina Ileu
Leucina Leu
N-eps i1ο η-n icotinilísilo Lys(Nic)
Norleucina Nleu
Norvalina N v 31
Metionina Met
Éster metilico OMe
Éster benzílico OBzl
Fenilalanina Phe
Prolina Pro
Á eido p i r o g1utãm i co (piro)Glu
Serina Ser
Tosilo Tos
Triptofano Trp
T irosina Tyr
3-(piridil)-L-alanilo 3-Pal
(3F?) ou (38)-1„2,3,4-tetra-hidro-
isoquinolina-3-carbonilo 3-Tic
L-O-me t i11i ros i1o O-Me-Tyr
L-c i c1o-hex i1a1a n i1o Cha
3-(2-naft i1)-D-alan i1o D-2-Nal
3- (1-nafti1)-L-alanilo 1-Nal
3-(2™t i en i1)-D-a1a n i1o D-Thia
3-(p i r a zo1i1)-L-alanilo 3-Piral
D-3-(3-benzotienil)alanilo D-Bal
4-d imeti1ami nopir id ina DMAP
J
327
Case 4557.PG.02
3“(3,4,5™tr i me ti1feη i1)a1a n i1o
D“3~(5~tiazolil )alanilo homo-citrulina
D-Ser (0-a 1 f a-L-Ram nos ilo)
D-Lys(M-epsilon-4-~metoxiben2oílQ)
Lys (N-epsi 1 o n~carbo n i 1-N. ’ -h i dr az i na) D~Lys(N-epsilon-2-pirazinocarbonilo)
Ly s (N-eps i1o n-car bon il-N’-hi dr az i no™ -N-acetilo
D™Lys(N-epsilon-carbonil-N?-morfolina) D-Lys(N-epsilon-carbonil-N’-piperaziniX™ -N’-metilo o ™homofenilalanina (3-(2-fenetil)alanina)
Arg(N,N’-guanidino-dietilo)
Arg(N-guanidino-amino)
Homoci tr uli no(N-ureido-amina)
A r g (N - g u a n i d i η o - m e t i 1 ™N’-guanidino-eiano)
Tmp
D-Thiaz
Hei t
D-Ser(0-alfa L-Rha) D-Lys(Anis) Lys(C0-Hyr)
D™Lys(Pyrz)
Lys(C0™Hyr~ftc) D-Lys(CO™Morf)
D-Lys(CO-NMePip)Hom hhPhe
Arg(N®-dietil)
Arg(Ne~amino ) Hei t (Nu™amino)
Arg(N®™metil™N’®™
-ciano)
A sequência da LHRH mostrou ser (piro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-~Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Os nona- e decapéptidos nos quais os resíduos aminoácidos , em lugares particulares na sequência, tenham sido substituídos por outros resíduos aminoácidos ou outras porçoes, são abreviados mostrando a natureza da substituição, sobrescrita pela localização, seguida por LHRH como matriz. Por exemplo, a sequência N-Ac-Sar-His-Trp-N-Me-8er-Tyr-D-(2)“Nal-Leu™Arg-Pro-Gly-NH2
2 3 4 5 6 7 8 9 10 é representada por [N-Ac-Sar^-, N-Me-Ser^, D™(2)™Nal^]LHRH5 a sequência (p i r o) G1 u - H i s - T r p - N - M e - S e r - T y r - D - T r p & L e u - A r g - P r o - Ν Η E t é representada por [N~Me-Ser^-D-Trp^-Pro^-NHEt]LHRHs e a sequência N-(3-(3-índolo)propionil)-8er-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt é r ep r e s e n t a d a por (4-9)[N-(3-(3-i n d o 1 o) p r o p i o n i 1)-Ser 4-0-T r p &J
Tal como usado no presente invento.
termo 11 sais acético, maleico, malico, pamóico, fónico, farmaceuticamente aceitáveis refere-se a sais que retêm a actividade biológica desejada do composto de origem e que não conferem quaisquer efeitos toxicológicos indesejáveis» Exemplos destes sais são (a) sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e similares; e sais formados com ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido ácido oxálico, ácido tartárico, ãcido succínico, ácido ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido ácido algínico, ãcido poliglutâmico, ácido metanossulácido p-toluenossulfónico, ácidos naftalenossulfónicos, ácidos nâftalenodissulfónicos, ácido poligalacturónico; (b) sais com catióes metálicos polivalentes tais como zinco, cálcio, bismuto, bário, magnésio, alumínio, cobre, cobalto, níquel, cádmio e similares; ou com um catião orgânico formado a partir de Ν,Ν’-dibenziletilenodíamina ou etilenodiamina;
combinações, de (a) e (b), p» ex», um sal tanato de similares» ou (c) zi nco e termo alquilo inferior refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia - linear ou ramificada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutílo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo» termo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono refere-se a um radical de cadeia linear ou ramificada de 1 a 12 átomos de carbono.
termo cicloalquilo refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico saturado, contendo de 3 a 7 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, cidopentilo, cido-hexilo e ciclo-heptilo» termo alquileno refere-se a radicais CΊ a Cr de cadeia 1 b linear ou ramificada incluindo, mas não lhes estando limitado,
J
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Case 4557.PG.Q2
-CH2, -CH(CH3)~, -C(CH3)2CH(CH3)-, ™C(CK3)p, —0Η20Η20Η2
-CH(C2H5)-, -CH2CH2“> -CH2CH(CH3)-, , -CH2(CH2)2 CH2? ch2<ch2 >3ch2“ 8 similares, termo alcenileno refere-se a radicais C2 a θ5 de cadeia linear ou ramificada, nos quais a insaturação compreende uma ligação dupla carbono-carbono incluindo, mas não lhe estando limitado, -CH-CH-, ~CH=CHCH(CH3)-, -C(CH3>CHCH2-, -CH2CH~-CHCH2'“, “CH2CH~CHCH2CH2“ © similares» termo halogéneo refere-se a um radical F, Cl, Br ou I» termo dialquilamino refere-se a “NR25R26 no R25 8
R26 são, independentemente um do outro, seleccionados entre alquilo inferior» termo alquilamino refere-se a -NHR35 no qual R35 é alquilo inferior» termo cicloalquilamino quando usado no presente invento refere-se a -NHRx2l no qual R5.2I 8 um 9rupo cicloaiquilo» termo alcoxi refere-se a -0R3^ no qual R3g, é alquilo inferior incluindo, mas não limitado a, metoxi, etoxi, t-butoxi e similares» termo tioalcoxi refere-se a -SR37 no qual R33 é .alquilo inferior incluindo, mas não lhes estando limitados, -SCH3, -SCH2CH3 e similares» termo halogéneo ou. halo, quando usado no presente invento, refere-se a I, Br, Cl ou F» termo alcanoilamino, quando usado no presente invento, refere-se a Ρΐ04©(Ο)ΝΗ- no qual R3.04 8 alquilo inferiores termo alcoxicarboriilo, quando usado no presente invento, refere-se a RiosQC(O)~ no qual Ri05 8 alquilo inferiores termo alcanoilo, quando usado no presente invento, refere-se a ™C(0)Ri20 no qual 2^20 ® alquilo inferior» termo fenilo substituído, quando usado no presente invento, refere-se a um grupo fenilo substituído com um, dois ou
J 71 327 ^l·****- «r
Case 4557..PG.Q2 “16“ três substituintes, seleccionados, independentemente uns dos outros, entre halogéneo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi, tioalooxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tri-halometilo e alcoxicarbonilo. Os grupos fenilo substituídos incluem o psntafluorofenilo e o pentametilfenilo.
termo benzilo substituído, quando usado no presente invento, refere-se a um grupo benzilo, no qual o anel fenilo é substituído com um, dois ou três substituintes, seleccionados, independentemente uns dos outros, entre halogéneo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi, tioalooxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoílamino, tri-halometilo e alcoxicarbonilo.
termo arilo, quando usado no presente invento, refere-se a um sistema de anel carbocíclico, monocíclico ou' bicíclico, compreendendo um anel aromático carbocíclico. Os grupos arilo incluem mas não lhes estão limitados, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, tetra-hidronaftilo e similares. Os grupos arilo podem ser não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes, seleccionados, independentemente uns dos outros, entre halogéneo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoílamino, tri-halometilo e alcoxicarbonilo. Os grupos arilo substituído incluem o pentafluorofenilo e o pentametilfenilo. Quando um grupo arilo específico é mencionado como um substituinte num composto do presente invento, deve ser entendido que o presente invento pretende abranger compostos compreendendo qualquer grupo arilo, em vez dos grupos arilo específicos mencionados. Em particular, quando um grupo fenilo, especificamente substituído, é mencionado como um substituinte num composto do presente invento, deve ser entendido que o presente invento pretende abranger grupos fenilo com outros substituintes seleccionados entre a lista dada anteriormente, em vez do substituinte(s) especifico(s) mencionado (s)« termo arilalquilo, quando usado no presente invento, refere-se a um grupo arilo ligado a um radical alquilo inferior incluindo, mas não lhe estando limitado, benzilo, naftilmetilo,
J
4~metoxitoenzilo e similares» termo heterocíclico ou grupo heterocíclico, quando no presente invento, refere-se a qualquer anel cie 3, 4, 5 usado ou 6 membros, contendo oxigénio, enxofre e azoto, dois ou enxofre; ou heteroátomos um heteroátomo seleccionado entre ou um anel de 5 ou 6 membros contendo três átomos de azoto; um átomo de azoto e um de um átomo de azoto e um de oxigénio; nos quais os azoto e enxofre podem, opcionalmente, estar oxidados; nos quais os heteroátomos azoto podem, opcionalmente, estar quaternizados; e nos quais o anel de 5 membros possui 0-2 ligações duplas e o anel de 6 membros possui 0-3 ligações duplas» Os heterocíclicos incluem, também, qualquer grupo bicíclico no qual qualquer dos anéis heterocíclicos anteriores, é fundido a. um anel benzeno ou outro anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, independentemente definidos como anteriormente„ Os heterocíclicos incluem, mas não lhes estão limitados, quinolilo, indolilo, foenzofurilo, benzotienilo, imidazolil©, tiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiomorfolinilo, isoquinolilo, indazolilo e similares» Quando um grupo heterocíclico específico é mencionado como um substituinte, num composto do presente invento, deve ser entendido que o presente invento pretende abranger compostos compreendendo qualquer grupo heterocíclico definido como anteriormente, em vez do grupo heterociclico específico mencionado»
Qs heterocíclicos podem ser não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes, seleccionados, independentemente um do outro, entre hidroxi, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, tioalcoxi, formilo, alcanoilo, alcanoilamino, benzilo, alquilo inferior, ciclo-alquilo e tri-halometilo» termo (heterocíclico)alquilo, quando usado no invento, refere-se a um grupo heterocíclico ligado a um alquilo inferior» termo derivado glicosilo de serina ou de treonina, quando usado no presente invento, refere-se a um presente radical resíduo ds
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Case 4557.PG.02
-18serina ou de treonina que está ligado
hidroxi (tanto alfa como beta glicosidicamente) a um radical glicosilo,. Os radicais glicosilo são derivados de glicopiranose, glieofuranose ou de um oligossacárido (todos eles podem ser, opcicnalmente, protegidos)» Estes radicais glicosilo são derivados de monossacáridos D ou L tais como ribose, arabinose, xilose, lixose, alose, altiose, glucose, manose, gulose, idose, galactose, talose, eritrose, treose, psicose, frutose, sorbose, tagatose, xilulose, fucose, ramnose, olivose, oliose, micarose, rodosamina, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina, N~ -acetilmanosamina; ou de dissacáridos tais como maltose, lactose, celobiose, gentibiose, N-acetil-lactosamina, citobiose, beta-galactopiranosil-(1,3)-N-acstilgalactosamina e foeta-galactopiranosil-(l,3)- ou (1,4)-N-acetilglucosamina, assim como dos seus derivados sintéticos, tais como derivados 2-desoxi, 2-amino, 2-acetamídeo ou 2-halógeno«
Os grupos protectores para os radicais glicosilo incluem os omummente, na química dos hidratos de carbono incluindo, sstando limitado, grupos acilo a C-jq (tais como .lo, tricloroacetilo e similares) e vários éteres e como éteres metilicos, éteres metoximetílicos,
usados, comumment
mas não lhes est
acetilo, benzoilo
acetais tais co
éteres b enzilioos
1ideno, acetais i
Os compostos do presente invento incluem”.
(4-9)[N-(l~naf tilacetil )-Ser4-D-Leu6-Pro9NHEt3L.HRH;
(4-9) [N-( 1-naf tilacetil )-8er4(0Bzl )-D-Lsu^-Pro%!HEt3LHRH S (4-9) [N-( 1-naf tilacetil )-Ser4-D-Trp6-Pro9NHEt ]LHRH5 (4-9)[N-(1-naftilpropionil)-Ser4~D~Trp6-Pro9NHEt]LHRH;
(4--9) [ Ν- (1 - naf tilpr op i on i1) -Ser 4 (013 ζ 1) -D-Tr p6-Pr o9NHE t ] LHRH; (4-9) [ Ν™ (1 - naf t i lpr op ioni 1) -Ser 4-D-Ar g6-- Pr o9NHE t ] LHR H;
(4-9)[N- (2-naf t i 1 ace til) -Ser 4~0~Ar g6- Pr o9NHE t ] LHR Hs (4-9)[N-(l-naf ti lpropioni l)-Ser4-P-2~Nal6-Pro9NHEt ] LHRH;
(4-9) [N-(fenilaceti1)-Ser4-D-Arg6-Pro9NHEt]LHRH ;
(4-9)[N-(1-naftilacetil)-Ser4(QBzl)~D-2~Nal6-Pro9NHEt]LHRH; (4-9)[N~(3-indolopropíonil)“Ser4-D~Trp6-Pro9NHEt3LHRH;
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Case 4557.PG.02
(4 - 9) [ N - (3 - i n d o 1 o p r o p i o n i 1) - 3 e r 4 - D - Ar g & - P r o 9 N Η E t ] L H R H;
(4-9)[N-(l-naftilac®til)-Ser4-D-N-isp-Lys6-Pro9NHEt]LHRH;
(4-9 )[N™(3~indolopropioni1 )-Ser4-(2-(S-3-amino-2-oxopirrolidin-1-i1)-S-2-i sopr op i1me ti1ace t i1)6 > 7~ Pr o9NHE t ]LHRH;
(4-9)[N-(l-naftilacetil )-Ser 4-(2~(Q-3~amino-2-oxopir rol idin-1- i 1) -S-2-isoprop i 1 me t ί 1 ace t i1)6 >7- Pr o9NHE t ] LHR H ;
(4-9) [M-(l-adamantilacetil)-Ser4™N-Me™Tyr3-D-Trp^ProNHEt]LHRH;
(4-10)[N-(1- naf t ilpropioni1) -Ser 4-D-2-Na 16 ] LHR H;
(4-10)[N-(l-naftilpropionil)-Ser4-D~2-Nal6-D-Ala10]LHRH?
(4-10)[N-(l-adamantilacetil)-Ser4-D-Trp6-D-Ala10]LHRH;
(3-9 )[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)~l“Nal3“D~Trp^“Pro9NHEt]LHRH;
(3-9)[N-(M-a1fa-mor fo1inocar bo n i 1)-D-Trp3-D-Tyr 6-Pro^NHEt]LHR H; (4-9) [N-[2-(l-naf tilmetil )-4-(morf olinoamido )suceinil]-Ser4-D-Tr p6-Pro9NHEt]LHR H;
(4-9)[N-(2-(l-(p-metoxibenzil))-4-(dietilamido)succinil]-3er4-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRHϊ (4-9)[N-(3-indolopropionil-Ser4~D-Tyr6-Pro3NHEt]LHRH;
(4-10)[N-(3-indolopropionil)-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Trp6-D-Ala10]LHRH; (4-9)[N-(3-(l-naftil)propionil)-Ser4-N-Me-Tyr5-D-2-Nal^-Pro9-NHEtJLHRH;
(4-9)[N-(3-indolopropioni1)-Ssr4-N-Me-Tyr3-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH5 (2-9)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-Phe2-D-Trp^-Pro9-NHEt]LHRH; (2~10)[N-(N-ãlfa-morfolinocarbonil)~DPhe2“D“Trp3“D“Arg6-Pro9-D-Ala10]LHRH;
(2-10)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil )-4-01-Phe2-D-2-Nal^-D-Ala10]™ LHRH;
(2 -10) [ N - (N - alfa-morfolinocarbonil)-4-Cl-Phe2-D~Trp3 - D - 2 - N a 1 & - D -Ala10]LHRH5 (2-9 )[N-(N~alf a-morf olinocarbonil )-D-2-Nal2™D-Trp^-Pro9iMHEt]LHRH (2-10)tN-(N-alfa-morfolinocarbonil)-D-2“Nal2“D-Tyr6-D-Ala10]LHRH (2-9)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-2-Nal2-l-Nal3-D-Arg^-Pro9NHEt]LHRH;
(2-9)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-4-F-Phe2-D-3-Pal3-D-Trp^-Pro9 NHEtJLHRH?
(2-9 )[N-(N.-alf a-morf olinocarbonil )-l-Nal2-D~Trp6Pro9NHEt]LHRH3 (2-9) [N-(N-alfa-morfolinocarbonil)~Phe2™Nal3~DTrp^™Pro9NHEt]LHRH;
J
(2-9) [ Ν™ (N-a 1 f a-mor foli nocarbon i1) -4-F-Ph e2 -D-Tr p3 > 6-~ Pr o9NHE t ] LHRH;
(2--9) [N-(N-alf a-morf olinocarbonil )-l-Nal2-D-Trp3 > 6-Pro9NHEt]LHRH; (2-10)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-l-Nal2-D-Trp3»6“D~Ala10]LHRH; (2-10)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil )-l-Nal2-D-Thia3-N-Ms-Serzl--N“ -Me-Tyr5-D~Trp6~D-Ala10]LHRH5 (2-9 )[N-(N-alfa-piperidinocarbonil )-D-Phe2-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH;
(2™ 10) [ N™ (N-alfa-p i per i d i nocar bo ni 1) -Ph s2-D-Ty r 6-D- a la1 θ ] LHR H 3 (2-9 )[N-(N-alfa-dietilaminocarbonil )™Phe2~D“Trp6™Pro9NHEt]LHRH;
(2-10)[ N- (N-a 1 f a-di eti1am i nocar bo η i 1) -4-F-Ph e2 -D-Ty r 6~D~A la10] LHRH;
(2-9)[N-(N-alfa-ciclo-hexilaminocarbonil)-Phe2-D-Trp6-Pro9NHEt]™ LHRH;
(2 -10) [ N - ( N - a 1 f a-morfolinocarbonil)-l-Nal2™D-Thi a 3 - D - T r p 6 - D -Ala10]LHRH3 (2-10)[N-(N-alfa-morfclinocarbonil)-4-Cl-Phe2~D-Thia3-D-Trp6-D“ -Ala10]LHRH;
(2-1.0)[N-(N~alfa-morfolinocarbonil )~4-Cl-Phe2-D-Thia3-D-Lys6-D-Ala10]LHRH3 (2-10)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-l-Nal2-D-Trp3 > 6-N-Me~Tyr5-D~Ala10]LHRH;
(2 -10) [ N - (N-alfa-ciclo-hexilaminocarbonil)~D-4-Cl -·- P h e 2 - D - T r p 6 - D Ala10]LHRH;
(2-9)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil )-Phe2-N-Me-Tyr3-D-Trp6“Pro9NHEt]LHRH;
(2-9) [N-(N-alfa-mor foi i nocar bonil )-4-Cl-Phe2-N-Me-Ser4-D-Trp6™
-Pro9NHEt]LHRH3 (2-9)[N-(N™alfa-morfolinocarbonil)-4-F-Phe2-N-Me-Ser^-D-Trp6-N-Me-Leu7-Pro9NHEt]LHRH 3 (2-10)[N-(N-alfa-ciclo-hexilaminocarbonil)-D-4-01-Phe2-N-Me-Tyr^-D-Trp6-DAla6]LHRH 3 (2-9)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-Phe2-N™Me~Trp3-D-Tyr6-Pro9NHEtjLHRH;
(2-10)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-Phe2-D-Tyr6-N-Me-Arg®-D-A1a10]LHRH;
(2-9)[N-(N-alfa-eiclo-hexilami nocarboni1)-Phe2-M-Me-Tyr3-D-Trp6 -N-Me-Leil7-Pro9NHEt]LHRH 3
J
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Case 4557.PG»02
-21(3-9)[N-(3-(4-imida2:olil)propionil)-Trp3-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH3 (3-9)[N-(3-fenilpropioni1)-Trp3-D-Trp6-Pro9NHEt)LHRH5 (3-9)[N-(3-fenilpropionil)-D-Trp3-D-Tyr6-Pro9NHEt]LHRH3 (3-9)[N-(fenilacetil)~Trp3-D-Trp6~Pro9NHEt]LHRH3 (3-9)[N-(3-(4-f luorof enil )propionil)-Trp3-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH; (3-9) [N-(3-(4-clorofenil)propionil)-Trp3-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH3 (3-10)[N-(3-(4-clor ofen i1)pr op i o n i1)-D-Tr p3 > &-D-A1a*0]LHR H3 (3-10 )[N-(3-(4-fluorofenil)propionil )-D-Trp3>6-D-Ala]LHRH;
(3-10)[N-(3-(4-elorofenil)propionil )-D-Trp3-D-Tyr^-D-AlaA^]-LHRH3 (3-10)[N-(3-(4-f1uorof enil)pr op i o ni1)-Tr p3-D-Ly(N-eps i1ο η-n i coti ni1)-D-Ala10]LHRH3 (3-9 )[N-3-(2,4-dif luorof enil )propionil )-D~Thia3~N~Me~Tyr5~.D~Trp6-Pro9NHEt]LHRH3 (3-9 )[N-3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp3>6-N-Me-Tyrs-Cha7-Pro9NHEt]LHRH3 (3-10)[N-(4-fluorofenilacetil5~D~Trp3-D-Trp6-D~Ala10]LHRH;
(3-9)[N-(4-clorofenilacetil)-Trp3-D-Trp6-ProNHEt]LHRH3 (2-9)[N-(3-(4-irnidazolil )propionil-Phe2-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH;
(2-9)[N-oiclopentiloarbonil)-Phe2~D-Arg6-Pro9NHEt]LHRH3 (2-9)[N-acetil-Phe2-D~Trp6-Pro9NHEt]LHRH3 (2-9)[N-5? ó-di-hidro-4,5-dimetil-2-oxo-3-fenil-l-(2H)-pirazino~ acet i1]-Hi s2-D-Tr p6-Pro9NHE t]LHR H;
(2-10 )[N™ (ciclopenti Icarboni 1 )Phe2-Lys^(N-epsilori-nioof inil )-D-Tyr6-D-Ala10]LHRH3 (2-9)[N-(ciclo-hexilcarbonil)-D-Phe2-D-Trp3-D-Tyr6-Pro9NHEt]LHRH5 (2-9)0N-acet i1-(4-c1or o)-Phe2-D-Tr p6Pr o9NHEt]LHRH 3 (2-9)[N~isopropionil~D-(4~fluoro )-Phe2-D-Tyr6ProNHEt]LHRHs (3-9)[N-3-(4~fluorofenil)propionil-D-Trp3>6-Pro9NHEt]LHRH;
(3-9)[N-3-(4-fluorofenil)propioníl-D-Trp3-D-Lys(Nic)^-Pro9NHEt]LHRH3 (3-9)[N-3-(4-fluorofenil)propionil~D~Trp3~D~2~Nal6~Pro9NHEt]LHRH3 (3-9) [ N-3- (4-clorof enil) pr op i o n.i 1 -Tr p3-D-Tr p6- Pro9NHE t ] LHRH 3 (3-9)[N-3-(4-f1uorofenil)propioni1-D-Trp3 > 6-N-Me-Ser4-Pro9NHEt]LHRH 3 (3-9)[N-3-(3-indo 1o )propi onil~D~Trp3 > 6~ Pr o9NHEt]LHR H3 (3-9) [N-3-(4-fluorof enil )propionil-D-Trp3>6-N-Ms-Tyr5-Pro9NHEt]L.HRH;
J
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Case 4557.PG.02
(3-9)[N-3-(4-f luorof enil )propionil-D-Trp^-N-Me-Tyr^-D-LysíNic )&~ -Pro9NHEt]LHRH;
(3-9)[N-3-(4-f1uorofeni1)propionil-D-Trp3> &(N-i ndoloformi1)-D-Ala10]LHRH;
(3-10 )[N-3-(4-fluorofenil )propionil-D-Trp3? ^-N-Me-Tyr^-D-Ala^O]LHRH;
(2-10)[N-3-(2-naf til)propionil-D-4-C1-Phe2~D~Thia3-D-Lys^-D-Ala10]LHRH;
N-(5-fluoro-2-indolocarbonil)-D-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro9NHEt;
(3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)~D-4-Cl-Phe3-D~Trp^~Pro9™ NHEt]LHRH;
(3-9) [N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-Tyr3-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH;
(3-9) [N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-5~F~Trp3~D~Trp6~Pro9NHEt]LHRH;
(3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-5-F™Trp3-D-Trp^-Pro9™ NHEt]LHRH;
(3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)~l-Nal3~D~Trp6-Pro9NHEt]LHRH (3-9)[N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-l-Nal3-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH;
(3-9) [N-(3-(4-fluorofenil)propioni1)™D-Trp3?^-6-0H-Pro^~Pro9NHEt]LHRH;
(3-9) [N-( 3-(4-f luorof enil )propionil )-D-Pro3-D-Trp£'-Pro9NHEt]LHRH;
(3-9) [N-(3-(4-fluorofenil)propioni1)-Pro3-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH;
(3-9)[N-(3™(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp3-D-4-Cl-Phe6-Pro9NHEt]LHRH;
(3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propioni1)-D-Trp3-D-Tyr^-Pro9NHEt]™
LHRH;
(3-9 )[N-(3-(3,4~difluorofenil)propionil)-D-Trp3 ?&-Pro9NHEt]LHRH;
(3-9)[N-(3-(2,4-difluorofenil)propioni1)-D-Trp3-NMeTyrS-D-Lys^(N -epsiloη-nicoti ni1)-Pro9NHEt]LHRH 5 (3-9 )[N-(3-(3-fluorofenil)propionil)-D-Trp3-NMETyr5-D-Lys6(N- e p s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) - P r o 9 Ν Η E t ] L H R H;
(3-9)[N™(3-(4-clorofeni1)propioni1)-D~Trp3-NMeTyr5~D-Lys6(N-
-epsilon - nicotinil)-Pro^NHEt]LHR H;
(3-9) [ N- (3- (2,4-cii f1uor ofeni1)propi oni1)-D-Trp3 > -NMeTy r % Pr </NHEtJLHRH;
(3-9)[N-(3-(4-clorofenil)propionil)-D~Trp3^“NMeTyr^~Pro^NHEt]~ LHRHs (3-9 )[N-(3-(4-fluorofenil )propionil )-D-l-Nal3-NM®Tyr3-D-Trp&-Pro^NHEtJLHRH;
(3-9) [N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-l-Nal3™NMeTyr3™D-Trp^-Pro^™ NHEtjLHRH?
(3-9)[N-(3-(4-foromofenil)propionil)-D-l-Nal3-NMeTyr^-D-Trp^-Pro9 NHEtJLHRH;
(3-9)[N-(3-(4~foromofenil)propionil)-l~Nal3~NMeTyr5-D-Trp6~Pro9NHEt]LBRHj
N-[3-(4-fluorofenil)propionil]-D-Thia-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon -nico ti n i1)-Ls u-Ar g-Pr o-D-A1aNH2 5 (3-1.0)[ N-( 3-(4-f luorof enil )propionil )-D-Trp3 ? ^-D-AlaI^]LHRH; (3“10)[N-(3-(4~fluorofenil)propionil)-D“Trp3“NMeTyr5~D-Lys6(N-eps i1o n-nico ti n i1)-D-A1aIθ]LHR H 3 (3-1.0 )(N-(3-(4-f luorof enil )propionil)-D-Thia3-NMeTyr3-D-Lys6-D-Ala10]LHRH;
(3-1.0) [N-(3-(4~clorof enil )propionil )-D-Thia3-Ser (O-Bzl )4-D-Lys&~D-Ala10]LHRHj (3-10)[N-(3-(4-clorofenil)propionil)-D-Thia3-Ser(O-Bzl)4-NMeTyr3 -D-Lys6-D-Ala10]LHRH3 (3-1.0 ) [N- (3-(4-f1 uor of e n i 1 )pr op io n i .1) -D-1. -Na l3-NMeTyr5-D-L.ys6-D-Ala10]LHRH;
(3-1.0 )[N-(3-(4-f luorof enil )propionil)-D-3-Pal3-NNeTyr5-D-Lys6-D-Ala10]LHRB3 (3-1.0) [ N- (4-f 1 uor of eni 1 )pr opioni 1) -D-3- Pa l3-NMeTyr5-D-Lys6 (N-epsi1on-ni co ti ni1)-D-Ala^O]LHRH3 (3 -1.0) [ N - (3 - (4 - c 1 o r o f e n i 1) p r o p i o n i 1) - D - 3 - P a 13 - L y s 3 (N - e p e i 1 o n - n i c o t i n i 1) - D - L y s & (N - s p s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) - D - A1 a I θ ] L. H R H;
(3-1.0) [ N- (3- (4-f 1 uor of eni 1 )pr op io n i 1) -D-1-Na13-NMeTyr 5-D-Lys6 (N-epsilon-nicoti nil)-D-Ala^^]LHRH3 (3-1.0) [N-(3-( 4-f luorof enil )propionil )-D-4-Cl-Phe3-NMeTyr5-D-L.,ys6-D-Ala10 ]LHRH 3 (3~1.0)[N-(3~(4-fluorofenil)propionil)~D~l.~Nal3~hhPhe4~NMeTyr5~D71 327
Case 4557.PG.02
-Lys^-D-Ala10]LHRH;
(3-10) [ N™ (3- (4-f 1 uor of eni 1 )pr opioni 1 )-D-3-Bal3-NlvleT yr5-D-Lys6-D-Ala10]LHRH;
(3-10 )[N-(3-(4-f luorof enil )pr opionil )~D-l“Nal3~NMeTyr5~D~-Hcit6~D'
-Ala10]LHRH;
(3-10 )[M-(3-(4-f luorof enil )propionil)-D-l-Nal3-NMeTyrs~D-Lys6~D~Ala10]LHRH;
(3-10)[N“(3-(4-fluorofenil)propionil)“l“Nal3~NMeTyr5-D-Ser6»p~
-Ala10]LHRH;
(3-10)[N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-l-Nal3-NMeTyr5-D-Ser6-DAla10]LHRH;
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp3-NMeTyr5-D-Lys6-D-Ala10]LHRH;
(3-10 )[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D~ThiaP-NMeTyr5-D-Lys6-D-Ala10]LHRH;
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-Pal3-NMeTyr5-D-3-Pal6-D-Ala10]LHRH;
(3-10 )[M-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l“Na.l3-NMeTyr5-D-Lys^-Cha7-D-Ala10]LHRH;
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-2-Nal3-NMeTyr5-D-Ser6(0-P03Me2)“Ci'“Ala10]LHRH;
(3-10) [N-(3-(4-f1uorofeni1)prop ioni1) -D-2-Na13-NMeTyr5-D-Lys6(N-eps i1on-n i coti ni1)-D-Ala10]LHRH;
(3-10)[N-(3-(4-f1uorofe n il)propionil)-D-1-Na13-Tyr 5(OMe)-D-Lys6-D-Ala10]LHRH;
(3-10 )[N-(3-(4-f luorof enil )propion.il)-D-2-Nal3-NMePhe5~D-Lys6-D-Ala10]LHRH5 (3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D™l-Nal3-NMeTyr3-D-Lys^-NMeLeu7-D-Ala10]LHRH (3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3-Lys3(N-epsilon-n i co t ini1)-D - L y s & ( N - e p s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) - D -A1a10]LHR H;
(3-10) [N™(3-(4-f1uor ofeni1)propioni1)-D-l-Na13-NMeTyr 5-D-0r r^-D-Ala10]LHRH;
(3-10)[N-(3~(4-fluorofenil)propionil)-D-3-Pal3-Lys5(N-epsilon-n i co t i n i1)-D-Lys6(N-epeilon-ni coti n i1)-Lys8(N-eps i1o n-i sopropil)-D-Ala10]LHRH;
(3-10)[N-(3-(4-clorofenil)propionil)-D-3-Pal3-NMeTyr8-D-Lys^(N71 327
Case 4557.PS.02
-epsilon-nicotinil)-Lys®(N-epsilon-isopropi1)-D-AlalO]LHRH;
(3-10)(N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp3-NMeTyr5-D~Lys6(N- e p s i 1 ο η - n i o o t i n i 1) - L y s θ (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - D - A1 ã 1 θ ] L H R H;
(3-10)(N~(3-(4~fluorofenil)propionil)-D-Trp3“NMeTyr3~D-Tyr^“ -Lys® (N-epsi lon-isopr opi 1 )-D-Ala^® ] LHRH;
(3-10)(N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3~NMeTyr5-D“Lys^(N -epsilon-nicotinil)-Lys8(N~epsilon-isopropil )-D-AlalQ]LHRH; (3-10)(N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3~Bal3-NMeTyr5-D-Lys^(N
- e p si1o n-isopropil)-D-A1 aA θ]LHRH;
(3-10)(N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3-NMeTyr5-D-Lys6-Lys®(N-epsilon-isopropi1)-D-Ala^ ]L.HRH;
(3-10) [ N- (3- (4-f 1 uorofsni 1 )propioni 1 )-D-l-Nal3-Tyr5( OMe )-D~L.ys6 (N-epsi lort-nico ti rd 1 )-Lys® (N-epsi lon-isopr opi 1 )-D-Ala^® ] LHRH;
(3-10) [ N- ( 3- (4-f 1 uor of eni 1 )pr opioni 1 )-D~l~Nal3-D-3-Pal6-L.yss (N- e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - D - A1 a 4 0 ] L H R H;
(3-10)(N-(3-(4-f1uor of eni1)propioni1)-D~l~Nal3-Ser4(OBz1)-D~3- Pa 1 &-Ly s® (N-epsi lo η™ í sopr op i 1) -D-A1 a. θ ] LHRH;
(3-10) [N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-l-Nal3-Tyr®(OMe)-D-Lys6 (N-epsilon-2-pirazinilcarboni1)-Lys®(N-epsilon-isopropi1)-D™ -Ala10]LHRH;
(3-10)(N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l~Nal3-NMeTyr5-D~Thia2^
- L y s ® (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - D - A1 a θ ] L H R H;
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D~l-Nal3-NMePhe5~D-Lys6(N
- e p s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) - D - A1 a10 ] L H R H;
(3-10)(N-(3-(4-f1uor of en i1)pr opioni1)-D-1-Na13-D-Lys^(N-epsi1o rt -4-metoxibenzoil)-Lys®(N-epsilon-isopropi1)-D-Alal®]LHRH;
(3-10)(N-(3-(4-f1uor ofe ni1)prop i o ni1)-D-1-Na13-NMsTyr 5-D-Lys6(N -epsilon-2-pirazinilcarbonil)™Lys®(N-epsilon-isopropi1)-D-Alal® LHRH;
(3-10)(N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-l-Nal3-NMeTyr®-D-3-Pal6
- L y s ® (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - D - A1 a θ ] L HR H;
N- (3- ( 4-f 1 uor of eni 1 )pr opioni 1)-D-1 -Na 1 -Ser-NMeTyr-D-Lys (N-epsilon-morf olinocarbonil )-L„eu-Arg-Pro-D-AlaNH2 5 N-(3-(4-fluorofeni1)propioni1)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsi1o n-N’,N-meti1piper az ino-carboni1)-Le u-Ar g-Pr o-D-AlaNH2 3 N-(3™(4-f1uor of eni1)propi oni1)-D-1-Nal-Ser-Lys(N-eps i1o n-hi dr az i nocar bo n i 1) -D-Ly s (N-epsi 1 ο η-n ico t i ni 1)-Le u-Ar g- Pr o-D-Al 3.NH23
327
Case 4557 «PG,. 02 -26N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D~l-Nal -eps i .1 o rwnor f o 1 i nocar boni1) -Leu-Lys (N-
eps i1o n-i sopr op i1)-Pro-D-AlaNhH?
M-(3-c1or o—4—f1uorobenzoi1)-Lys(N-eps i1o n-aceti1)-D-l-Na1-Ser-NMeTyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-DAlaNH2 5
N- (4-f1uorobenzoi1)-Or n(N-delta-aceti1)-D-1-Na1-Ser-NMeTyr-D-Th i az-Leu-Lys(N-epsilon-i sopr op i1)-Pr o-D-AlaNH2 3
N~(4-f1uorobenzoi1 )-0r n(N-delta-acetil )-D-l-Nal-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg™Pro-D-AlaNH23
N- (4-f i uor obenzoi 1 )-0r n (N-del ta-ace ti 1 )-D-1-Nal-Ser -T yr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-A r g-Pro-D-A1aNH23
N - (4 - f 1 u 0 r o b e η z o i 1) - 0 r η (N - d e 11 a. - a c e t i 1) - D -1 - N a 1 - S e r - N M e T y r - D -Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropi1)-Pro-D-AlaNHçs (2-10) [N-(alf a-morf olinocarbonil )-D-l-Nal2-p-Trp3,6-[ν!ΐή@γγΓ5™)5™ -Ala10]LHRH;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser(O-alfa-L-Rha)-NMeTyr -D-Lys(N-epsilon-nicotinil )-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil )-Pro~D-AlaNHq;
N- (3- (4-f luorof enil )propionil )-D-l-Nal-Ser (Q-PO3H2)NMeTyr -D-Lys(N-eps i1o n-nico ti ni 1)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropi1) -Pro-D-ftlaNH2 3 N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr(0-P03H2)-D- L y s ( N - e p s i 1 ο η - n i. c o t i n i 1) - L e u - L y 3 (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - P r o - D -AlaNH23 (2-10)[N-(alfa-morfolinocarbonilJ-Phe^-D-Trp-^-NMeTyr^-D-Tyr^-D-Ala10JLHRH;
(2-10)[N~(alfa-morfolinocarbonil)-l-Nal2-D-Trp6~D-Ala10]LHRH? (2-10)[N-(alfa-morfoii nocarboni1)-Phe2-D-Th ia3-D-Lys6-D-Ala10]LHRK 3 (2-10)[N-(alfa-morfolinocarbonil)-Phe^-D-Thia^-D-Lys^(N-epsilon-nicoti ni1)-D-Ala10]LHRH;
(2-10)[N~(alfa-morfolinocarbonilJ-Phe^-D-Thia^-NMeTyr^-D-Lys^-D-Ala10]LHRH (2-10)( N- (alfa-mor foli nocar boni 1 )-Phe^—D-Th í a-^-NMeT yr^-D-Lys^ (N- e ρ s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) - D - A1 a θ ] L H R H 3 (2-10 )[N-(alf a-morf olinocarbonil )-D-4-Cl-Phe2-D-Thia3-D-L.ys6-D-Ala10]LHRH;
N-(a1fa-fe ne t i1am i ηocarbo ni1)-Ph e-D-Tr p-Ser-NMeTyr- D - Tyr-Le u-Ar g-
»Pro-D-AlaNH23
N (a 1 f a - fenetilaminocarbonil) - D - P h e -· D - Trp-Ser-NMeT y r - D - T r ρ - L. e u -Arg-Pro-D-AlaNH2;
N-(alfa~f enetilami nocarboni 1)-Phe-D-Trp-8er-NMeTyr-D-Trp-Leu-Ai- g ~Pro~D~AlaNH2;
(2-9)[N-(alfa-morfoiinocarboni1)~D-Thia^-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH; (2-9)[N-(alfa-morfolinocarbonil)-l-Nal3“D-Trp6“Pro9NHEt]LHRH; (2-9 )[N-alfa-etilaminoearboni! )-D-l-Nal3-D-Trp^-Pro^NHEt JLHRH; (2-9)[N~alfa~etilaminocarbonil)-l-Nal3“D“Trp^-Pro^M:-!t ] L H R H; (3-10)[N-( 3™ (4-f 1 uorof eni 1 )pr opioni 1 )-D-Nal3-NMeTyr 5-D-Lys6 (N-epsi1ο η-ni cot i ni1)-Ser ?(0-alfa-L-Rha)-Ly(N-eps ilo n-isopr opil)-D-Ala10]LHRH;
(3-10)[N-(3~(4-fluorofenil)propioni1)-D™Mal3-NMeTyr^“D“Lys^(N-epsilon-nicoti ni1)-Ser7(O-PO3H2)-Lys®(N-epsilon-isopropi1)-D-ft],a10]LHRH;
(3-10)[N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-Nal3-NMeTyr^-D-Lys&(N™ -epsilon-nicotinil)-Ser^(0-P03Me2)~Lys®(N~epsilon~isopropil)-D-Ala10]LHRH;
N-(a1f a-4-C1-fenetilaminocarbonil)-D-4-Cl-Phe-D-Th ia-Ser-Tyr-D-Lys-Leu”Arg-Pro-D“AlaNH25
N-(alfa-4-Cl-fenetilaminoearboni1)-D-4-Cl-Phe-D-Thia-8er-NMeTyr™D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2;
N - (3 - (4-c1or of enil)propionil)-D-4-Cl-Phe-D-Thia-Ser ™ Tyr-D-Lys- L e u - A r g - P r o - D - A .1 a N H 2 5
N~(3-(2-nafti1)propi oni1)-D-4-C1-Ph e-D-3-Pa1-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicoti ni1)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropi1)-Pro-D-AlaNH25 N-(3-(2-naftil)propioni1)-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-Lys(N-epsilon-nico tini1)-D-Lys(N-epsilo n-nicoti ni1)-Leu-Lys(N-eps i1on-isopropil)-Pro-D-AlaNH23
N-(3-(4-clorofenil)propionil)-D-4-Cl~Phe-D-3~Pal~Ser~NMeTyr~D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropi1)-Pro-D™ -AlaNH23
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-4-Cl-Phe-D-Thia™Qer-NMeTyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-A1aNH2 3
N-(3-(4-clor ofeni1)propioni1)-D-4-C1-Ph e-D-1-Na1-Ser-Tyr-D-Lys-Leu~Arg-Pro-D-AlaNH2;
N-(3-(4-clorofeni1)pr opi on i1)-D-4-C1-Ph e-NMe-D-1-Na1-Ser-Tyr-D71 327
Case 4557.PG.02
-28- L y s - L e u - A r g - P r o - D - A1 a N H 2 5 (3-10) [ N- (3- (4-f 1 uor of eni 1 )pr opioni .1 )-D-l-Nal3-Phe5-D-Lys6 (Ne p s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) - L y s ^ (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - D - A1 a ] L H R H 3 (3-10) [ N- (3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-3-Bal3-NMeTyrS-D-Lys^(N-eps i1o n-nico fc i ni1)-Lys^(N-eps i1o n-i sopr op i1) - D-A1 a1 ]LHRH; (3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Cha3-NMsTyr3-D-Lys&(N- e p s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) - L y s (N - e p s i 1 on~isoprop i 1) - D - A1 a 1 θ ] L H R H3 N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-1 - N a 1 - S er-N M e T yr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil )-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil )-Pro-SarNH2 3 N™(3™(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Ser(0-alfa-L-Rha)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropi1)-Pro-D-AlaNH2 3
N-(3-(4-fluorofenil)propioni1)-D-l-Nal-Ser™NMeTyr-D-Lys(N™ -epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-azaGlyNH23 N-(3-(4~fluorofenil )propionil )-D-l-Nal-Ser~NMeTyr (OMe )-D-L.ys(N- e ρ s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) - L e u - L. y s (N - e p s i 1 o n - i s o p r opil)-Pro-D~ A1 aN H 2 3
N-(3-(4-f1uor ofen i1)pr opi o n i1)-D-3-(3-beη zoti eni1)a1a n il-seril-N
- a 1 f a rn & t ί 1 -1 i r o s i 1 (0 - m e t i 1) - D -1 i s i 1 (N - epsilon - n i cotinil)-leucil -1i s i1(N-epsi1on-isopr opi1)-pr o1i1-D-ala ni1ami da 3
N~(3-(4-f1uor ofeni1)pr opioni1)-D-3-(2-tieni1)alan i1-ser i1-N-a 1f a
- m e t i 1 -1 i r o s i 1 (0 - m e t i 1) - D -1 i s i 1 (N - e p s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) -1 e u c i 1 -1 i sil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida3
N - (3 - (4 - f 1 u o r o f e n i 1) p r o p i o n i 1) - D -1 r i p fc i 1 (N - i n d o 1 o f o r m i 1) - s e r i 1 - N
- a 1 f a - m e t i 1 -1 i r o s i 1 (0 - m e t i 1) - D -1 i s i 1 (N - e p s i 1 ο η - n i e o t inil)-leucil -lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida3
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-4-clorofenilalanilseríl-N-alfa-meti1-1 irosil(0-meti1)-D-1i s i1(N-eps i1ο η-n i co t i n i1)-1e uc i1-1isi1(N-eps i1o n-i sopr op i1)~proli1-D-alan ilam i da3
N - (3 - (4 - f 1 u o r o f e n i 1) p r o p i o n i 1) - D - 3 - (2 - n a f ti1)a1a n ilseril-N-a1fame t i1-t iros i1(0-meti1) -D-L isi1(N-eps i1o n-nicotinil)-leucil-lisil (N-epsilon-isopropil)-prolil-D~alanilamida;
N - (3 - (4 - f 1 u o r o f e n i 1) p r o p i o n i 1) - D - f e n i 1 a 1 a n i 1 - s e r i 1 - N - a. 1 f a - m e t i 1 -tirosil(0~metil)-D-lisil(N~epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N™ -eps i 1 o n-i sopr opi 1)-pr o 1 i 1 -D-a 1 a. n i 1 am i da;
N-(3™(4-f1uor of en i1)prop i o nil)-D-ti rosi1(0-me ti1)-ser i1-N-a1fa-me t i1-tirosi1(0-meti1)-D-1isi1(N-eps ilo n-nicotin il)-leucil-li™ sil(N-epsilon-isopropil)-prolil~D-alanilamida;
N - (3 - (4 - f 1 u o r o f e n i 1) p r o p i o n i 1) - D - (4 - m e t i 1 f e n i 1) a 1 a n i 1 - s e r :i. 1 - N 71 327 Η -Case 4557.. PG.. 02 5*$^.
-29-a 1 f a-me t i 1 -1 i rosi1(0~meti1)-D-lis i1(N-epsi 1 ο η-ni co t i ni 1) -1 euc i 1 -1isi1(N-epsi1on-isopropi1)™proli1-D-alanilamida;
N-(3-(4-f luorof enil) propi onil )~D~(3™ciclo~hexil )alanil-seril~N-alf a-meti1-tirosi1(0-metil)-D-lisi1(N-epsilon-nicotini1)-leuci X -li s i1(N-epsilon-isopropil)”prolil-D-alanilam i da;
N - (3 - ( 4 - f 1 u o r ofenil)propionil)-D-3-(3,4?5“trimetilfenil)alanil - ser* i 1 - N - a 1 f a - m e t il-tirosil(Q-metil)-D-lisil(N-epsilon-nic o t i n i 1) — 1 e u c i 1 — 1 i s i 1 ( N—e p s i 1 o n—i s ο ρ r o p i 1)—p r o 1 i 1 - D - a. 1 a. n i 1 a m i d a;
N-(3-(4-f1uor of eni1)propioni1)-D-3-(pe nfcametilf e ni1)a1a n i1-ser i1 -N-alfa-metil-tirosil(0-metil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)leuci1-1isi1(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida;
N-(3-(4-f1uor of eni1)pr op i o n i1)-D-triptil(N-indolometil)-seril-N-alf a-me ti1-1irosi1(Q~me t i1)-D-li si1(N-epsilon-nicoti ni1)-leuci1 -lis i1(N-epsi1o n-isopr opi1)-pr oli1-D-a1ani 1 amida; N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D~3-(b i f enil)alanil~ser i1-N-a1f ameti1-tirosi1(0-meti1)-D-lisi1(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil (N-epsilon-isopropil)-proli1-D-alanilamida;
N-(3™(4-f1uorofeni1)pr op ion i1)-D-3-(7-meti1)tr ip ti1-ser i1-N-a1f a -metil-tirosi1(0-metil)™D™1isi1(N-epsilon-nicotinil)-leucil-li~ si1(N-epsi1on-i sopr opi1) -pr oli1-D-alanilamida;
N-(3™(4-fluorofenil)propioni1)-D-3~(4-metil)triptil-seril-N-alfa -meti1-tirosil(0-metil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lis il(N-epsilon-isoprop i1)-pr o1i1-D-alanilamida;
N-(3-(4-f1uorofeni1)propi oni1)-d-3-(1-adamanti1)alan i1-ser i1-N-a1fa-metil-tirosil(0~metil)~D-lisil(N-espsi1ο η-nicotinil)-leuc i1-1is i1(N-epsi1on-isopr opi1)-pr oli1-D-alan ilami da;
N™(3-(4-f1uor of e n i1)pr op io n i1)-D-3™(1-naf t i1)alani1-tr eon i1-N-alfa-meti1-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicoti n i1)-1e ucil-lisil(N-eps i1o n-isopropil)-prolil-D-a1a ni1amida;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l~naftil)a1anil-alanil-N-a1f a-metil-tirosil-D-lisil(M-epsilon-nicoti ni1)-1e uc i1-1i s i1(N-eps i1o n-isopropil)-prolil-D-alanilamida;
N-(3-(4-f1uor of eni1)pr opioni1)-D-3™(1-naf ti1)alani1 -g 1u tam ini1-N -alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsilon-nicotinil)-leuci1-1isi1(N-epsi1o n-isopr opi1)-pr oli1-D-alanilamida;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D~3-(l-naftil)alanil-seril-N-a1f a-metil-4-clorofenilalanil“D“lisil(N-epsilon™nicotinil)-1eu-
c i 1 -1 i s i 1 (Ν - e p s i 1 ο η - i s o p r o p i 1) - p r ο 1 i 1 - D - a 1 a n i 1 a m i d a;
N- (3- (4-f 1 uor of e n i 1) pr op i o n i 1) -0-3- (1 - naf t i 1) a 1 a η i 1 -ser i 1 -N-a. 1 f a-met i1-4-f1uorofenilalani1-D-1i si1(N-eps ilon-ni co t ini1)-1euci1-1isi1(N-eps i1on-i sopropi1)-pr o1i1-D-alan ilamida;
N-(3-(4-f1uor of sn il)propionil)-D-3-(1-naf ti1)alanil-seri1-N-alfa-metil-3~ciclo-hexilalanil-D-lisi1(N-epsilon-nicotinil)-leucil-1i si1(N-eps ilon-isopropi1)-pr o1i1-D-a1a n i1am ida;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa™ -meti1-tirosil(0-etil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-eps i1o n-isopropil)-prolil-D-alanilamida;
N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-3-(1-nafti1)alanil-ser i1-N-alfa™ -met i1-hist id in i1-D-1isi1(N-epsilon-nico ti n i1)-leuci1-1isi1(N™
-e p s i 1 on-isopropilJ-prolil-D-alanilamida;
N-(3-(4-fluorofenil)propioni1)~D~3~(1-naftil)alanil-seri1-N-alfa-me t i1-ar g in i1-D-1i s i1(N-eps i1ο η-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsi1o n-isopr op i1)-proli1-D-alani1amida;
N-(3-(4-f1uor o f e n i1)pr op i o n i1)-D-3-(1-naftil)a1a n i1-ser i1-N-a1f a- m e t i 1 - a r g i n i 1 ( N „ N - g u a n i d i η o - d i s t i 1) - D -1 i s i 1 (N - e p s i 1 ο η - n i c o t i n i1)-1eucil~lisil(N~epsilon-isopropil)-proli!~D~a1a nilamida;
N-(3-(4-f1uor of eni1)pr op io ni1)-D-3-(1-naf ti1)alani1-ser i1-N-a1fa-metil-c itrulinil-D-lisil(N-epsilon-nicot i n i1)-1euc i1-1isi1(N-epsilon-isopr opi1)-pr o1i1-D-alani1amida;
N-(3-(4-f1uorof eni1)propioni1)-D-3~(1-naf ti1)a1a nil-ser i1-N-a1f a-metil~(4-aminofenil)alanil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-1isi1(N-epsilon-isopropi1)~prolil-D~alanilamidaí
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-(4-nitrofenil)alanil“D-lisil(N~epsilon-nicotinil)leuci1-1i s i1(N-eps i1o n-isopropil)~prolil~D-alanilam ida;
N-(3-(4-f1uor of e n i1)pr op i o n i1)-D-3-(1-na f t i1)a1a n i1-seril-N-alfa-me til-(4-aminoacetilfenil)alanil-D-lisi1(N-eps i1on-nicotinil)-leuci1-1isi1(N-epsilon-isopropi1)~proli1-D-alanilamida;
N-(3-(4-f1uor o fenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alf a-metil-lisil(N-epsilon-nicotinil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-1euci1-1is i1(N-eps ilon-isopr op i1)-proli1-D-ala ni1amida;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-tripti1(N-indoloformil)-seril-N-alfa-meti 1-1 iros i1-D-1i s i1(N-eps i1ο η-n i co ti n i1)-1euc i1-1i s i1(N- s p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D - a 1 a n i 1 a m i d a;
327
Case 4557.PG.02
31N - (3 - (4 - f 1 u o r o f e η i 1) p r o p i o n i 1) - D - 3 -- (2 -1 i e n i 1) a 1 anil-seril-N - a 1 f a -metil-tirosil-D-lisil (N-epsilon-nicotinil )-leucil-lisil(N~
-eps11on-i sopr opi1)-proli1-D-alani1ami da ;
N -- (3 - (4 - f 1 u o rofenil)propionil) - D -t r i p t i 1 (N -1 n d o 1 o m e 111 )-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-eps i 1 οη-1sopropi1)-pr oli1-D-alanilamida;
N-(3-(4-f1uorofeni1)propionil)-D-(2-me ti 3.)triptil-seril-N-alfa- m e t i 1 -1 i ro s i 1 - D -1 i s i 1 (N - e p s i 1 ο η - n i e o t i n i 1) - 3. e u e i 1 - 3. i s i 1 (N -epsilon-isopropi1)-proli1-D-alanilamida;
N-(3-(4-f1uorofeni1)pr opion i1)-D-(7™met i1)tr i p t i1-ser i1-N-a1f a-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nico t i n il)-leucil-lisil(N -eps i 1 o n- i sopr op i1)~proli 1 -D-a 1 a n i 3. am i da;
N-(3-(4-fluor of enil)propioni1)-D-(4-metil)tr i p t i1-ser i1-N-a1f a- m e t i 1 -1 i ro s i 1 - D -1 i s i l(N-epsilon-nicotinil)~leucil~lisil(N- e p s i 1 ο η - i s o p r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D - a 1 a n i 1 a rn ida;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-(5-fluoro)triptil-seril-N-a1fa- m e t i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 i s i 1 ( N - s p s i 1 ο η - η ί c o t i n i 1) -1 e u c i 3. -lisil(N- © p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D - a 1 a n i 1 a m i d a;
N-(3-(4-f1uorofeni1)prop ioni1)-D-(6-f1uoro)tr i pti1-ser i1-N-alf a- m e t i 1 -1 irosil-D~lísil(N-epsilo η - n i c o t i n i 1) -1 e u c i 3. -1 i s i 1 (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D - a 1 a n i 1 a m i d a ;
N-(3-(4-f 1 uorofeni.1)propionil)-D-3-(4-clorofenil)alanil-seri1-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotini3. )-leucil-lisil (N-eps i1o n-i sopropi1)-proli1-D-alanilamida;
N-(3-(4-f1uorofeni1)propionil)-D~3“(2-naftil)alanil-seril-N-alfa -metil-tirosil-D-lisil (N-epsilon~nicotini3. )-leucil-lisil(N~
-eps i 1 o n- isopr op i1)-pro 1 i 3. -D-a 1 a n i 1 amida ;
N™ (3- (4-f 3. uorofe n i1)propioni1)-D-f eni 3. a 1 a n i 1 -ser i 3. -N-alfa-metil-1 i r o s i 1 - D -1 i s i 1 (N - e p s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) -1 e u c i 1 -1 i s i 1 ( N - e p s i 1 o n - i s o propi3. )-pro3.il-D-alanilamida ;
N- (3- (4-f 1 uor of en i 1) pr op i o n i 1) -D-1 irosi1(O-met i1)~ser i 1-N-a 1 f a- m e t i 3, -1 i r o s i 3. - D -1 i s i 1 (N -epsilon-nicotinil)-leuc i 1 -1 i s i 1 (N -eps i 1 o n-i sopr op i 1) -pr o 3, i 1 -D-a 1 anilam i da;
M-(3-(4-f 3. uorofeni 1 )pr opionil )-D~3~(4~metilfenil )alanil-seril~N™
- a 1 f a - m e t. i 1 -1 i r o s i 1 - D - 3. i s i 1 (N - e p s i 1 ο η - n i cotinil)-l e u c i 1 - 3. i s i 1 ( N -epsilon-isopropil)™proli1-D-alanilamida;
327
Case 4557.PG»02
N-(3~(4-fluorofsnil)propionil)-D
(3,4,5 -1 r i m e t i 1 f e n i 1) a 1 a n i 1
-ser i1 -N-a1fa-meti1-tir os i 1-D-1i si1(N-epsi1on~n i oo tini1)-1euci1-1i s i1(N-epsi1o n-i sopr op i1)-pr o1i1-D-a1an i1ami da ;
N-(3-(4-f1uor ofen i1)prop ioni1)-D-3-(pe n tamet i1f e ni1)alani1-ser i1- N - a 1 f a - m ε t i 1 -t i r o s i 1 - D -1 i s i 1 ( Ν ~ e p s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) -1 e u c i 1 -1 i s i 1 (N-eps i1o n-i sopr op i1)-pr o1i1-D-alanilamida;
N-(3~(4~fluorofenil)propionil)-D-3-(foifenil)alanil-seril-N-alfa~metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotini1)-leuci1-1isil(N~ -epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida;
N - (3-(4- f 1 u o r o f e n i 1) p r o p i o n i 1) - D - 3 - (1 - a d a m a n t i 1) a 1 a n i 1 - s e r i 1 -N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotini1)-leucil~lisil(N-epsilo n - i s ο ρ r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D - a, 1 a n i 1 a m i d a;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(1-nafti 1)alanil-seril-N-alfa™
- m e t i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 i s i 1 (N - e p s i 1 o n - 3 - i n d o 1 o c a r b o n i 1) -1 e u c i 1 -1 i s i 1 (N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-alanilamida;
N- (3-(4-f1uor of en i1)prop io n i1)-D-3-(1-naf ti1)a1a n i1-ser i1-N-alf a- m e t i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 i s i 1 (N - e p s i 1 o n - 2 - i n d o 1 o c a r b o n i 1) -1 e u c i 1 -1 i s i 1 (N-eps i 1 o n- i sopr op i 1) -pr o 1 i 1 -D-a 1 a. n i 1 am i da ;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3~(1-naftil)alanil-seril-N-alfa™ ~me t i1-1ir os i1-D-li si1(N-eps ilo η-3-q ui no1inocar bo n i1)-1e uc i1-1isi1(N-epsilon-isopropi1)-proli1-D-alanilamida;
N-(3-(4-f1uor of e n i1)pr op i o n i1)-D - 3 - (1 - n a f t i 1) a 1an i1-ser i1-N-alfa-me t il-t ir osil-D-lisil( N-epsi lon-2-pir idinocarbon.il )-leucil-lis i1(N-eps i1o n-i sopr op i1)-pro1i1-D-alani1am i da;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)~D™3~(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-t iros i1-D-1i s i1(Ν-εps i1o n-(3-p i r i d i no)aceti1)-1euc i1-1is i 1 (Ν - ε p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D - a 1 a n i 1 a m i d a;
N-(3-(4-f1uorofeni1)propionil)-D-3-(1-naf til)alani1-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-1isi1(N-epsilon-(4-metoxifenil)acetil)-leucil-1isi1(N-epsilon-isopr opi1)-proli1-D-alanilamida;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)~D~3~(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-meti1-tirosil-D-lisil(N-epsilon-3-metoxibenzoil)-leucil~lisil(N-eps i1o n™isopr op i1)-pr o1i1-D-a1anilami da;
N -· (3 - (4 - f 1 υ o r o f e n i 1) p r ο ρ ί o n i 1) -D - 3 - (1 - n a f t i 1) a 1 a n i 1 - s e r i 1 - N - a 1 f a -metil-tirosil-D~lis.il (N-epsi lon-nico tini 1-N ’ -óxido )-leuci 1-1 í~ s i1(N-eps i1o n-isoprop i1)-pro1i1-D-a1ani1am i da;
M-(3-(4-f1uor of e n i1)pr op i o n i1)-D-3-(1-nafti1)a1anil-seril-N-a1f a71 327
Case 4557PG»02
-me t i 1 -t i r o s i 1 - D - 1 i s i 1 (N - e p s i 1 o n - 2 - metil-nicotinil) - 1 e u c i 1 -1 i sil (N-epsilo n-isopr opi1)~pr oli1-D-alani 1am i da;
N-(3-(4-f1 uor of e ri i 1) pr opi o ni 1) -D-3- (1 -naf t i 1) a 1 a ni 1 -ser i 1 -N-a 1 f a -meti1-1i r o s i 1 - D -1 i s i 1 (N - e p s i1o n-6-metil-nicotinil)-1 e u c i 1-1i s i1 (N-eps ilon-i sopr op i1) -proli1-D-alanilami da;
N (3 - (4 - f 1 u o r o f enil)propionil)-D-3-(l-~naftil)alanil - s e r i 1 - N - a 1 f a -metil-1irosil-D-ornitil(N~deIta-nicotinil)-leucil~lis i1(N- e p s i 1 o n - i s o p ropil)-pr o 1 i 1 - D - a. 1 a n i 1 a m i d a;
N-(3-(4™fluorofenil)propionil)~D~3-(1-naf ti1)a1anil-ser i1-N-alf a -me ti1-1i roei1-D-or ni t i1(N-delta-3-indo1ocarbo n i1)-1euc i1-1i si1(N-epsi1o n-i sopr op i1)~proli1-D-a1a ni1ami da5
N-(3-(4-f1uorο Γ e ni1 )propi oni1)-D-3-(1-naf ti1)alani1-ser i1-N-a1fa -metil-tirosil~D-ornitil(N-delta-2~indolocarbonil)-leucil-lisil(N - e p s i 1 o n - i s o p r ο ρ i 1) - p r o 1 i 1 - D - a 1 a n i 1 a m i d a;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N - a 1 f a -me ti1-1 ir os i1-D-orni ti1(N-delta-3-qu i no1i nocarboni1)-leuci1-1isil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa -me ti1-1ir os i1-D-or n i ti1(N-delta-2-ρir i d i nocarboni1)-1euci1-1 isil(N-epsilon-isopropil)~prolil~D~alanilamidas
N - (3 - (4 - f 1 u o r o f e n i 1) p r o p i o n i 1) - D - 3 - (1 - n a f t i 1) a 1 a n i 1 - s e r i 1 - N - a 1 f a -me ti1-1i r osi1-D-or n i ti 1 (N-delta-(3-piridino)acetil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida5
N-(3-(4fluorofenil)propionil)“D-3(l-naftil)a1a n i1-seril-N-alfa -m e ti1-tirosil-D-or ni ti1(N-de11a-(4-metoxi fe n i1)ac&ti1)-1euc i1-1 i s i 1 (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D - a 1 a n i 1 a m i d a;
N-(3-(4-fluorofenil)pr opi oni1)-D-3-(1-naf ti1)ala ni1-ser i1-N-a1f a -met i1-t ir os i1-D-or ni t i1(N-de11a-3-metoxibenzoil)~leuc i1-1i si1(N-epsilon-isopropil)-pro1i1-D-a1a n i1amida;
N-(3-(4-f 1 uor of eni1)pr opion i1)-D-3-(1-naf t i1)alan i 1 -ser i 1 -N-a. 1 f a -me ti1™ti r os i1-D-or n i ti1(N-delta-nicoti ni1-N’-óx ido)-leuc i1-1isi 1. (N-eps i 1 on-i sopr opi 1) -pr ol i 1 -D-a 1 a rt i 1 ami da;
N-(3™(4™f1uor ofeni1)propio ni1)-D-3-(1-naf ti1)ala ni1-ser i1-N-a1fa -met i1-tir os i1-D-or n i ti1(N-delta-2-meti1nicot i ni1)-1euci1-1isi1(N-eps i 1 o n-i sopr op i 1) -pr oli1-D-alanilami da J
N- (3- (4-f luorofenil.) pr opion i 1) -D-3- (1 - naf t i 1) a 1 a n i 1. -ser i 1 -N-a 1 f a - m etil - tirosil-D-or n i t i 1 (N - d e 11 a - 6 - m e t i 1 n i c o t i rt i 1.) -1 e u c i 1. -1 i s i 1. 71 327
Case 4557.PG.02
( N - eps i1o n-isopr op i1)-pr o1i1-D-a1a.n i1ami da;
N-(3-(4-f1uor ofen i1)pr op io nil)-D-l-Na1-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsi lon-hidrazi nocarboni 15-Leu-Lys (N-epsi lon-isopr opi 1 )-Pro-DAlaNH2;
N - (3 - (4 - f 1 ii o r o f e n i 1) p ropionil)-D~l-Nal-3er-NMeTyr-D - L y s ( N -epsi1o n—(N’-acet i1-alfa-azaglici1))-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropil)-Pro-D-AlaNH2;
N-(3-(4-f1uor of e ni1)pr op io n i1)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N~
-eps i1o η-3-am i nopi r idinocarbonil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)..... pr o-D-AlaNH2;
N-(3-(4-fluorofenil )propionil )-1)-3-( 1-naf til )alanil-seril-N-alf a
- m e t il-tirosil ·· D.....1 i s i 1 (N - e p s i 1 ο η - N ’ - a c e t i 1 p i p e r a 2 i η o o a r b o n i 1) -1 e uc i 1 -1 i s i 1 ( N-eps i 1 o n-i sopr op i 1) -pr o 1 i 1 -D-a 1 a n i 1 amida.; N~(3-(4-fluorofenil)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril~N-alfa -me til-tirosil-D~lisil(N~epsilon-p ir r o1id iηocar bo n i1)-1e uc i1-1isi1(N-eps i1o n™i soprop i1)-pr oli1-D~a1ani1ami da;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa -meti1-tirosil-D-lisi1(N-epsilon-piperidinocarbonil)-leucil-lis i1(N-eps i1on-isopr op i1)-proli1-D-a1anilam i da;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naf t i1)a1a n il-seril-N-a1f a -me t i1-1 i r os i1-D-1isi1(N-eps i1on-di eti1am i nocar boni1)-leuci1-1isil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa -me ti1™ti r osi1-D-1i si1(N-eps i1o n™(4-metoxiani1inocar bo n i1)-1euci 1-1 isi 1 (N-epsilon-isopropil)~prolil-D-alanilamida;
N-(3-(4-f1uorof eni1)pr op ioni 1)-D-3-(1-naf t i1)a1a n i1-ser i1-N-a1fa -metil-tirosil-D-lisil(N~epsilon-nico t inil)-(3-ciclo-hexil)alani1-1isi1(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida;
N-(3-(4-f1uor of e ni1)pr op ioni1)-d-3-(1-naf ti1)alani1-ser i1-N-a1f a -me t i1-1ir osi1-D-1i s i1(N-epsi1ο η-ni cot in i1)-seri1-lisil(N-epsi1o n-isopropil)~prolil-D-alanilamida;
N-(3-(4-f1uor of e η i1)pr op i o n i1)-D-3-(1-naf ti1)a1a n i1-ser i1-N-a1f a -me ti1-1 ir osil-D-lisil(N-eps ilon-nicot i nil)-1r eo n i1-1is i1(N-eps i lon-isoprop i1)-pr o1i1-D-alanilamida;
N-( 3 - (4-f1υor of e n i1)pr op ionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seri1-N-a1f a -metil-tirosil-D-lisi1(N-epsilon-nicotinil)-norleueil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida;
J
Case 4557.PG.02
35•(3· • (4 - f 1 u o r o f e n i 1) p r o p i o n i 1) - D - 3 - (1 - n a Γ t i 1) a 1 a n i 1 - s e r i 1 - N - alf a
-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon™nicotinil)-fenilalanil-lisil(N-epsilon-i sopr opi 1)-pr ol i 1-D-a1anilamida;
N-(3-(4~fluorofenil)propioni1)-D-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa
- m e t i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 i s i 1 (N - e p s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) - m e t i o n i 1 -1 i s i 1 (N - e p s i 1 o rt -isopropil)-prolil-D-alanilamida;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D“3-(l-naftil)a1a ni1-seril-N-alf a -meti1-1ir osi1-D-1isi1(N-epsi1on-n i cot inil)-triptil-lisil(N-epsi1o n-isoprop i1)-prolil-D-a1anilami da;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril-N~alfa
-met i1-1irosiI-D-1isi1(N-eps i1o n1isi1(N-eps i1on-i sopr op i1)~pro1i1 N-(3 - (4-fluorofenil)propionil)-D~ -me ti1-1i r osi1-D-1isi1(N-epsi1o n~ -lisil(N-epsilon~isopropil)-pr o1i N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D™ -meti1-tirosil~D-lisil(N-epsi1onc1o-h exil)alanil-lisil(N-eps i1onN-(3~(4-fluorofenil)propionil)-D- m e t i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 i s i 1 ( N - e p s i 1 o n nico t i n i1)-ser i1(0-a1fa-L-Rha)-D-alanilamida;
3-(1-naf t i1)a1a ni1-ser i1-N-alf a nico t i n i1)- N-a1fa-me til-1e uc i11-D-a1a ηi1am ida;
3-(1-naftil)alanil-s©r il-N-alfa nico t i ni1)-M-alfa-metil-(3-c iisopropil)-prolil-D-alanilamida 3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa nicoti ni1)-N-a1f a~me ti1-nor1 eucil-lisi1(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3~(l-naftil)alanil-ser i1-N-a1f a -m eti1-1 irosil™D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-N-alfa-metil-seril-1isi1(N-epsilon-isopropi1)~proli1-D-alanilamida;
N-(3-(4-f1uor of eni1)prop io ni1)-D-3-(1-naf ti1)a1ani1-ser i1-N-alf a -me ti1-1i ros i1-D-1isi1(N-eps ilo n-nicoti ni1)-ser i1(0-P03H2)~1isi1 (N-eps i1o n-isoprop i1)-pr o1i1-D-a1anilam ida;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alani1-ser i1-N-a1fa -me til-tirosil™D-lisil(N™epsilon-nicotinil)-1euci1-ornitil(N-de1 ta-isopr op i1)-prolil-D-alanilamida;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naft i1)a1a n i1-ser i1-N-a1fa -m etil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-eρsi1o n-cic1o-hex i1)-pr o1i1-D-a1a ni1am ida;
N-(3-(4-f1uorof e η i1)pr opi o ni1)-D-3-(1-naf ti1)a1a ni1-ser i1-N-alfa -meti1-1 ir os i1-D-lisil(N-epsilon-nico tinil)-1e uc i1-1 i s i 1 (N-epsi1o n-pr op i1)-pro1i1-D-a1a ni1am ida;
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)~D-3-(l-naf t i1)a1a ni1-ser i1-N-a1f a
327
Case 4557.PG.02
36- m e t i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 i s :i, 1 (N - e p s x 1 o n - n i c o t i n i 1) -1 s u c i 1 -1 i s i 1 (N - e p s i lon-dietil. )-pro3, i 1-D-alanilamida ;
N-(3-(4-f1uorofenxl)propxonil)-D-3~(1-naft i1)a1ani1-serx1-N-a1fa- m e t il-tirosil-D™lisil(N-epsil ο η - n i c o t i n í 1) -1 e u c i 1 -1 i s i 1 (N - e p s i 1 o n.....c i c '1 o p e n t il)-prolil-D™ a 1 anilamida?
N. - (3 - (4-f 1 u o r o f e n i 1) p r o p i ο η i 1) - D - 3 - (1 - n a f t i 1) a 1 a n i 1-seril- N - alfa -m eti1-1ir os il-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-1e uc i1-1 i s i 1 (N - e p s ilon-eiclo-hepti1)-prolil-D-alanilamxda3
N - (3 - ( 4 - f 1 u o r o f e n i 1) p r o p i o n i 1) - D - 3 - (1 - n a f t x 1) a 1 a n x .1 - s e r i 1 - N - a 1 f a -meti1-1 x r osx1-D-1xsx1(N-eps i1ο η-ni co t i ni1)-1e uc i1-1isi1(N-epsi1 o n-rfie t i1) -proli1-D-alani1 ami da 5
N-(3-(4-f1uor o f e n i1)pr op i o n i1)-D-3-(1-nafti1)a1a n i1-ser i1-N-alfa™ -meti1-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsi1o n-d i met il)-proli1-D-alanilamida;
N-(3-(4-f1uor of e n i1)pr op i o n i1)-D-1-Na1-Ser-ΝMeTyr-D-Lys(N-epsi3 ο η - n i c o t i n i 1) - L e u - H c i t - P r o - D - A1 a Ν H 2 3
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal“Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Cit-Pro-D-AlaNH23
N™(3-(4-f1uor of e ni1)prop i 0n i1)-D-1-Na1-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-eps ilon-nicotinil)-Leu-Arg(N9-dietil)-Pro-D-AlaNH23 N-(3-(4-f1uor of eni1)pr opioni1)-D-l-Na1-Ser-NMeTyr-D-Ar g (N9-dxeti1)~Le u-Arg(NS-di eti1)-Pro~D~ A1aNH23
N-(3-(4-f1υor ofe n i1)pr op i o n i1)-D-1-Na1-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-eps ilon-nicot in i1)-Le u-Ar g(N$-am i ηo)-Pr o-D-A1aΝH23
N - (3 - (4 - f 1 u o r o f e n i 1) p r o p i o n i 1) - D -1 - N a 1 - S e r - Ν M e T y r - D - L y s (N-eps i lon-nicotinil)-Leu-Hcit(Nu-ami no)~Pro~D~AlaNH2’
N-(3™(4-fluorofenil)propioni1)-D-l™Nal™Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsi™ o n-ni co t i ni 1) -Leu-Har g (N9-me ti1-N^-ciano) - Pro-D-A1 aNH2 3 N™(3-(4-f1uor of eni1)pr opioni1)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-eps ilon-nicotinil)-Leu~Lys(N-epsilon-diisopropilJ-Pro-D-AlaNHo 3 N-(3-(4-Γ1uorofeni1)propioni1)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsi1ο η-n ico ti n i1)-Leu-Orn(N-delta d i i sopropi1)-Pro-D-A1aNH23 N-(3-(4-f1uor of s n i1)pr op i o n i1)-D-1-Na1-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsi3 ο η-n i co t i n i1)-Le u-Lys(N-eps i1ο η-N’-me t i1-p i peraziηocar bonil)-Pro-D-AlaNH23
N - (3 - (4 - f 1 u o r o f e n i 1) p r ο ρ i o n i 3.) - D -1 - N a 1 - S e r -NMeT y r - D - L y s (N - e p s i lon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-morfoiinocarbonil)-Pro-D-AlaNH23
J 71 327 Λέ
Case 4557. PS. 02
-37Ν- (3- (4-f 1 uor of en i 1) pr opi oni 1) -D-1 -Na l~Ser -NMeApg· -D-4- (4-rne tox i foe η z o i 1) -Homoa 1 a-Le u-Ar g- Pr o-D-A1 aNH2 »
N - (3-(4-f1uoro f e ni1)pr op io ni1)-D-1-Na1-Se ι— ΝMeTyr-D-Lys(N-eps i1 ο η - n i c o t i n i 1) - L e u - Ν M e A r g - P r o - D - A1 a. Ν H 2 5
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D™1-Na1-NMeSer-Tyr-D-Lys-Leu-Ar g-Pro-D-AlaNH2;
N-(par a-f1uor 00 inamoi1) -D-1-Na1-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-spsi1ο η-ni cotinil )-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil )-Pro-D-AlaNH2 ;
N - ( 3 - ( 4 - e 1 o r o f e η i 1) p r o p i o n i 1) - D - 3 - (1 - n a f t i 1) a 1 a n i 1 - s e r i 1 - N - a 1 f a -metil-tirosi1-D-lisi1(N-epsilon-nicotinil)~1euci1-1isil(N-epsi1 o n - isopropil)- p r o 1 i 1 - D - a 1 a n i 1 a m i d a 3
N-(3-(3-fluorofenil)propioni1)-D-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa -met i1-1ir os i1-D-li s i1(N-epsilon-ni cot i ni1)-1euc i1-1isi1(N-eps i1o n-isopr opi1)-pr oli1-D-alanilamida;
N- (3 - (2 - f 1uorofenil)propionil)-D-3~(l-naftil)alanil-seril-N-a1f a -me til-1i r os i1-D-1i s i1(N-eps ilo η-n i coti ni1)-leuci1-1isi1(N-epsi1 o n-isopr op i 1) -pr o 1 i 1 -D-a 1 a ni 1 amida.;
N-(3-(3,4-difluorofenil)propionil)-D-3-(1-naftil)alanil-seril-N™ -a 1 f a-me ti1-1 irosi1-D-lisi1(N-epsilon-ni co t i ni1)-1euc i1-1i si1(N-eps i1o n-isopropil)-prolil-D-a1a n i1am i da;
N-(3-(2,4-dif luorof enil )propionil )-D-3-( 1-naf til )alanil-seril-N-alf a-metil™ tirosi 1 -D-l isi 3. (N-epsi lon-nicoti nil)-leuci 1-1 isil (N™ -epsilon-isopropi1)-prolil-D-alanilamida;
N-(3™(2,3-difluorofenil )propionil )-D-3-(l-naftil )alanil-seril~N-alfa-me ti1-1 irosil-D-lisi1(N-epsilon-nicot inil)-leucil-lisi1(N.....
-epsi1o n-i sopr op i1)-pro1i1-D-a1an i1am ida;
N-(3~(pentafluorofenil)propionil)-0-3-(1-naf til)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosíl-D-lisil(N-spsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N- e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D - a 1 a n i 1 a m i d a;
N-(3- (4-br omofeni1)prop i o ni1)-D-3-(1-naf ti1)alani1-ser i1-N-a1f a-met i1-1 ir os i1-D-lisi1(N-epsilon-nico ti ni1)~1euci1-1isi1(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida;
N-(3-(4-1r if1uor orne t iIfeni1)pr opi o ni1)-D-3-(1-naf ti1)alan i1-ser i1-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)~leucil-lis i1(N-eps i1o n™isoprop i1)-pr oli1-D-alani1am ida;
N-(3-(4-met i1fe ni1)prop io ni1)-D-3-(1-naftil)alan i1-ser i1-N-a1fa-me ti1-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicot i n i1)-1euc il-lísil(N~epsiJ
327
Case 4557.PC.02
o ri- i sopr opi 1) -pr o 1 i 1 -D-a 1 a ni 1 am i da;
N-(3-(4-ni tr of en il)propionil)-D-3-(l-naftil)alan i1-seril-N-alfa-me t i1-ΐir osil-D-lisil(N-epsilon-nico fc ini1)-1e uc i1-1i s i1(N-eps i1on-isopropi1)-proli1-D-alanilamida;
N-(3-(4-cianofenil)propionil)-D- 3 - (1-naftil)alanil-seril-N-a1f a-mefci1-t i rosi1-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-1euc i1-1i s i1(N-epsi1 o n - i s ο ρ r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D - a 1 a n i 1 a m i d a;
N-(3-(4-me toxifenil)prop i o nil)-D-3~(l~naftil)ala ni1-seri1-N-a1fa- m e t i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 i s i 1 (N - e p s i 1 ο η - n i c o t i n i 1) -1 e u c i 1 -1 i s i 1 ( N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - p r olil-D-alani 1 amida;
N (3 - ( 4 - h i d r o x i f e n i 1) p r o p i o n i 1) - D - 3 - (1 - n a f t i 1) a 1 a n i 1 - s e r i 1 - N - a 1 f a-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon~nicotinil)-leucil~lisil(N- e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D -a 1 a n i 1 a m i d a;
N-(3-(4-am i nofeni1)pr op ioni1)-D-3-(1-naf t i1)alani1-ser i1-N-a1 f a-met i1-1i rosi1-D™1isi1(N-epsi1on-ni co ti ni1)-1euci1-1isi1(N-epsi.....
1on-i sopr op i1)-pr o1i1-D-a1a ni1amida;
N-(3-(4-(N-aceti1ami no)feni1)propi oni1)-D-3-(1-naf til)alanil-ser i1-N-a1f a-meti1-tirosi1-D-1i si1(N-eps i1o n-ni cotinil)-leucil-lis i 1 (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - p r o 1 i 1 - D - a 1 a n i 1 a m i d a;
N-(3-(4-fluor ofenil)propio n i1)-D-1-Na1-N-a1fa-azaGly-NMeTyr-D-Lys(N-epsi1o n-ni co t i ni1)-Leu-Lys(N-eps i1o n-i sopr op i1)-Pr o-D™ -AlaNHs;
N - a c e t i 1 - alfa-aza-4-Cl-P h e - D -1 - Nal-Ser-NMeT y r - D - L. y s (N - e p s i 1 o n -nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH2;
N - ( 3 - (4 - f 1 u o r o f e n i 1) p r o p i o n i 1) - D -1 - N a 1 - S e r - N N e T y r - D - L y s ( N - e p s i 1 ο η - n i e o t i n i 1) - L e u - L y s (N - e p s i 1 o n - i s o p r o p i 1) - c i s - b e t a -ami η o - c i clopentanocarboni!-D-AlaN!-l2? ©
N-(3-(4-fluor ofen il)propionil)-D-1-Nal-Ser-NMeTyr-D-L y s (N-epsi1ο n-ni co fci n i1) - L e u - Lys(N-epsilon-isopr op i1)-1r a ns-be ta-ami ηo-c ic 1 o p e n t a η o c a r fo o n i 1 - D - A1 a N H 2.
Efeito......e.......utilidades......dos......agonistas......e......antagonistas......de......LHRH
Os compostos agonistas e antagonistas da LHRH do presente invento são úteis para o tratamento de puberdade precoce, cancro da próstata, hipertrofia prostática benigna, endometriose, fibro.....
ma uterino, cancro da mama, acne, síndroma pré-menstrual, síndroma do ovário policístico e doenças que resultam de excessos
J
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Case 4557,. PG.02
ou deficiências na produção de hormona gonadal em ambos os sexos. Os agonistas e antagonistas da LHRH são, também, úteis no controlo da reprodução em fêmeas e em machos. Os agonistas da LHRH, quando administrados em pulsos, são úteis como promotores de fertilidade. Os compostos do invento são também úteis para a supressão dos níveis de di-hidrotestosterona (DHT),
Os compostos agonistas da LHRH do invento são, também, úteis para a promoção do crescimento em animais fêmea e para promoção da desova em peixes.
Os compostos do presente invento são, também, úteis quando administrados em combinação com um agente antiandrogéníco esteroidal ou não esteroidal. Exemplos de agentes antiandrogéni™ cos adequados incluem, mas não lhes estão limitados, 5,5-dimetíl·~3”-(4~nitro~3~tr if luorometil-f enil )~2,4~imidazolinodiona e 2™me™ t i 1 ·- N - (4 ™ n i t r o - 3 -1 r i f 1 u o r o m etil f e n i 1) ™ p r o p a n a m i d a,
Na execução do processo do presente invento, administra-se uma quantidade eficaz de um composto do invento ou de uma composição farmacêutica que o contém, ao paciente necessitado, ou desejando tal tratamento. Estes compostos ou composições podem ser administrados por qualquer de uma variedade de vias, dependendo da finalidade específica do uso, incluindo parenteralmente (incluirido admi riistração subcutânea, lar e intravenosa), vaginalmente (particularmente para contra™ cepção), rectalmente, bucalmente (incluindo sublingualmente), transdermicamente ou intranasalmente» A via mais adequada em qualquer caso específico dependerá do uso, do ingrediente activo particular, do paciente envolvido, e da profissional. 0 composto ou a composição administrados por meio de formulações de depósito (depot) ou implante como aqui se descreve mais completa mente, de seguida.
oraImente, intramuscu™ o p i n i ã o d o m é d i c o podem também ser libertação lenta.
Em geral, para regular os níveis de hormonas mamíferos machos ou fêmeas para os usos anteriormente é conveniente administrar o ingrediente activo em sexuais em descritos, quantidades entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg de peso corporal por dia.
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Case 4557..PG.02
-40preferivelmente entre cerca de 0,1 e 5,0 mg/kg de peso corporal por dia. Esta administração pode ser realizada por uma única administração diária, por distribuição sm várias aplicações ou por libertação lenta de modo a conseguir os resultados mais eficazes.
A dose exacta e o regime de administração destes compostos e composições será, necessariamente, dependente das necessidades do paciente individual a ser tratado, do tipo de tratamento, do grau da doença ou da necessidade e, claro, da opinião do médico assistente. Em geral, a administração parenteral requer dosagem inferior à de outros processos de administração que são mais dependentes da absorção.
Um aspecto adicional do presente invento refere-se a composições farmacêuticas contendo, como ingrediente activo, us composto do presente invento cujas composições compreendem tais compostos em mistura com um transportador farmaceuticamente aceitável, não tóxico. Como mencionado anteriormente tais composições podem ser preparadas para uso em administração parenteral (subcutâneas, intramuscular ou intravenosa), particu1armente na forma de soluções liquidas ou suspensões líquidas; para uso em administração vaginal ou rectal, particularmente em formas semi-sólidas tais como cremes e supositórios; para administração oral ou bucal, particularmente na forma de comprimidos ou cápsulas, ou intranasalmente, particularmente na forma de pós, gotas nasais ou asrosois.
As composições podem ssr convenientemente administradas em formas de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos processos bem conhecidos na arte farmacêutica, por exemplo ccííío descrito em Remington^s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA., 1970. As formulações para administração parenteral podem conter como excipientes comuns água estéril ou solução salina, polialquilenoglicois tais como polietilenoglicol, óleos de origem vegetal, naftalenos hidrogenados e similares. As formulações para administração por inalação podem ser sólidas e conter como excipientes, por exemplo,
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Case 4557.PG.02
lactose, ou podem ser soluções aquosas ou oleosas para administração na forma de gotas nasais. Para administração bucal, os excipientes típicos incluem açúcares, estearato de cálcio, estearato de magnésio, amido pré-gelatinado, e similares.
É particularmante desejável distribuir os compostos do presente invento ao paciente, durante períodos de tempo prolongados, por exemplo, por períodos de uma semana a um ano a partir d® uma única administração. Várias formas d® libertação lenta, depósito (depot) ou implante utilizadas. Por exemplo, uma forma de dosagem pode conter um farmaceuticamente aceitável, não tóxico, de um composto invento que tenha um baixo grau de solubilidade nos fluidos dosagem podem de ser a 1 do do corpo, por exemplo, (a) um sal de adição de ácido com um ácido polibásico tal como ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido tânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácidos naftaleno mono ou di-sulfónicos, ácido poligalacturónico, e similares? (b) um sal com um catião metálico polivalente tal como zinco, cálcio, bismuto, bário, magnésio, alumínio, cobre, cobalto, níquel, similares, ou com um catião orgânico formado a partir cádmio e de, por exemplo, Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina ou etilenodiamina; ou (c) c o mb inaç õ es de
Adicionalmente, mente.
um (a) e (b), por exemplo um sal fcanato de zinco, os compostos do presente invento ou, preferivelsal relativamente insolúvel, tal como os descritos anteriormente, podem ser formulados num gel, por. exemplo, um gel mono estearato de alumínio com, por exemplo, óleo de sésamo, adequado para injecção. Sais particularmente preferidos são sais de zinco, sais tanato de zinco, sais de pamoato, e similares. Outro tipo de formulação de depósito (depot), de libertação lenta, para injecção, conteria o composto ou o sal, disperso ou num polímero de degradação lenta, não tóxico, não tal como um polímero ácido poliláctico/ácido poliglicólico, por exemplo, como descrito na Patente dos E.U. NS. 3 773 919. Os compostos do invento ou, preferivelmente, sais relativamente insolúveis tais como os descritos anteriormente podem, também, ser formulados em pelotas de matriz de colesterol, encapsulado antigénico
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Case 4557»PQ.02
-42particularmente para uso em animais» Formulações adicionais de libertação lenta, depósito (depot) ou implante, por exemplo, liposomas, são bem conhecidos na literatura» Ver, por exemplo,
Sustained............and............Controlled.....Re1ease.....Dru g.....Delivery Systems, J. R .
Robinson ed». Mareei Dekker, lnc„, New York, 1978» Uma referência particular em relação a compostos do tipo da LHRH pode ser encontrada, por exemplo, na Patente dos E„U„ NS. 4 010 125»
Sintese......de......péptidos
Os polipéptidos do presente invento podem ser sintetizados por quaisquer técnicas que são conhecidas dos peritos na arte» Para a síntese peptídica na fase sólida, pode ser encontrado um sumário das várias técnicas em J» M„ Stewart and J« D» Young,
SoJid.......Phase.......Peptide.....Synthesis., W» H. Freeman Co», San Fr ancisco,
1963 e J„ Meienhofer, Hormonal........Proteins and Peptides, Vol» 2, p„
46, Academic Press (New York), 1973» Para a síntese clássica em solução ver G. Schroder and K. Lupke, The............Peptides, Vol» 1,
Academic Press (New York), 1965»
Em geral, estes processos compreendem a adição sequencial de um ou mais aminoácidos ou aminoácidos adequadamente protegidos a uma cadeia peptídica em crescimento. Normalmente, ou o grupo amino ou o grupo carboxilo do primeiro aminoácido está protegido por um grupo protector adequado» 0 aminoácido protegido ou derivado pode, então, ser ou ligado a um suporte sólido inerte ou utilizado em solução adicionando o aminoácido seguinte na sequência, contendo o grupo complementar (amino ou carboxilo) adequadamente protegido, sob condições adequadas para a formação da ligação peptídica. 0 grupo protector é, então, removido deste resíduo de aminoácido recentemente adicionado e o aminoácido seguinte (adequadamente protegido) é, então, adicionado, e assim por diante» Após todos os aminoácidos desejados terem sido ligados na sequência correcta, quaisquer grupos protectores restantes (e qualquer suporte sólido), são removidos sequencialmente ou simultaneamente, para produzir o polipeptido final» Por modificação simples deste procedimento geral, ê possível adicionar mais do que um aminoácido ao mesmo tempo, a uma cadeia em crescimento, por exemplo, por acoplamento (sob condições que
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Case 4557.PG.02
não racemizem centros quirais) de um tripéptido protegido com um dipéptido correctamente protegido para formar, após desprotecção, u. m p e n t a p é p t i d o.
Um processo particularmente preferido para a preparação dos compostos do presente invento envolve a síntese peptidica na fase sólida.
Neste processo, particularmente preferido, a função alfa-amino dos aminoácidos é protegida por um grupo sensível a ácido ou base» Tais grupos protectores devem possuir as propriedades de serem estáveis nas condiçoes de formação da ligação peptidica, sendo, no entanto, prontamente removíveis sem destruição da cadeia peptidica em crescimento, ou racemização de quaisquer centros quirais nelas contidos,. Grupos protectores adequados são t-butiloxicarbonilo (Boc), benziloxicarbonilo (Cbz), bifenilisoprop i1ox icarbon i1o, t-am i1ox i car boni1o, i sobor n i1oxi car bonilo, (alf a-a1f a)-d imet i1-3,5-d i me tox i benz i1ox icar boni1o, o-n i tr of e n i1s u1f e ni1o, 2-ci a ηo-1-b ut i1oxi ear bo ni1o, 9~fluorenilmetiloxi carbonilo, e similares» 0 grupo protector t-butiloxicarbonilo (Boc) é preferido.
Os grupos protectores de cadeias laterais, particularmente preferidos, são, para arginina: nitro, p-toluenossulfonilo, 4-metoxibenzenossulfonilo, Cbz, Boc e adamantiloxicarbonilo; para a tirosina: benzilo, o-bromobenziloxicarbonilo, 2,6-diclorobenzilo, isopropilo, ciclo-hexilo, ciclopentilo e acetilo; para a serina: benzilo e tetra-hidropiranilo; para o triptofano: formilo»
No processo de síntese peptidica na fase sólida, o aminoácido C-terminal é ligado a. um suporte sólido adequado» Os suportes sólidos adequados úteis para a sintese anterior são os materiais que são inertes aos reagentes e as condicoe reaccionais das reacçóes, em passos, de eondensação-desprotecçao, assim como são insolúveis no meio utilizado» Os suportes sólidos adequados são polímero de clorometilpoliestireno-divinilbenzeno, polímero de hidroximetil-poliestireno-divinilbenzeno, e similares» 0 polímero de clorometil-poliestireno-ίΛ divinilbenzeno é especialmente preferido» para o caso especial em que o terminal C
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Case 4557.PG.02
do composto é glioinamida, um suporte particularmente útil é o ρo1i mero de foe ηz idr i 1 a m iηo-polies t ir e ηo-d ivini 1 fo e η z eηo descrito por P. Rivailie, et al, Helv.........Chim, flctâ., 54, 2772 (1971). 0 acoplamento à resina do tipo clorometil-poliestireno-divinilbenzeno é feito por meio da reacção do aminoácido alfa-N-protegido, especialmente do Boc-aminoácido, na forma do seu sal de césio, d e t e t r a m e t i 1 a m ó n i o, d e t r i e t i 1 a m ó n i o, d e 1,5 - d i a z a fo i c i clo-[S.4„0]undec-S-eno, ou. de um sal similar. A reacção de acoplamento é realizada num solvente tal como etanol, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), e similares, com a resina clorometílica a uma temperatura elevada, por exemplo entre 40° e 60°C, durante cerca de 12 a 48 horas. Os reagentes e condições reaccionais preferidos envolvem o acoplamento de um sal de césio de um alfa-N-Boc-aminoácido com a resina em DMF, a cerca de 50°C, durante cerca de 24 horas. 0 alfa-N-Boc-aminoácido liga-se à resina de benzidr-ilamina por meio de acoplamento mediado pela
N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou, pela N,N’-diisopropil.....
carfoodiimida (DIC) com ou sem 1-hidroxifoenzotriazolo (HOBT), h e x a f 1 u o r o f o s f a t o de benzo t r i a ζ o 1 -1 - i 1 o x i -1 r i s (d i m e t i 1 a m i η o ) f o s fónio (BOP) ou cloreto de fois(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfina (B0F-C1), durante cerca d© 1 a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 12 horas a uma temperatura de entre cerca de 10° e 50°C, preferivelmente 25°C num solvente tal como o diclorometano ou a DMF, preferivelmente o diclorometano. 0 acoplamento do grupo carbonilo ao N-rnetil-Ser (OBzl) ligado à resina peptídica requer catálise pela 4-dimetilaminopiridina (DMAP), em adição ao reag e n t e c a r fo o d i i m i d a.
acoplamento de sucessivos aminoácidos protegidos pode realizar-se num sintetizador polipeptidico automático como é bem conhecido na arte. A remoção dos grupos alfa-N-protectores pode ser realizada na presença de, por exemplo, uma solução de ácido trifluoroacético em cloreto de metileno, cloreto de hidrogénio em dioxano, cloreto de hidrogénio em ácido acético, ou outras soluções de áoido forte, preferivelmante a de 50¾ de áoido trifluoroacético em diclorometano à volta da temperatura ambiente. Cada aminoácido protegido é, preferivelmente, introdu71 327
Case 4357,PQ.02
-452ido à concentração de 0,4M em, aproximadamente de 3,3 e o acoplamento pode ser realizado ee diclorometano, misturas ds diclorometano/DMF, DMF e similares, especialmente em cloreto de metileno â volta da temperatura ambiente. 0 agente de acoplamento é, normalmente, DCC em diclorometano mas pode ser Ν,Ν’-di-isopropilcarbodiimida (D1C) ou outra carbodiimida tanto sozinha como na presença 'de HOBT, M-hidroxissuecímida, outras N-hidroxiimidas ou oximas. Alternativamente, podem utilizar-se o éster activo do aminoácido protegido (p. ex. p-nitrofenilico, pentafluorofenilico e similares) ou anidridos simétricos.
No fim da síntese em fase sólida remove-se da resina o polipêptido completamente protegido, Quando a ligação à resina suporte, é do tipo éster benzílico, a clivagem realiza-se por meio de aminôlise com uma alquilamina ou fluoroalquilamina para pêptidos com uma prolina C-terminal, ou por meio cte aminôlise com, por exemplo, amónia/metanol ou amónia/etanol para pêptidos com uma glicina C-terminal, a ina temperatura entre cerca de 10 e 50°C, preferivelmente, cerca de 25°C, durante entre cerca de 12 e 24 horas, preferivelmente, cerca de 18 horas. Alternativamente, pode remover-se o péptido da resina por transesterificação, por exemplo, com metanol, seguido por aminôlise ou por transamidação directa. 0 péptido protegido pode ser purificado, nesta altura, por cromatografia em sílica gel ou tomado directamente para o passo seguinte. A remoção dos grupos protectores das cadeias laterais do polipêptido é realizada por tratamento do produto da aminôlise com, por exemplo, fluoreto de hidrogénio líquido, anidro, na presença de anisolo e dimstilfosfito ou outro depurador de carbonio. 0 tratamento com fluoreto de hidrogénio realiza-se a uma temperatura entre cerca de -10 e +10°C, preferivelmente, cerca de Q°C, durante entre cerca de 15 minutos e 1 hora. Purifica-se, então, o polipêptido completamente desprotegido por uma sequência de passos cromatográficos empregando alguns ou todos os tipos seguintes: cromatografia de permuta iónica numa resina fracamente básica na forma de acetato; cromatografia de adsorç-ão hidrofôbica em poliestireno-divinilbenzeno não derivatizado (per exemplo Amberlite XAD); cromatografia de
adsorção em sílica gel; cromatografia de permuta iónica em carboximetilcelulose; cromatografia de partição, por exemplo, em Sephadex (3-25, LH-20, ou de distribuição em contracorrente;
cromatografia líquida de alfa eficiência (HPLC), especialmente HPLC de fase invertida em coluna de empacotamento de octil ou octadecilsilil ligado a sílica,,
Se for utilizado um aminoácido racémico nas posições 1,2,3,6 ou 10, os produtos finais nonapéptido ou decapéptido diastereoméricos são separados, e o péptido desejado contendo um D-aminoácido na posição apropriada é isolado e purificado, preferivelmente, durante o processo cromatográfico anteriormente descrito.
A preparação de péptidos contendo azaglicina-amidas C-terminais é, preferivelmente, realizada utilizando a síntese peptidica clássica em solução utilizando intermediários peptidicos conhecidos,, Isto está descrito, com maior detalhe, no exemplo 5.
Os exemplos seguintes servirão para ilustrar adicionalmente a preparação dos novos compostos do presente invento.
Ê><®mplo.....l
N-(l-naftilacetil)-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHEt(l)...................e N-Çl-naf 11 lace t i 1) -Ser (013 z 1) -Tyr -D-Leu-Leu-Ar g-Pr oNHE t ( 2)
Mo vaso reaccional de um sintetizador de péptidos Biosearch 9500 colocou-se 1,5 g (1,05 mmol) de B0C-Pro-0-Resina (resina Merr if ield),, Adicionaram-se os aminoácidos e ácido 1-naftilacético, sequencialmente, à resina, de acordo com o seguinte cic1o si ntético:
1. Des b 10duQamento, para remover o grupo t-Boc da função alfa-amino do péptido, realizou-se o desbloqueamento utilizando uma solução de 45% de ácido trifluoroacético (TFA), 2,5% de anisolo, 2,0% de dimetil-fosfito, e 50,5% de cloreto de metileno. Pré-lavou-se a resina com a solução desbloqueante previamente descrita, durante um minuto e, então, realizou-se a reacção de desbloqueamento durante 20 minutos.
Lavagem.............Básica, para remover e neutralizar o TFA utilizado
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Case 4557„PG„02
-47para a desprotecção, realizou-se a lavagem utilizando urna solução de 10¾ de Ν,Ν’-diisopropiletilamina sm cloreto de metileno» Lavou-se a resina com base, três vezes, durante um minuto de cada vez após cada passo de desbloqueamento»
A reacção de Acoplamento realizou-se com um excesso molar de 3,5 vezes de solução de DMF 0,4M de um derivado de aminoácido protegido com t~Boc, que se introduziu simultaneamente com excesso molar de 3,5 vezes de solução de cloreto de metileno 0,4M de diisopropilcarbodiimida como activador. Acoplou-se, então, o aminoácido activado a um grupo alfa-amino livre da resina-péptido. 0 tempo reaccional foi como descrito no protocolo seguinte,.
4. Lavagem, cada passo da reacção foi seguido por três lavagens de um minuto cada: uma com cloreto de metileno, uma com cloreto de rnetileno-DMF (1:1), e uma com DMF,.
Protocolo:
Acoplaram-se os aminoácidos à utilizando as condições indicadas:
resina pela seguinte ordem,
Aminoácido Lavagem Acoplamento Desprotecção
!3oc-Arg(Tos) Lavagem básica dois-1 h desbloqueamento
Iloc-L eu Lavagem básica dois-1 h desbloqueamen to
Boc-D-Leu Lavagem básica dois-1 h d e s b1oq ueament o
Β o c - T y r - (2 - B r - C b z) Lavagem básica. dois-1 h d e s b 1 o q u e a m e n t o
Boc-Ser(OBzl) Lavagem básica dois-1 h desbloque am en to
Á c i d o n a f t i 1 - a c é t i c o Lavagem básica dois-1 h d e sbloqueame nt o
Após a conclusão da síntese removeu-se a resina do vaso
reaccional e secou -se in vacuo, para dar a resina-polipeptido
pr o teg i doR emoveu- se, da resina, o péptido protegido por
in vacuo filtração tratamento com etilamina anidra com ou sem 10¾ de DMFfde metanol, durante 48 horas à temperatura ambiente,. As pérolas de resina filtraram-se e lavaram-se com metanol. Concentrou-se o filtrado triturou-se o resíduo com água para dar, após secagem, o péptido protegido na forma de um pó branco,, Removeram-se, finalmente, os grupos protectores por tratamento a 0°C durante 1 hora com 5 a 10 ml de HF líquido,
0,5 ml de dimetilfosfiresíduo em metanol e, resíduo duas vezes com d e á g u a! a c e t o n i t r i 1 o: liof ilizou-se para da ίο péptido bruto por numa coluna Dynamax C-18 anidro, em presença de 1 ml de anisolo e to. Evaporou-se o HF e dissolveu-se o então, concentrou-se in vacuo,, Lavou-se o éter e, então, dissolveu-se numa solução :ácido acético (1:1:0,1), filtrou-se, e 0,6 g do produto bruto,. Purificou-se cromatografia líquida de alta eficiência de 25 cm x 2,5 cm (25-40 micron) usando gradientes de misturas de solvente variando desde 89¾ 5^0/11¾ CH3CN/0,l% TFA até 49¾ H20/ /51%~CH3CN/0,1 TFA durante um período ds 50 min e, depois, mudando para 100¾ 0513014/0,1¾ TFA durante um período de 10 min» 0 caudal foi de 15 ml/min e a detecção por UV foi a 260 nm»
Eluiu-se o N-(l-naftilacetil )Ser-Tyr-D-Leu-L.eu-Arg-Pro-NHEt(l) na forma do sal trifluoroacetato, com Ry-19 minutos na forma de um único pico, recolheu-se & liofilizou-se» Espec» Massa Fab (bombardeamento atómico rápido) m/e 943 (M+H)+„ Anal» aminoàcidos: 1,1 Pro; 0,8 Arg; 1,9 Leu; 1,0 Tyr; 0,8 Ser.
Obteve-se o N-( 1-naf tilacetil )Ser (OBzl )-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt(2) na forma do sal trifluoroacetato, a part separação por HPLC, na forma de um único pico que se Ry«26,28 minutos, recolheu-se e liofilizou-se. Espec» Massa m/e 1032 (M++H). Anal» Aminoàcidos: 1,0 Pro; 0,8 Arg;
1,0 Tyr; 0,9 Ser»
da mesma
eluiu com
Massa Fab
2,0 Leu;
Exemplo 2 um programa sintético idêntico ao descrito no a m i η o a c i d o s a p r ο ρ r i a d o s,
Utilizando exemplo 1 e substituindo por ácidos e usando o processo previamente descrito, prepararam-se os compostos seguintes, purificaram-se por HPLC, e caracterizaram-se na Porma dos seus sais trifluoroacetato:
(4-9)[N-(3-(1-naftil)propionil)-Ser4-D-Leu6-Pro9-NHEt]LHRH(3), RT~22,5 min», Espec» Massa Fab m/e 957(M+H)+; Anal» AA: 1,1 pro; 0,8 Arg; 2,1 Leu; 1,0 Tyr; 0,9 Ser» (4-9 )[N-(3~(1-naftil)propionil)~Ser4(0Bzl)-D-Leu6~Pro9~NHEt]LHRH (4), Ry:~27,4 minutos, Espec» Massa Fab m/e 1047(M+H)+; Anal» AA:
1,0 Pro; 0,9 Arg; 2,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,8 Ser»
J
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Case 4557,PG,02
RT a31,9 minutos, Espec. Massa ί-ab αι/s 955(M-«-H)·*·; Anal m muros
Pr o; 0,9 Ar g ;
Leu; 1,0
4-D- Leu6
Fab m/e '
0,9 Ser.
©nil > '-·Όι
. Massa !
0,9 Tyr;
_ X «51
'SlíI j—Sei
Massa F<
1,0 Trp;
\ rn Z z 4 'j \ Λ - x - -9 * £2.-----4- a Π-* fc?!> 1C4» I! L’J3U / O >.
j LN“ x.x“ϋ sei ii Lll )ώ’νcí IL.X jl J““Ocís· 3 a jp '“Hn O —Nií ea— £ JLrim aw ) y η,.,»· o o f*.·^ •*’í υ> v, > .·*ί« (4-9)[N“(3“( 1-naf til )pr opionil )-Ser4-D-Trp^Ps-o^~NHEt]LKRH(9); R7=36,3 minutos, Espec. Massa Fab m/e 1030(M-:-H)+; final, fifi; 1. Pro; 0,8 Arg; 1,1 Leu; 0,9 Trp; 1,1 Tyr; 0,9 Ser.
(4-9)[M-(3-(l-naftil)propionil)-Ser4(0Bzl)~D-Trp6-Pro9-NHEt]LHRH (10), Ry=49,2 minutos, Espec. Massa Fab m/e 1120(M+H)*? final, fifi: 1,1 Pro; 0,9 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Trp; 1,0-Tyr; 0,8 Ser» (4-9)[N-(2-naftilacetil)-Ser4-D-Trp6-Pro9-NHEt]LHRH(ll), RT=26,18 minutos, Espec. Massa Fab m/e 1Ο16(Μ·5-Η)+; final, fifi: 1,«
Arg; 1,0 Leu; 0,9 Trp; 1,0 Tyr; 0,8 Ser.
(4-9)[N-(2-naftilacetil)-Ser4(0S2l)-D-Trp6-Pro9-NHEt]LHRH(12), RT=31,43 minutos. Espec. Massa Fab m/e 11G6ÍM-M-B*; Anal. AA:
40 .. · j *>««1 ·;»«» X π t$ íos , Espe*
* Z\ A -í f*. J - et a
J. ,ϋ E-J! «· Jí. - O L O U ρ
r ?,!„ f -í „ L “ v. — naftoxiacet
“ί **
A, y -L minutos, Espec. Massa Fab m/e 1032(M-í-H)+; final. Arg; 1,0 Leu; 0,9 Trp; 1,0 Tyr; 0,8 Ser.
1,0 Pr
1.... 0 (4-9)[N-(3-difenilpropionil)-Ser4-D~Trp6-Pro9-NHEt]LHRH(14)3 --24,95 minutos, Espec. Massa Fab m/e Anal, fifi:
RT:
Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 0,8 Trp; 1,0 Tyr; 0,8 Ser.
(4-9)[N-(cinamoil)-Ser4-B-Tr p6-Pro9--MKEt ]LBRH(15 ), RT=15,0 mi nuJ
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Case 4557.PG.02
tos, Espec. Massa Fab m/e 978(M+H)+; Anal,, AA: 1,0 Pro; 0,9 Arg; 1,0 Leu; 0,8 Trp; 1,0 Tyr; 0,8 Ser.
(4-9)[N-(or to-metoxicinamoi1)-Ser4~D~Trp6~Pro9-NHEt]LHRH(16), Ry~16,75 minutos, Espec. Massa Fab m/e 1008(M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 0,8 Trp; 0,9 Tyr; 0,8 Ser.
(4-9)[N~(fenilacetil)-Ser4-D-Trp6-Pro9-NHEt]LHRH(17), RT«25,00 minutos, Espec. Massa Fab m/e 96é(M+H)+; final. Afi: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,1 Leu; 0,8 Trp; 0,9 Tyr; 0,8 Ser.
(4~9)[N-(l~naftilacetil)-Ser4~D-2~Nal6-Pro9~NHEt]LHRH(18), Ry-25,8 minutos, Espec. Massa Fab m/e 1027(M+H)+; Anal.
1,1 Pro; 0,9 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,9 Ser.
(4-9)[N-(1-naftilacetil)-Ser4(0Bzl)-D-2-Nal6~Pro9~NHEt]LHRH(19), RT=30,61 minutos, Espec. Massa Fab m/e 1117(M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 0,9 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Tyr; 0,8 Ser.
(4-9 )[N-(3-( 1-naf til )pr opionil )-Ser4~D-2-Nal6~Pro9-NHEt]LHRH(20), Ry24,2 minutos, Espec. Massa Fab m/e 1041(M+H)+; Anal. AA: 1,1 Pro; 0,9 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,8 Ser.
(4-9)[N-(3-indolocarbonil)-Ser4-D-Leu6-Pro9-NHEt]LHRH(21),
Ry=15,5 minutos, Espec. Massa Fab m/e 918(M+H)*; Anal. AA: 1,0 Pro; 0,9 Arg; 2,0 Leu; 0,9 Tyr; 0,8 Ser.
(4-9)[N-(3-(3-indolo)aceti1)~Ser4-D-Leu6-Pro9-NHEt]LHRH(22), Ry-13,67 minutos, Espec. Massa Fab m/e 932(M-í-H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 2,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,8 Ser.
(4-9) [N-(3-(3-i ndolo)propioni1)-Ser4-D-Leu6-Pro9-NHEt]LHRH(23), Ry-17,6 minutos, Espec. Massa Fab m/e 946(MíH)+; Anal. AA: 1,1 Pro; 1,0 Arg; 2,0 Leu; 1,1 Tyr; 0,8 Ser,.
(4-9)[N-(3-(3-i ndolo)propioni1)-Ser4-D-Trp6~Pro9-NHEt]LHRH(24 ), Ry--24,8 minutos, Espec. Massa Fab m/e 1019(M+H)+; Anal. AA: 1,1 Pro; 0,9 Arg; 2,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,8 Ser,.
(4-9)[N-(4-(3-i ndo1o)b uti r i1)-Ser 4-D-Leu6-Pr o9-NHE t)LHRH(25), RT*19,3 minutos, Espec. Massa Fab m/e 960(M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 2,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,8 Ser.
3S7
Case 4557,. PG. 02 (4~9)[N-(3~(3-indolo)propionil)-Ser4~D~2~Nal6-Pro9-NHEt]LHRH(2ó), Ry=24,4 minutos, Espec,. Massa Fab m/e 1030(M+H)*; Anal. AA: l,l Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,8 Ser» (4-9) [N“(4™(3~indolo)butiril)-Ser4-D-2-Nal6-Pro9-NHEt]LHRH(27), Ry™22,4 minutos, Espec» Massa Fab m/e 1044(Mi-H) + ; Anal» AA: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,8 Ser» (4-9)[N-(adaman t ilacet i1)-Ser 4-D-Tr p6-Pr o9-NHE t]LHRH(28), Rγ«23,6 minutos, Espec» Massa Fab m/e 1024 (M+HAnal,, AA: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Trp; 1,0 Tyr; 0,8 Ser» (4-9)[N~(i~naftilacetil)-Ser4-D-Phe6~Pro9-NHEt]LHRH(29), RT=20,27 minutos, Espec» Massa Fab m/e 977(M+H)+; Anal» AA: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,1 Leu; 1,0 Tyr; 0,8 Ser» (4-9)[M-(l-naf tilacetil )-Ser4(0Bzl)-D-Phe6-Pro9-NHEt]L.HRH(30), Ry24,69 minutos, Espec» Massa Fab m/e 1067(M+H)+; Anal» AA: 1,1 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Phe; 1,0 Tyr; 0,8 Ser» (4-9) [N-(3-(3-indolo)propionil)-5er4-D-Phe^-Pro9-NHEt]LHRH(31), Ry=30,28 minutos, Espec» Massa Fab m/e 980(M+H)+; Anal» AA: 1,1 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Phe; 1,0 Tyr; 0,8 Ser» (4-9)[N-(l-naftilacetil)-Ser4~D~Cha6-Pro9~NHEt]LHRH(32), R-p24,09 minutos, Espec» Massa Fab m/e 983(M+H)!; Anal» AA: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,9 Ser» (4-9)[Ν-(1-naft i1ace ti1)-Ser 4(Q B ζ1)-P-Ch a6-Pr o9-NHE t]LHRH(33), Ργ~28,41 minutos, Espec» Massa Fab m/e 1073(M+H)+; Anal» AA: 1,0 Pro; 0,9 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,9 Ser.
(4-9)[M.-(3-( 1-indolo)propionil )-Ser4-D-Cha6-Pro9-NHEt]LHRH(34), Ry~-22,4 minutos, Espec» Massa Fab m/e 986(M+H)+; Anal» AA: 1,1 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Tyr; θ’,8 Ser» (4-9)[N“(3~(3~indolo)propionil)-Ser4-D~Arg6~Pro9-NHEt]LHRH(35), Ry»25,39 minutos, Espec» Massa Fab m/e 989(M+H)+; Anal» AA: 1,1 Pro; 2,0 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Tyr; 0,8 Ser.
(4.,...9)[N-(4-(3-indolo)butiril )-Ser4~D~Cha6-Pro9~NHEt]LHRH(36) ,
RT«30,43 minutos, Espec» Massa Fab m/e 1OOO(M+H)+J Anal. AA: 1,0
Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Tyr; 0,8 Ser»
J
327
Case 4557,PG.02
(4-9)[N-(l-naftilacetil)-Ser4-D-Arg6-Pro9-NHEt]LHRH(37), RT=30,33 minutos, Espec. Massa Fab m/e 986(M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 2,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,8 Ssr.
(4-9)[N-(1-naftilaceti1)-Ser4(OBz1)-D-Arg6-Pro9-NHEt]LHRH(38), Ry=40,34 minutos, Espec. Massa Fab m/e 1076(M-í-H; final. AA: 1,0 Pro; 2,1 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,9 Ser.
(4-9)[M-(l-naftoil)-Ser4-D-Arg6-Pro9-NHEt]LHRH(39), RT=27,S1 minutos, Espec. Massa Fab m/e 972(M+H)+; final. AA: 1,0 Pro; 2,1 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,9 Ser.
(4-9)[M-(3-piridilacetil)-Ser4-D-Leu^-Pro9-MHEf]LHRH(40),
Ρτ-20,83 minutos, Espec. Massa Fab m/e 894(M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 2,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,8 Ser.
(4-9)[N-(3-(3-piridil)propionil)-Ser4-D-Leu6-Pro9-NHEt3LHRH(41}, RT=15,24 minutos, Espec. Massa Fab m/e 908(M+H)+» Anal. AA: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 2,1 Leu; 0,9 Tyr; 0,8 Ser.
(4-9)[M-(3-(3-piridil)acriloil)-Ser4-D-Leu6-Pro9-NHEt]LHRH(42), Ργ-15,66 minutos, Espec. Massa Fab m/e 906(ΜίΉ)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 2,1 Leu; 1,0 Tyr; 0,8 Ser.
(4-9)[M-(3-(3-piridil)acriloil)-Ser4-D-Trp6-Pro9-NHEt]LHRH{43), R*-15,5 minutos, Espec. Massa Fab m/e 979(M+H)'’; final. AA: 1,0 Pre; 1,0 Arg; 1,0 Lsu; 0,9 Tyr; 0,S Ser.
(4-9)[M-(3-(1-naf ti1)propioni1)-Ser4-D-Arg6-Pro9-MHEt]LHRH(44), R-p-30,33 minutos, Espec. Massa Fab m/e 1001 (M+H)+; final. AA: 1,1 Pro; 1,9 Arg; 1,1 Leu; 1,0 Tyr; 0,3 Ser.
(4-9)[N-(3-(1-naftil)propionil)-Ser4(OBzl)-D-Arg^-Pro9-MHEt3LHRH (45), Rt=37,95 minutos, Espec. Massa Fab m/e ÍO91(M+H)'I‘; Anal.
AA: 1,0 Pro; 2,0 Arg; 1,0 Leu5 1,0 Tyr; 0,8 Ser.
Exemplo 5
N-(3-(5-indolo)propionil)Ser-Tyr-D-Trp-N-Me-Leu-Arg-Pro-NHEt(46)
Usando o processo geral descrito no exemplo 1 e substituindo por ácidos e aminoácidos apropriados, com excepção de ss ter adicionado 0,1¾ ds 4-dimetilaminopiridina á solução de M-Boc-N-indolo-formil-D-triptofano em DMF antes do acoplamento, obteve-se (4-9 )[M-(3-indolopr opioni 1 )-Ser4-D-Trp^-N-MeLsu^-Pro~MHEt jLHRM na. forma do sal trifluoroacetato. Ry=22,45 minutos. Espec. Massa Fab
J
327
Câse 4557,PG,02
-53m/e 1033(^-:44)^. Anal, aminoácidos: 1,1 Pro;
Í,1 Arg;
Tyr; 0,8 Ser,
Exemplo 4
N-f3-(5-indolo)propionil)-Ser-Tyr-D-2-Nal-Leu-firg;-Pro-Gly—NHg-f-T?)
Utilizando o proçesso geral do exemplo 1, mas começando co® 1,0 g (0,7 mmol) de Boc-Gly-0-Resina (Resina f-terrifield), seguido da remoção do grupo Boc, acoplando com M-Boc-Pro, e, depois, acoplando co® os ácidos apropriados, obteve-se a resina-pèíptido protegida, desejada. Separou-se o péptido da resina, por tratamento com amoníaco líquido, anidro, (20 ml) e metanol (5 ml) contendo 10¾ de dimetil©tanoíamina ã temperatura ambiente durante 48 h. Removeram-se o solvente e o excesso de reagentes in vacuo. Triturou-se o resíduo com água para dar o péptido protegido na Torma de um pó branco. 0 péptido filtrou-se s secou-se sobre P2°5 durante a noite. Tratou-se o péptido protegido a 0°C durante 1 h com HF anidro (3 ml) contendo 10¾ de anisolo e 5¾ de dimetilfosfito. Removeu-se o excesso de reagentes in vacuo e triturou-se o resíduo com éter, 0 resíduo filtrou-se e dissolveu-se em acetonitrilo:água (1:í) (30 ml) contendo 5¾ de ácido acético. A solução filtrou-se e liofilizou-se para dar o produto bruto desejado na forma de um po branco. Este purificou-se por HPLC utilizando uma coluna Dynamax C-1S de 25 cm x 2,5 cm (25-40 microns) e utilizando uma mistura de solventes num gradiente variando entre 89¾ H20:ll^ CH3CN:0,l% TFA e 49¾ H20=51%
CH3CN:Q,!% TFA durante um período ds 20 minutos e, depois, mudando para 100¾ CH3CN/0,l^ TFA durante um período de 10 minutos, 0 caudal foi de 15 ml/minuto e a detecção por UV foi a 260 nm. 0 trifluoroacetato ds N-(3-(3-indolo)propionil)-3er-Tyr-D-(2)Mâl~Leu~ftrg-Pro-Gly-N'-2 eluido a Ry=21,44 minutos na forma de um único pico, recolheu-se e fiofilizou-se. Espec. Massa Fab m/e 1059(M+H). Anal, aminoácidos: 1,0 Gly, 1,0 Pro, 9,9 Arg, 1,0 Leu, 1,0 Tyr, 0,8 Ser.
Exemplo 5
M-(1-naftilace t i 1)-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-Azag1y-NHg( 43 )
Este péptido pode preparar-se de acordo com o esquema seguinte:
J
327 :ass 4557.PG.02
/
N- (1-naf t i 1 ace til )Ser-Tyi—D-Leu-OH (1)
Le u—Arg-Pro-Azag1y-NHb (3)
N- (1 - naf til aee til) -Ser -T y r -D-Le u-Leu-Ar g- Pr o-Azagl y-Mh'2
Sintetiza-se o fragmento (1) utilizando a técnica de fase sólida começando coei Boc-D-Leu-O-Resina, acoplando, então, sequencialmente com Boc-Tyr(2-Er-Cbz), Boc-Ser(OBzl), e ácido 1-naftilaeético. Cliva-se o péptido da resina com HF para dar o péptido desejado (1). 0 péptido (3) prepara—se utilizando o processo descrito por A. S. Dutta J. Med. Chsm,, 21, 1018 (1978). 0 péptido (3) acopla-se com (1) utilizando DCC/HOBt. Purifica-se o produto desejado por HPLC e caracteriza-se.
Exemplo 6
Usando o processo geral do exemplo 1, mas substituindo pelos aminoácidos e ácidos apropriados, podem preparar-se os seguintes péptidoss
N-(3-(p-metoxlfenil)propionil)-seril-tirosil-D-triptil-leuci1-argini1-proli1eti1amida.
M-(p-metoxibenzoil)-seril-tirosil-D-triptil-leucil-arginil-proliIetilamida.
N-(2-fenoxiacetil)-seril-tirosil-D-arginil-leucil~arginil-pr o1i1eti1amidaN-(3-(3-quinolil)propionil)-seril-tirosil-D-leucil-leucil-argini1-proli1eti1amida.
N-(2-(2,8-desidro)isoquinolil)-seril-tirosil-D-triptil-leuc i1-argi ni1-pr oliletilamida.
N-(2-(2,S-desidro)isoquinolil)-seril-tirosil-D-arginil-leuc i1-argini1-prolileti1amida.
J
Case 4557.PG,02
N - (bui: i r i 1) s e r i 1 -1 irosil-D-tript i 1 -1 s u c i 1 a r g i η i 1 - p r o 1 i .1. etilamida«
N -- (a d a m a n tilacetil)-seril-tirosil~D-leucil-leucil-argi n i 1 - p r o 1 i 1 e t i .1 a. m i d a..
N. - (a d a m a n t i 1 a c e t i 1) s e r i 1 -t i r o s i 1 - D - a r g i n i 1 ·- leucil-a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a,
N-(adamant i1aceti1)-ser i1-1i ros i1-0-t-b uti1-D-ser i1-1e uc i1-arg ini1-proli1e t i1am ida.
N-(3-(3-i ndol o)pr opi o n i1)-ser i1-ti r osi1-0-t-buti1-D-ser i 1 - leu c i 1 - a r g i n i 1 - proliletil a m i d a
N-(1-naftilacetil)-seril-tirosil-0™t-butil-D-seril-leuc i1-ar g i n i 1 -pr o 1 i 1 e t i 1 am i da
Exemplo......7
Utilizando o processo geral do exemplo 4, mas substituindo pelos aminoácidos e ácidos apropriados, podem preparar-se os seguintes péptidos:
Mζj naftilacetil)-seril-tirosil-D~(2)-naf tilalanil-leuci 1 -a rg in i1-pr o1i1-glicilamida.
N - (3-(1-n a f t i 1)pr opionil)-seri1-1ir o s i1-D-(2)-n af t i 1a1a ni1-1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 - g 1 i c i 1 a m i d a»
N - (a d a mantilacetil)-se r i 1 - tiro s i 1. - D - ( 2 ) - n a f t i 1 a 1 a n i 1 -1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - prolil-glicila m i d a
Μ-(1-naf toxiaceti1) -ser i1-1 irosi1-D-(2)-naf t i1a1ani1-1euci1-arg i ni1-pro1i1-glicilamida.
N - (2 - n a f tilacetil)-seril -1 i r o s il-D-(2) - n a f t i 1 a. 1 a n i 1 -1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - p r olil-glic i lamida
N-(f eni1ace til)-ser i1-1 i ros i1-D-(2)-naf t i1alani1-1e uc i1-ar g in i1-prolil-glicilam ida»
Exemplo 8
N - (1 - n a f t i lacetil)-Ser ·- T y r - D - L y s - (N - i s p) - L e u - A r
Utilizando o processo geral do exemplo 1 pode g-Pro-NHEt ρreparar-se a
J
327
Case 4557,, Ρθ.02
-56resina-péptido, N~( 1-naftilacetil )-Ser (OBzl )-Tyr (0-2-Br-Cbz )-d-N- (e p s i 1 o n) - F M 0 C - L y s - L e u -A r g(Tos)-Pro - 0 - Resina. T r a t a - s e s. r e s i n a com 20¾ de piridina em cloreto de metileno durante a noite, á temperatura ambiente, para remover o grupo FMOC. Filtra-se a resina-péptido, lava-se tres vezes com DMF-cloreto de metileno (Isl), três vezes com cloreto de metileno, e seca-se sob vácuo durante duas horas. Então, trata-se a resina-péptido com 2 equivalentes de cianoboro-hidreto de sódio em DMF-cloreto de metileno (1:1) contendo 10¾ de acetona,, Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite,, Filtra-se a resina-péptido, lava-se três vezes com DMF-cloreto de metileno (1:1), e seca-se in............vacuo,, Cliva-se o péptido da resina com etilamina anidra, trata-se, então, com HF/anisolo/trimetilfosfito anidros (para remover os grupos protectores) como descrito previamente» Purifica-se o produto bruto por HPLC para dar o N~(l~naftilacet i 1) - S e r - T y r - D - L. y s - (N - i s p) - L e u - A r g - P r o - Ν Η E t»
Exemplo......9 (2)-N-(1-naftilacetil)-(5)-N-Et-Dap-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt
Utilizando o processo geral do exemplo 8, prepara-se a resina-péptido N-(1-naftilacetil)-3~FM0C-Dap-Tyr(2-Br-Cbz)-D~Trp(N~formil)~Leu~Arg(Tos)-Pro-Q~Resina. Trata-se, primeiro, a resina com piperidina para remover o grupo FMOC, então tratou-se com acetaldeido e cianoboro-hidreto de sódio corno descrito anteriormente» 0 péptido é clivado da resina com etilamina anidra, e tratou-se, então, com HF/anisolo/dimetilfosfito anidros para remover os grupos protectores e purificou-se por HPLC para dar (2)-N-(1-na ftilacetil)-(3)-N-Et-Dap-Tyr-D-Trρ-Leu-Ar g-Pr o-ΝΗE t.
Exemplo.......10
Ν-(1-naf11lace t11)-N-Me-Ser-Tyr-D-Trp-Le u-Ar g~Pr o-NHEt
Utilizando o processo geral descrito no exemplo 1 e utilizando os ácidos e aminoácidos apropriados, mas adicionando 0,1¾ de 4-dirnetilaminopiridina à. solução em DMF de ácido 1-naftilacético, antes do acoplamento com o resíduo terminal N-Me~ -Ser(OBzl), prepara-se o produto desejado.
J
327
Case. 4557. PS . 02
Exemplo 11
N-(5-(1-naftil)proplonil)-Ser-Tyr-6,7-r2~('S~3~amino~2~oxo~pirro~
X A d χ η -1 - i 1) - S - 2-isopropilmetilacetin- A r g - p r o - Ν Η E t
Prepara-se o produto desejado de acordo com os passos sintéticos seguintes:
( a ) H - A r g ( Tos ) - Pr o Ν Η E t dipéptido protegido H-Arg(Tos)-Pro-NHEt prepara-se, em fase sólida, usando Boc-Pro-O-Resina (Resina Merrifield), desbloqueando e acoplando com Boc-Arg(Tos) usando o mesmo processo descrito no exemplo 1, e, finalmente, desbloqueando a resina-péptido utilizando a solução desbloqueante descrita previamente,. Trata-se, então, a Arg(Tos)-Pro-0-Resina obtida, com etilamina à temperatura ambiente durante 48 horas,. 0 tratamento, a trituração do produto com água e a secagem sobre P2O5 dão o produto desejado.
(b) Acido.......8 0Cz£ 2 -£ S - 3zara i..no-2zo xo=p ir r o 1 i d i η/1 - i 1J - S- 2- i sopr op i 1 z metilacético
Prepara-se o produto desejado utilizando o processo descrito por V.F. Vefoer e R.M. Freidinger na Patente dos E.U.A. MS,. 4 493 934., (c) Argini.lltosil.)-proliletilamida.......B0Cz£2zXS-3-ami.no-2zoxo-pirroDissolve-se 10 mmole de ácido BQC-[2-(8-3-amino-2-oxopirrolidin-l-il)-S-2-isopropilmetilacético em 70 ml de DMF desgaseifiçada e arrefece-se a 0° sob azoto. Dissolve-se 19 mmole de H-Arg(Tos)-ProNHEt, que se descreveu previamente, em 30 ml de DMF desgaseifiçada, e arrefece-se. À solução ácida adicionam-se 11 mmole de difenilfosfonilazida (DPPA) s 11 mmole de trietilamina, seguidas da solução do péptido pré-arrefecida,. Agita-se a mistura reaccional a 0°C durante 3 horas, e depois à temperatura ambiente durante a noite,. Trabalha-se o produto, purifica-se utilizando cromatografia em coluna de sílica gel, e elui-se com clorofórmio/metanol/amoníaco aquoso 70:30:3.
327
Case 4557.PG.02
-58™
(d) P2-(8-5-amlnQ-2~oxo-p,lrrolldin-l-ll )~S-2-isopropllmetllacet i 3. - a r g 1 η 11 (t osil)-prolile t i 1 a m 1 d a
D isso1ve-se a BOC-[2-(8-3-amiηο-2-οχο-ρirro1i di η-1 -i 1)-8-2-isopropilmetilacetil-arginil(tosil)-propiletilamida, obtida a partir da reacção anterior, a 0°C, em ácido trifluoroacético (60 ml) contendo 1,5¾ de anisolo e 1¾ de dimetilfosfito. Agita-se então a solução à temperatura ambiente durante 30 minutos., e depois concentra-se in vacuo,. Lava-se o resíduo duas vezes com éter e seca-se sobre P2°S para dar [2-(S-3-amino-2-oxo~pirroli~ d i η-1-i1)-3-2-i sopr op i1me tilace t il-arginil(tosil)-pro1iletilami(e) N,-í.3-(l-naft,il)prop,ionil)-Ser(0Bzl)-Tyr(0-2-Br-Cbz)-NHNHg
Sintetiza-se a N-(3-(1 -nafti 1)propionil)-Ser(OBzl)-Tyr(0-2~Br~Cbz)-0~Resina utilizando o processo na fase sólida descrito ηo exe ιιι ρ1o 1, mas i n i c i ando com B0C-Tyr (0 - 2 - Br-Cbz)-0~Resi na (resina Merrifield), desbloqueando e acoplando numa ordem sequencial com En-C-Ser(OBzl) e ácido 1-naftilpropiónico. Trata-se a resina-péptido obtida a partir da síntese com hidrazina anidra em solução de metanol a. 10¾ à temperatura ambiente durante horas. Filtra-se a resina e concentra-se o filtrado in............vacuoTritura-se o resíduo com éter e seca-se sobre Ροθ5 para dar N-(3-(1-naftil)propionil)-Ser(OBzl)-Tyr(2-Br-Cbz)-NHNH2« (Ό ít.Qsí.lrDaí.tilJpropionilj-^LlQBzll^yrXOz^-Br-Cbz.i-á.x.ZI.g-XS- 3 - a m i η o - 2 - ο χ o - p i r r o 11 d i n 1-11) - 8-2-isopro ρ 11 m e t ilacetill A r g (Tos)Pro-NHFt
Dissolve-se 2,6 mmole da hidrazida N-(l-naftil-propionil)Ser(OBzl)-Tyr(0-2-Br-Cbz)-NHNH2 em 26 ml de DMF desgaseifiçada e arrefece-se a -10° sob azoto., Adiciona-se à solução 2,4 ml de ácido clorídrico 5,8 M/THF. Arrefece-se a mistura reaccional a -25*0 e a esta adiciona-se uma solução de isoamilnitrito/DMF (1:19) até se obter uma reacção teste amido/Kl positiva. Ê necessário cerca de 16 ml de solução. Quando o TLC mostra que não resta hidrazida, arrefece-se a reacção a -40°C e adiciona-se a ela uma solução arrefecida (4 ml) de [2-(S-3-amino~2-oxo~ -pirrolidin-l-il)-S-2-isopropilmetilacetil-arginil(tosil)-proliletilamida, previamente obtida, em DMF.. Aumenta-se o pH para 8 com
trietilamina. Agita-se a reacção a -20°C durante 24 horas, após o que se reajusta, a pH 8. ^diciona-se péptido adicional e agita-se a ΌΘΡΙΟύΟ reacção durante um/adicional de 24 horas à mesma temperatura.
Concentra-se a mistura reaccional in......vacuoTritura-se o resíduo com água. Filtra-se o sólido s seca-se sobre Ρ2θ5 para dar N-(l- n a f t i 1 p r o p i o n il)-Ser(OBzl) - T y r (0 - 2 - Br-Cbz)-6,7[2-(S-3-ami η o - 2 -oxo-pirrolidi n-l-i1)-S-2-isopropilmetilaceti1]-Arg(Tos)-Pro-NHEt.
(g) M=í.ls.QM.tilproiçionj;lls§^™IyCrâ^.2I.2r.í.Ss3ramino-2-oxo-pirrolidin-1-11)-S-2-isopropilmetilacetiH-Arg-Pro-NHEt
Trata-se o N-(l-naftilpropionil)-Ser(0Bzl)-Tyr(0~2~Br-Cbz)-6,7(2-(3-3-am ino-2-oxo-pi r r oli di n~1-i1)-S-2-isopr opiImeti1acstil]-Arg-(Tos)-Pro-NHEt, obtido a partir da experiência anterior, a 0°C durante 1 hora, com fluoreto de hidrogénio anidro (10 ml) na presença de anisolo (1,5 ml) e dimetilf osfito (1 ml),, Remo vem-se os reagentes em excesso in vacuo,. Lava-se o resíduo três vezes com éter, dissolve-se então em solução de água-acetonitrilo (1:1) contendo 2¾ de ácido acético (30 ml) e liofiliza-se. Purifica-se o produto bruto por HPLC para dar N-(l~ -naf t i1propi o ni1)-Ser-Tyr-6,7(l-(S-3~amino~2-oxo-pirrolidiη-1- i 1) - S - 2 - i s o p r o p i 1 m e t i 1 a c e t i 1 ] - A r g - P r o - N Η E t,.
Exemplo.......12
N - (a 1 f a) -- m o r f o 1 inocarbonil-l-Na 1 -Ser - T y r - D - T r p - L e u - A r g - P r o - N Η E t
Pr e par a-se o N-(alfa)-morfolinocarbonil-(l)-Ha1-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt de acordo com os passos seguintes:
(a) Éster.......metílico_________de N~(alf a.)-mor foli. nocar boni .1-3-.( 1-naf til )-alanina
Suspende-se hidrocloreto de éster metílico de 3-(l-naftil)alanina (46 mmole) em tolueno seco (200 ml) e aquece-se a 100°C» Após se atingir uma temperatura, constante, borbulha-se fosgénio através da mistura durante um período de 1 hora. Purga-se então a mistura com uma corrente de azoto seco e deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente. Remove-se o tolusno in vacuo, 0 resíduo oleoso solidifica ao arrefecer para dar o éster metílico de N-(alfa)-isociano-3-(l-naftil)alanirta„
J
J
Case 4557.PG.02
Dissolve-se o éster metilico de N~(alfa)isociano-3~(l-naftil)alanina (9,5 mmol) em cloreto de metileno seco (35 ml) e arrefece-se a 0°C. Adiciona-se morfolina (10 mmole) gota a gota, à solução, e agita-se a mistura resultante durante a noite à temperatura ambiente. Dilui-se então a mistura atêduas vezes o seu volume, lava-se três vezes com água, e depois com salmoura saturada. Seca-se o extracto orgânico sobre Na2S04 e concentra-se in vacuo para dar o éster metilico de N-(alfa)-morfolinocarbonil-3-(1-naf til)alanina.
(b) M-(aIfa)-morfolinocarbonil-3-(l-naftil)-alanlna
Dissolve-se o éster metilico de N-(alfa)-morfolinocarbonil-3-(l-naftil)alanina (5,1 mmole) em dioxano (10 ml) e arrefece-se a 0°C. Adiciona-se gota, a gota com agitação, solução 1 M de LiOH (5 ml). Após a adição estar completa permite-se à mistura aquecer até à temperatura ambiente e continua-se a agitação durante a noite. Remove-se o solvente in vacuo e dissolve-se o resíduo em água,. A solução aquosa lava-se primeiro com acetato de etilo para remover o composto não reagido, depois acidifica-se com HC1 1 N a pH 3 e extracta-se três vezes com acetato de etilo. Secam-se os últimos extractos sobre Na2S04 e concentra-se in vacuo para d a r o N (alfa) - m o r f o 1 i η o c a r b o n i 1 - 3 - (1 - n a f t i 1) a 1 a n i n a (c) .ES£=SerX01z..lJ-TyrXp-2-Br-Cb2j-D-Xrp.£N™formi.lJ-Leu-Arg.£Tos..)-Pro-Q-Reslna
Prepara-se a Boc-Ser(OBzl)-7yr(0-2-Br-Cbz)-D-Trp(N~formil)-Leu-Arg(Tos)-Pro-0-Resina (0,9 mmole) utilizando o processo de síntese na fase sólida descrito no exemplo 1.
(d) Nz.(al.:fa)-mqr.fqlinqc^bqn.il.^-iLsnaft.ilJalãniI-SerXPB2l.lzTyr(0-2-Br-Cbz)-D-Tr ρ(N-for m i1)-Leu-Arg(Tos)-Pro-0-Resi na
Desbloqueia-se a Boc-Ser(OBzl)-Tyr(0~2-8r~Cbz)~D-Trp(N-form i1) -L e u-Ar g(Τ os)-Pr o-0-Resina (0,9 mmole) pr ev i ame nt e obti da a partir do passo (c) e acopla-se com solução 0,3M em DMF de N~ -(alfa)-morfolinocarboni1-3-(1-naftil)alanina num excesso molar de 2,5 vezes utilizando o processo sintético em rase sólida descrito no exemplo 1 para dar a resina-péptido desejada.
327
Case 4557.PC.02
(θ) N~ ( al fa)-morfoli nocarboni 1-3-(1-naf til )alani 1 -Sei—Tyr-P-Trp-Leu-fir g-Pr o-NHE t
T r a t a-se a N - (a 1 f a) - m o r f o 1 inocarbonil-3-(l-naftil) - a 1 a n i 1 -Ser(OBzl)-Tyr(Ο-2-Br-Cbz)-D-Trp(IM-f ormil)-Leu-Arg(Tos)-Pro-0™Resina, previamente obtida a partir do passo (d), com etilamina à temperatura ambiente durante 48 horas,. Evapora-se a etilamina e agita-se o resíduo com metanol (60 ml) durante 30 minutos. Filtra-se a resina e concentra-se o filtrado in vacuo. Tritura-se o resíduo com água, filtra-se, e seca-se sobre P2O5 para dar IM-(a1f a)-morf olinocarbonil-3-(l-naf t i1)a1a ni1-Ser(0 Bz 1) ~ Tyr(0-2-Br-Cb2)-D-Trp(N-formil)-Leu-Arg(Tos)-Pro-NHEt. Trata-se este péptido protegido a 0°C durante 1 hora com HF anidro (10 ml) contendo anisolo (1 ml) e dimetilfosfito (0,5 ml). Removem-se os reagentes em excesso in vacuo,, Lava-se o resíduo três vezes com éter, depois dissolve-se numa solução de água:acetonitriloácido acético (1:1:0,01) (30 ml) e liofiliza-se a solução,. Purifica-.se o produto bruto utilizando HPLC para dar o IM-(alfa)~morfoiinocarboni 1-3- (1-naf ti 1 )alani l-Ser-T yi—D-Trp-Leu-Arg-Pro-IMHEt „
Exemplo.......13
Utilizando o processo descrito no exemplo 11, mas substituindo o ácido 1-naftilpropiónico pelos ácidos apropriados na síntese do intermediário (e), podem preparar-se os seguintes compostos:
IM-(1-naftilacetil)-seril-tirosil-6,7-[2-(S-3-am i ηo-2-oxo—p ir r o 1 i di η-1 - i 1) -S-2-i sopr op i 1 me t i 1 ace t i 1 ] -ar g i ni 1 -pr o 1 i le t i 3, amida,.
IM-(1-naf toxiacetil)-seril-tirosil-6,7-[2-(S-3-amiηo-2-oxo- p i r r o 1 i d i η -1 - i 1) - 8 - 2 - i s o p r o p i 3. metilacetil]-argi n i 1 - p r o 1 i 1 e t ί 1 amida,
IM - (3 - i n d o 3, o p r o p i o n i 1) - s e r i 1 -1 i r o s i 1 - 6,7 - [ 2 - (S - 3 - amino - 2 - oxo - p i r r o 1 i d. i η -1 - i 1) - 8 - 2 - i sopr o p i 1 m e t i 1 a c e t i 1 ] - a r g i n i 3, - p r o 1 i 1 e t i 1 amida,,
IM - (3-indoloacetil)-se r il-tirosil-6,7 - [2-(8-3 - a m i η o - 2 - o x o - ρ i r r o 3. i d i η -1 - i 1) - S - 2 - i s o p r o p i 1 metilace t il]-argi n i 3, -pro 1 i 3. e t i 3, amida„
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327
Case 4557.PG.02
N.....(1 - a. d a m a n t i 1 a c e t i 1) - s e r il-tiros i 1 -6,7 - [ 2 - (S - 3 - a m i η o - 2 - ο χ o - ρ i r r o 1. i d i η -1 -- i 1) - 8 - 2 - i s o p r o p i 1 m e t i lacetil] - a r g 1 n i 1 - p r o 1 i 1 e t i 1 amida„
N-(3-i ndo1o i1)-ser i1-ti r os i1-6,7-[2-(S-3-am iηο-2-οχο-ρ i r r o™ lidin-l-il)-S-2~isopropilmetilacetil]-arginil-proliletilamida.
N -- (f e n i 1 a c e t i 1) - s e r i 1 -1 i r o s i 1 - 6,7 - [ 2 - (S - 3 - a m i η o - 2 - ο χ o - p i r r o 1 i d i η -1 - i 1) - 8 - 2 - i s o p r o p i 1 m e t i 1 a c e t i 1 ] - a r g i nil- p r o 1 i 1 e t i 1 a m í d a,,
M-(para-c1or o-feni1ace ti1)-seri1-t iros i1-6,7-[2-(S-3-am i ηo- 2 - ο χ o - p i r r o 1 i d i η -1 - i 1) - S - 2 - i s ο ρ r o p i 1 m e t i 1 a c e t i 1 ] - a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 etilamida.
N- (para-f1uoro-f enilaceti1)-ser il-tirosil -6,7- [ 2- (8-3-am i no™ -2-oxo-p i r r o1id i η-1-i1) -S-2-i soprop i1 me ti1ace t i1]-argi ni1-pro1i1etilamida.
N-(cina m o i 1) - s e r i 1 -1 i r o s i 1 - 6,7 - [ 2 - (S-3-am i ηo-2-oxo-p ir r o1id 1 n.....1 - i 1) - 8 - 2 - isopropil m e t i 1 a c e t il]-argi n i 1 - p r o 1 i 1 e t i lam i d a,,
Exemplo 14
N -- Γ 2 - (1 - n a f 111 metil) - 4 - (m o r folinoamido) - s u c c i n i 1) - 8 e r - T y r - D - A r g --Le u—Ar g—Pr o-NHE t i n t e t i z: a - se o N - [ 2 - (1 - n aftilmetil)~4~( m o r f o linoamido) - s u c cinil]-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-P r o - NHEt de acordo com os passos sintéticos seguintes:
(a) Acido......Ν-Γ3-(1-naftiImetileno)1-4-(carboetoxi)-succínico
A uma solução de etóxido de sódio em etanol, preparada por dissolução de sódio (0,25 mole) em etanol seco (130 ml), adicionam-se, com agitação sob azoto, 1-naftilaldeído (0,145 mole) e succinato de dietilo (0,145 mole). Refluxa-se a mistura reaccional durante 3 horas,. Remove-se o solvente in...........vacuo e dissolve-se o resíduo em água e extracta-se duas vezes com éter. Regeita-se o extracto de éter. Arrefece-se a solução aquosa, acidifica-se a pH 3 com HC1 concentrado arrefecido, e extracta-se três vezes com éter,, Seca-se o extracto sobre Na2S04 e concentra.....
-se ρar a dar o ác ido N-[3-(1-na fti1metileno)-4-(car boetoxi)succínico na forma de um xarope pesado com rendimento de 89%.
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Case 4557. PG... 02
n.y— (b) Acido......N-F3-(l-naftilmetil),]-4~(carboetoxi )-succínlco ácido N-(3-(1- rt a. f t ilmetileno)] - 4 - (c a r b o e t oxi) - s u c c ί n i c o (0,13 mole), previamente obtido a. partir do passo (a), hidrogena-se sob pressão atmosférica em etanol (250 ml) e presença de Pd 10%/C (3,7 g). Filtra-se o catalisador concentra-se o filtrado in vacuo. Cromatografa-se o resíduo coluna ds sílica gel utilizando hexano-acetato de etilo (1:1) para dar o ácido N-[3-(l~naftilmetil)]-4-(carboetoxi)succinico r a c é m i c o c o m r e n d i m e n t o q u a n t i t a t i v o.
na ε
em (c) N - ((1.....n a f 111 m e t i 1) - 4 - (m o r f o 11 rt o a. m i d o) - s u c c i n a t o de etilo
A uma solução de ácido N-(3-(l-naftilmetil)]™4™(carboetoxi )-succínico (36 mmol) em DMF (15 ml) arrefecida a 0°C adicionam-se sequencialmente, HOBt (90 mmole), morfolina (30 mmole), hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)~3~etí1carbodiimida (30 mmole), e N-etilmorfolina (30 mmole). Agita-se a solução a 0°C durante 2 horas e á temperatura ambiente durante 48 horas. Remove-se o solvente in vacuo e dissolve-se o resíduo em acetato de etilo, lava-se três vezes com NaHC03 a 5%, duas vezes com HC1 IN, e duas vezes com salmoura saturada, seca-se sobre Ν32®^4 © c o n c e n t r a - s e p a r a dar o N - [ 1 - (1 - n a f t i 1 m e t i 1) - 4 - (m o r f o 1 i η o a m i d o) -succinato ds etilo na forma de um óleo bruto. Este retoma-se no passo seguinte sem purificação adicional.
(d) Acido......N-(2 - (1-nafti1me111)-4-(morfo1iηoamido)succ1η1co
D i s s o 1 v e - se o N - [ 2 - (1 - n a f t i 1 m e t i 1) - 4 - (m o r f o 1 i η o a m i d o) - s u c c i nato de etilo (20 mmole) em dioxano (30 ml) e adiciona-se à solução a 0°C, hidróxido de sódio 2N (30 ml). Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Remove-se o solvente 1n vacuo e dissolve-se o resíduo sm água, Extracta-se a solução aquosa duas vezes com acetato de etilo para remover o éster não hidrolisado. Arrefece-se a solução aquosa a 0°C, acidifica-se com HC1 IN a pH 3, e extracta-se três vezes com acetato de etilo.
Seca-se o extracto sobre Na2SC>4 e concentra-se in................vacuo.
Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando cloreto de metileno-metanol (9:1) para dar o ácido N~(2~(l~naftilmetil)-4-(morfolinoamido)~succinico puro na forma ds um óleo pesado incolor.
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Case 4557,. PG.,02
( e) Ν-Γ 2-(1 -naf ti1 me ti 1) -4- (morf oli noam ido) -s ucci η 111 --Ser -Tyr -D- A r g - L e u -A r g - P r o -- N i-l E t
A c opi a. s e o á c i d o N - [ 2 - (1-naftilmetil)- 4 - (m o r f o 1 i η o a m i d o) -succínico do passo (d) com BOCSer(OBzl)-Tyr(Q-2-Br-Cbz)-D-Arg(Tos)-Leu-Arg(Tos)~Pro-0-Resina (pré-sinte t i zsdo utilizando a fase sólida) utilizando o processo sintético na fase sólida, descrito no exemplo 12, mas substituindo o Boc-D-Trp(N-formil) ρor Boc-D-Arg(Tos) e a IM -(a1fa)-morfo1iηocarboni 1 - 3 - (1-nafti1)a 1 a n i n a ρ o r â. c i d o M - [ 2 - (1 - n a f t i 1 m etil)- 4 - (m o r f o 1 i η o a m i d o) s u c c ί n i co. Separa-se o péptido da resina com etilamina e removem-se os grupos protectores com HF na presença de anisolo e dimetilfosfito como previamente descrito.. Purifica-se o produto bruto por HPLC p a r a d a r N-[2~(l-naftilmetil)~4 - m o r f o 1 i η o a m ido) - s u c c i n i 1 ] - S e r -- T y r - D - A r g - L e u - A r g - P r o - Μ Η E t.
Ex©mplo.„.15
Utilizando o processo descrito no exemplo 12, mas substituindo a morfolina no passo (a) pelas aminas secundárias ou primárias apropriadas e substituindo pelos aminoácidos apropriados, podem-se preparar os compostos seguintes:
M-(a1f a)-mo r f olinocarboni 1 - D - 3 - (1-naf ti1)a1ani1-seri1-1i ros i ]. -D-1 ir os i 1 -1 euci 1 -ar g i n i 1 -prol i 1 e t i 1 am ida..
IM-(alfa)-morfolinocar bo ni1-0-3-(4-c1or of e n i1)a1a n i1-ser i1-1i r os i1-D-prolil-leucil-ar g i n i1-proliletilamída.
IM - ( a 1 f a) - d i e t i 1 a m i η o c a r b o n i 1 - 3 - (1 - n a f t i 1) a 1 a n i 1 - s e r i 1 -1 i r o s i l - D -1 r i p t i 1 -1 e u cil-argi n i 1 - p r o 1 i 1 etil a m i d a,,
N-(alfa)-piperidinocarboni1-3-(1-naftil)alanil-seril-tirosi1-D-ar gi n i1-1e uci1-argini1-proliletilamida.
N-(alfa)-butilcarboni1-3-(1-naf ti1)a1a ni1-seri1-1i ros i1-D-a rg i ni1-1eucil-arginil-proliletilamida.
IM - (a 1f a)-(N,~metilpiperazino)carbonil~3-(l-naf ti1)a1a ni1-ser i1-1 i r os i1-D-1e uci1-1euc i1-arginil-proliletilami da»
N-(a1f a)-f e netílaminocarbonil-3-(l-na f fc i1)a1a n i1-ser i1-1iros i 1 - D - a r g i n il-leucil-arginil- p roliletila m i d a,.
Exemplo.......16
Utilizando o processo descrito no exemplo 14, mas substituindo a morfolina no passo (e) pelas aminas secundárias ou primárias apropriadas e substituindo pelos aminoácidos apropriados, podem preparar-se os compostos seguintes (na forma do isómero L, ou D na posição 3):
N-[2-(1-naftilmetil)-4-(d i e tilami do)succ i n i1]-ser i1-1 i ros i1- D -1 i s i 1 -1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 e t i lamida
N-[2-(1-na ft i1me t i1)-4-(ρ i per i diηoami do)s ucc i nil]-seril-1 iros i1-D-1r ipti1-1e uc i1-ar g ini1-pro1i1eti1am ida.
N - [ 2 - (1 - n a f t i 1 m e t i 1) - 4 - (b u t i 1 a rn i d o) s u c c i n i 1 ] - s e r il-tirosil - D -t i r o s i 1 -1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - p roliletil a m i d a,,
N - [ 2 - (1 - n a f t i 1 rn e t i 1) - 4 - ( M ’ - m e t i 1 p i ρ e r a 2 i η o a m i d o ) - s u c c i n i 1 ] .....s e r i 1 -1 i r o s i 1 - D - a r g i n i 1 -1 s u c i 1 - a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a.
N-[2-(l-naftilmetil)-4-(fenetilami do)succinil]-seril-1irosi1-D-seri1-1e uc i1-arg ini1-pro1i1et i1am i da.
Exemplo.....17
Utilizando o processo descrito no exemplo 12, mas substituindo o hidrocloreto de éster metilico da 3-(1-naftil)alanina no passo (a) por éster metilico ds D-3-(l-naftil)alanina, hidrocloreto de éster metilico de D ou L p-metoxitirosina, hidrocloreto de éster metilico de D ou L fenilalanina, hidrocloreto de éster metilico de D ou L triptofano, hidrocloreto de éster metilico de D ou L p-clorofenilalanina, hidrocloreto de éster metilico de D ou L 3-(2-naftil)alanina, éster metilico de D ou L p-fluorofenilalanina, éster metilico de D ou L 3-(3-piridil)ala.....
nina, e éster metilico de D ou L 3~(3~quinolil)alanina, respectivamen te, podem preparar-se os seguintes compostos:
N-(alfa)-mor f o1i ηocar bon i1-D-3-(1-naftil)alanil-ser i1-1iroί.....!? - 'ti i o s i 1 -1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a..
N - (a 1 f a) - rn o r f o 1 i η o c a r b o n i 1 - (D o u L) (0 - rn e til) -t i r o s i 1 - s e r i 1 t i r o s i 1 - D -1 r i p t i 1 -1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a
N - (a 1 f a ) - m o r f o 1 i η o c a r b o n i 1 - (D ou L) -1 i r o s i 1 - s e r i 1 -1 i r o s i 1 - D J y *| y-^y
Case 4557.PG.02
-66~
-1 i r o s i 1 -1 eucil-arginil-prolile t i 1 a m i d a
N-(a1fa)-mor f o1i nocar boni1-(D o u L)-fe n i laian i1-seri1-t ir os i 1 - D -1 r i p t i 1 -1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a.
N-(alfa)-morfolinocarfoonil~(D ou L)-triptil-seril-tirosil.....D -1 e u c ί 1 -1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a.
N-(a1fa) -mor f o1i nocarbo ni1-(D ou L)(p-clorof eni1) a lani1-ser i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 r i p t i 1 -1 e u c i 1 ~ a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a«
N -- (a 1 f a) - m o r f o 1 i η o c a r fo o n i 1 - (D o u L)-3-(2™ n a f t i 1) a 1 a n i 1 - s e r i 1 -1 i r o s i 1 - D - triptil-leucil-arginil-prol i 1 e t i 1 a m i d a
N-(a1fa)-morfo1iηocarfooni1-(D ou L)(p-f1uorofenil)a1ani1-ser i 1 -1 i r o s i 1 - D - p r o 1 i 1 -1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - ρ r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a.
N-(alfa)-morfolinocarboni1~(D ou L)-3-(3-piridi1)alanil-ser i1-tiros i1-D-1rip t i1-1eu c i 1-arginil-ρro1i1eti1am ida„
N-(alfa)-morfo1inocarfoonil-(D ou L)-3-(3-quiηo1i1)a1ani1-ser i 1 -t i r o s i 1 - D - s e r i 1 ( 0 -1 - fo u t i l)-leuci 1 - a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a..
Exemplo.......1.8
Utilizando o processo descrito no exemplo 14 mas substituindo o 1-naftilaldeido utilizado no passo (a) por p-metoxifoenzaldeído, benzaldeído, 3-indolocarfooxaldeido, p-clorofoenzaldeido, p-fluorofoenzaldeido, 2~naftilaldeído, 3-piridinocarfooxaldeido e 3-quinolinocarboxaldeído, respectivamente, e substituindo por aminoácidos apropriados, podem preparar-se os seguintes compostos (com a configuração D ou L na posição 3)'»
N-(2-(p-metoxifoenzil)-4™(mor f o1i ηoami do)-s uc c i n i1]-ser i1-1i r osi1-D-3™piridila1a n i1-1e ucil-argin i1-pr o1i1e t i1amida»
N-[2-foe ηzi1-4-(mor f o1i ηoam ido)-s uccin i1]-ser i1-1 irosil-D-1 e u c i 1 -1 e u c i 1 - a r ginil-proli 1 © t i 1 a m i d a
N-[2-(3™ i ndo1orne t i1)-4-(mor f o1i noam ido)-s ucci n i1]-ser i1 t i r o s i 1 - D -1 e u c i 1 -1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 © t i 1 a m i d a „
N-[2-(p-c1or ofoenzil)-4-(morf o1i ηoam i do)-succ ini1]-ser i1 t ir os i1-D-trip t i1-1e uc i1-ar g i n i1-pro1i1e t i1am ida.
J ·*γ
Case 4557,. PS»02
N - [ 2 - (p - f 1 u o r o fo e η z i 1) - 4 - ( m o r f o 1 i η o a m i d o) - s u c c i n i 1 ] - s e r i 3. -1 i r os i1-D-t irosi1-1eucil-arginil-proliletilami da
N - [ 2 - (2 - n a f t ί 1 m e t i 1) - 4 - (m o r f o 1 i η o a m i d o ) - s u c c i n i 1 ] - s e r i 1 -t i r o s i 3. - D -1 i s i 1 (N - e p silon-ni c o t i n i 1) -1 e u c i 3. - a r g i n i 1 - p r o 3. i 1 e t i 3. amida.
N - [ 2 - (3 - p i r i d i 1 m e t i 1) - 4 - (m o r f o 1 i η o a m ido) - s u c c i n i 3. ] - s e r i 1 -1 i r o s i 3. - D -t i r o s i 1 -1 e u c i 3. -arg i n i 3. - ρ r o 3. i 3. e t i 3. a m i d a
N-[2-(3-(qu i η o 1 i 1 m e t i 1) - 4 - (m o r f o 1 i η o a m i d o) - s u c c i rt i 1 ] - s e r i 3. -1 ir os i 3. -D-ser i 1 - 3. e uc i 1 -ar g i n i 1 -pr olile t i 3. am ida»
Exemplo.......19
Utilizando um programa de síntese idêntico ao descrito no exemplo 1 e substituindo por ácidos e aminoàcidos apropriados utilizando N-alfa-BOC-N-delta-Cbz-D-Orn e N-alfa-BOC-D-Gln para a posição 6 e utilizando o processo previamente descrito, prepararam-se os compostos seguintes, purificaram-se por HPLC, e caracterizaram-se na forma dos seus sais trifluoroacetato: (4-9) [ N - ( 3 - ( 3 - indo 3. o) p r o p i o n i 1) - S e r 4 - D - 0rn&-Pro9-N Η E t ] L H R H (49),
Ry«12,4 minutos, Espec,, Massa Fab m/e 947 (M+H)4'; Anal,. AA: 0,9 Pro; 1,0 Arg; 1,1 Leu; 1,0 Orn; 1,0 Tyr; 0,6 Ser» (4-9) [N~(3-(3-indolo)pr op i o n i1)-Ser4-D-G1n6~Pr o9MHE t]LHRH(50), Ry-14,64 minutos, Espec» Massa Fab m/e 961 (M+H)^5 Anal» AA: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Glu; 1,0 Tyr; 0,6 Ser»
Exemp.lp._.2O
N - ( 3 ·- (3 -1 n d o 3. o) p r o pionil)-Se r - T y r - N - d e 11 a - e 111 - D - G1 n - L e u - Arg - P r o NHEt(51)
Utilizando um programa de síntese idêntico ao descrito no exemplo 19 mas substituindo ter delta-benzilico do ácido N.....
-BOC~D-glutâmico na posição 6, substituiu-se o grupo éster benzilico por etilamina durante a separação do péptido e da resina, para dar N-(3-(3-indolo)propionil)-Ser~Tyr-N-delta-etil-D-Gln-Leu~Arg-ProNHEt na forma do sal trifluoroacetato» Purificou-se o produto por HPLC e eluiu-se na forma de um único pico com Ry-17,17 minutos» Espec» Massa Fab m/e 989(M+H)+. Anal» AA»: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Glu; 1,0 Tyr; 0,6 Ser»
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Case 4557.PG.02
-68Exemplo 21
Utilizando o processo geral descrito no exemplo 1, preparou-se 2 g da resina-péptidò , N-(3~(3-indolo)-propionil)-Ser(0Bzl)-Tyr(0-2-Br~CBZ)-D-N~(epsilon)~FM0C-Lys-Leu-Arg(Tos)~
.....Pro-Q-Resina. Tratou-se a resina com 20¾ de piridina em cloreto de metileno durante a noite à temperatura ambiente para separar o grupo FMOC. Filtrou-se a resina, lavou-se três vezes com DMF-cloreto de metileno (1:1), três vezes com cloreto ds metileno, e secou-se sob vácuo durante a noite. Dividiu-se a resina em duas porçoes iguais, uma acoplou-se com ácido nicotínico e a outra com ácido picolinico» utilizando o mesmo protocolo sintetizador de péptidos que se descreveu no exemplo 1,, Após tratamento e purificação por HPLC obtiveram-se os seguintes compostos:
(4-9)(N-(3-(3-indolo)propio ni1-Ser4-D-Lys6( N - e p si1ο η-n ico t ini1).... pr o 9..... Njr j I p H (52), r γ s 14,86 m i n u t os, E spec. Massa F ab m / e 1066 (M4-M)+„ Anal. AA: 1,1 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Lys; 0,9
Tyr; 0,8 Ser.
(4-9) [ N~ (3- (3-i ndo 1 o) pr op i o n i 1 -Ser 4-D-Ly s6 (N-p i co 1 i no i .1) - Pr o9NHEt] LHRH(53), Ry«18,8 minutos, Espec. Massa Fab. m/e 1066 (M+H)+. Anal. AA; 1,1 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Lys; 0,9 Tyr; 0,8 Ser.
Exemplo......22
ML.Í3-X3™indol.p)propionil)-Ser-;Q/r~D-Lys-X.Nzeps.ilo.Q-iS£,.).zkêyLAr.g-Pro-NHEt(54)
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 8, mas utilizando ácido 3-indolopropiónico em vez de ácido 1.....
-naftilacêtico, obteve-se N-(3-(3-indolo)propioni1-Ser-Tyr-D-Lys(N-epsilon- i.sp )-Leu-Arg-ProNHEt e purificou-se por HPLC, eluiu-se na forma de um único pico com Ry=13,79 minutos, Espec. Massa Fab m/e 1003 (M+H)+. Anal. AA: 1,2 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,9 Tyr; 0,6 Ser»
Exemplo......23
N - (3 - (3 - i n d olo)propio η 11) - S e r - T y r - D - L y s - L e u -- A r g - P r o - N Η E t (5 5)
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 21 mas removendo primeiro o grupo FMOC e depois separando o péptido
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Case 4557,. PO „02
da resina com etilamina, & seguindo o mesmo tratamento, obteve-se N-3-(3-indolo)pr opionil-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Ar g - PrοΝΗ E t e p u r i f icou-se por HPLC,. Eluiu-se o composto com Ry*32,30 minutos, Espec. Massa Fab m/e 961 (M+H)+. Anal,. AA: 1,1 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu;
1,0 Lys; 0,9 Tyr ; 0,6 Ser
Exemplo......24
N - (3 - ( 3 - i n d olo)prop 1 ο η 11,') - Ser - T y r - D - 2 - N a 1 -1- e u - A r g - P r o - D - A1 a Ν Η p 15.0.
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 1 mas iniciando com BOC-D-Ala-NH-Resina (resina 4-metil-benzidrilamina), separando o péptido da resina e os grupos protectores com HF, seguido de tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se o N-(3-(3-i ndolo)pr op i o ni1)-Ser-Tyr-D-2-Na1-Leu-Arg-Pro-D-A1aΝΗ2 na forma do sal trifluoroacetato.
Exemplo25
Nsí3-.(.l-na;Lt.ill.prpp.ipnill-S^-Tyr-D-Tyr-Leu-Arg-Prp-Sar.NH2
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 24 mas iniciando com BOC-Sar~NH-Resina (resina 4-metil-benzidrilamina) e adicionando 0,1¾ ds 4-dimetilaminopiridina à solução ds BOC-Pro em DMF antes do acoplamento, substituindo a posição 3 com ácido 1-naftilpropiónico, seguindo com o mesmo processo e processa mento que previamente se descreveram, pode obter-se N-(3-(1-naf til )propion.il J-Ser-Tyr-D-Tyr-Leu-Arg-Pro-SarNH? e purif icar-se por HPLC.,
Exemplo......26
N-(3-(3-1ndolo)prop1o ni1)-Ser-N-Me-Tyr-D-Trρ-Leu-Ar g~Pr o-NHEt(54)
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 1 mas adicionando 0,1¾ ds 4-dimetilaminopiridina à solução de BOC™ -Ser(OBzl) em DMF antes do acoplamento, seguindo o mesmo processo e tratamento como previamente descrito, pode obter-se M-3-(3-indo1o)pr opio ni1-Ser-N-Me-Tyr-D-Trp-L e u-Ar g-Pr οΝΗEt e p ur i fic a r -se por HPLC.
Exemp.lo_._27
N- ( 3- (3-1 ndo 1 o) pr op i ο η 11) -Ser -Tyr -D-N-Me-Le u--Le u-Ar g- Pr oNHE t (58)
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 1,
327
Case 4557,. Ρθ ,.02
mas adicionando 0,1¾ ds 4-dimetilaminopiridina à solução de BOC~Tyr~(0-2~Br~C8Z) em DMF antes do acoplamento e substituindo os aminoácidos e ácidos apropriados, após tratamento e purificação ρor Η PL C ρ ode obter-se N-(3-(3-i ndolo)-prop io n i1)-Ser-Tyr-D-N-Me- L e u - L e u ·- fi r g - P r ο Ν Η E t.
Exemplo 28
N-(5-(1--naf til )propionil )-N-Me-Ser--Tyr-D-Tr p-Leu-firg-Pro-D-filaNHp
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 24 mas adicionando 0,1¾ de 4-dimetilaminopiridina à solução de ácido 3-(1-naftil)propiónico em DMF antes do acoplamento, seguido do mesmo tratamento e purificação por HPLC como previamente d e s c r i t ο, ρ o d e o b t e r - s e N - (3 - (1 - n a f t i 1) p r o p i o n i 1) - N - M e - 5 e r - T y r - D -Trρ-Leu-Ar g-Pro-D-AlaNH2.
Exemplo29
N - (3 -- (1 - naftil)p r o p i ο η 11) - S e r - T y r - D - 2 - M a 1 - L e u - N - M e - A r g - Pro- D - A1 a NH2
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 24 mas adicionando 0,1¾ de 4-dimetilaminopiridina à solução de N.....BOC-Leu em DMF antes do acoplamento, substituindo pelos aminoácidos e ácidos apropriados, seguido do mesmo tratamento e purificação por HPLC como previamente descrito, pode obter-se N- 3 - (1 - n a f t i 1) p r o p i o n i 1 - S e r - T y r - D - 2 - N a 1 - L e u - N - M e - A r g - P r o - D - A1 a Ν H p«
Exemplo......30
N-(3~( 1-naf til )propioni1 )-Ser-N-Me-T,yr-D-Trp-N-Me-Leu-Arg-Pro-P-AlaMHp
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 24 mas adicionando 0,1¾ de 4-dimetilaminopiridina às soluções em DMF de N-B0C-D-1riptof a ηo(N-indo1o-formilo) e de N-B0C-Ser(0 Βz1) antes do acoplamento, substituindo pelos aminoácidos e ácidos apropriados, seguido do mesmo tratamento e purificação por HPLC como previamente descrito, pode obter-se N-(3~(l-naftil)propionil)-Ser-N-Me-Tyr-D-Trp-N-Me-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2.
327
Case 4557.PG.02
Exemplo 51
N-(5,6-di-hidro-5,5-dimetil-2-oxo-3-fenil-l-(2H)-pirazinoacetil)-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt
Dissolveram-se 1,2-diamino-2-metilpropano (7,4 ml) e formato de metilbenzoilo (10 ml) em etanol absoluto (250 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Concentrou-se a reacção até metade do volume e adicionou-se hexano quente (225 ml). Filtrou-se a solução e colocou-se o filtrado no refrigerador durante a noite. Filtraram-se os cristais resultantes, e secaram-se para dar 5,6-di-hidro~5,5-dimetil-2~oxo-3-fenil-2-(2H)-pirazina. Espec. Massa m/e 203 (M+H)+. Anal. Cale, para Οχ2^14^2θ <έΗ2Ο: C, 69,70; H, 6,82; N, 13,55. Encontrado: C, 70,10; H, 7,04; N, 13,63.
Dissolveu-se o 5,6-di-hidro-5,5-dimetil-2-oxo-3-fenilo (3,5 g) em THF seco (35 ml), canalizou-se solução em THF de bis-trimetilsililamida de sódio 1M (17,2 ml) para a solução sob azoto. Após se ter completado a adição, agitou-se a solução durante 20 minutos adicionais. Adicionou-se gota a gota bromoacetato de etilo (2 ml) em THF seco (2 ml). Continuou-se a agitação durante 48 horas. Verteu-se então a solução em água e extractou-se duas vezes com éter. Os extractos etéreos lavaram-se com salmoura saturada, secaram-se, e concentraram-se in vacuo para dar 5,6-di-hidro-5,5-dimetil-2-oxo-3-fenil-l-(2H)-pirazinoacetato de etilo na forma de cristais brancos. Dissolveu-se este éster em dioxano (7 ml) e tratou-se com solução aquosa 1M de LiOH (6,8 ml) à temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se a solução in vacuo, tratou-se o resíduo com HC1 IN (15 ml) e extractou-se com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos e concentraram-se in vacuo para dar ácido 5,6-di-hidro-5,5-dimetil-2-oxo-3-fenil-l-(2H)-pirazinoacético na forma de cristais brancos; NMR (CDCI3): 7,4-7,8 (m, 5H), 4,3 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 1,4 (s, 6H). Espec. Massa m/e 261 (M+H)+.
Utilizando o mesmo processo e protocolo que se descreveram no exemplo 1 pode acoplar-se o ácido 5,6-di-hidro-5,5-dimetil-2~ -oxo-3-fenil-l-(2H)-pirazinoacético ao BOC-Ser(OBzl)-Tyr-(O-2-Br-CBZ)~D-Trp~(N-formil)-Leu-Arg(Tos)-Pro-0-Resina para dar após separação da resina, remoção dos grupos protectores, tratamento e
purif icação por HPLC, o N-(5,6-di-hidro-5,5-dimetil-2-oxo~3-f e n i 1 1 - (2H) ~p i r a z i noace t i 1) -Ser -T yr -D-T r p-Leu-Ar g- Pr oNHE t.
Exemplo......32
N - alf a - morfolinocarbo η ί 1 - Phe - T r p - S e r - T y r -D-T r p - L e u - fi r g --- P r ο N Η E t (59)
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 12 mas utilizando hidrocloreto de éster metilico de fenilalanina em vez de hidrocloreto de éster metilico de 3-(l-naftil)alanina, sin te ti z o u-se N- ( a 1f a)-morf o1i ηocarbo n i1f e ni1a1anina„ Este com ~ posto acoplou-se a BOC-Phe-Trp(N-formil)-Ser(0-Bzl)-Tyr(0~2-Br- C B 2) - D T r p (N - f o r mil) - L e u - A r g ( Τ o s ) - P r o - 0 - R e s ina, u t i 1 i z a n d o o sintetizador de péptidos e o mesmo protocolo que se descreveu no exemplo 12. 0 tratamento e purificação primeiro em coluna e p h a d e x LH - 2 0 seg u i d o p o r Η P L C d e u o N - (a 1 f a) - m o r f o 1 i η o c a r b o n i 1 -P11 e-Tr ρ-8 er-Tyr-D-Tr p-Le u-Ar g-Pr oNHEt; R γ » 2,45 m iη; Espec. massa Fab m/e (M+H)*; Anal. AA: 1,1 Pro; 1,1 Arg, 1,0 Leu; 1,3 Trp; 0,9 Tyr; 0,4 Ser; 0,9 Phe,,
Preparou-se també m o N-(a1fa)-morfo1iηocarbonil-Phe-Trp-Ser-Tyr D.....Trp-Leu-Arg-ProNHEt por uma síntese completa na fass sólida de acordo com o processo seguinte:
preparou-se a BGC-Phe~Trp(N-formil)~Ser(G-Bzl)-Tyr(0-2-Br-CB2)-D-Trρ(M-formi1)-Leu-Arg(Tos)-Pro-0-Resina a partir de 1 g de BOC-Pro~0-Resina (resina Merrifield) utilizando o protocolo sintetizador de péptidos previamente descrito. Removeu-se o grupo protector BOC da resina-péptidó·. utilizando a solução desbloqueante (TFA/anisolo/dimetilfosfito em CH2CI2)., lavou-se com lava gem b ãsi ca (d i i sopr op i1eti1am i na/CH2C12) ? 1a vo u-se várias vezes com CH0CI2 © DMF, e secou-se,. A esta resina adicionou-se uma solução 0,3 M de 1,l~carbonildiimidazolo em DMF (18 ml) 10 vezes em excesso e misturou-se (borbulhando azoto através dela) durante 5 minutos. Removeram-se os excessos ds reagentes e solvente, lavou-se a resina várias vezes com CHoClp/DMF e secou~se. A esta resina adicionou-se uma solução de rnorfolina 0,3 M em PMF-CH2Cl2 (1:1) (18 ml) e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente,. Removeram-se os excessos de reagentes e solvente,
327
Case· 4557. PG.02
lavou-ss a resina várias vezes com CH2CI2/OMF, secou-se, e subsequentemente tratou-se com etilamina para separar o péptido da resina utilizando as mesmas condições que se descreveram no exemplo 1» Tratou-se o péptido seco com HF para retirar os grupos protectores. Seguindo-se tratamento e purificação por HPLC obteve-se o N-(alfa)-morfoliηocarbonil-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt na forma do sal trifluoroacetato.
Exemplo.....33
M - (a 1 f a ) - m o r f o 1 i η o c a r b o n i 1 - Phe- T r p -Ser - T y r - D - A r g -e u ---- A r g - P r ο Ν Η E t
Utilizando mas utilizando -indoloformilo), o mesmo processo que se descreveu no exemplo 32 o BOC-D-Arg(Tos) em vez do B0C-D-Trp-(N.....
obteve-se N~(alfa)-morfolinocarbonil-Phe-Trp- S e r - T y r - D - A r g - L e u - A r g - Pr ο Ν H Et e p u r i f i c o u - s e ρ o r Η P L C,, Ε1 u i u - s e o composto com Rp~2S,47 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1264 (M+H)*; Anal. AA: 1,1 pro; 2,0 Arg; 1,0 Leu; 0,8 Tyr; 0,6 Ser; 0,8 Trp; 1,1 Phe.
Exemplo......54 ρ, r g - p r o - p - a 1 a Ν H 2 N-(alfa)-morfolinoc a r b ο η 11 - 4 - F - P h e - T r p - S e r -Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH?
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 12 mas utilizando o hidrocloreto de éster metilico de D-4-C1-fenilalanina e o hidrocloreto de éster metilico de 4-F-fenilalanina em vez do hidrocloreto de éster metilico de fenilalanina, obtiveram-se respeetivamente, N-(alfa)-morfolinocarbonil~D-4-Cl-fenilalanina e N-(alfa)-morfolinocarbonil-4-F-fenilalanina. Utilizando o mesmo processo e resina que se descreveram no exemplo 24 e substituindo pelos aminoácidos apropriados, podem o bter-se N-(alfa)-morfo1i ηocar bo ni1-D-4-Cl-Phe-D-Tr p-Ser-Tyr-D- T r p - L e u - A r g - P r o - D - A1 a Ν H 2 © N - (alfa)-morfoli η o c a r b o n i 1 - 4 - F - P h e -·- T r p - S e r - T y r - D - T r p - L e u - A r g - P r o - D - A1 a Ν H 2 J
327
Case 4557,PG,02
Exemplo......35
N-r3-(4-imidazolil)propionin-Trp-Ser-Tyr-D-Trp~Leu-Arg-ProNHEt (411
Utilizando o mesmo protocolo que se descreveu no exemplo 1 s inte ti zo u-se a r es i na B0C-Tr ρ(M-f or m i1)-Ser(0 Βz1)-Tyr-(0-2-Br- C Β Z ) - D - T r p - (N - f o r m i 1) - L e u - A r g (7 o s) - P r o - 0 - R e s i n a e a c ο ρ 1 o u - s e a o ácido 3~(N-im~B0C-4-imidazolil )-propiónico. Separou-se o péptido da resina, trabalhou-se, e purificou-se por HPLC para dar N-(3-(4-i m ida 2o1i1)pr opio nil]-Tr p-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Ar g-Pr οNΗE t, Eluiu-se o composto com Ry=24,7 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1156 (M+H)*, Anal, AA: 1,1 Pro, 1,0 Arg, 1,1 Leu, 1,2 Trp, 0,9
Tyr , 0,5 Ser
Exemplo 36
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 35 e substituindo pelos aminoácidos e ácidos apropriados, sintetizaram-se os seguintes compostos, purificaram-se por HPLC, e caracterizaram-se na forma dos seus sais trifluoroacetato:
(3-9)[N-cinamoil-Trp3-D~Trp6-Pro9-NHEt]LHRH (62), Ry * 16,56 minutos, Espec. Massa Fab m/e 1164 (M*H)+; Anal,, AA: 1,0 Pro, 1,1 Arg, 1,0 Leu, 1,0 Trp, 1,0 Tyr, 0,6 Ser, (3-9)[N~cinam0il-Trp3~D~Leu6~Pro9-NHEt]LHRH (63), Ry = 8,87 minutos, Espec, Massa Fab m/e 1091 (M+H) + ; Anal,, AA: 1,0 Pro, 0,9 Arg, 2,0 Leu, 1,0 Tyr, 0,6 Ser, 0,5 Trp,, (3 - 9 ) [ N - ((p a r a - d i m e t i 1 a m i η o ) c i n a m o i 1 - T r ρ 3 - D - L ε u & - P r o 9 - N Η E t ] L H R H (64), Ry = 12,25 minutos, Espec, Massa Fab m/e 1134 (M+H)*; Anal,, AA: i?i pro, 1,3 Arg, 2,1 Leu, 0,3 Tyr, 0,5 Ser, 0,3 Trp..
(3 9) [ N - (3 - f enil p r o p i o n i 1) - T r p 3 - D - T r p & - P r o 9 - N Η E t ] L H R H (65),
Ry - 7,0 minutos, Espec, Massa Fab m/e 1166 (Mi-H)4; Anal,, AA: 1,0 Pro, 1,0 Arg, 1,0 Leu, 1,9 Trp, 1,3 Tyr, 0,7 Ser, (3-9)[N-(3-fenilpropionil)-Trp3-D-Leu6-Pro9-NHEt]LHRH (66),
Ry - 13,28 minutos, Espec, Massa Fab m/e 1093 (M+H)+; Anal, AA: 1,0 Pro, 1,0 Arg, 2,0 Leu, 1,0 Tyr, 0,6 Ser, 0,7 Trp.
(3-9)[N~(fenilacetil)-Trp3-D-Trp6-Pro9-NHEt]LHRH (67), Ry = 37,5 minutos, Espec, Massa Fab m/e 1079 (M-i-H)4'; Anal. AA: 1,0 Pro, 0,9
327
Case 4557.PG.ο;
·χ!
.,..7 ς.
Arg, 1,1 !... .eu, 1,2 Trp , 0,9 Tyr, 0,6 Ser,.
(3-9)[M-(f ' e n i 1 a c e t i 1) -Trp3-D-L eu6-Pro9-NHEt]LHRH (68), K γ - ή Ο “Λ* 4
minutos, E spec. Massa Fab m/e 1079 (M-i-H)h Anal,. AAs 1 ,0 Pre 7 1,0
Arg, 2,1 t .eu, 0,9 Tyr , 0,7 Ser, 0,7 Trp.
Exemplo......37
Ν -- (5,6 - d 1 - h 1 d r ο - 5,5 - d i meti 1 - 2 -- oxo - 3-fenil-l-(2H) ·- ρ i r a z 1 η o a c e til) -Tr p-Ser --Tyr -ρ-Tr p-Leu-ftr g-Pr oNHE t á c i d o 5,6 - d i - h i d r o 5,5 - d i m e t i 1 - 2 - ο χ o - 3 - f ε n i 1~1~(2H) ρ i r a zinoacético, sintetizado de acordo com o processo descrito no e x e m ρ 1 o 31, pode acopla r - se ao B 0 C - T r ρ (N - i n d o lo- f o r m i 1) - S e r (OBzl )-Tyr(Ο-2-Br-CBZ)-D~Trp(N-indolo-formil)-Leu-Arg(Tos)-Pro-0-Resina seguindo o mesmo processo e protocolo que se descreveram no exemplo 1. Após separação do péptido da resina com etilamina, remoção dos grupos protectores com HF, tratamento e purificação por HPLC pode obter-se N-(5,6-di~hidro-5,5-dimetil-2~oxo-3-fenil-l-(2W)-pirazinoacetil)-Trp-Ser-Tyr~D~Trp~Leu-Arg-ProNHEt.
Exemplo......38
N - (5,6 -- d i - h i d r o -- 5,5 - d i m eti 1 - 2 - ο χ o - 3 - f e η 11 -1 -- (2 H) -- ρ 1 r a z i η o a c e t i 1 --Trp-Ser-Tyr-P-2-Nal-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 □ ácido 5,6-di-hidro-5,5-dimetil-2~oxo~3-fenil-l-(2H)~ -pirazinoacético, sintetizado de acordo com o processo descrito no exemplo 31, pode acoplar-se ao BOC-Trp(N-formil)-Ser(OBzl).....
-Tyr(0-2-Br-C B2)-D~2-Nal-Leu-Ar g(Tos)-Pr o-D-A1a-NH-R esina (res ina
4-mstil-benzidrilamina) utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 24. Separaram-se o péptido e os grupos protectores da resina com HF. 0 tratamento e a purificação por Η P L C ρ o d e m d a r IM - (5,6 - d i - h i d r o - 5,5 - d i m e t i 1 - 2 - ο χ o - 3 - feni 1-1-(2 H) -pir a ziηoace ti1)-Tr p-Ser-Tyr-D-2-Nal~Leu-Arg-Pro-D-A1aNH2 .
Exemplo......39
N - ( 5,6 - d j - h 1 d r o --- 5,5 - d i rn et i 1 - 2 - ο χ o - 3 - (p a r a - C1 - f e n 11)-1-(2 H) - p i r a -zinoacetil-Trp-Ser-Tyr-P-Trp-Leu-Arg-Pro-P-AlalMH?......e
N-(5.6-di-hidro-5.5-dimetil-2-oxo-3-(para-F-fenil)-l-(2H)-pirazi· noacetil-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-P-AlaNH?
Utilizando o processo descrito no exemplo 31 mas substituindo o formato de metilbenzoilo formato de metil(paraJ
327
Case 4557.PG.02
-cloro)benzoílo s por formato de metil(para-fluoro)benzoilo, podem obter-se, respectivamente, ácido 5,6-di-hidro-5,5-dimetil- 2.....ο χ o - 3.....(p a r a - c 1 o r o) f e n i 1 -1 - (2 H) - p i r a z i η o a c é t i c o e á c i d o 5,6 - d i - h i d r o - 5,5 d i m e t i 1 - 2 - ο χ o - 3 - (p a r a - f 1 u o r o)fenil-l~(2 H) - p i r a z i η o acético,. Estes ácidos podem acoplar-se separadamente ao BOC-Trp-(N-formi1)-Ser(OBzl)-Tyr(0-2-Br-CB2)-D~Trp-(N-formil)-Leu-Arg~ (Tos)-Pro-D-Ala-NH-Resina de acordo com o processo descrito no exemplo 24,. Os péptidos e os grupos protectores retiram-se com HF. Tratamento e purificação por HPLC dão N-(5,6-di-hídro-5,5-dimeti1-2-o > < o-3-(para-C1-fen i 1) -1 - (2H)-p i raz inoacetil)-Tr p-Ser-Tyr-D-Trp~Leu-Arg~Pro-D-AlaNH2 e
N-(5,6-di.....h i dr o-5,5-d i met i1-2-oxo-3-(par a-F-fenil)~l-(2H)-pira z inoaceti1)-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-D-AlaNHj, respectivamente.
Exemplo......40
N-(3-.(5-imidazolil )propionil )-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg~Pro-NHEt.......(69)
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 31 mas substituindo as posições 1,2,3 e 6 com ácido 3~[N-B0C-5~imid a ζ o 1 i 1 ] p r o p i ó n i c o, N-BOC- H i s(N~ i m -CBZ), N - B 0 C - T r ρ (N - i n d o 1 o -formilo), e N-BOC-D~Trp(N-indolo~formilo), respectivamente, após processamento e purif icação por HPLC, obteve-se N-(3-(5-imidazolil)~
- p r o p i ο i ί i 1).....H i s -- T r p - S s r - T y r - D - T r p - L eu- A r g - P r o - Ν Η E t. Ε1 u i u - s e o composto com Ry --· 23,20 min.; Espec. Massa Fab m/e 1293 (M+H)+;
Anal-, AA: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,1 Leu; 1,2 Trp; 1,0 Tyr; 0,5 Ser.
Exemplo......41
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 40 e substituindo pelos ácidos e aminoácidos apropriados podem preparar-se os seguintes compostos:
N-(3-fe η i1pr opi o ni1)-hi stidil-triptil-seri1-1i rosi1-D-1i rosil-leucil-arginil-proliletilamida.
N - [ 3 - (4 - c 1 o r o f e n i 1) p r o p i o n i 1 ] - h i s t i d i 1 -t r i p t i 1 - s e r i 1 -1 i r o s i 1 - D -1r ipt i1-1e uci1-ar ginil-prolileti1amida.
N-(4-f1uor of eni1ace t i1)-D-fen ilala ni1-D-tr ipt i1-ser i1-1ir osi1-D-
327
Case 4557.. PG.02
-2- naf t i 1 a. 1 a n i 1 -1 e uc i 1 -ar g i n 11 -pro 111 e t i .1 am i da
IM - (1 - na f t i 1 a c e t i 1) - D - h i s t i d i 1 - D -t r i p t i 1 ~s e r i 1 -t i r o s i1-D-1 i r o s i 1 -1euci1~arg i ni1-pro1A1st i1ami da„
IM-[3-(2-na ftil)pr opionil]-h i stid i1-1r i pt i1-seri1-t i ros i1-D-1r i p ti1-leuc i1-ar g i n i1~pro1i1eti1am i da„
N - (3 - n i c o t i η o i 1) - D - f e n i 1 a 1 a η i 1 - D -1 r i p t i 1 - s e r i 1 -1 i r o s i 1 - D -t i r o s i 1 -1euc i1-arg i ni1-prolile ti1ami da.
Exemplo4.2
Utilizando a mesma resina ε o mesmo processo que se descreveram no exemplo 38 e substituindo pelos ácidos e aminoácidos apropriados, podem preparar-se os seguintes compostos :
N-[3-(4-clorofenil )propionil ]-histidil-tr iptil-ser il-tirosil-D-2-na ft i1a1a n i1-1euc i1-argi ni1-proli1-D-a1an i1am ida„
N ~ [ 3 - (4 f .1 u o r o f e n i 1) p r o p i o n i 1 ] - D - f e n i laia n i 1 - D -1 r iptil-seri 1 -1 i r o s i 1 - D -1 r i p t i 1 -1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - p rolil-D- a 1 a n i 1 a m i d a ,
IM.....[ 3 - (1 - n a f t i 1 a c e t i 1) ] - D - 4 - C1 f e n i 1 a 1 a n i 1 - D -1 r i p t i 3. seril-ti r o s i 1 - D -1 i r o s i .1 - leucil-arginil - p r o 1 i 1 - D - a 1 a n i 1 a m A d a.
IM- (3- n i co t i no i 3.) -f en i 1 a 1 a n i 1 -1 r i p t i 1 --ser i 1 -1 i r os i 1 -D-ser i 1 -1 euci 1-arginil-prol ile ti lamida.
Exemplo......43
Utilizando o processo descrito no exemplo 41 e substituindo pelos.' áci d o s a p r o pr i a d os, ma s a d i c i o n a n d o 0,1 % de 4 - d i m e t A 1 a m i nopiridina à solução em DMF do ácido ou aminoácido que a ser acoplado com o N-metil-aminoácido precedente (em relação ao C-terminal), como descrito no exemplo 3, podem sintetizar-se os compostos seguintes:
IM - [ 3 - (4 - c 1 o r o f e n i 1) p r o p i o n i 1 ] - IM - m e t i 1 - f e n i 1 a 1 a n i 1 -1 r i p t i 3. - s e r i 1 - fcir o s i 1.....D t r i p t i 1 - .1 e u c i 1 a r g i n i 1 - ρ r o 1 ile t i 1 a rn i d a
IM - [ 3 - ( 2 - r ι a f t i 1) p r o p i o n il]-IM~metil D - fenilala n i 1 - D - triptil-seril - IM - m e fc i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 i r o s i 1 -1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a
IM - [ (4 - c 1 o r o f e n i l)acetil]-fe n i 3. a 1 a n i 1 -1 r i p t i 3. - IM - m e t i 1 - s e r i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 r i p t i 1.....1 e u c i 1 - a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 e t i 1 a m i d a „
N - [ 3 (4 - f 1 u o r o f e n i 3.) pr o p i o n i 1 ] -1 r i p t i 1 - ser i 1 N metil-1 i r o s i 1 - D -1ri pti1.....1e ucil-arginil-proliletilami da.
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Exemplo......44 y2Í.ÊÍ£l.2£Ên.:LÍlÇãLÈÍÊn.0..1rEhe-Trp=Ser-l2r-DzAra-Leu-Ar.â-Pro-NHEt nei
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 1 mas substituindo as posições 1,2,3 e 6 com ácido ciclopentilcarb o x i 1 i c o, N - BOC - M - D-Arg(Tos), r e s p e c t i v a m e n t e, segui d o por t r a t a mento e purificação por HPLC como previamente descrito, obteve-se bis-1rif1uoroacetato de N-ciclopentilcarboni1-phe-Tr p ~S er-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-IMHEt. Eluiu-se o composto com Ry=28,2 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1247 (M+H))*; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,9 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,4 Ser; 0,6 Trp; 1,0 Phe,,
Exemplo45
N- (5,6-d 1 —h idr o-5 5-dime ti 1 -2-oxo-3-f eη 11-1-( 2H) -pir az i noace111)
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 1 mas substituindo as posições 1,2,3,5 e 6 com ácido 5,6-di-hidro-5,5-d ime t i1-2-oxo-3-feni1-1-(2H)~pir az inoacético (descrito no exemplo 31), N-BOC~His(N~im-CBZ), N-BOC~Trp(N~indoloformilo), N-BOC-Lys(N~epsilon~CBZ), e N-BOC-D-Trp(N-indoloformilo), respec.....
tivamente, seguindo-se tratamento e purificação por HPLC, obteve-se N-(5,6-di-hidro-5,5-di-hidro-5,5-dimeti1-2-οχo-3-fenil-1-(2 H)-pir a zi ηoaceti1)-His-Trp-Ser-Lys-D-Tr p-Le u-Ar g-ProNHEt na forma do sal bis-trif 1 uor oace tato,. Eluiu-se o composto com Ry-34,4 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1378 (M+H)*; Anal,. AA: 1,1 Pro; 1,2 Arg; 1,1 Leu; 1,5 Trp; 0,9 Lys; 0,6 Ser; 1,0 His,,
Exemplo 46
M-ace t j .1 - Ph e-T rp-Ser -Tyr -D-T rp-Leu-Arg~ ProNHE t.......(72)
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 44 mas substituindopo?ácido acético o ácido ciclopenticarbox i 1 i c o e o N - B 0 C - D - A r g ( T os ) por N - BOC - D - T r ρ (N- i nd o 3, o - f o r m i 1 o); seguindo-se tratamento e purificação por HPLC obteve-se N-acetil-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt na forma do sal trifluoroacetato. Eluiu-se o composto com Ry=20 minutos; Espec., Massa Fab m/e 1223 (M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,2 Trp; 0,9 Tyr; 0,5 Ser; 0,7 Phe,.
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Case 4557.PG.02
Exemplo 47
N -- a c e t11 - P -- Phe-N-Me-l-Nal-S e r -N-Me-Tyr-D-T r p - L e u - A r g - P r ο Ν Η E t
Utilizando o processo descrito no exemplo 43 e substituindo as posições seguintes com os ácidos e aminoácidos seguintes: posição 1 com ácido acético, posição 2 com BOC-D-Phe contendo 0,1¾ de 4-dimetilaminopiridina em DMF, posição 3 com BOC-N-Me-1-•-Mal, posição 4 com BGC-Ser(OBzl) contendo 0,1¾ de 4-dimetilaminopiridina em DMF, posição 5 com BOC-N-Me-Tyr(0-2,6-di-Cl-Bzl), posição 6 com BOC-D-Trp(N-indolo-formilo), posição 7 c o m BOC ~ L e u, e ρ o sição 8 com BOC - Arg(Tos), segui n d o - s e t r a. t a m e n t o e purificação por HPLC pode obter-se N-acetil-D-fenilalanil-N·· m e til......1 - n a f t i laia n i 1 - s e r i 1 - N - m etil-tirosil-D-1 r i p t il-leucil-arg i n i 1 - p r o 1 i 1 e t i lamida..
Exemplo 48
N-ciclppentilcarbonil-4-Cl-D-Phe-Trp-N-Me-Set—Tyr-P-Trp-Leu-Arg-ProNHEt
Utilizando o processo descrito no exemplo 47 e substituindo pelos ácido e aminoácidos apropriados mas adicionando 0,1¾ de
4-dimetilaminopiridina apenas â solução,em DMF, de B0C-D-Trp(N-indolo-formilo) na posição 3 antes do acoplamento com o BOC-N-Me-Ser, seguindo-se tratamento e purificação por HPLC, pode o bter-sfô c i c1ope ntilcarbonil-D-4-C1-feni1a1a n i1-D-1r ipti1-N-meti1-ser i1-1 i r os i1-P-tr ipti1-1euci1-pr o1ileti1ami da.
Exemplo 49
N - (3 - (4 - ç1 - f e n i l)propioni 1 )-P-Trp-Ser-N-Me-Tyr-D -- T r p - L e u - N - M e -Arg-ProNHEt
Utilizando o processo descrito no exemplo 48 e substituindo pelos ácido e aminoácides apropriados mas adicionando, antes do acoplamento, 0,1¾ de 4-dimetilaminopiridina apenas às soluções, em DMF, de BOC-Ser(OBzl) na posição 4 .e de BOC-Leu na posição 7z seguindo-se tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se N- (3 - ( 4 - C1 - f e n i 1) p r o p i o n i 1) - D -1 r i p t il-seril-N-m e t i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 r i ρ ti1-1e uci1-M-me ti1-argin i1-pro1ileti1am ida.
Exemplo......50
Ν- (3- (4-F-f eni 1 )propioni 1 )~D~T rp~Ser -N-Me-Tyr -D-T rp-Leu-Arg-Pro-D-AlaNHp
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 24 s substituindo pelos ácidos e aminoácidos apropriados mas adicionando 0,1¾ de 4-dimetilaminopiridina à solução em DMF de BOC-Ser(OBzl) antes do acoplamento ao BOC-N-Me-Tyr(0-2,6-di-Cl-Bzl), seguindo-se tratamento e purificação por HPLC pode obter-se N-(3- (4 - F - f e n il)propionil)-D -1 r i p t i 1 - seril-N-me t i 1 - fc i r o s i 1-D -1 r i p t i 1 .....1 e u c i 1 -· a r g i n i 1 - p r o 1 i 1 D - a 1 a n i 1 a m i d a.
Exemplo 51
N-(3-(4-Cl-fenil)propionil)-l-Nal-N-Me-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-SarMHp
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 24 mas iniciando com BOC-Sar-NH-Resina (resina 4-metilbenzidrilamina), substituindo pelos ácido e aminoácido apropriados, e adicionando 0,1¾ de 4-dimetilaminopiridina à solução em DMF ds BOC-l-Nal antes do acoplamento ao BOC-N-Me-Ser(OBzl), seguindo-se tratamento e purificação por HPLC, pode obter-se N-(3-(4-Cl- f e n i 1) p r o pioni 1)--1- n a f t i laia n il-N - m e t i 1 - s e r i 1 -1 i r o s i 1 - D -1 r i p t i 1 -1euci1-argini1-pr o1i1-sarcosilamida.
£3SííM2......52
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 35 e substituindo os ácidos © aminoácidos apropriados, prepararam-se os compostos seguintes, purificaram-se por HPLC, e caracterizaram-se na forma dos seus sais trifluoroacetato:
(4-9)[N-(3~(4-hidroxifenil)acetil)-Ser4-D-Trp^-Pro^NHEt]LHRH(73), Ry=33,9 min';: Espec» Massa Fab m/e 982 (M+H)+? Anal,, AAs 1,04 Pro;
1,1 Arg; 1,03 Leu; 0,98 Trp; 0,93 Tyr; 0,53 Ser, (4-9)[N-(3-(4-fluorofenil)acetil)-Ser4-D-Trp6~Pro9NHEt]LHRH(74), Rj»38,53 min; Espec. Massa Fab m/e 984 (M+H)+; Anal. AAs 0,92 Pro; 0,9 Arg; 1,09 Leu; 0,94 Trp; 1,01 Tyr; 0,39 Ser.
(4-9)[N-(3-(4-clorofenil)acetil)-Ser4-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH(75), Ry~~37,22 min; Espec. Massa Fab m/e 1000 (M+H)+; Anal,, AA: 1,10 Pro; 1,05 Arg; 0,99 Leu; 0,9 Trp; 0,91 Tyr; 0,5 Ser»
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Case 4557.PG.02
-81(4-9)[N-(3-(4-hidroxifenil)propionil)-8er4-D-Trp6-Pro^NHEtJLHRH (76) , Rj~34,37 min; Espec. Massa Fab m/e 996 (M+H)+, Anal. AA:
1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 0,7 Trp; 0,9 Tyr; 0,3 Ser (4-9)[N-(3-(4-f1uorofeni1)pr opio n i 1)-S s r 4 - D-Tr p6-Pr oNHEt]LHRH (77) , Ry~41 min; Espec.. Massa Fab m/e 998 (M+H)+; Anal. AA: 1,0
Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu» 1,0 Trp; 1,0 Tyr; 0,6 Ser,.
(4-9) [ N™ (3- (4~rne toxif eni 1 )propioni1 )~Ser 4-D-Tr p6~Pr o^NHEt ] LHRH (73), Ry»39,82 min; Espec. Massa Fab m/e 1010 (M+H)+; Anal. AA:
1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Trp; 1,0 Tyr; 0,6 Ser.
(4-9 )[N-(3-(4-trifluorometilfenil)propionil )-Ser4-D~Trp6-Pro9~ NH£tJLHRH(79), RT»44,5 min; Espec. Massa Fab m/e 1048 (M+H)+;
Anal. AA: 1,06 Pro; 1,06 Arg; 1,0 Leu; 0,76 Trp; 0,95 Tyr; 0,93 Ser „ (4-9)[N-(3-(3-indolo)propionil)-Ser4-D-Thia6~Pro9NHEtJLHRH(80), RT=39,7 min; Espec. Massa Fab m/e 986 (M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 0,7 Thia; 1,0 Tyr; 0,6 Ser.
Exemplo 53
HzII.ltãdâmâ.D.jli.IOase.tU.lzâêLzfcMe-Tyr-D-TrÊ-Leu^Arg-Pro-NHEt.......(81)
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 1 e substituindo o 1-naftilacetilo por 1-adamantilaeetil, o BOC-Tyr-(0-2~Br~Cbz) por BOC-N-Me-Tyr(Q-2,6-di-Cl~Bzl), o BOC-D-Leu por BOC-D-Trp(N-indolo-formilo), e adicionando 0,1% de 4-dimetilaminopiridina à solução em DMF de BOC-Ser(OBzl) antes do acoplamento, seguindo-se tratamento e purificação por HPLC utilizando as mesmas condições que previamente se descreveram, preparou-se trifluoroacetato de N-(l-adamantilacetil)Ser-N-Me-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt, eluiu-se a Ry«30,68 min.; Espec. Massa Fab m/e 1038 (M+H)+; Anal. AA: 0,99 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 0,87 Trp; 0,44 Ser.
Exemplo.....54
N-acetil-l-ÍMal-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt (Isómero A)(82).......e N-acetil-l-Nal-Ser-Tyr-P-Trp-Leu-Arg-ProNHEt (isómero.....B) (85)
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 1 e substituindo o ácido 1-naftilacético por N-acetil-D,L-l-Na1 e o
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Case 4557.PG.02
-82—
BOC-D-Leu por BOC-D-Trp(N-indolo-formilo), seguindo-se o tratamento usual, obteve-se (3-9)[N-Ac-D,L-l-Nal3-D-Trp6-ProNHEt]LHRH na forma de uma mistura racémica, Separaram-se os dois isómeros por HPLC para dar (3-9)[N-Ac-l-Nal3-D-Trp^~ -Pro9NHEt]LHRH (82) isómero A, Ry=39,2 min; Espec. Massa Fab m/e 1087 (M+H)+; Anal. AA: 1,04 Pro; 1,1 Arg; 1,02 Leu; 1,0 Trp; 0,93 Tyr; 0,36 Ser. E (3-9)[N-Ac-l-Nal3-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH (83) isómero B, Ry=40,2 min; Espec. Massa Fab m/e 1087 (M+H)+; Anal. AA: 1,03 Pro; 1,05 Arg; 1,02 Leu; 1,1 Trp; 0,96 Tyr; 0,71 Ser.
Exemplo 55
N-acetil-2-Nal-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProhiHEt (84)
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 1 e substituindo o ácido 1-naftilacético por B0C-2-Nal e o BOC-D-Leu por BOC-D-Trp(N-indol-formilo), seguindo-se o desbloqueamento e remate duas vezes com N-acetil-imidazolo no final da sintese, apõs tratamento e purificação por HPLC obteve-se (3-9)[N-Ac-2-Nal3-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH (84), Ry=39,5min.: Espec. Massa Fab m/e 1087 (M+H)+; Anal. AA: 0,99 Pro; 1,04 Arg; 1,04 Leu; 0,86
Trp; 0,98 Tyr; 0,57 Ser.
Exemplo 56
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 35 e substituindo pelos aminoácidos e ácidos apropriados, sintetizaram-se os seguintes compostos, purificaram-se por HPLC, e caracterizaram-se na forma dos seus sais trifluoroacetato:
(3-9)[N~(3-(4-clorofenil)propionil)-D-Trp3>6-Pro9NHEt]LHRH(85),
Ry = 44,6 min; Espec. Massa Fab m/e 1200 (M+H)+; Anal, AA: 1,0 Pro; 1,2 Arg; 1,0 Leu; 2,0 Trp; 1,0 Tyr; 0,5 Ser.
(3-9)[N-(3-(4-clorofenil)propioni1)-D-Tyr3-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH (86) , Ry = 44,16 min; Espec. Massa Fab m/e 1177 (M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 0,9 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Trp; 2,0 Tyr; 0,8 Ser.
(3-9)[N-(3-(4-clorofenil)propionil)-Tyr3-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH (87) , Ry = 40,18 min; Espec. Massa Fab m/e 1177 (M+H)+; Anal. AA:
1,1 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 0,6 Trp; 1,9 Tyr; 0,6 Ser.
(3-9)[N-(3-(2-fluorofenil)propionil)-Trp3-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH
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Case 4557.P6.02
(88) , RT = 45 min; Espec. Massa Fab m/e 1184 (M+H)*; Anal. AA: 1,0 Pro3 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,5 Trp; 1,0 Tyr; 0,3 Ser,.
(3-9)[N-(3-(3~fluorofenil)propionil)-Trp3-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH (89) , RT « 46,3 min; Espec,. Massa Fab m/e 1184 (M+H)*; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,1 Leu; 0,8 Trp; 0,9 Tyr; 0,6 Ser,.
(3-9)[N~(3~(2,4-difluorofenil)propionil)-D-Trp3> 6~Pro9NHEt]LHRH (90) , RT = 46,75 min; Espec. Massa Fab m/e 1202 (M+H)+; final,. A A 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 1,4 Trp; 0,9 Tyr; 0,6 Ser.
(3-9)[N-(3-(4-f luorofenil )pr opionil )-D-Trp3^'-Pro9NHEt]LHRH (91) , Ργ ™ 47,14 min; Espec. Massa Fab m/e 1184 (M+H)+; Anal» AA 1,0 Pro; 0,9 Arg; 1,0 Leu; 1,6 Trp; 1,0 Tyr; 0,3 Ser, (3-9)[N-(3-(4-f1uor of eni1)prop io ni1)-Trp3-D-Tyr 6-Pro9NHEt]LHRH (92) , RT * 41,34 min; Espec» Massa Fab m/e 1161 (M+H)+; Anal» AA 1,0 Pro; 1,2 Arg; 1,0 Leu; 1,1 Trp; 2,0 Tyr; 0,6 Ser» (3-9)[N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-Trp3 , 6~Pr o9IMHEt]LHRH (93) , RT * 28,27 min; Espec» Massa Fab m/e 1139 (M+H)*; Anal» AA 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 2,9 Tyr; 0,4 Ser.
(3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp3-D-2-Nal6~Pro9NHEt]LHRH(94), RT = 50,75 min; Espec» Massa Fab m/e 1195 (M+H)*5 Anal AA: 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 0,7 Trp; 1,0 Tyr; 0,4 Ser» (3-9)[N-(3~(4-metoxifenil)propionil)-Trp^-D-Trpfo~Pro7'NHEt]LHRH (95), RT * 46 min; Espec, Massa Fab m/e 1196 (M+H)1; Anal, AA: 1,0 Pro; 1,2 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Tyr; 1,7 Trp; 0,5 Ser» (3-9)[M-(3-(4-tr if1uor orne tilfenil)pr op io ni1)-Trp3-D-Tr p&~Pro9MHEt]LHRH(96), RT “ 45,65 min; Espec» Massa Fab m/e 1234 (M+H)*
Anal. AA: 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 2,0 Trp; 1,0 Tyr; 0,5 Ser» (3-9) [N~(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-Trp3~D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH (97) , RT = 43,87 min; Espec» Massa Fab m/e 1184 (M+H)*; Anal. AA 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 2,2 Trp; 1,0 Tyr; 0,3 Ser» (3-9)[N-(3-(4-clorofenil)propionil)-Trp3~D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH (98) , RT * 49,5 min; Espec» Massa Fab m/e 1200 (M+H)+; Anal, AA 1,0 Pro; 1,2 Arg; 1,0 Leu; 2,0 Trp; 1,0 Tyr; 0,5 Ser.
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Case 4557.PG.02
(3-9)[N-(3-(4-hidroxifenil)propionil)-Trp3-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH (99) , Ry = 39,67 min; Espec. Massa Fab m/e 1182 (M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 2,4 Trp; 1,0 Tyr; 0,6 Ser.
(3-9 )[N-(3-(4-f luorof enil )propionil)-D-Trp3,6_pro4,9jvjHEt]LHRH (100) , Ry = 49,89 min; Espec. Massa Fab m/e 1194 (M+H)+; Anal.
AA= 2,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 2,0 Trp; 1,0 Tyr.
(3-9)[N~(2-indolocarbonil)-Trp3-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH(101), Ry=37,62 min; Espec. Massa Fab m/e 1177 (M+H)+; Anal. AA: 1,1 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 0,8 Trp; 1,0 Tyr; 0,7 Ser.
(3-9)[N-(5-f1uoro-2-i ndolocarboni1)-D-Trp3 > 6~Pro9NHEt]LHRH (102), Ry = 47,2 min; Espec. Massa Fab m/e 1195 (M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,0 Leu; 0,9 Trp; 1,0 Tyr; 0,4 Ser.
(3-9)[N-(3-indolopropionil)-D-Trp3,6-Pro9NHEt]LHRH(103), Ry=44,3 min; Espec. Massa Fab m/e 1205 (M+H)+; Anal. AA: 1,1 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 1,7 Trp; 1,0 Tyr; 0,4 Ser.
(3-9)[N-(4-clorofenil)acetil-Trp3-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH(104), Ry=47,15 min; Espec» Massa Fab m/e 1186 (M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 1,4 Trp; 1,0 Tyr; 0,4 Ser.
(3-9)[N-(4-hidroxifenil)acetil-Trp3-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH(105), Ry=40 min; Espec. Massa Fab m/e 1168 (M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 0,9 Arg; 1,0 Leu; 1,2 Trp; 1,0 Tyr; 0,4 Ser.
(3-9)[N-(4-trifluorometilf enil )acetil-Trp3,ó_pro9Nj4Et]LHRH(106), Ry=35,7 min; Espec. Massa Fab m/e 1220 (M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro;
1,1 Arg; 1,0 Leu; 2,3 Trp; 1,0 Tyr; 0,4 Ser.
Exemplo 57A
Utilizando o processo descrito no exemplo 32, e substituindo pelos aminoàcidos apropriados na síntese seguida de tratamento e purificação por HPLC, obtiveram-se os compostos seguintes na forma de sais trifluoroacetato:
(2-9)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-Phe2-D-Trp3 » &-Pro9NHEt]LHRH (107), Ry - 26,24 min.; Espec. Massa Fab m/e 1294 (M+H); Anal.
AA: 0,86 Pro; 0,9 Arg; 1,0 Leu; 1,54 Trp; 1,02 Tyr; 0,42 Ser; 0,98 Phe.
327
Case 4557.PG.02
(2-9)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-Phe2-D-Trp3-D-Trp^-Pro9NHEt]~ LHRH (108), Rj = 24,55 min.; Espec. Massa Fab m/e 1271 (M+H);
Anal. AA: 0,94 Pro; 0,87 Arg; 1,03 Leu; 0,63 Trp; 2,03 Tyr; 0,5 Ser; 1,0 Phe.
(2-9)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-His2-D-Trp£-Pro9NHEt]LHRH (109) , Rj - 32,29 min.; Espec. Massa Fab m/e 1284 (M+H); Anal.
AA: 1,04 Pro; 1,08 Arg; 1,0 Leu; 1,61 Trp; 0,97 Tyr; 0,23 Ser; 0,92 His.
(2-9)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-l-Nal2-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH (110) , Rj = 47,09 min.; Espec. Massa Fab m/e 1344 (M+H); Anal.
AA: 0,99 Pro; 1,08 Arg; 1,02 Leu; 2,05 Trp; 0,99 Tyr; 0,6 Ser.
(2-9)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-D-2-Nal2-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH (111) , Rj = 47,3 min.; Espec. Massa Fab m/e 1344 (M+H)+; Anal. AA: 1,05 Pro; 0,98 Arg; 1,02 Leu; 2,7 Trp; 0,98 Tyr; 0,48 Ser.
(2-9)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-4-Cl-Phe2-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH (112) , Rj = 47,8 min.; Espec. Massa Fab m/e 1328 (M+H)+; Anal.
AA: 1,1 pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 1,8 Trp; 0,9 Tyr; 0,5 Ser.
(2-9)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-D,L-4-F-Phe2-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH (113), Rj = 42 min.; Espec. Massa Fab m/e 1312 (M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 2,2 Trp; 1,0 Tyr; 0,6 Ser.
Exemplo 578
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 32, substituindo por aminoâcidos apropriados na síntese e adicionando 0,1¾ de 4-N,N-dimetilaminopiridina à solução de aminoácido a ser acoplado com o grupo N-metilamino do aminoácido precedente na síntese, após tratamento e purificação por HPLC, obtiveram-se os compostos seguintes na forma de sais trifluoroacetato:
(2-9)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-Phe2-N-Me-Tyr^-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH (114), Rj = 27,68 min.; Espec. Massa Fab m/e 1308 (M+H)+; Anal. AA: 0,97 Pro; 1,0 Arg; 1,05 Leu; 2,06 Trp; 0,5 Ser; 0,98 Phe.
(2-9)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-Phe2-N-Me-Ser4-D-Trp6-Pro9~ NHEtjLHRH (115), Rj = 20,8 min.; Espec. Massa Fab m/e 1308
J
327
Case 4557.PG.02
(M+H)+; Anal. AA= 1,00 Pro; 0,9 Arg; 0,93 Leu; 1,93 Trp; 0,9 Tyr;
1,1 Phe.
(2-9)[N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-Phe2~N-Me-Tyr3-D-Trp6-Pro9NHEtjLHRH (116), Ry = 39,26 min.; Espec. Massa Fab m/e 1285 (M+H)+; Anal. AA= 1,04 Pro; 0,92 Arg; 0,99 Leu; 1,31 Trp; 0,96 Tyr; 0,37 Ser; 0,93 Phe.
Exemplo 53
N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Lys(Nic)-Leu-Arg-ProNHEt (117)
Utilizando o processo descrito no exemplo 32 e substituindo pelos aminoácidos apropriados, preparou-se a resina peptídica N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-Phe-Trp(N-CHO)-Ser(OBzl)-Tyr(0-2-Br-Cbz)-D-Lys(FM0C)-Leu-Arg(Tos)-Pro-0-Resina. Esta resina tratou-se durante a noite com 30¾ de piperidina em DMF para remover o grupo protector FMOC. Lavou-se a resina três vezes com cloreto de metileno, secou-se, e então desbloqueou-se e acoplou-se com ácido nicotinico usando o mesmo protocolo que anteriormente. Separou-se o péptido da resina com etilamina anidra à temperatura ambiente durante 48 horas. Removeram-se os grupos protectores com HF a 0°C durante 1 hora na presença de anisolo. Purificou-se o péptido bruto por HPLC, usando as mesmas condições que se descreveram no exemplo 1, para dar N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Lys(Nic)-Leu-Arg-ProNHEt na forma do sal trifluoroacetato; Ry=20,l min; Espec. Massa Fab m/e 1341 (M+H)+; Anal. AA: 1,07 Pro; 0,7 Arg; 1,06 Leu; 0,97 Lys; 1,04 Tyr; 0,63 Ser; 0,93 Phe.
Exemplo 59
N-(N-alfa-morfolinocarboni1)-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-P-AlaNH? (118)
Utilizando o processo descrito no exemplo 32 mas iniciando com B0C~D-Ala-NH-Resina (resina benzidrilamina) e substituindo pelos aminoácidos apropriados, obteve-se a resina-péptido, N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-Phe-Trp-(N-formil)-Ser(OBzl)-Tyr(0-2-Br-Cbz)-D-Trp-(N-formil)-Leu-Arg-(Tos)-Pro-D-Ala-NH-Resina. Esta tratou-se com HF/anisolo a 0°C durante 1 h para separar o péptido da resina e remover os grupos protectores. Apôs tratamento o
J
327
Case 4557.PG.02
péptido bruto purificou-se por HPLC para dar N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-Phe-Trp-Ser-Tyr~D-Trp-Leu-Arg-Pro-D-filaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=29,22 min; Espec. Massa Fab m/e 1337 (M+H)+; Anal. AA: 0,94 Ala; 1,03 Pro; 0,93 Arg; 1,03 Leu; 2,12 Trp; 0,99 Tyr; 0,55 Ser; 0,98 Phe.
Exemplo 60
N-(5-(4-fluorofenil)propionil)-Trp-Ser-Tyr-D~Lys(Nic)-Leu-Arg~
-Pro-NHEt (119) e
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D~Trp-Ser-Tyr-D-Lys(Nic)-Leu-Arg-ProNHEt (120)
Utilizando o processo descrito no exemplo 1 e substituindo pelos aminoácidos apropriados, obtive-se a resina-péptido N-(3-(4~fluorofenil)propionil)-Trp-(N-CHO)-Ser(OBzl)-Tyr(0-Br-Cbz)-D-Lys(FM0C)-Leu-Arg(Tos)-Pro-0-Resina e N-(3-(4-fluorofenil )propionil-D-Trp(N-CHO)-Ser(OBzl)-Tyr(O-Bi—Cbz)-D-Lys(FM0C)-Leu-Arg(Tos)-Pro-0-Resina. Estas trataram-se separadamente com 30¾ de piperidina em DMF durante a noite para remover os grupos FMOC, então acoplaram-se com ácido riicotínico utilizando o mesmo protocolo que se descreveu previamente. Separaram-se os péptidos das resinas com etilamina anidra à temperatura ambiente durante 48 h. Após tratamento e secagem trataram-se os péptidos brutos com HF/anisolo a 0°C durante 1 h. Após tratamento e purificação por HPLC obtiveram-se respectivamente N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-Trp-Ser-Tyr-D-Lys(Nic)-Leu-Arg-Pro-NHEt; Ry=37,2 min; Espec. Massa Fab m/e 1231 (M+H)+; Anal. AA: 0,9 Pro; 0,8 Arg; 1,1 Leu; 0,9 Lys; 1,0 Tyr; 0,5 Ser; 0,5 Trp e N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp-Ser-Tyr-D-Lys(Nic)-Leu~Arg-ProNHEt, Ργ=35,9 min;
Espec. Massa Fab m/e 1231 (M+H)+; Anal AA: 1,0 Pro; 0,9 Arg; 1,1 Leu; 1,0 Lys; 1,0 Tyr; 0,5 Ser; 1,0 Trp.
Exemplo 61
N-(3~(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp-Ser-N-Me-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt (120) e (5-9)rN-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp-N-Me-Ser~Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt (121)
Utilizando o processo descrito no exemplo 35 e substituindo pelos ácidos e aminoácidos apropriados, BOC-N-Me-Tyr(0-2,4-di-
327
Case 4557.PG.02
-Cl-Bzl) para o composto 120 e BOC-N-Me-Ser(OBzl) para o composto 121, e adicionando 0,1¾ de 4-dimetilaminopiridina à solução de aminoácido a ser acoplado com o grupo N-metilamino do aminoácido precedente na síntese, após tratamento e purificação por HPLC obtiveram-se respectivamente N-(3-(4-fluorofenil)propionil-D-Trp-Ser-NMe-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt, Ry=35,8 min; Espec. Massa Fab m/e 1198 (M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,2 Trp; 0,5 Ser; e (3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil]-D-Trp-N-Me-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt; Ry=46,35 min; Espec. Massa Fab m/e 1198 (M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 1,9 Trp; 1,0 Tyr.
Exemplo 62
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp-Ser-N-Me-Tyr-P-Lys(Nic)-Leu~
-Arg-ProNHEt (122)
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 61 preparou-se a resina-péptidò N-3-(4-fluorofenil)-propionil-D-Trp(N-formil)-Ser(OBzl)-N-Me-Tyr(0-2,6-di-Cl-Bzl)-D-Lys(FMOC)-Leu-Arg(Tos)Pro-0-Resina. Esta tratou-se com 30¾ de piperidina em DMF durante a noite à temperatura ambiente para remover o grupo FMQC. Após lavagem com cloreto de metileno e secagem sob vácuo acoplou-se a resina-péptidò com ácido nicotínico utilizando o protocolo de síntese previamente descrito. Tratou-se subsequentemente a resina com etilamina anidra durante 48 horas à temperatura ambiente para separar dela o péptido. Removeram-se os grupos protectores por tratamento com HF/anisolo a 0°C durante 1 h. Após tratamento e purificação por HPLC obteve-se N-(3-(4-(fluorofenil)propionil)-D-Trp-Ser-N-Me~Tyr-D~Lys(Nic)-Leu-Arg-ProNHEt, Ry=34,63 min; Espec. Massa Fab m/e 1245 (M+H)+; Anal. AA: 1,1 Pro; 0,8 Arg; 1,1 Leu; 0,9 Lys; 0,1 Ser; 0,9 Trp.
Exemplo 65
N-5-( 4-f luorof enil )propionil-D-Trp-(N-indolo-f ormil ~)-Ser-Tyr-D-Trp(N-indolo-formil^-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH^ (123)
Utilizando o processo descrito no exemplo 1 mas iniciando com BOC-D-Ala-NH-Resina (Resina benzidrilamina) e substituindo pelos aminoácidos e ácidos apropriados, obteve-se a resina-péptido N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp(N-indolo~formil)-
327
Case 4557.PG.02
-Ser(0-Bzl)-Tyr-(0-2-Br-Cbz)-D-Trp(N-indolo-formil)-Leu-Arg(Tos)~ -Pro-D-Ala-NH-Resina. Esta tratou-se com HF/anisolo a 0°C durante 1 h. Após tratamento e purificação obteve-se N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp(N-indolo-formil)-Ser-TyrD-Trp(N-indolo-formil )-Leu-Arg-Pro-D-ftlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato,
Ry=44,63 min; Espec. Massa Fab m/e 1283 (M+H)+; Anal. AA = 1,0
Ala; 1,1 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 2,3 Trp; 1,0 Tyr; 0,4 Ser.
Exemplo 64
Utilizando o mesmo processo que se descreveu no exemplo 32, e substituindo a morfolina na síntese pela amina apropriada, prepararam-se os seguintes compostos:
(2-9)[N-(N-alfa-fenetilaminocarbonil)-Phe2-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH (124), RT=48,63 min; Espec. Massa Fab m/e 1328 (M+H)+; Anal. AA: 0,96 Pro; 1,04 Arg; 1,05 Leu; 2,16 Trp; 0,99 Tyr; 0,42 Ser; 0,01 Phe.
(2-9)[N~(N-alfa-ciclo-hexilaminocarbonil)-Phe2-D-Trp6-Pro9NHEt]~ LHRH (125), R7=49,5 min; Espec. Massa Fab m/e 1306 (M+H)+; Anal. AA: 1,03 Pro; 1,0 Arg; 1,01 Leu; 1,24 Trp; 0,96 Tyr; 0,69 Ser; 0,04 Phe.
(2-9)[N-(N-alfa-diciclo-hexilaminocarbonil)-Phe2-D~Trp6-Pro9NHEtjLHRH (126), RT=55 min; Espec. Massa Fab m/e 1388 (M+H)+;
Anal. AA: 0,99 Pro; 1,03 Arg; 1,01 Leu; 2,08 Trp; 0,99 Tyr; 0,60 Ser; 0,45 Phe.
(2-9)[N-(N-alfa-etilaminocarbonil)-Phe2-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH (127), R7=40,83 min; Espec. Massa Fab m/e 1252 (M+H)+; Anal. AA: 1,04 Pro; 1,2 Arg; 0,98 Leu; 1,07 Trp; 0,95 Tyr; 0,4 Ser; 0,09 Phe.
(2-9)[N-(N-alfa-N-metilpiperazinocarbonil)-Phe2-D-Trp6-Pro9NHEt]~ LHRH (128), RT=35,72 min; Espec. Massa Fab m/e 1307 (M+H)+; Anal. AA: 0,98 Pro; 1,06 Arg; 1,03 Leu; 1,97 Trp; 1,01 Tyr; 0,48 Ser; 0,98 Phe.
327
Case 4557.PG.02
Exemplo 65
N-(N-alfa-(N-metilpiperazinossulfonil))-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-ftrg-Pro-NHEt (129)
Utilizando o processo descrito no exemplo 35 sintetizou-se a resina BOC-Trp(N-indolo-formil)-Ser(OBzl)-Tyr(0-2-Br-Cbz)-D-Trp(N-indolo-formil)-Leu-Arg(Tos)-Pro-0-Resina e acoplou-se ao N-(N-alfa-(N-metilpiperazinossulfonil))-Phe usando um protocolo de acoplamento de dois acoplamentos de 6 horas cada. Separou-se o péptido da resina com etilamina, e separaram-se os grupos protectores com HF como previamente descrito. Purificou-se o péptido bruto por HPLC para dar N-(N-alfa-(N-metilpiperazinossulfonil))-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt, Ry=36,32 min; Espec. Massa Fab m/e 1343 (M+H)+; Anal. AA= 1,02 Pro; 0,93 Arg; 1,02 Leu; 2,56 Trp; 0,97 Tyr; 0,46 Ser; 0,74 Phe.
Exemplo 66
Ν-Γ2-(1-naftilmetil)-4-(morfolinoamido)succinil)1-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt isómero A (150) e isómero B (131)
Sintetizou-se ácido 2-(l-naftilmetil)-4-(morfolinoamido)-succinico racémico de acordo com o processo descrito no exemplo 14 e acoplou-se à B0C-Trp-(N-indolo-formil)-Ser(0Bzl)-Tyr(0-2-Br-Cbz)-D-Trp(N-indolo-formil)-Leu-Arg(Tos)-Pro-0-Resina utilizando o processo de acoplamento regular na fase sólida. Separou-se o péptido da resina com etilamina e os grupos protectores com HF, Separou-se o produto racémico e purificou-se por HPLC utilizando as condições previamente descritas para dar N-[2-(l-naftilmetil)-4-(morfoii noamido)succi ni1]-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt isómero A, Ry=47 min; 1,04 Pro; 1,04 Arg; 1,0 Leu; 1,92 Trp; 0,96 Tyr; 0,42 Ser. E Isómero B, Ry=49,62 min; Espec. Massa Fab m/e 1343 (M+H)+; Anal, Afi: 1,03 Pro; 1,04 Arg; 1,01 Leu; 1,97 Trp;
0,96 Tyr; 0,42 Ser,
Exemplo 67
N-(2-(1-naftilmetil)-4-etilamidossuccinil)-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-firg-ProNHEt (152)
Utilizando o processo descrito no exemplo 66 e substituindo o ácido 2-(1-naftilmetil)-4-(morfolinoamido)succinico por ácido 2-(l-naftilmetil)-4-(etilamido)succinico, obteve-se N-(2-(l-
327
Case 4557.PG.02
-naftilmetil)-4-etilamidossuccinil)-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt racémico e purificou-se por HPLC; Ry=48,7 min; Espec, Massa Fab m/e 1300 (M+H) Anal. AA: 1,02 Pro; 1,13 Arg; 1,02 Leu; 1,07 Trp; 0,97 Tyr; 0,54 Ser.
Exemplo 68
N-5-(2-naftil)propioni1-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt (155)
Utilizando o processo descrito no exemplo 41 e substituindo pelo ãcido e aminoácidos apropriados sintetizou-se o N-3-(2-naftil)propionil-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt e purificou-se por HPLC, Ry=46,74 min; Espec. Massa Fab m/e 1363 (M+H)+;
Anal. AA: 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 1,1 Trp; 1,0 Tyr; 0,7 Ser; 1,0 Phe.
Exemplo 69
N-acetil-D-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-firg-ProNHEt (154)
Utilizando o processo descrito no exemplo 46 e substituindo pelos aminoácidos apropriados sintetizou-se o N-acetil-D-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt e purificou-se por HPLC, Ry=38,5 min., Espec. Massa Fab m/e 1223 (M+H); Anal. AA: 1,0 Pro; 1,2 Arg; 1,1 Leu; 2,2 Trp; 1,0 Tyr; 0,5 Ser; 0,9 Phe.
Exemplo 70
N-2-indolinocarbonil-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt isómero A (155) e isómero B (156)
Utilizando o processo descrito no exemplo 47 e substituindo o ácido 5,6-di-hidro-5,5-dimetil-2-oxo-3-fenil-l-(2H)-pirazinoacético por ácido Boc-D,L-2-indolinocarboxilico, sintetizou-se o D,L-N-2-indolinocarbonil-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt, purificou-se e separou-se por HPLC para dar o isómero A, Ry=32,8 min; Espec. Massa Fab m/e 1179 (M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 1,2 Trp; 1,0 Tyr; 0,6 Ser; e o isómero B, Ry=34,54 min; Espec. Massa m/e 1179 (M+H)+; Anal. AA: 1,1 Pro; 1,2 Arg; 1,0 Leu; 1,2 Trp: 1,0 Tyr; 0,6 Ser.
327
Case 4557.PG,02
Exemplo 71
N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-l-Nal-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt (157) e N~(N-alfa-morfolinocarbonil )-2-Nal-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt (158)
Utilizando o processo descrito no exemplo 32, e substituindo pelos aminoácidos apropriados na síntese obtiveram-se o N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-l-Nal-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt, R-|-=40,ó min; Espec. Massa Fab m/e 1158 (M+H)+; Anal. AA: 1,0 Pro; 1,07 Arg; 1,02 Leu; 1,13 Trp; 0,96 Tyr; 0,53 Ser; e o N-(N-alfamorfolinocarboni1)-2~Nal-Ser-Tyr-D~Trp-Leu-Arg-ProNHEt, Rj=41,5 min; Espec. Massa Fab m/e 1158 (M+H)+; Anal. AA: 0,98 Pro; 1,17 Arg; 1,01 Leu; 0,6 Trp; 0,99 Tyr; 0,47 Ser.
Exemplo 72
Utilizando os processos descritos nos exemplos 56 e 62 prepararam-se os seguintes compostos:
N-3-(4-fluorofenil)propionil-D-4-Cl-fenilalanil~seril-tirosil-D-triptil-leucil-arginil-proliletilamida.
N-3-(4-fluorofenil)propionil-D-tirosil-seril-tirosil-D-triptil-leucil-arginil-proliletilamida.
N-3-(4-fluorofenil)propionil-D-5-(indolo)-fluorotriptil-seril-tirosil-D-triptil-leucil-arginil-proliletilamida,
N-3-(4-fluorofenil)propionil-5-(indolo)-fluorotriptil-seril-tirosi1-D-triptil-leucil-arginil-prolil-etilamida.
N-3-(4-fluorofenil)propionil-D-l-naftilalanil-seril-tirosil-D-triptil-leucil-arginil-proliletilamida.
N-3-(4-fluorofenil)propioni1-1-naftilalanil-seril-tirosil-D-triptil-leucil-arginil-proliletilamida.
N-3-(2,4-difluorofenil)propionil-D~triptil-seril-N-metil~tirosil~ -D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-arginil-proliletilamida.
N-3-(3-fluorofenil)propionil-D-triptil-seril-N-metil-tirosil-D-1isil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-arginil-proliletilamida.
N-3-(4-clorofenil)propionil-D-triptil-seril-N-metil-tirosil-D-1isil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-arginil~proliletilamida.
327
Case 4557.PG.
-93N-3-(4-fluorofenil)propionil-D-3-piridilalanil-seril-N-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leuci1-argini1-prolileti1amida.
N-3-(4-fluorofenil)propionil-D-2-tienilalanil-seril-N-metil-tiros i1-D-lisi1(N-epsi1on-nico tinil)-leucxl-argi ni1-pro1i1eti1amida.
N-3-(4-f luorof enil )propionil-D-2-tienilalanil-seril-tirosil-D-lisil-leucil-arginil-proliletilamida.
N-3-(3-i ndolil)propio ni1-D-2-i ndolinocarbonil-D-triptil-seril-tirosil-D-triptil-leucil-arginil-prolilstilamida.
N-(3-(2-naftil)propioni1)-D-2-indoli nocarboni1-D-tr ipti1-ser il—tirosil-D—triptil—leucil—arginil—proliletilamida.
N-(3-(2-naf ti1)pr opio n i1)-2-i ndoli nocarboni1-D-1r i ρ t i1-ser i1-tir os i 1 -D-1 r 1 p t i 1 -1 e uc i 1 -ar g i n i 1 -pr o 1 i 1 e t i 1 am i da.
Exemplo 75
Utilizaram-se os processos descritos nos exemplos 56 e 62 mas iniciando coro BOC-D-Ala-NH-Resina (resina benzidrilamina) e separando o péptido da resina e o grupo protector com HF/anisolo a 0°C durante 1 h» Após tratamento e purificação por HPLC obtiveram-se os seguintes compostos:
N-3-(4-fluorofenil)propionil-D-triptil-ssril-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-arginil-prolil-D-alanilamida.
N-3-(4-f1uorofeni1)prορiοηi1-D-triρt i1-ser i1-1irosi1-D-trip ti1-1euci1-argi ni1-pro1i1-D-alani1amida.
N-3-(4-fluorofenil)propionil-D-3-piridilalanil-seril-lisil(N-epsi1on-nxcotini1)-D-1isi1(N-epsilon-nicotinxlj-leucil-lisil(M-eps i 1 o n- i sopropi 1) -pr ol i 1—D-a 1 a n i 1 am i da.
N-3-(4-fluorofenil)propionil-D-2-tienilalanil-seril-tirosil-D-lisil-leucil-argi ηi1-proli1-D-alani1amida.
N-3-(4-fluorofenil)propionil-D-2-tienilalanil-seril-N-metil-tirosil-D-lisi1(N-epsilon-nicotini1)-leuci1-argini1-prolil-D-alani1amida.
N-3-(4-f1uorofeni1)propioni1-D-tr ipti1-ser i1-N-meti1-1ir osi1-D-
-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-arginil-prolil-D-alanilamida,
Exemplo 74
Utilizando o processo descrito nos exemplos 72 e 73 e substituindo pelos aminoácidos e ácidos apropriados sintetizaram-se e purificaram-se por HPLC os seguintes compostos:
N-3(2-naftil)propionil-D~4-Cl-fenilalanil-D-3-piridilalanil-seri1-1isil(N-epsilon-nicotinil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-3(4-clorofenil)propionil-D-4-Cl-fenilalanil-D-2-tienilalanil-seril-tirosil-D-lisil-leucil-arginil-prolil-D-alanilamida.
N-3(4-fluorofenil)propionil-D-4-Cl-fenilalanil-D-2-tienilalanil-seril-tirosil-D-lisil-leucil-arginil-prolil-D-alanilamida.
N-3-(2-naftil)propionil-D-4-Cl-fenilalanil~D-3-piridilalanil-seril-N-metil-tirosil-d-lisil(N-epsílon-nicotinoil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-3-(2-naftil)propionil-D-4-Cl-fenilalanil-D-3-piridilalanil-N-metil-seril-N-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-3-(2-naftil)propionil-D-4-Cl-fenilalanil-D-3-piridilalanil-N-metil-seri1-1isil-(N-epsilon-nicotinil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil )-leuci1-1isil(N-epsilon-isopropi1)-prolil-D-alanilamida.
N-3-(4-clorofenil)propionil-D-4-Cl-fenilalanil-D-2-tienilalanil-seril-N-metil-tirosil-D-lisil-leucil-arginil-prolil-D-alanilamida.
N-3-(4-clorofenil)propionil-D-4-Cl-fenilalanil-D-tienilalanil-N-metil-seril-tirosil-D-lisil-leucil-arginil-prolil-D-alanilamida.
N-3-(4-clorofenil)propionil-D-4-Cl-fenilalanil-D-2-tienilalanil~
-N-metil-seril-N-metil-tirosil-D-lisil~arginil-prolil-D-alanilamida.
327
Case 4557.PG.02
-95Exemplo 75
N-(5-fluoro-2-indQlocarbonil)-D-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProNHEt <139).
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 35, mas utilizando ácido 5-fluoro-2-indolocarboxílico em vez de ácido 3-(4-imidazolil)propiónico e Boc-D-Trp3(N-indolo-formilo) em vez de Boc-Trp3(N-indolo-formilo). Após tratamento com HF, processamento e purificação por HPLC obteve-se N-(5-fluoro-2-indolocarbonil)-D-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt na forma do sal trifluoroacetato; Ry=47,2 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1195 (M+H)+. Anal, aminoácido: 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Trp; 1,0 Tyr; 0,4 Ser.
Exemplo 76
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 75, mas substituindo pelos aminoàcidos e ácidos carboxílicos apropriados. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC, obtiveram-se os compostos seguintes e caracterizaram-se na forma do sal trifluoroacetato:
(3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-4-Cl-Phe3-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH (140), Ry= 49,80 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1179 (M+H)+. Anal, aminoàcidos: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 0,7 Trp; 1,0 Tyr; 0,5 Ser.
(3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propioni1)-D-Tyr3-D-Trp^~Pro9NHEt]LHRH (141), Ry=41,41 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1161 (M+H)+. Anal, aminoàcidos: 1,1 Pro; 0,9 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Trp; 1,9 Tyr; 0,5 Ser.
(3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-5-F-Trp3-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH (142), Ry=4ó,18 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1202 (M+H)+.
Anal, aminoàcidos: 1,1 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Trp; 1,0 Tyr; 0,4 Ser.
(3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-5-F-Trp3-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH (143), Ry=47,ll minutos; Espec. Massa Fab m/e 1202 (M+H)+.
Anal, aminoàcidos: 1,1 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Trp; 1,0 Tyr; 0,4 Ser.
(3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propioni1)-l“Nal^-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH (144), Ry=50,23 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1195 (M+H)+. Anal, aminoàcidos: 1,0 Pro; 1,2 Arg; 1,1 Leu; 1,0 Trp; 1,0 Tyr; 0,6 Ser
327
Case 4557.PG.02
-96(3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propioni1)-D-l-Mal3-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH (145), Ry=50,23 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1195 (M+H)+.
Anal, aminoâcidos: 1,0 Pro; 1,2 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Trp; 1,0 Tyr; 0,5 Ser.
(3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp3>6-4-0H-Pro4-Pro9NHEt]LHRH (146), Rj=46,5 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1210 (M+H)+. Anal, aminoâcidos: 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 2,3 Trp; 1,0 Tyr.
(3-9)[N-(3-(4-fluorofenil )propionil)-D-Pro3-D-Trp^-Pro9MHEt]LHRH (147) , Ry=41,89 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1095 (M+H)+. Anal, aminoâcidos: 2,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 1,1 Trp; 1,0 Tyr; 0,6
Ser, (3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-Pro3-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH (148) , Rj=40,59 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1095 (M+H)+. Anal, aminoâcidos: 2,0 Pro; 1,1 Arg; 1,1 Leu; 0,8 Trp; 1,0 Tyr; 0,6 Ser.
(3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propioniX)-D-Trp3-D-4-Cl-Phe6-Pro9NHEt]LHRH (149), Rj=50,04 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1179 (M+H)+. Anal, aminoâcidos: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,1 Leu; 1,0 Tyr; 0,7 Trp; 0,6 Ser.
(3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp3-D-Tyr^-Pro9MHEt]LHRH (150) , Rj=41,24 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1161 (M+H)+. Anal, aminoâcidos; 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,1 Leu; 2,0 Tyr; 0,9 Trp; 0,6 Ser.
(3-9)[N-(3-(3,4-difluorofenil)propionil)-D-Trp3?6-Pro9NHEt]LHRH (151) , Ry=47,51 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1202 (M+H)+. Anal, aminoâcidos: i,o Pro; 1,0 Arg; 1,1 Leu; 1,2 Trp; 1,0 Tyr; 0,6 Ser.
Exemplo 77
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 61, mas substituindo pelos aminoâcidos e ácidos carboxílicos apropriados. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC obtiveram-se os compostos seguintes e caracterizaram-se na forma do sal tr if1uoroacetato:
(3-9)[N-(3-(2,4-difluorofenil)propionil)-D-Trp3-NMeTyr5-D-Lys6(N-epsilon-nicotinil)-Pro9NHEt]LHRH (152), Ry=36,10 minutos; Espec.
327
Case 4557.PG.02
Massa Fab m/e 1263 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1.0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Lys; 0,9 Trp; 0,5 Ser.
(3-9)[N-(3-(3-fluorofenil)propionil)-D-Trp3-NMeTyr8-D-Lys^(N-epsilon-nicotinil)-Pro9NHEt]LHRH (153), Ry=35,38 minutos; Espec, Massa Fab m/e 1245 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,1 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,9 Trp; 0,5 Ser.
(3-9)[N-(3-(4-clorofenil)propionil)-D-Trp3-NMeTyr3-D~Lys6(N-epsilon-nicotinil)-Pro9NHEt]LHRH (154), Ry=35,38 minutos; Espec,
Massa Fab m/e 1261 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,9 Trp; 0,5 Ser.
(3-9)[N-(3-(2,4-difluorofenil)propionil)-D~Trp3>^-NMeTyr8-Pro9NHEtjLHRH (155), Ry=47,73 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1216 (M+H)+, Anal, aminoácido: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 0,7 Trp; 0,5 Ser.
(3-9)[N-(3-(4-clorofenil)propionil)-B-Trp3?6-NMeTyr5-Pro9NHEt]LHRH (156), Ry=49,34 minutos; Espec, Massa Fab m/e 1214 (M+H)+.
Anal, aminoácidos: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 2,0 Trp; 0,5 Ser. (3-9)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3-NMeTyr^-D-Trp^— -Pro9NHEt]LHRH (157), Ry=50,88 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1209 (M+H)+, Anal, aminoácidos: 1,0 Pro; 1,2 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Trp; 0,6 Ser.
(3-9)[N-(3~(4~fluorofenil)propionil)-l~Nal3-NMeTyr3~D~Trpé-Pro9NHEt]LHRH (158), RT=51,9S minutos; Espec. Massa Fab m/e 1209 (M+H)+, Anal, aminoácidos: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Trp; 0,6 Ser.
(3-9)[N-(3-(4-bromofenil)propionil)-D-l-Nal3-NMeTyr5-B-Trp6~ Pro9NHEt]LHRH (159), Ry=54,23 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1271 (M+H)t Anal, aminoácido: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Trp; 0,6 Ser.
(3-9)[N-(3-(4-bromofenil)propionil)-l-Nal3-NMeTyr3-D-Trp^-Pro9NHEtjLHRH (160), Ry=56,23 minutos; Espec» Massa Fab m/e 1271 (M+H)+. Anal, aminoácido: 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,2 Trp; 0,5
Ser.
327
Case 4557.PG.02
-98Boc-D-Leu, Etoc-Tyr(0Exemplo 78
Ν-Γ3-(4-Τluorofenil)propioni11-D-Thia-Ser- N-MeTyr-D-LysfN-epsi~ lon-nicotinill-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH? (161)
Modificou-se ligeiramente o protocolo sintético descrito no exemplo 1 como se segue: utilizou-se Boc-D-Ala-NH-Resina (resina benzidrilamina) em vez da Boc-Pro-P-Resina para ser acoplada ao Boc-Pro utilizando dois acoplamentos de 1 hora, utilizou-se Boc-D-Lys(N-epsilon-FMOC) em vez do utilizou-se Boc-N-Me-Tyr(0-2,6-di-Cl-Bzl) em vez do
-2-Br-Cbz), adicionou-se 0,1¾ de DMAP à solução de Boc-Ser(O-Bzl) e utilizaram-se dois acoplamentos de 2 horas cada um para o Boc-D-Thia e para o ácido 3-(4-fluorofenil)propiónico. Após conclusão da síntese tratou-se a resina com solução de 30?á de piperidina em DMF durante a noite para remover o grupo FMOC. Após lavagem (3x) com cloreto de metileno e secagem, acoplou-se a resina com ácido nicotínico utilizando dois acoplamentos de 1 hora cada um. Secou-se a resina sobre P2O5 durante a noite e então tratou-se com HF/anisolo a 0°C durante 1 h, Após processamento e purificação por HPLC, utilizando as mesmas condições que previamente se descreveram, obteve-se o M.-[3-(4-fluorofenil)propionil]-D-Thia-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=33,65 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1255 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,9 Ala; 1,1 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Lys; 0,4 Ser.
Exemplo 79
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 75, mas substituindo pelos aminoácidos e ácidos carboxilicos apropriados, Após tratamento com HF, processamento e purificação por HPLC obtiveram-se os compostos seguintes e caracterizaram-se na forma dos sais trifluoroacetato:
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp3>6-D-Ala10]LHRH (162), Ry=44,23 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1228 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Léu; 1,4 Trp; 1,0
Tyr; 0,4 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp3-NMeTyr5-D-Lys6(N-epsilon-nicotinil)-D-Ala^®]LHRH (163), Ry=33,65 minutos; Espec.
327
Case 4557.PG.02
99Massa Fab m/e 1223 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,8 Trp; 0,4 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp3»^-NMeTyr3-D-AlalO]LHRH (164), Ry=44,93 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1241 (M+H)+.
Anal, aminoácidos: 1,0 fila; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,7 Trp; 0,4 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Thia3-D-Lys^-D-Alal°]LHRH (165), Ry=34,38 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1152 (M+H)+.
Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 1,0 Tyr; 0,7 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Thia3-NMeTyr5-D-Lys6-D-AlalO]LHRH (166), Ry=34,10 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1166 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,6 Ser.
(3-10)[ lM-( 3-( 4-clor ofenil)propionil)-D-Thia3-Ser(O-Bzl)4-D-Lys&-D-Ala10]LHRH (167), Ry=43,46 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1242 (M+H)+. Anal, aminoácido: 1,0 Ala; 1,1 Pro; 1,1 Arg; 1,0 Leu; 1,1 Lys; 0,9 Tyr; 0,6 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-clorofenil)propionil)-D-Thia3-Ser(O-Bzl)4-NMeTyr5-D-Lys6-D-Ala10]LHRH (168), Ry=43,13 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1256 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,9 fila; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,6 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-l-Nal3-NMeTyr3-D-Lys^-D-Ala10]LHRH (169), Ry=36,85 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1194 (M+H)+. final, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,6 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-Pal3-NMeTyr3-D-Lys^-DAla10]LHRH (170), Ry=21,48 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1145 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,7 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-f luorofenil )propionil )-E>-3-Pal3-NMeTyr3-D-Lys6(N-epsilon-nicotinil )-D-fila^]LHRH (171), Ry=23,59 minutos; Espec, Massa Fab m/e 1250 (M+H)+, Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,6 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-clorofenil)propionil)-D-3-Pal3-Lys3(N-epsilon-nicotinil)-D-Lys^(N-epsilon-nicotinil)-D-Alal®]LHRH (172), RT = 22,44 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1336 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0
Case 4557.PG.0'
Arg; 1,0 LsU} 2,0 Lys; 0,6 Ser.
(3—10 ) (N— (3— ( 4—f 1 uor of sni1 )pr opioni 1)—D—Tr ρ—’—NMeTyr D—kys1^1—D— Aia10]LHRH (173), RT=32,48 minutos; Espsc. Massa Fab m/e 1183(M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 1,0 Trp; 0,5 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-1-Nal3-NMeTyr5-D-Lys6(N-epsilon-nicotinil)-D-Ala~®]LHR’i (174), Ry=38,18 minutos; Espec. Massa Fab m/e i299 (M+H)*. Anal» aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,5 Ser.
( 3-10 ) [N- ( 3- ( 4-f 1 uor of enil )pr opioni 1 )-D-4-Cl-Phe3-NMeTyr 5-D-Lys6-= -D-Ala103LHRH (175), Ry=35,82 minutos; Espec. Massa Fab m/e
1178 (M+H)'·'. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; l,0Arg; 1,0
Leu; 1,0 Lys; 0,5 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-f1uorof®ni1)propioni1)-D-l-Nal 3-h h Ph e4-NMeTyr 5-D-Lys*~D~Ala10]LHRH (176), Ry=45,5S minutos; Espec. m/e 1282 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Proj 1,0 Leu; 1,0 Lys.
lassa Fab 1,0 Arg;
(3-10)[N-(3-(4-f1uorofsni1)propioni1)-D-3-Bal -MMMeTyr 5-D-Lys‘ •Ala10]LHRH (177), RT =36,8 minutos; Espec (M+H)*. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1.
1,1 Lys; 0,8 Ser.
(3—10)[N-(3-(4-fluorofenil)propioni1)—D—1 HRH (178), Ry=40,28 minutos; Esp;
Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0
1,0 Hcit; 0,7 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-f1uorofeni1)prop ioni1)-D-l-Na13-NMeTyr-'-B~Lys^-D-Ala10]LHRH (179), RT=36,68 minutos; Espec.
(M+H)+. Anal. Aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro;
1,0 Lys; 0,6 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-l-Nal3-AlaÍO]LHRH (ISO), Ry-40,98 minutos;
(M+H)*. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; :
9 e®s(M+H)
6_r
Massa Fab fíi /e 1200
1,0 Arg; 1,0 Leu;
3? rf
^-NMeTyr0- -D-Kci
Massa Fab m/e
1,0 Arg; 1,0 Ι_'Έϊϋ ?
Massa Fab ffi /e 1194
1,0 Arg; 1,0 Leu;
7-
•NMeTyr --D- -Ser^-I rj-
Mssss Fs&b m/e 1153
1,0 Arg- 1,0 Leu;
)[N-(3-(4-f luorof enil )pr opionil )-D-l-Mal3-NMeTyr°-D-Ser'·’ (181), Ry=41,15 minutos; Espec. Γ
4assa o m/e
Anal, aminoácidoí
Ala; 1,1 Pro;
i-w y;
1,0 Leu
11'
JL * 'u.* I
J
327
Case 4557„Ρβ„0ί •Ί01'
Ma b m/e 1215 ; 1.0 Leui (3-10)[N-(3-(4-f1uorofeni1)propioniI)-D-Tr,
-Ala10]LHRH (182), Ry=36,5 minutos; Espe (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,1 1,0 Lys; 0,6 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Thiaz3-NMeTyr3-D-Lys6-D-Ala10]LHRH (183), Ry=27,26 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1151 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,1 Pro; 1,0 Arg; 1,1 Leu; 1,0 Lys; 1,0 Thiaz; 0,6 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3-NMeTyr5-D-3-Pal6D-Alalc]LHRH (184), RT=37,9 minutos; Espec. Mas b m/e » Π1'5 .4 il. aminoácidos: 1,0 Ala; 1,1 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu;
(3-10)[N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-l-Nal3-MMeTyr5-D-Lys6-Cha7-D-Ala~®]LHPH (185), Ry=3S,46 minutos; Espec. Massa Fab fíii /<s
1234 (M4 Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,1 Pi ro; 1,0 A r g; 0,9
? 1,0 Lys; 0,o Ser.
(3-1C ))[N- (3-(4 h-f luorof enil )propionil )-0-2-^1--5 Mf-teTyr^-D- Lvgé_ n._
-AlaÍO]LKR (M+H)t Anal, aminoácidos (3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-2-Nal3-NMsTyr5-D-Lys6(? -epsilon-nicotinil)-D-Ala-O]LHRH (187), Ry=37,00 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1299 (M+H)*. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,1 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Lsu; 1,0 Lys; 0,5 Ser.
(3-10)[M-(3-(4-f1uorofeni1)pr opioni1)-D-l-Nal3-Tyr5(OMe)-D-Lys6D~Ala^]LHRH (188), Ry=39,75 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1194
VJ f -! CJ-< ί, Ji‘Li·
Ry=36,18 minutos; Espsc 1,0 fila; 1,1 Pro:
Má m/e 1194
1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 'M.
(Μ+ΗΓ
Anal aminoácidos •ύ'-Τί O ;
Pr o: 1 Π Ar
1,0 Lys; 1,0 Ty r; 0,5 Ser.
(3—10 ) [N-(3- (4—f luorof enil )pr opionil)—D—1—Nal'3—NMePhe3—D—Lys^—D— fíla10]LHRH (189), Ry=40,20 minutos; Espec, Massa Fab m/e 1178
1 (M+H-
Anal, aminoácidos: 1 o Ala;« 1,1 Pro; 1
Arg;
1,0 Lys; 1,1 NMePhe; 0,5 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3-NMeTyr5-D-Lys6NMeLeu7-D-Ala10]LHRH (190), RT=37,98 minutos; Espec. Massa Fab fti/e 1208 (M+Hy‘. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Lys; 0,5 Ssr.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3-Lys5(N-epsilon-
327
Case 4557.PG.02
-102-
-nicotinil)-D-Lysó(N-epsilon-nicotinil)-D-Ala10]LHRH (191), Ry= =34,83 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1355 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,1 Pro; 1,0 Arg; 1,1 Leu; 1,9 Lys; 0,6 Ser.
( 3-10 )[N-(3-(4-f luorof enil )propionil )-D-'l-Nal3-NMeTyr5-D-0rri6-D-AlalQ]LHF?H (192), Ry=37,38 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1180 (M+H)+; Anal, aminoácidos: l^o Ala; 1,1 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,1 Orn; 1,1 NMeTyr; 0,6 Ser.
exemplo 79, em vez do e ácidos
Exemplo 80
Utilizou-se o protocolo sintético descrito no mas utilizando Boc-Lys(N,N-epsilon~isopropil,Cbz)
Boc-Arg(Tos) e substituindo pelos aminoácidos carboxílicos apropriados, Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC obtiveram-se os seguintes compostos e caracterizaram-se na forma dos sais trifluoroacetato:
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-Pal^-Lys8(N-epsilon-nicotinil)-D-Lys6(N-epsilon-nicotinil)-Lys8(N-epsilon-isopropil)-D-Alal8]LHRH (193), Ry=20,88 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1320 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Leu; 1,0
Lys; 0,5 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-clorofenil )propionil )-D-3-Pal':>-NMeTyr8-D-Lys^(N-epsilon-nicotinil)-Lys8(N-epsilon-isopropil)-D-Alaí0]LHRH (194), Ry=26,40 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1280 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,5 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-f1uorofenil)propionil)-D-Trp3-NMeTyr^-D-Lys6(N-epsilon-nicotinil)-Lys8(N-epsilon-isopropil)-D-Ala^-8]LHRH (195), Ry=34,68 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1302 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,4 Ser; 0,3 Trp, (3-10)[N-(3-( 4-f 1 uor of eni 1 )propioni 1 )-D-T rp^-NMeT yr 8-dD-Ty r ^-Lys8(N-epsilon-isopropil)-D-Alal°]LHRH (196), Ry=40,88 minutos;
Espec. Massa Fab m/e 1232 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Leu; 1,0 Tyr; 0,5 Ser; 1,0 Trp.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3-NMeTyr5-D-Lys^(N-epsilon-nicotinil)-Lys8(N-epsilon-isopropil)-D-Alal8]LHRH (197), Ry=38,97 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1313 (M+H)+. Anal.
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Case 4557.PG.02
-103 aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,7 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-8alo-NMeTyr®-D-Lys^(N-epsilon-isopropil)-D-Ala^®]LHRH (198), Ry=38,í6 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1242 (M+H)*. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 fírg; 1,0 Leu; 0,6 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionilJ-D-i-Nal^-NMeTyr^-D-Lys^-Lys®(M~epsilon-isopropil)-D-Ala10]LHRH (199), Ry=35,78 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1208 (M+H)*. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,1 Pro; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,5 Ser» (3-10)[N-(3-(4-f1uorofsnil)propio n i1)-D-l-Nal3-Tyr®(OMe)-D-Lysé~ (N-epsilοη-nico tini1)-Lys®(N-epsi1o n-i sopropi1)-D-A1a1 θ]LHRH (200), Rj=42,58 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1313 (M+H)*. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,2 Pro; 1,1 Leu; 1,0 Lys; 1,0 Tyr; 0,5
Ser.
(3-10)[N~(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-l-Nal^-D-3-Pal6-Lys®(N-epsilon-isopropil)-D-fila-®]LHRH (201), Ry=3S,92 minutos; Espec, Massa Fab m/e 1214 (M+H)*. final, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Leu; 0,9 Tyr; 0,6 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3-Ser4(0Bzl)-D-3-Pal6-Lys8(N-epsilon-isopropil)-D-Ala10]LHRH (202), FT=41,33 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1304 (M+H)*, final, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Leu; 0,9 Tyr; 0,6 Ser, (3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3-Tyr^(0Me)-D-Lysto(N~spsi1oη-2-carboniIpiraz i ni1)-Lys®(N-epsi1on-i sopprορ i1)-D-Alal®]LHRH (203), Rj=48,10 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1314 (M+H)*. final, aminoácidos: l30 fila; 1,2 Pro; 1,1 Leu; 1,0 Lys;
1,1 Tyr; 0,5 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3-NMeTyr5-D-Thiaz^~ -Lyss(N-epsilon-isopropil)-D-Ala^0]LHRH (204), Ry-52,43 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1234 (M+H)*. final, aminoácidos: 1,0 fila; 1,0 Pro; 1,0 Lsu; 0,5 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3-NMeFhe3-D-Lys^(N-epsilon-nicotinil)-D-Ala103LHRH (205), Ry-42,22 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1297 (M+H)*. final, aminoácidos: 0,9 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,9 NMePhe; 0,5 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-f1uor ofeni1)propioni1)-D-l-Nal3-D-Lys^(N-epsi1on~ ~4-msto;;iben2Oil )-Lys°'(N-epsilon-isopropil )-D-Alai^]LHRH (206),
-104Ry=49,18 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1343 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,1 Ala; 1,1 Pro; 1,1 Leu; 0,9 Lys; 1,0 NMeTyr; 0,5 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-B-l-Mal3-NMeTyr5-D-Lys6(N~ -epsilon-2-pirazinocarbonil)-Lys^(N-epsilon-isopropil)-D-Ala^0]~ LHRH (207), Ry=43,23 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1314 (M+H)+.
Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,8 NMeTyr; 0,5 Ser.
(3-10)[N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3-NMeTyr5-B-3-Pal6-Lys®(N-epsilon-isopropil)-D-Ala-^]LHRH (208), Rj=39,13 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1228 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Leu; 1,0 NMeTyr; 0,5 Ser.
Exemplo SI
N-(3-(4-fluorofenil)propioni1)-D-l-Nal-Ser-NHeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-NHEt (209)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 77, mas utilizando 8oc-Lys-(N.N-epsilon-isopropil,Cbz) em vez do Boc-firg(Tos). Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC obteve-se N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon~nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropi1)-Pro-NHEt na forma do sal trifluoroacetato; Ry=41,55 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1270 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Pro; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 1,0 NMeTyr; 0,5 Ser.
Exemplo 82
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-morfolinocarbonil)-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 (210)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 80 para preparar a N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser(Q-Bzl)-NMeTyr(0-2,6-di-Cl-Bzl)-D-Lys(N-epsilon-FMOC)-Leu-Arg(Tos)-Pro-D-AlaNH-Resina. Tratou-se a resina com 30¾ de piperidina em DMF durante a noite para remover o grupo FMOC. Após lavagem e secagem tratou-se a resina com solução 0,3M de carbonildiimidazolo em DMF (18 ml) durante 7 minutos. Após lavagem (3x) com cloreto de metileno tratou-se a resina durante a noite com uma solução 0,3M de morfolina em DMF. Após lavagem (3x) com cloreto de metileno e secagem sobre Ρ2θ5 durante a noite, tratou-se a resina com
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Case 4557.PG.02
-105HF/anisolo a 0°C durante 1 hora. Após processamento e purificação por HPLC utilizando as mesmas condições que se descreveram previamente, obteve-se o N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal~ -Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-morfolinocarbonil)-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; RT=42,7 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1307 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,1 Leu; 0,9 Lys; 0,5 Ser.
Exemplo 83
N-(5~(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilor>-N,-N-metilpiperazinocarbonil )-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 (211)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 82, mas utilizando N-metil-piperazina em vez da morfolina. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC obteve-se N(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-N-MeTyr-D-Lys(N-epsilon-N’-N-metilpiperazinocarbonil)-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=37,30 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1320 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 0,5 Ser.
Exemplo 84
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-Lys(N-epsilon-hidrazinocarbonil)-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 (212) Utilizou-se o processo descrito no exemplo 80 para preparar a N-(3-(4~fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser(0-Bzl)-Lys(N-epsilon-FMOC)-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH-Resina„ Tratou-se esta resina com 30¾ de piperidina em DMF durante a noite para remover o grupo FMOC. Após lavagem (3x) com cloreto de metileno tratou-se a resina durante a noite com hidrazina anidra (1,5 ml) em DMF/cloreto de metileno (1:1)(18 ml). Após lavagem (3x) com cloreto de metileno e secagem sobre Ρ203 durante a noite tratou-se a resina com HF/anisolo a 0°C durante 1 hora. Após processamento e purificação por HPLC, utilizando as mesmas condições que previamente se descreveram, obteve-se o N-(3-(4-fluorofenil )propionil)-D-l-Nal-Ser-Lys(N-epsilon-'nidrazinocarbonil )-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Arg-Pro-D-AlaMH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=34,10 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1308 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,1 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu;
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Case 4557.PG.02
-1062,1 Lys; 0,6 Ser.
Exemplo 85
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-morfoiinocarboni1)-Leu~Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH2 (213)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 82, mas utilizando Boc-Lys(N,N-epsilon-isopropil,Cbz) em vez de Boc-Arg(Tos). Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC obteve-se o N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMe-Tyr-D-Lys(N-epsilon-morfolinocarbonil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=43,65 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1321 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,1 Leu; 1,0 Lys; 1,1 NMeTyr; 0,6 Ser.
Exemplo 86
N-alfa-(3-cloro-4-fluorobenzoil)-Lys(N-epsilon-acetil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNHg (214)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 80 para preparar a N-(3-cloro-4-fluorobenzoil)-Lys(N-epsilon-FMOC)~D-l-Nal-Ser(0-Bzl)-NMeTyr (0-2,6-di-Cl-Bzl)-D-Lys(N-epsilon-Cbz)-Leu-Arg(Tos)-Pro-D-AlaNH-Resína. Tratou-se a resina com solução de piperidina 30%/DMF durante a noite para remover o grupo FMOC. Após lavagem (3x) com cloreto de metileno, acetilou-se a resina utilizando acetilimidazolo a 0,3M em DMF durante 2 horas. Após lavagem (3x) com cloreto de metileno e secagem sobre Ρ2θ5 durante a noite, tratou-se a resina com HF/anisolo a 0°C durante 1 hora. Após processamento e purificação por HPLC, utilizando as condições previamente descritas, obteve-se o N-alfa-(3-cloro-4-fluorobenzoil )-Lys(N-epsilon-acetil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Rj=34,33 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1370 (M+H)^*. Análise de aminoácidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,9 Lys; 0,4 Ser.
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Case 4557.PG.02
-107Exemplo 87
N~alfa~(4~fluorobenzoil)-Qrn(N-delta-acetil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Thiaz-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-P-AlãNH? (215)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 86, mas utilizando ácido 4-fluorobenzóico em vez do ácido 3-cloro-4-fluorobenzóico, Boc-Orn(N-delta-acetil) em vez do Boc-Lys(N-epsilon-FMOC), Boc-D-Thiaz em vez do Boc-D-Lys(N-epsilon-Cbz), e Boc-Lys(N,N-epsilon-isopropil,Cbz) em vez do Boc-Arg(Tos). 0 processo da clivagem do FMOC é eliminado neste caso. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC, utilizando as condições previamente descritas, pode obter-se N-alfa-(4-fluorobenzoil)-0rn(N-delta-acetil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Thiaz-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=38,23 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1362 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,1 Pro; 1,0 Leu; 0,5 Ser;
1,0 Orn.
Exemplo 88
N-alfa-(4-fluorobenzoil)-0rn(N-delta-acetil)-D-l-Nal-Ser-Tyr-D~
-Lys-Leu-firg-Pro-D-AlaNH? (216)
Utilizou-se o mesmo processo que se descreveu no exemplo 87, mas utilizando Boc-Tyr(0-2-Br-Cbz) em vez do Boc-NMeTyr(0-2,6-diCl-Bzl), Boc-D-Lys(N-epsilon-Cbz) em vez do Boc-D-Thiaz, e Boc-Arg(Tos) em vez do Boc-Lys(N,N-epsilon-isopropi1,Cbz). Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC obteve-se o N-alfa-(4~fluorobenzoil)-0rn(N-delta-acetil)-D-l-Nal-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=30,95 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1308 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,0 Ala; 1,1 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 1,0 Lys; 1,0 Tyr; 0,6 Ser; 1,1 Orn.
Exemplo 89
N-alfa-(4-fluorobenzoil)-0rn(N-delta-acetil)-D-l-Nal-Ser-Tyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-leu-Arg-Pro-D-AlaNH? (217)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 88, mas utilizando Boc-D-Lys(N-epsilon-FMOC) em vez do Boc-D-Lys(N-epsilon-Cbz) para dar a N-(4-fluorobenzoil)-0rn(N-delta-acetil)-D-l-Nal-Ser(O-Bzl)-Tyr(0-2,6-diCl-Bzl)-D-Lys(N-epsilon-FM0C)-Leu-Arg(Tos)-Pro-D-AlaNH-Resina. Tratou-se a resina com solução de
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Case 4557.PG.02
-108piperidina 30%/DMF durante a noite para remover o grupo FMOC. Após lavagem (3x) com cloreto de metileno, acoplou-se a resina com ácido nicotínico durante 2 horas. Após lavagem (3x) com cloreto de metileno © secagem sobre Ρ2θ5 durante a noite, tratou-se a resina com HF/anisolo a 0eC durante 1 hora, Após processamento e purificação por HPLC obteve-se o N-alfa-(4-fluorobenzoil )-Orn(N-delta-acetil)-D-l-Nal-Ser-Tyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=32,12 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1413 (M+H)+. Anal, aminoàcidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Arg; 1,0 Leu; 0,9 Lys; 0,9
Tyr; 0,6 Ser; 1,0 Orn.
Exemplo 90
N-alf a-(4-f luoroberizoil )-0rn(N-delta-acetil )-D-l-Nal-Ser-NMeTyr~
-P-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNHg (218)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 89, mas utilizando Boc-NMeTyr(0-2,6-diCl-Bzl) em vez do Boc-Tyr(Ο-2-Br-Cbz) e Boc-Lys(N,N~epsilon-isopropil,Cbz) em vez do Boc-Arg(Tos). Após tratamento com HF, processamento e purificação por HPLC pode obter-se o N-alfa-(4-fluorobenzoil)-0rn(N-delta-acetil)-D-l-Nal~ -Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil )-Pro-D-AlaNH2 na fornia do sal trif luoroacetato; Ry=32,42 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1441 (M+H)+. Anal, aminoàcidos: 1,0 Ala; 1,0 Pro; 1,0 Leu; 0,9 Lys; 1,1 NMeTyr; 0,6 Ser; 1,0 Orn.
Exemplo 91
N-alf a-mor Foliriocarboni 1-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Tr p-Leu-Arg-Pr o-D-AlaNH2 (219)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 32, mas utilizando Boc-D-Ala-NH-Resina (resina benzidrilamina) em vez da Boc-Pro-0-Resina (resina Merrifield). Após a conclusão da síntese tratou-se a resina com HF/anisolo a 0°C durante 1 hora. Após processamento e purificação por HPLC obteve-se o N-alfa-morfolino-carbonil-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; RT =21,66 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1337 (M+H)+. Anal, aminoàcidos: 0,98 Ala; 1,1 Pro; 0,94 Arg; 1,98 Trp; 1,02 Tyr; 0,57 Ser; 0,95 Phe.
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Case 4557.PS»02
-109-
Exemplo 92
Utilizou-se o processo sintético descrito no exemplo 91, mas substituindo pelos aminoácidos apropriados. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC podem-se obter os compostos seguintes na forma do sal trifluoroacetato:
(2-10)[N- ( al f a-mor foi i nocarboni 1 )-D-l-Nal2-D-Tr »6-NMeTyr~’-D~ -Ala10]LHRH (220), RT=2S,51 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1401 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,98 Ala; 0,98 Pro; 0,99 Arg; 1,03 Leu; 0,98 Trp; 0,37 Ser.
(2-10)[N~(alfa~morfolinocarbonil)-l-Nal2-D-Trp^J6-NMeTyr5-D-Ala^-OjLHRH (221), Ry=28,73 minutos; Espec. Massa Fab m/é 1401 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,98 Ala; 1,0 Pro; 0,99 Arg; 1,03 Leu; 0,98 Trp; 0,37 Ser.
(2-10)[N-(alfa-morfolinocarbonil)-Phe2-D-Trp^-NMeTyr^-D-Tyr6-D~ -Ala10]LHRH (222), Ry=26,18 minutos; Espec» Massa Fab m/e 1328 (M+H)+. Anal. aminoácidos: 1,01 Ala; 1,02 Pro; 1,01 Arg; 1,00 Leu; 0,79 Trp; 0,96 Tyr; 0,26 Ser; 0,92 Phe.
(2-10)[N-(alfa-morfolinocarbonil)-l-Nal2-D-Trp6-D-Ala10]LHRH (223), Ry=48,84 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1387 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,95 Ala; 1,04 Pro; 0,97 Arg; 1,05 Leu; 1,00 Tyr; 0,4 Ser; 1,85 Trp.
(2-10)[N-(alfa-morfolinocarboni1)-Phe2-D-Thia^-D-Lys6-D-Alal°]LHRH (224), Ry=30,24 minutos; Espec» Massa Fab m/e 1246 (M+H)+.
Anal, aminoácidos: 1,01 Ala; 0,95 Pro; 1,02 Arg; 1,05 Leu; 1,01 Lys; 0,97 Tyr; 0,59 Ser; 0,99 Phe.
(2-10 )[N- (alf a-mor foli nocarboni 1 )-Phe2-D-Thia'3-D-Lys6(W-epsilon-nicotinil)-D-Ala10]LHRH (225), Ry=31,68 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1351 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,01 Ala; 1,01 Pro; 0,98 Arg; 1,04 Leu; 1,01 Lys; 0,96 Tyr; 0,63 Ser; 1,01 Phe.
(2-10)[N-(alfa-morfolinocarboni1)-Phe2-D-Thia^-NMeTyr5-D-Lys6-D-Ala^OjLHRH (226), Ry=30,35 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1260 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,01 Ala; 1,00 Pro; 1,00 Arg; 1,04 Leu; 1,00 Lys; 0,6 Ser; 0,96 Phe.
(2-10)[N-(alfa-morfoiinocarbonil)-Phe2-D-Thia^~NMeTyr5-D-Lys6(N-epsilon-nicotinil)-D-fila^®]LHRH (227), Ry=32,12 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1365 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,01 Ala; 1,00 Pro;
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Case 4557.PG.02
-1100,97 Arg; 1,03 Leu; 0,99 Lys; 0,61 Ser; 0,98 Phe, (2-10)[N-(alfa-morfolinocarbonil)-D-4-Cl-Phe2-D-Thia3-D-Lys6-D-Aia^®]LHRH (228), Ry=32,72 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1286 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,94 Ala; 1,03 Pro; 1,02 Arg; 1,02 Leu; 0,98 Lys; 0,93 Tyr; 0,54 Ser.
( 2-10 )[N-(alf a-morf olinocarbonil )-D-4-Cl-Phe2-D-Thia3-NMeTyr-J-D~Lys6-D-Ala^]LHRH (229), Ry=31,90 minutos; Espec. Massa Fab m/e
1293 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,96 Ala; 1,04 Pro; 1,03 Arg; 0,98 Leu; 0,99 Lys; 0,5 Ser.
(2-10)[N-(alfa-morfolinocarbonil)-4-Cl-Phs2-D-Thiâ3-NMeTyr^-D~ -Lys^-D-fila^®]LHRH (230), Ry=32,70 minutos; Espec. Massa Fab m/e
1294 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,95 Ala; 1,0 Pro; 1,03 Arg; 1,02 Leu; 0,99 Lys; 0,51 Ser.
(2-10)[N-(alfa-morfolinocarbonil)-D-4-Cl-Phs2-D-3-Pal3-NMeTyr^-D-Ly s&(N-epsilon-nicoti ni1)-Lys^(N-epsilon-isopropil)-D-Ala-®]LHRH (231), Ry=26,71 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1408 (M+H)+.
Anal, aminoácidos: 0,95 Ala; 1,00 Pro; 1,05 Leu; 1,01 Lys; 0,45 Ssr.
(2~lQ)[N-(alfa~morfolinocarbonil)-D-4-Cl~Phe2-D-3-Pal3“Lys5(N-epsilon-nicotinil)-D-Lys^(N-epsilon-nicotinil)-Lys®(N-epsilon-isopropil)-D-Ala~®]LHRH (232), Ry=22,82 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1464 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,02 Ala; 1,1 Pro; 1,05 Leu; 1,94 Lys; 0,56 Ser.
Exemplo 93
N-(alfa-fsnetilaminocarboníl)-Phe-D-Trp-Ser-NMeTyr-D-Tyr-Leu-firg-Pro-D-filaNH? (233)
Utiliza-se o processo sintético descrito no exemplo 92, mas utilizando fenetilamina em vez da morfolina e substituindo pelos aminoácidos apropriados. Após tratamento com HF, processamento e purificação por HPLC obteve-se N-(alfa-fenetilaminocarhonil)-Phe-D-Trp-Ser-NMeTyr-D-Tyr-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroaeetato; Ry=26,78 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1362 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,02 Ala; 1,04 Pro; 1,00 Arg; 1,00 Leu; 0,94 Tyr; 0,26 Ser; 0,83 Trp.
327
Case 4557.PG.02
-111Exsmplo 94
N-falfa-fenetilaminocarfoonil )-D-Phs-D-Trp-Ser-NMeTyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 (254)
Utilizou-se o processo sintético descrito no exemplo 93, mas utilizando Boc-D-Phe em vez do Boc-Phe e Boc-D-Trp em vez do Boc-D-Tyr(0-2-Br-Cbz). Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC obteve-se M-(alfa~fenetilaminocarbonil)-D-Phe-D-Trp-Ser-NMeTyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=48,48 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1385 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,96 Ala; 1,04 Pro; 0,99 Arg; 1,06 Leu; 1,77 Trp; 0,43 Ser.
Exemplo 95
N-(alf a-f eneti laminocarboni 1 )-Phe-D-Trp-Ser-N.MeTyr-D-Tr p-Leu-Ar g-Pro-D-AlaNH? (255)
Utiliza-se o processo sintético descrito no exemplo 94, mas utilizando Boc-Phe em vez do Boc-D-Phe. Após tratamento com HF, processamento e purificação por HPLC obteve-se o N-(alfa-fenetilami nocar borãl)-Phe-D-Trp-Ser-NMeTyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=47,64 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1385 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,97 Ala; 1,0 Pro; 1,02 Arg; 1,06 Leu; 1,76 Trp; 0,39 Ser.
Exemplo 96
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 64, mas substituindo na síntese pelos aminoácidos e aminas apropriados. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC puderam-se obter os compostos seguintes e caracterízados na forma dos sais trifluoroacetato:
(2-9)[N-(alfa-morfolinocarbonil)-Phe2-D-Thia3-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH (236), Ry=43,24 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1261 (M+H)+.
Anal, aminoácidos: 1,01 Pro; 1,0 Arg; 1,02 Leu; 1,01 Trp; 1,00 Tyr; 0,5 Ser; 0,96 Phe.
(2-9)[N-(alfa-morfolinocarbonil)-Phe2-l-Wal3-D-Trp^-Pro9NHEt]LHRH (237), Ry=50,77 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1305 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,02 Pro; 1,1 Arg; 1,07 Leu; 1,08 Trp; 1,02 Tyr; 0,38 Ser; 0,89 Phe.
J
327
Case 4557.PG.02
-112(2-9)[N-(alfa-etilaminocarbonil)-Phe2-D~l-Nal3-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH (238), Ry=48,G8 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1263 (M+H)+.
Anal, aminoácidos: 0,98 Pro; 1,1 Arg; 1,04 Leu; 1,38 Trp; 0,98 Tyr; 0,42 Ser.
(2-9)[N-(alfa-etilami nocarboni1)-Phe2-l-Nal3-D-Trp6-Pro9NHEt]LHRH (239); Ry=49,82 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1263 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,99 Pro; 1,0 Arg; 1,03 Leu; 1,2 Trp; 0,99 Tyr; 0,35
Ser»
Exemplo 97
N-(alfa-4-Cl-fenetilaminocarbonil)-D-4-Cl-Phe-D-Thia-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNHo (240)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 95, mas utilizando 4-Cl-fenetilamina em vez da fenetilamina, Soc-D-4-Cl-Phe em vez do Boc-Phe. Boc-D-Thia em vez do Boc-D-Trp na posição 3, e Boc-D-Lys(M-epsiIon-Cbz) em vez do Boc-D-Trp na posição 6. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC, obteve-se o N-(alfa-4-Cl-fenetilaminocarbonil)-D-4-Cl-Phe-D-Thia-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro~D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=42,52 minutos; Espec. Massa Fab m/e 134S (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,02 Ala; 0,96 Pro; 0,97 Arg; 1,04 Leu; 1,00 Lys; 0,91 Tyr; 0,59 Ser.
Exemplo 98
N-(alfa-4-Cl-fenetilaminocarbonil)-D-4-Cl-Phe-D-Thia-Ser-NMeTyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaMHg (241)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 97, mas utilizando Boc-NMeTyr(0-2,6-di-Cl-8zl) sm vez do Boc-Tyr(0-2-Br-Cbz) e adicionando 0,1¾ de DMAP à solução de Boc-Ser(O-Bzl). Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC, obteve-se o N-(alfa-4-Cl-fenetilaminocarbonil)-D-4-Cl-Phe-D-Thia-Ser-NMe-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=43,30 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1390 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,98 Ala; 0,99 Pro; 1,00 Arg; 1,05 Leu; 0,98 Lys;
0,89 NMeTyr; 0,49 Ser.
J
327
Case 4557.PG.02
-113-
Exemplo 99
N-(5-('4-clorofenil )propionil )-D-4-Cl-Phe-D-Thia-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-ftrg-Pro-P-filaNH? (242)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 63, mas substituindo pelos aminoácidos s ácidos carboxílicos apropriados. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC, obteve-se o N-(3-(4~clorofenil)propionil)-D-4~Cl-Phe-D-Thia-Ser-Tyr-D-Lys~Leu-Arg~Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=25,91 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1333 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,97 Ala; 1,06 Pro; 1,01 Arg; 1,04 Leu; 0,99 Lys; 0,95 Tyr; 0,56 Ser.
Exemplo 100
N-(3-(2-naftil)propionil)-D-4-Cl-Phe-D-5-Pal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropíl)-Pro-D-filaNHo
Í243)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 99, mas utilizando ácido 3-(2-naftil)propiónico em vez do ácido 3-(4-clorofenil)propiónico, Boc-D-3-Pal em vez do Boc-D-Thia, Boc-NMeTyr(0-2,6-diCl-Bzl) em vez do Boc-Tyr(0-2-Br-Cbz), Boc-D-Lys(N-epsilon-FMOC) em vez do Boc-D-Lys(N-epsilon-Cbz), Boc-Lys(N,N-epsilon-isopropil, Cbz) e adicionando 0,1% de DMAP à solução de Boc— -Ser(O-Bzl). Tratou-se a resina, N-(3-(2-naftil)propionil)-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser(0-Bzl)-NMeTyr(0-2,6-diCl-Bzl)-D-Lys(N-epsilon-FMOC)-Leu-Lys(N,N-epsilon-isopropil,Cbz)-Pro-D~AlaNH-Resina, com 30% de piperidina em DMF durante a noite para remover o grupo FMOC, Após lavagem (3x) com cloreto de metileno acoplou-se a resina com ácido nicotínico utilizando dois acoplamentos de 1 hora cada um. Após secagem sobre P2°5 durante a noite, tratou-se a resina com HF/anisolo a 0°C durante 1 hora. Processamento e purificação por HPLC deram o N-(3-(2-naftil)propionil)-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=22,50 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1477 final, aminoácidos: 0,99 fila; 0,97 Pro; 1,04 Leu; 1,02 Lys; 0,52 Ser.
J
327
Case 4557.PG.02
-114Exemplo 101
N-(3-f2-naftil )propionil')-D-4-Cl-Phe-D-5-Pal-Ser-Lys(N-epsilon-nicotiriil)-D-Lys(N-epsilon-nicotiriil )-Leu-Lys(N-epsilon-isopropip-Pro-D-AlaNHg Í245)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 100, mas utilizando Boc-Lys(N-epsilon-FMOC) era vez c’o Boc-MMeTyr(0-2,6-diCl-Bzl), excluindo a adição de 0,1¾ de DMAP e duplicando a quantidade de ácido nicotínico e o seu tempo de acoplamento. Após tratamento com HF, processamento e purificação por HPLC obteve-se o N-(3-(2-naftil)propionil)-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-Lys(N-epsilon-nicotinil)-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)~Lsu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=26,47 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1533 (M+H)+. Anal, aminoâcidos: 0,99 Ala; 0,99 Pro; 1,02 Leu; 1,00 Lys; 0,32 Ser.
N-(3-(2-naftil)propionil)-D-4-Cl-Phe-D-5-Pal-Ser(Ο-Bzl)-Lys(N~
-epsilon-íTicotinil )-D-Lys(M-epsilon-nicofinil )-Le-u-Lys(N-epsilon-isopropiD-Pro-D-AlaNHg (246) obteve-se como um subproduto a partir da síntese anterior; Ry=25,38 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1623 (M+H)+. Anal, aminoâcidos: 0,98 Ala; 0,98 Pro; 1,03 Leu; 1,98 Lys; 0,39 Ser.
Exemplo 102
N-(3-(4-clorofenil)propionil)-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-LysfM-epsilon-isopropil)-Pro-DAlaMH? (247)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 100, mas utilizando ácido 3-(4-clorofenil)propiónico em vez do ácido 3-(2-naftil)propiónico. Após tratamento com HF, processamento e purificação por HPLC obteve-se o N-(3-(4-clorofenil)propionil)-D-4~ -Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=22,07 minutos; Espec, Massa Fab m/e 1461 (M+H)+. Anal, aminoâcidos: 0,99 Ala; 0,99 Pro; 1,02 Leu; 1,00 Lys; 0,32 Ser,
J
327
Case 4557.PG.02
-115Exemplo 105
N-(3-(4-fluorofenil )propionil )-D-4-Cl-P'ne-D-Thia-Ser-NMeTyr-DLys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNHg(248)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 102, mas utilizando ácido 3—(4-fluorofenil)propiónico em vez do ácido 3-(4~clorofenil)propiónieo, Boc-D-Thia em vez de Boc-D-3-Pal, Boc-D-Lys(N-epsilon-Cbz) em vez do Boc-D-Lys(N-epsilon-FMOC), e Soc-Arg(Tos) em vez do Boc-Lys(N,N-epsilon-isopropil,Cbz). Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC obteve-se o N-(3-(4~fluorofenil)propionil)-D-4-Cl-Phe-D-Thia-Sei—NMeTyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; RT =23,5 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1337 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,00 Ala; 1,03 Pro; 0,97 Arg; 1,02 Leu; 0,98 Lys; 0,5 Ser.
Exemplo 104
N-(3-(4-clorofenil)proplonll)-D-4-Cl-Phe-D-l-Nal-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNHg (249)
Utili2ou-se o processo descrito no exemplo 103, mas utilizando ácido 3-(4-clorofenil)propiónico em vez do ácido 3-(4-fluorofenil)propiónico, Soc-D-l-Nal em vez do Boc-D-Thia, e 8oc-Tyr(0-2-Br-Cbz) em vez do Boc-NMeTyr(0-2,6-diCl-Bzl) sem adição de 0,1¾ de DMAP. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC obteve-se o N-(3-(4-clorofenil)propionil)-D-4-Cl-Phe-D-l-Nal-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-filaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=35,3 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1377 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,01 Ala; 0,99 Pro; 0,99 Arg; 1,02 Leu; 1,02 Lys; 0,92 Tyr; 0,45 Ser.
Exemplo 105
N-(3-(4-fluorofenillpropioni1)-D-4-Cl-Phe-D-Thia-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH? (250)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 104, mas utilizando ácido 3-(4-fluorofenil)propiónico em vez do ácido 3-(4-elorofenil)propiónico e Boc-D-Thia em vez do Boc-D-l-Wal. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC obteve-se o N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-4-Cl-Phe-D-Thia-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; RT= =27,02 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1318 (M+H)+. Anal, aminoáciJ
327
Case 4557.PG.02
-116dos: 0,99 Ala; 1,01 Pro; 1,06 Arg; 1,01 Leu; 1,06 Lys; 0,86 Tyr; 0,68 Ser,
Exemplo 106
N-(3-(4-clorofenil)propionil)-P-4-Cl-Pha-NMe-D-l-Nal-Sar-Tyr-&-Lys-Leu-firg-Pi-o-D-AlaNH? (251)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 104, mas utilizando Boc-NMe-D-l-Mal sa vez do 8oc-D-l-Mal ε adicionando 0,1¾ de DMAP à solução de Soc-D-4-Cl-Phe. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC obteve-se o N-(3-(4-clorofenil)propionil)-B-4-CX-Phe-NMe-D-l-Nal-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato; Ry=26,74 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1391 (M+H)+. Anal, asninoácidos: 1,02 Ala; 0,97 Pro; 0,8 Arg; 1,00 Leu; 1,00 Lys; 0,83 Tyr; 0,42 Ser.
Exemplo 107
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 81, mas substituindo na síntese por aminoácidos apropriados sem adição de 0,1¾ de DMAP quando o NMeTyr sstá ausente. Após tratamento com HE, processamento, e purificação por HPLC obtiveram-se os seguintes compostos:
( 3-10 )[N-(3-(4-f luorof enil )pr opionil )-D-l-Nal-^-Phe8-D-Lys6( N-epsilon-nicotinil)-Lyss(N~spsilon-isopropil)-D-Ala^°]LHRH (252), Ry=42,43 minutos; Espec, Massa Fab m/e 1283 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,9 Ala; 1,0 Pro; 1,1 Leu; 1,0 Lys; 1,0 Phe; 0,6 (3-10)[N-(3-(4-f1uor ofeni1)propioni1)-D-3-Sal^-NMeTyr^-D-Lys^(N-epsilon-nicotinil)-Lys8(M-epsilon-isopropil)-D-Ala10]LHRH (253), Ry=39,30 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1319 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,9 Ala; 1,1 Pro; 1,1 Leu; 1,0 Lys; 0,6 Ser, (3-10)[N-(3-(4-f luorof enil )pr opionil )-D-Cha^-MMeTyr~’-D-Lys^(M-epsilon-nicotinil)-Lys8(N-epsilon-isopropil)-D-Alal°]LHRH (254), Ry=39,08 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1269 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 0,9 Ala; 1,1 Pro; 1,1 Leu; 1,1 Lys; 0,6 Ser.
-117Exemplo 108
M-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-l-MaI-Ser-NMsTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Lsu-Lys(M-epsilon-lsopropil^-Pro-SarNHg (255)
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 81, mas utilizando Boc-Sar-MH-resina em vez da Boc-D-Ala-NH-Resina. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC obteve-se o N-(3—(4—fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(M-epsilon-isopropil)-Pro-SarMH2 na forma do sal trifluoroacetato; Rj=38,7 minutos; Espec. Massa Fab m/e 1313 (M+H)+. Anal, aminoácidos: 1,3 Sar; 0,9 Pro; 1,0 Leu;
1,0 Lys; 0,7 Ser.
Exemplo 109
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Mal-Ser-MMeTyr-D-Ser(O-alfa-L-Rha)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNHg
Prepara-se o péptido Lsu-Lys(N,N-epsilon—isopropil,Cbz)-Pro—
-D-AlaNH2 por síntese na fase sólida e depois acopla-se a N-alfa-FMDC-D-Ser(O-tri-ftc-alfa-L-Ramnosil)-0H em DMF e na presença de DCC e de HOBt para dar, após purificação, M-alfa-FMOC-D-Ser(0-tri-Ac-alfa-L-Ramnosil)-Leu-Lys(N,N-epsilon-isopropi1,Cbz)-Pro-D-AlaNH2- Trata-se o péptido obtido com 30¾ de diisopropilamina em DMF e então acopla-se a N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-OH utilizando as condições anteriormente mencionadas para dar N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D~l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Ser(0-tri-Ac-alfa-L-Ramnosil)-Leu-Lys(N,N-epsilon-isopropil, Cbz)-Pro-D-AlaNH2. Hidrogena-se cataliticamente este péptido em metanol a pH 4,5 na presença de catalisador Pd. Mo final da reacção filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado in vacuo. Dissolve-se o resíduo em dimetilacetamida e trata-se com hidrato de hidrazina durante 4 horas à temperatura ambiente. Após remoção dos solventes in vacuo e purificação do resíduo com HPLC pode obter-se o N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ssr-NMeTyr-D-Ser(0-alfa-L-Rha)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato.
327
Case 4557.PG.02
-118-
Exsmplo 110
N-f3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(M-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropi1)-Pro-azaSlyMHo fi uma solução ds Cbs-Pro (1,25 g), hidrocloreto de semicarbazida (5,5 g), e HOBt (6,75 g) em DMF (100 ml) adiciona-se trietilamina (7,5 ml) & DCC (10,5 g) a 0-C com agitação. Agita-se a reacção a 0°C durante 24 horas. Filtra-se o precipitado e concsntra-ss o filtrado in vacuo. Tritura-se o resíduo com soluças saturada de NaHCG'3, filtra-se, lava-se com água e seca-se para dar Cbz-Pro-azaGlyMHo- Hidrogena-se cataliticaoiente o Cbz-Pro-a2aQlyM!Í2 (10 9) em metanol/DMF (1:1) a pH 4,5 em presença de catalisador Pd. Mo final da hidrogenação filtra-se o catalisador © concentra-se o filtrado in vacuo para dar H-Pro-azaGlyNH2.HC1= A uma solução de H-Pro-azsGlyMHo.HCl (2,08 g), HOEt (1,63 g), e Boc-Lys(N,N-epsilon-isopropil,Cbz)-0H (1,26 g) em DMF (40 ml), adiciona-se DCC (2,1 g) com agitação a 0°C durante 2 horas e depois a 4®C durante 24 horas. Após tratamento e trituração com éter obtém-se Boc-Lys(N,N-epsilon-isopropil,Cbz)-Pro-azaClyMHo.
Trata-se o Boc-Lys(N,N-epsilon-iscpropil,CbzJ-Pro-az&GlyNHo com TFA 50%/clorsto de metileno à temperatura ambiente durante 1 hora. Após remoção in vacuo do solvente e do reagente tritura-se o resíduo com éter para dar, após secagem, H-Lys(N,N-spsilon-isopropi1,Cbz)-Pro-azaSlyNH2Acopla-se o H-Lys(N,N-epsilon-isopropil,Cbz)-Pro~azaGryNH2 a N- ( 3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-1-Na1-Ser-NMeTyr lor-nicotinil)-Leu-0H na presença ds DCC e HOBt utilizando as condições anteriormente mencionadas para dar, após tratamento, N-(3-(4-f1uorofenil)propioni1)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicoti ni1)-Leu-Lys(N,N-epsilon-isopropi1,Cbz)-Pro-azaGlyNH2Hidrogena-se cataiiticamsnte este péptido em metanol/DMF (1=1) a pH 4,5 na presença de catalisador Pd. Mo final da hidrogenação filtra-se o catalisador e concentra-se o filtrado in vacuo para dar, após purificação por HPLC, N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon•isopropil )-Pro-a2aGlyN’-’2 na forma do sal trifluoroacetato.
-119Exemplo 111
N-(3-(4-fluorofenil )propionil )-D-l-Nal-Ser-NMsTyr(OMe)-D-Lys(N-epsilon-nicotinil )-Leu-Lysf N-epsi lon-isopropil )-Pr o-D-AlaNHg
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 81, mas utilizando Boc-NMeTyr(OMe) em vez do Soc-NMeTyr(0-2,6-diCl~Bzl). Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC pode obter-se N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-í-Nal-Ser-NMeTyr(OMe)-P-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNHo na forma do sal trifluoroacetato.
Exemplo 112
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 111, mas substituindo pelos aminoácidos apropriados na posição 3. Podem-se obter os seguintes compostos:
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(3-benzotienil)alanil-seril-N-alfa-meti1-tirosi1(0-meti1)-D-1isi1(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(2-tienil)alanil-seril-N-alfa-meti1-tirosil(O-metil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-lsucil~lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-triptil(N-indoloformil)-seril-N-alfa-meti1-tirosil(0-metil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-1isi1(N-epsilon-isopropi1)-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propioni1)-D-4-clorofenilalani1-seril-N-alfa~metil-tirosil(0-metil)-D-lisi1(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(2-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil(0-metil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lis i1(N-epsilon-isopropi1)-proli1-D-alani1am ida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-fenilalanil-seril-N-alfa-metil-1 i r osi1(O-meti1)-D-1isi1(N-epsi1on— nicotini1)-1euci1-1isi1 ( N-epsiIon-i soprop i1)-proli1-D-alani1amida.
N-(3-(4-fluorofenil)propioniI)-D-tirosil(0-metil)-seril-N-alfa-meti1-tirosil(0-metil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisi1(N-epsi1on-i sopr op i1)-pro1i1-D-alani1amida.
N-(3-(4-fluorofenilJpropionil)-D-(4-metilfenil)alanil-seril-N-alfa-meti1-tirosil(0-metil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucilJ
327
Case 4557,PG.02
-120—
-1 i s i 1 (N-epsilo n-i sopropi1)-proli1-D-alanilamida.
N-(3~(4-fluorofenil)propionil)-D-(3-eiclo-hexil)alanil-seril-N~ -alfa-metil-tirosil(0-metil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil )-leucil-lisil(N-epsi1o n-isopropi1)-pr olil-D-alanilamida,
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-0-3-(3,4,5-trimetilfenil)alanil-ser il-N-alfa-rnetil-tirosil (0-metil )-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leuci1-lisil(N-epsilon-isopropi1)-proli1-D-alanilamida. N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(pentametilfenil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil(0-metil)-D-lisil(N-epsilon-nicotini1)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-triptil(N-indolometil)-seril-N~ -alfa-metil-tirosil(0-metil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-pro1i1-D-alani1amida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(bifenil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil(0-metil)-D-lisil(N-spsilon-nieotinil)-Ieucil-lis i1(N-epsilon-i sopropi1)-pro1i1-D-a1ani1ami da,
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(7-metil)triptil-seril-N-alfa-metil-tirosil(0-metil)-D-lisil(N-epsilon-nicotini1)-leucil-lis i1(N-epsi1on-i sopr op i1)-proli1-D-alanilamida,
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(4-metil)triptil-seril-N-alfa-meti1-tirosi1(0-msti1)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-adamantil)alanil-seril-N-alfa-metiltirosil(0-metil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-1isi1(N-epsi1on~i sopropi1)pro1i1-D-alanilami da.
Exemplo 113
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 81, mas substituindo o Boc-Ser(O-Bzl) pelos aminoácidos apropriados. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC podem obter-se os seguintes compostos:
N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-3-(1-naf ti1)alani1-treoni1-N-a1fa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsi1on-i sopr opi1)-proli1-D-alani1amida.
N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-3-(1-naf ti1)alani1-alani1-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropi1)-proli1-D-alanilamida.
J
327
Case 4557.PG.02
-121-
N-(3-(4-fluorofenxl)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil(alfa-amino~ beta-guanidino)propxonil-N-alfa-metxl-txrosxl-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisxl(N-epsxlon-isopropxl)-prolxl-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenxl)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil(alfa-amino-beta-aminojpropionil-M-aXfa-meti1-tirosil-D-Xisil(N-epsilon-ni~ cotinil )-leucil-lxsxl(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanxlamida. N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftxl)alanil-glutaminil-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolxl-D-alanilamida.
N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-3-(1-naf ti1)alani1-ser i 1 ( 0-benzil)-N-alfa-metil-txrosil-D-lisxl(N-epsilon-nicotinil)-leueil~lisil(N-epsi1on-i sopropi1)-proli1-D-a1ani1amida.
N-(3-(4-fluorofenxl)propxonil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril(O-t-but i1)-N-a1fa-met i1-1i rosi1-D-1isi1(N-epsi1οη-ni coti ηi1)-1eucil-1isx1(N-epsi1on-isopropx1)-pro1x1-D-alaηx1amida.
Exemplo 114
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 81, nas substituindo o Boc-N-Me-Tyr(0-2,6-diCl-Bzl) pelos N-alfa-metilaminoácidos apropriados na posição 5. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC podem-se obter os seguintes compostos:
N-(3-(4-fluorofenil)propionxl)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-met i1-4-cl©rofenilaiani1-D-lxsi1(N-eps ilon-nicotinil)-leucil-1isi1(N-epsilon-isopropi1)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftxl)alanil-seril-N-alfa-metil-4-fluorofenilalani1-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisi 1(N -epsi1on-isopr opi1)-pr oli1-D-ala η x1amida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-3-ciclo-hexxlalanil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-1isi1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-alani1amid®.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil(0-etil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolxl-D-alanxlamxda.
N- ( 3- ( 4-f 1 uor ofen i 1 )pr opi oni 1) -D-3- (1 - naf ti 1) alanil -ser i 1 -N-a 1 f a -met i 1 -h i s t xdi n i 1 -D-l is i 1 ( N-eps i1on-nicoti ni1)-1euci1-1isi1(MJ
327
Case 4557.PG.02
-122-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-arginil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsi1o n-isopr opi1)-pro1i1-D-a1ani1amida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-arginil(Ν,Ν-guanidino-dietil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D~alanilamida, N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3~(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-citrulinil-D-1isi1(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsi1on-i sopr opi1)-pr o1i1-D-a1ani1am i da,
N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-3-(1-naf ti1)alani1-ser i1-N-alfa-metil-(4-aminofenil)alanil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-1isi1(N-epsilon-isopropi1)-proli1-D-alanilamida,
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-(4-nitrofenil)alanil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-1isi1(N-epsi1on-isopropϊ1)-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-met i1-(4-ami noaceti1feni1)alani1-D-lisi1(N-epsilon-nicoti ni1)-leuci1-1isi1(N-epsilon-isopropil)-proli1-D-alanilamida. N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-mst i1-1i s i1(N-epsilon-nicotinil)-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-1euci1-1i si1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-a1ani1amida.
Exemplo 115
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 81, mas substituindo pelos aminoácidos apropriados na posição 3. Após tratamento coe HF, processamento, e purificação por HPLC podem obter-se os seguintes compostos:
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-triptil(N-indolo-formil)-seril-N-alfa-metil-tirosi1-D-lisi1(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisi1(N-epsilon-isopropi1)-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-f1uor ofeni1)prop i o ni1)-D-3-(2-tienil)alanil-ser il-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leueíl-lisil(N-epsi1on-isopr opi1)-pr oliI-D-a1ani1amida.
N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-tr ipti1(N-indo1o-meti1)-ser i1-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-eps i1on-isoprop i1)-pro1i1-D-a1an i1amida,
327 ’ώβ
Case 4557. PG.02 ~ fe
-1234-(3~(4~fluorofenil)propionil)-D-(2-metil)tripti!-ssril-N-a!fa-me t i1-tirosi1-D-lisi1(N-spsi1ο η-ni coti η i1)-1euci1-1isi1(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilafíiida.
N-(3—(4-fluorofenil)propionil)-D-(7-mstil)triptil-ssril-N-alfa-ínstil-tirosil-D-lisxl(N-epsilon-nicotinxl )lsucil-!isil(H-spsilon-isopropil)-prolil-D-alaniIa«iid&.
N-(3~{4-fluorofenil)propionil)-D-(4-metil)tripfil-seril-N-alfa-e©til-tirosil-D-li3il(N-®psilon-nicotinil)-leucil“lisil(N-epsilor-isopropil )-prolil-D-alanilamida.
N-(3~(4-fluorofenil)propionil)-D-(5-fluoro)triptil-ssril-N-alfa**arsf il-tirosi 1-D-! isi! (M-epsilon-nicõ tini 1 11-1 isi 1(M-epsi1on-i sopropi1)-proli1-D-alani1amida,
N~(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-(6-fluoro)triptil-seril-M-alfa~ -metiI-tirosi1-D-lisil(H-epsilon-nicotini1)-lsuei1-1isil(M-spsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(4-elorcfsnil)alanil-seril-N-a! fa-iísetil-t ir osil-D-1 isi 1 (N-epsi lon-nico t í ni! )-!soci 1-1 isi 1(N--spsilon-isopropil)-proliI-D-alanilaftiida.
N- 43-(4-fluorof enil )propionil )-D-3-(2-naf til )alanil-ssril-N-alf a ~aietil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-niC0txnil )-lsucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-fenila!arál-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-lsuci1-1isi!(N-epsilon-isoprop i1)-pro!i1-D-alani1amida,
N-( 3-(4-f luorof enil )pr opionil )-D-tirosil(Q~sii®til)-s©ril-M-alfa-ffieíil-tirosil-D-lisil(N-epsilon~nicotinil)-leucil“lisil(N-epsi lon-isopr opi 1 )-prolil-D-alanilaoíida.
N-(3-(4-f lucrofenil )propionil )-D-3-(4-iastilfsnil )alanil-seril-N-alfa-mstil-tirosil-D-lisil(r'-epsiIon-nicotinil )-!st?oil-lxsxl(N-eps i 1 o n~ i sopr op i 1) -pr o 1 i1-D-alani 1 ata ida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(3,4,5-trimstilfsnxl)a!anil-serxl-N-alfa-mstiI-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinxl)-lsucil•-1 isi l(N-spsi lon-isopr opil )-prolil-D-alanila»ísida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(pentafiistilfenil)alanil-seril
-l'-alfa-«ietil-tirosil-D-lisil(N-epsiIon-nicotinil )-leucil-lisil(N~epsilon-isopropiI)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(bifenil)alanil-S3ril-N-alfaJ
327
Case 4557.PG.02
-124-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-lsucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-f1uor of en i1)pr opioni1)-D-3-(1 -aclama n fc i1)alani1-ser i1 -N~alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsi1on-isopropi1)-pro1i1-D-alani1amida.
Exemplo 116
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 81, mas substi tuindo o ácido nicotínico pelos ácidos carboxílicos apropriados Após tratamento com HF, processamento e purificação por HPL podem obter-se os seguintes compostos:
N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-3-(1-naf ti1)alani1-ser i1-N-a1fa -metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-3-indolocarbonil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa -metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-2-indolocarbonil)-leucil-lisil~ (N-eps i1on-isopropi1)-proli1-D-alani1amida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil )-D-3-(l-naf til )alanil-seril-N-alf a -metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-3-quinolinocarbonil)-leucil-lisi1(N-epsilon-isopropi1)-pro!i1-D-alanilamida.
N-(3-(4-f1uorofsn i1)pr opio ni1)-D-3-(1-naf ti1)a1an i1-ser i1-N-a1f a -metil-tirosi1-D-lisi1(N-epsilon-2-piridinocarboni1)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil~D-alanilafflida.
N-(3-(4-f1uor ofeni1)pr op i oni1)-D-3-(1-naf ti1)a1ani1-seri1-N-alfa -me t. i 1 -1 i r os i 1 -D-l is i 1 ( N-eps i 1 on- ( 3-p ir idi no )ace t i 1 )-l euc i 1 -1 i s i1(N-epsilon-isopropi1)-proli1-D-a1ani1ami da.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa -meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1o n-(4-metoxifeni1)ace til)-leucil-1isi1(N-epsilon-isopropi1)-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-3-(1-naf ti1)a1ani1-ser i1-N-alfa -met i1-tirosi1-D-lisi1(N-epsi1o η-3-metoxi benzoi1)-1euci1-1i si1(N-epsi1on-i sopropi1)-proli1-D-alanilamida,
N-(3~(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa -metil-tirosil-D-1isi1(N-epsilon-nicotini1-N’-óxido)-leuci1-1is-i 1 ( N-epsi lon-isopr opi 1 )-pr ol i 1-D-alani lamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa -metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-2-ffletil-nicotinil)-leucil-lisil
327
Case 4557.PG,02
-125( N-epsi lon-isopr opi 1 )-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3~(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-6-metil-nicotinil)-leucil~lisil(N-epsilon-isopropil)-proli1-D-alanilamida.
Exemplo 117
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 116, mas utilizando Boc-D-0rn(N-delta-FMQC) em vez do Boc-D-Lys(N-epsilon-FMOC), Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC podem obter-se os seguintes compostos:
N-(3-(4-fluorofenil)propionxl)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-orniti1(N-delta-nicotini1)-leucil-lisil(N-epsi1on-isopr opi1)-proli1-D-alani1amida =
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(i-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosi1-D-ornitil(N-delta-3-indolocarbonil)-leucil-lisil(N-epsi1on-i sopropi1)-proli1-D-alani1amida,
N-(3-(4-f1uor of enil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-me fci1-tirosi1-D-or ni ti1(N-delta-2-indolocarbonil)-leucil-lisil(N-epsi1on-isoprop i1)-pro1i1-D-a1a ni1amida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil~tirosil-D~ornitil(N-delta-3-quinolinocarbonil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropi1)-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-meti1-tirosi1-D-ornitil(N-delta-2-piridinocarbonil)-leucil-lisi1(N-epsilon-isopropi1)-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-ornitil(N-delta-(3-piridino)acetil)-leucil-lis i1(N-eps i1on-isopropi1)-pro1i1-D-alani1am ida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(í-naftil)alanil-seril-N-alfa-me t i1-1i r osi1-D-orn i ti1(N-delta-(4-metoxifeni1)acetil)-leucillisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-f1uor ofeni1)propioni1)-D-3-(1-naf ti1)a1ani1-seri1-N-alfa-me t i1-1i ros i1-D-or ni ti1(N-delta-(3-metoxibenzoi1)-1euci1-1i si1(N-eps i1on-isopropi1)-proli1-D-alani1amida.
N~(3-(4-f1uorofenil)propioni1)-D-3-(1-naftil)alani1-seril-N-alfa-met i1-1irosi1-D-or ni tx1(N-delta-nicoti ni1-N’-óxido)-leuci1-1isi1(N-epsi1on-isoprop i1)-pro1i1-D-alani1amida.
-126N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-ornitil(N-delta-2-metilnicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopr opi1)-proli1-D-alani1amida.
N-(3-(4-f1uor of eni1)propioni1)-D-3-(1-naf ti1)alani1-ser x1-N-alfa-met i 1-tirosil-D-orni ti l(N-delta-6-met ilnicotin.il )-lsucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
Exemplo 118
N-(3-(4-f1uorofsnil)propionil)-D-1-Na1-Ssr-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-hidrazinocarbonil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNti2
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 82, mas utilizando hidrazina anidra em vez da morfolina e realizando a reacção durante a noite. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC pode obter-se o N-(3-(4-fluorofenil)propioni1)-D-1-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-hidrazinocarboni1)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato.
Exemplo 119
M-(3-(4-f1uorofenillpropioni1)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsi1oíí-(N J-acetil-alfa-azaglicil) )-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil )-Pro-D-AlaNHp
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 118, mas utilizando hidrazida acética em vez da hidrazina anidra. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC pode obter-se o N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon(N’-acetil-alfa-azaglicil))-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D~AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato.
Exemplo 120
N-(3-(4-fluorofenillpropioni1)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsi1. o η-3-ami no-ρi r i d i nocar bo η i 1) -Le u-Ly s (N-epsi1o n-~ i sopr op i1)-Pr o-D-AlaNHp
Utilizou-se o processo descrito no exemplo 119, mas utilizando 3-aminopiridina em vez da hidrazida acética. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC pode obter-se o N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsi71 327
Case 4557.PG.02
-1271oη-3-amino-piridinocarboni1)-Leu-Lys(N-epsi1on-isopropi1)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroaeetato.
Exemplo 121
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 85, mas utilizando as aminas primárias ou secundárias apropriadas em vez da morfolina. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC podem obter-se os seguintes compostos:
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-meti 1-tirosil-D-lisi1(N-epsilon-Ν’-acetilpiperazinocarboni1)-leucil-lisil(N-epsi1on-i sopr opi1)-pr o1i1-D-a1ani1ami da.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-meti1-tirosil-D-lisi1(N-epsilon-pirolidinocarboni1)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-piperidinocarfoonil)-leucil-lis i1(N-epsi1on-isopropi1)-proli1-D-alani1amida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-met i1-1i rosi1-D-lisi1(N-epsilon-dietilaminocarbonil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsilon-(4-metoxianili nocarboni1)-leucil-lisil(N-epsi1on-i sopropi1)-pro1i1-D-a1an i1ami da.
Exemplo 122
Utiliza-se o processo descrito no exemplo SO, mas utilizando os aminoácidos apropriados na posição 7 em vez do Boc-Leu. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC podem obter-se os seguintes compostos:
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosi!-B~lisil(N-epsilon-nicotiniI)-(3“Ciclo-hsxil)alani1-1isi1(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-f1uor of en i1)pr opi on i1)-D-3-(1-naf t i 1) s 1 a n i 1-ser il-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-seril-lisil(N-epsilon-isopropil)-proliI-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-treoni1-1isi1(N-epsi71 327
Case 4557.PG,02
-128-
1on-i sopr opi1)-pr o1i1-D-a1ani1am ida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-mefil-tirosil-D-lisi1(N-epsilon-nicotinil)-norleucil-lisil(N-epsilon-isopropi1)-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil )propionil )-D-3-(l-naftil )alanil-seril-N-alf a-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-fenilalanil-lisil(N-eps i1on-isopr opi1)-pro1i1-D-a1ani1ami da.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-metionil-lisil(N-eps i1on-i sopropi1)-pro1i1-D-a1ani1ami da.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril-M-alfa-met i1-1 i r os i1-D-li si1(N-epsi1on-nicoti ni1)-tr ipti1-1isi1(N-epsi lon-isopropil)-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-ffieti l-tirosil-D-l isi 1 (N-epsilon-nicotinil )-seril(O-fc-hutil )-lisil(N-epsilon-isopropi1)-proli1-D-alanilamida.
Exemplo 123
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 80, mas utilizando os N-metilaminoácidos apropriados em vez do Boc-Leu e adicionando 0,1¾ de DMAP à solução de Boc-D-Lys(N-epsi1on-FMOC). Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC podem obter-se os segui S 3 compostos:
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-meti1-tirosil-D-lisi1(N-epsilon-nicotinil)-N-alfa-meti1-leucil-1isi1(N-epsi1on-i sopropi1)-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(1-naftil)alanil-seri1-N-alfa-met i1-1irosi1-D-lisi1(N-epsi1on-nicoti ni1)-N-alfa-meti1-(3-cic 1 o-hex i 1 )al ani 1 -1 i si 1 ( N-eps i lon-isopr opi 1 )-pr ol i 1 -D-alan i lam i d-a. N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-me ti1-1irosi1-D-lisi1(N-epsilon-nicoti ni1)-N-alfa-meti1-norleuc i1-1i si1(N-epsilon-isopropi1)-proli1-D-alani1amida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-meti1-1irosi1-D-li si1(N-epsi1on-nicoti ni1)-N-alfa-meti1-ser il-1 i s i 1 ( N-eps i1on-i sopr opi1)-pr o1i1-D-a1ani1 âífí i da.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-0-3-(í-naftil)alanil-seri1-N-alfa--fíte t i 1 -1 i r osi 1 -D-l i si 1 ( N-eps ilon-nicotinil) -N-al f a-me ti 1 -ser i 171 327
Case 4557,PG,02
-129(O-t-butil )-l.isil (N-epsilon-isopropil )-prolil-D-alanilamida„
Exemplo 124
Utilizou-se o processo descrito r«o exemplo 30, mas utilizando os aminoácidos apropriados na posição 8 em vez do Boc-Lys(N,N-epsilon-isopropil,Cbz). Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC podem obter-se os seguintes compostos’
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril~N-alfa-me t i1-ti rosi1-D-lisi1(N-epsi1on-nicoti ni1)-leuci1-or ni ti1(N-delta-i sopr opi1)-proli1-D-alani1amida >
N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-3-(í-naf ti1)alani1-ser i1-N-alfa-me ti1-ti r osi1-D-li si1(N-epsi1οη-ni cotini1)-1euci1-1isi1(N-epsi1on-cic1o-hexi1)-proli1-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsi1on-propi1)-proli1-D-alaniIamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-met i1-1ir osi1-D-1isi1(N-epsi1οη-nicot i n i1)-1euci1-1isi1(N-epsilori-etil )-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa- melil-tirosi1-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leuci1-1isil(N-epsilon-ciclopentil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-n,e t i 1-t ir osi 1-D-l isi 1 (N-spsi lon-nicot ini 1 )-leuci 1-1 isil (N-epsilon-ciclo-heptil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsi1 o n-rns t i 1) -pr o 1 i 1 -D-a 1 a n i 1 amida.
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-B-3-(í-naftil)alanil-saril-N~alfa-met i1-1irosi1-D-lisi1(N-epsilon-nicoti ni1)-1euci1-1isi1(Ν,N-epsilon-dimetilJ-prolil-D-alanilamida.
Exemplo 125
N-(3-(4-f1uorofeni1)prop i on i1)-D-l-Nal-Ssr-NMeTy r-D—Lys(N-epsilon-nicotinilVLeu-Hcit-Pro-D-filaNHg
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 79, mas utili-
Case 4357.PQ.02
-130zando, no composto 173, Boc-D-l-Nal em vez do Boc-D-Trp^(N-indolo-formilo), Boc-D-Lys(N-epsilon-micotinilo) em vez do Boc-D-Lys(Ν,Ν-epsilon-isoppropil,Cbz), e Boc-Hcit em vez do Boc-Arg(Tos). Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC pode obter-se o N-(3-(4-fluorofenil)propioni1)-D-l-Nal-Ser-N-MeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Heit-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato.
Exemplo 126
N-(3-(4-f1uorofeni1lpropioni1)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys fN-epsilon-nicot j.nil ^-Leu-Cit-Pro-D-AlaNHg
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 125, mas utilizando Boc-Cit em vez do Boc-Hcit. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC pode obter-se o N-(3-(4-fluorofenil )propionil)-D-í-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Cit-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato.
Exemplo 127
N-(5-(4-fluorofeni1lpropioni1)-D-l-Nal-Ser-NHeTyr-D-Lys(M-apsilon-nicoti nil)-Leu-Arg(NS-dieti1l-Pro-D-AlaNt-fo
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 79, mas utilizando, no composto 174, Boc-Arg (NS,wS-dietil,Tos) em vez do Boc-Arg(Tos). Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC pode obter-se N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Na1-Ser-NNeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotini1)-Leu-Arg(NS-dieti1)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato.
Exemplo 128
N-(3-(4-f1 uor of en i 1 )pr opi o r»i 1) -D-1 -Na 1 -Ser -NMeTy r -D-Ar g ( N9-di etilj-Leu-Arg(N9-distill-Pro-D-AlaNHg
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 127, mas utilizando Boc~D“ftrg(M9,MS-dietil,Tos) em vez do Boc-D-Lys(N-epsilon-nicotinilo). Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC pode obter-se o N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-N-MeTyr-D-Arg(NS-dietil)-Leu-Arg(N9-dietil)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato.
327
Case 4557,PG.02
-131-
Exemplo 129
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Mal-Ser-NMeTyr-D-Lys(M-epsi~lon-nicoti nil)-Leu-firg(N9-ami no ^-Pro-D-filaMHo
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 79 para o composto
174, mas utilizando Boc-Grn(N-delta-FMQC) em vez do Boc-Arg(Tos). Após conclusão da síntese trata-se a resina, N-(3-(4-f1uor ofeni1)pr op i oni1)-D-1-Ma1-Ssr(0-Bs1) -MffeTyr(0-2,6-d iCl-Bzl)-P-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Orn(N-delta-FMOC)-Pro-D~AlaNH-Resina, com piperidina 30%/DMF durante a noite para remover o grupo FMOC. Após lavagem (3x) coa cloreto de metileno trata-se a resina com excesso de iodeto de 2-metil-2-tiopseudo-semicarbazida em DMF/cloreto de metileno (1:1) (20 nil), secagem durante a noite sobre Ροθ5» tratamento com HF/anisolo, processamento e purificação por HPLC pode obter-se o N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(M-epsilon-nicotinil)-Leu-Arg(N®-amino)-Pro-D-AlaNH2 na forma de trifluoroacetato.
Exemplo 130
N- (3- ( 4-f i uorof eni 1 )pr opioni 1 )-D-í-lMal-Ser-NMeT yr-D-Lys (M-epsi1ο η-n i co t i n i1)-L eu-Hci t(Nu-ami no)-Pro-D-A1aNHg
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 129, mas utilizando Boc-Lys(N-epsilon-FMOC) em vez do Boc-Orn(N-delya-FMOC). Após conclusão da sintese tratou-se a resina, N-(3-(4-fluorofenil )pr opionil )-D-l-Mal~Ser(O-Bzl)-MMeTyr(0-2,6-diCl-Szl)-D-Lys(M-epsi1on-nicoti ni1)-Leu-Lys(N-epsilon-FMOC)-Pro-D-AlaNH-Resina, com piperidina 30%/DMF durante a noite para remover o grupo FMOC, Após lavagem (3x) com cloreto de metileno trata-se a resina com excesso de carbonildiimidazolo em DMF durante 10 minutos, então lava-se novamente (3x) com cloreto de metileno e faz-se reagir durante a noite com hidrazina anidra (3 ml) em DMF/cloreto de metileno <1=1) (15 ml). Lava-se a resina, seca-se sobre ?2θ5 durante a noite, trata-se com HF/anisolo, trata-se, e purifica-se por HPLC para dar o N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMcTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil )-Leu-Hcit(N,J-amino)-Pro-DAlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato,
327
Case 4557.PG.02
-132-
Exemplo 131
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ssr-NMeTyr-D-Lys(N-epsi1on-nicoti ni1)-Leu-Harg(N^-msfci1-N * ^-ciano)-Pro-P-A1 aNHp
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 130 para dar a N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-l-Nal-Ser(O-Bz1)-NMeTyr(0-2,6-díCl-Szl)-P-Lys(N-epsilon-nicofcinil)-Leu-Lys(N-epsilon-FMOC)-Pro-P-AlaNH-Resina. Trata-se a resina com piperidina 30%/DMF durante a noite para remover o grupo FMOC. Após lavagem (3x) com cloreto de metileno trata-se a resina com excesso de S-metil-N-ciano-N’-meti lcarbamimidotioa to em DMF/cloreto ds metileno (1:1). Lava-se a resina, seca-se sobre P2O5 durante a noite, trata-se com HF/anisolo, processa-se. e purifica-se por HPLC para dar N-(3-(4-f1uorofenil)propioni1)-D-1-Na1-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsi1on-nicotinil)-Leu-Harg(N'9-metil-N’S-ciano)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal tr i f1uoroacetato.
Exemplo 132
N-(3-(4-f1uorofeniI)propioni1)-D-l-Nal-5er-NMeTyr-D-LysfN-epsilon-nlcotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-di-isopropil)-Pro-D-AlaNH2
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 80, mas utilizando Boc-D-Lys(N-epsilon-nicotinilo) para a posição 6 e Boc-Lys(N,N-epsilon-isopropil,FMOC) para a posição 8. Após a conclusão da síntese trata-se a resina, N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser(O-Bzl)-NMeTyr(0-2,6-diCl-Bzl)-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N,N-epsilon-isopropil,FM0C)-Pro-D-AlaNH-Resina, com piperidina 30%/DMF durante a noite para remover o grupo FMOC. Após lavagem (3x) com cloreto de metileno trata-se a resina com um excesso ds cianoboro-hidreto de sódio em cloreto de metileno/acetona/ácido acético (3;1:0,1) durante 4 horas. Lava-se a resina. (3x) com cloreto de metileno, (2x) com metanol, seca-se sobre Ρ2θ5 durante a noite, trata-se com HF/anisolo, trata-se, epurifica-se por HPLC para dar o N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-1-Na1-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsi1on-nicotini1)-Leu-Lys(N-epsi1on-di-isopropil)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trif luoroacetato.
327
Case 4557,PG.02
-133Exemplo 153
N-(5-(4-fluorofenil )propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-riicotinil)-Lsu-0rn(N-delta-di-isopropil)-Pro-D-AiaMH2
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 132, mas utilizando Boc-Orn(N,N-delta-isopropil,FMOC) em vez do Boe-Lys(Ν,Ν-epsilon-isopropil,FMQC). Após tratamento com HF, processamento e purificação por HPLC pode obter-se o N-(3-(4-fluorofeni 1)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(M-epsilon-nicotinil)-Leu“Orn(N-delta-di-isopropil)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato.
Exemplo 154
N-(5-(4-f1uor of enil)pr opionii)-D-l-Mal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-eps11οη-η1co t i ni1)-Le u-Lys ζM-sps ilon-N»-meti1-piperaz inocarboni 1 )-Pro-D-AlaNHg
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 132, mas utilizando Boc-Lys(N-epsilon-FMOC) em vez do Boc-Lys(Ν,Ν-epsilon-isopropil,FMOC). Após conclusão da síntese trata-se a resina, N-(3-(4-f1uorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser(O-Bzl)-NKeTyr(0-2,6-diCl-Bz1)-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-FMOC)-Pro-D-AlaNH-Resina, com piperidina 30%/DMF durante a noite para remover o grupo FMQC. Após lavagem (3x) com cloreto de metileno trata-se a resina com um largo excesso de carbonildiimidazolo em DMF durante 10 minutos, lava-se novamente, e subsequentemente trata-se coe um largo excesso ds N-metil-piperazina em DMF/ /cloreto de metileno (1:1) durante a noite. Lava-se a resina (3x) com cloreto de metileno, seca-se sobre P2Q5 durante a noite, trata-ss com HF/anisolo, e purifica-se por HPLC para dar o N-{3~ --(4-fl uor of 3 n i 1) pr op i o n i1)-D-1-Na1 -Ser -NMeT yr-D-Lys( N-eps ilon-nico t i ni1)-Leu-Lys(N-epsi1on-N'-meti1piperaz í nocarboni1)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato.
Exemplo 155
N-(3-(4-fluorofenll)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(M-epsllon-morfolinocarbonil)-Pro-D-AIaMBg
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 134, nas utilizando morfolina em vez da N-metilpiperazina. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC pode obter-se o N-(3-
-134-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinilcarbonil)-Leu-Lys(N-epsilon-morfolino)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato.
Exemplo 136
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeArg-D-4-(4-metoxibsnzoi 1)-Ho moalã—Lsu—Arg—Pro—D—AlaNHg
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 80, mas utilizando, no composto 206, Eoc-NMeArg(Tos) em vez do Boc-Tyr(0-2-Br-Cbz), 8oe-D-4“(4-metoxibenzoil)-HomoaXa em vez do Boc-D-Lys(N-epsilon-4-metoxibenzoil), Boc-Arg(Tos) em vez do Soc-Lys(N,N-epsilon-isopropil,Cbz) e adicionando 0,1¾ de DMAP à solução do Boe-Ser(0-B2l). Após tratamento co» HF, processamento, e purificação por HPLC pode obter-se o N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-1-Nal-Sei—NMeArg-D-4-(4-metoxibenzoil)-Homoala-Leu-firg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato.
Exemplo 137
N-(3-(4-f1 uor of s nil) pr opionil) -D-l-Nal-Ssr-NMeTyr -D-Lys(N-sps i 1 ο η- n i cot i n i 1) -Le. is-NHsftr g-Pr o-D-AlaNHo
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 79, mas utilizando, no composto 174, Boc-NMeArg(Tos) em vez do Boc-Arg(Tos) e adicionando 0,1¾ de DMAP ã solução de Boc-Leu. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC pode obter-se o N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-NMeArg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato.
Exemplo 13S
N-(5-(4~fIuorofsniI)propionil)-D-l~Nal-NMeSer-Tyr-D-Lys-Leu-Arg—Pro—D—AlaNHp
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 79, mas utilizando, no composto 169, Boc-NMeSer(O-Bzl) em vez do Boc-Ser(0-Bzl), Boc-Tyr(0-2-Br-Cbz) em vez do Boc-NMeTyr(0-2,6-diCl-Bzl) e adicionando 0,1¾ de DMAP à solução de Boc-D-l-Nal. Após tratamento co» HF, processamento, e purificação por HPLC, pode obter-se o N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-NMeSer-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato.
-135Exemplo 159
Ν- ( para-f1uoroci namoi1 )-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys { N-epsi lon-nicoti n i 1) -L e u-Lys f N-epsi1οη-1soprop11)-Pro-D-ft1aNHg
Utiliza-se o processo descrito no exemplo Sí, mas utilizando ácido para-fluorocinâmico em vez do ácido 3-(4-fluorofe nil)propiónico. Após tratamento com HF, processamento, e purifi· cação por HPLC, pode obter-se o N-(para-fluorocinamoil)-D-l-Nal -Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trif1uor©acetato.
Exemplo 140
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 81, mas utili zando os ácidos carboxi licos apropriados ern vez do ácido 3-(4 -fluorofenil)propiónico. Após tratamento com HF, processamento, purificação por HPLC, podem obter-se os compostos seguintes:
N- ( 3- ( 4-c-1 or of eni 1 )pr opioni 1 )-D-3- {1 - naf t i 1) a 1 a n i 1 -ser il-N-alfa-meti1-tirosi1-D-lisi1(N-epsilon-nicotinil)-leuci1-1isil(N-epsi1. o n- i sopr op i 1) -pr ol i 1 -D-a 1 a n i 1 am i da.
N-(3-(3-f1uorofeni1)propioni1)-D-3-(1-naf ti1)alani1-ser il-N-a1fa -metil-tirosi1-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsi1 o s i~ i sopr op i 1) -pr o 1 i 1 -D-a 1 a n i 1 am i da,
N-(3-(2-fluorofenil)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa -metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leueil-lisil(fM-epsi1on-i sopr op i1)-pr o1i1-D-a1ani1amida.
N-(3-(3,4-difluorofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil~tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(2,4-difluorofenil )propionil )-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-feirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsi1on-isopr opi1)-pr o1i1-D-a1ani1amida.
N-(3-(2,3-difluorofenil)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropi1)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(pen taf1uorof enil)prop ioni1)-D-3-(1-naf ti1)alani1-ser i1-N-a1fa~meti1-t ir os i1-D-lisi1(N-epsilo η-nicot í ni1)-1euci1-1i s i1(N-eps i1on-isopropi1)-pro1i1-D-alani1amida.
N-(3-(4-bromofen i1)propioni1)-D-3-(1-naf ti1)a1ani1-ser i1-N71 327
Case 4557.PG.02 —136—
-alfa-metil-tirosil-D-1isil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N~ -epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-trifluorometilfenil )propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tírosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-metilfenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leuci1-1isil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-nitrofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-cianofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosi1-0-1isil(N-epsilon-nicotinil)-leuci1-1isil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-metoxifenil)propionil)-0-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil~D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida,
N-(3-(4-hidroxifenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosi1-0-1isil(N-epsilon-nicotini1)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-aminofenil)propionil)-D-3-(l-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leucil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D-alanilamida.
N-(3-(4-(N-acetilamino)fenil)propioni1)-0-3-(1-naftil)alanil-seril-N-alfa-metil-tirosil-D-lisil(N-epsilon-nicotinil)-leueil-lisil(N-epsilon-isopropil)-prolil-D~alanilamida.
Exemplo 141
N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal-N-alfa~azaGly-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNHg
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 81 para sintetizar o péptido (5-10) Boc-NMeTyr(0-2,6-diCl-Bzl)-0-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N,N-epsilon-isopropil,Cbz)-Pro-D-AlaNH-Resina. Desbloqueia-se esta resina durante 20 minutos, lava-se (3x) com lavagem básica e cloreto de metileno, então faz-se reagir com um largo excesso de carbonildiimidazolo em DMF durante 10 minutos.
327
Case 4557.PG.02
-137-
Após lavagem (3x) com cloreto de metileno faz-se reagir a resina com ura largo excesso de t-butilcarbazato em DMF durante a noite. Após lavagem (3x) com cloreto de metileno desbloqueia-se a resina durante 20 minutos, lava-se (3x) com lavagem básica e cloret de metileno então acopla—se a Boc—I
-Nal a ácidi
-fluorofenil)propiónico utilizando o protocolo previamente descrito. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC pode obter-se o N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-NaI-N-alfa-aza©ly-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato»
Exemplo 142
N-aceti1-alfa-aza-4-Cl-Phe
-1-Na1-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsi1on-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH?
Utiliza-se o 'processo descrito no exemplo 81 para sintetizar o péptido (3-10), Boc-D-í-Nal-Ser(0-8zl)-NMeTyr(0-2,6-diCl-Ssl)-D-Lys(N-epsi1on-nicoti ni1)-Leu-Lys(N,N-eps i1on-isopr opi1,Cbz)-Pro-D-AlaNH-Resina. Desbloqueia-se esta resina durante 20 minutos, lava-se (3x) co» lavagem básica e cloreto de metileno, então se reagir co» um largo excesso ds carbonildiimidazolo em DMF metileno l-N’-(4~ de durante 10 minutos» Após lavagem (3x) com cloreto de faz-se reagir a resina com um largo excesso de N-aceti -clorobenzil)-hidrazina em DMF. Apõs lavagem com cloreto metileno (3x) e secagem sobre P2°S durante a noite, trata-se a resina cora HF/anisolo a 0°C durante 1 hora» Após tratamento e purificação por HPLC pode obter-se o N-acetil-alfa-aza-4-Cl-Phe-D-l-Nal-8er-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-Pro-D-AlaNH2 na forma do sal trifluoroacetato»
Exemplo 143
N-(5-(4-f1uorofeni1)propionil)-D-l-NaI-Ser-NHeTyr-D-Lys(M-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-eis-beta~amino~eiclopentanocarbon i1-D-AlaNHç
N-(3-(4-f1uorofenil)propionil)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-trans-beta-amino-ciclopsntanocarbonil-D-AlaNH?
Utiliza-se o processo descrito no exemplo 81 mas utili·
327
Case 4557.PG.02
-138-
zando separadamente ácido Boc-cis-beta-amino-ciclopentanocarboxílico e ácido Boc-trans-beta-amino-ciclopentanocarboxílico em vez do Boc—Pro. Após tratamento com HF, processamento, e purificação por HPLC podem obter-se o N-(3-(4-fluorofenil)propiônil)-D~ -l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsilon-nicotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopr op i 1) -cis-beta-asflino-ciclopentanocarboni1-D-AlaNH2 © N-(3-(4-f1uor ofeni1)propi oni1)-D-l-Nal-Ser-NMeTyr-D-Lys(N-epsi1o n-ni cotinil)-Leu-Lys(N-epsilon-isopropil)-trans-beta-amino-ciclopentanocarbonil-D-AlaNH2 na forma dos sais trifluoroacetato.
PROCESSOS. DE ENSAIO
A actividade biológica dos compostos do invento determinasse pelos ensaios seguintes:
(a)
Ligação do receptor. Um ensaio de ligação a um radioligando ao receptor realiza-se de uma maneira similar à descrita na literatura (J. Marion e col., Mol. Pharmacol. 19 399
so da cloramina-T e utilizou-se como radioligando. Prepararam-se membranas pituitárias contendo receptores de LHRH, em porções, a partir de pituitárias de ratazanas rapidamente congeladas obtidas do Hilltop Labs. Co-incubaram-se o radioligando (50pM), os receptores, e os compostos a testar, durante 2 horas a 4°C. Separa-se o ligando ligado do ligando livre por meio de centrifugação e aspiração. Testam-se os compostos em seis incrementos de metade do log da concentração, e o simétrico do log da constante de dissociação no equilíbrio (pKj) calcula-se a partir da concentração que desloca 50¾ de radioligando especificamente ligado.
(b) Libertação de LH in vitro. Este ensaio foi adoptado da literatura (H.A. Jinnah and P.M. Conn, Endocronology 113 2599 (1986)). Removem-se pituitárias de ratazanas a partir de ratazanas fêmea imaturas, moem-se, e dissociam-se com colagenase/hialuronidase. Estas são possibilitadas a se ligarem a placas de microtitulação de 48-alvéolos durante 48-72
Case 4557.PQ,02
-139horas, então expõem-se aos compostos em teste durante. 3 horas a 37°C. 0 meio é analisado em relação à libertação de LH por RIA (ensaio radioimunológico). Este ensaio utiliza-se para determinar quantitativamente as potências dos agonistas de LHRH a partir do simétrico do 1 og da concentração que produz metade da libertação maxima de LH (pD-^j).
Par a ensaio dos antagonistas de L adicions-se superagonista exógeno [D-Leu&-ProyNHEt]LHRH. A supressão da libertação ds LH pelo antagonista é relacionada com a dos®. 0 ensaio determina as potências dos antagonistas de LHRH a partir do simétrico do log da concentração que proouz metade da supressão máxima de LH (pA2>(c) Inibição d
LH in vivo. Administra-se o composto testado em 30 ug/kg subcutaneamente por injecção em bolus a ratazanas macho castradas ε recolhem—se amostras de sangue periodicamente durante 24 horas. 0 AUC (área sob dos dados de supressão de LH em função do tempo é utilizando a concentração co ncentr açao fórmula log (LH^/LH^) na qual de LH no sangue no tempo t è a curva) calculado L« ι-J- O a LH-; é a
LH no sangue na linha de base inicial. Os /,«1 Λ valores do AUC sao números negativos.
Libertação de LH in vivo. Administra-ss composto testado a ratazanas castradas, intravenosaments e mede—ss por RIA a concentração ds LH no soro em vários pontos tempocula-se a resposta de LH integrada no tempo e que produz metade «da libertação maxima de rais.
Ca Ti regista—se a doss v ,r
Hostram-se seguidamente as actividades biológicas in vitr in vivo ds compostos representativos:
PG.02
Ligação ao
-140Libertação receptor de LH
Inibição de LH EDgn
pkT Pd2 PA2
7,17 6,85
7,7 8,8-7,0
7,6 6,6
7,64 7,93
7,3 6,69
6,12 6,0
6,48 5,46
8,65 8,18
9,28 8,74
8,20 7,10
8,43 7,80
8,91 8,52
8,72 7,89
7,80 5,46
8,11 6,24
8,85 7,22
8,18 7,83
8,58 8,20
7,43 8,44
9,55 9,25
6,69 6,72
5,87 5,56
6,71 6,93
8,43 7,35
6,91 6,72
8,77 7,60
8,86 8,07
9,34 8,50
8,01 7,83
8,46 7,98
7,78 6,06
7,44 6,08
7,86 7,56
s_ig/kg i.v
6350
327
Case 4557.PG.02
Ligação ao -141-
Libertação Inibição
Composto receptor de LH de LH E^SO
# Pkl Pd2 pA2 ug/kg i.v.
34 7,38 6,45
35 6,69 6,11
36 7,77 6,83
37 7,69 8,31 168
38 7,54 6,43
39 6,93 7,33
40 5,36
41 5,76 4,96
42 5,82
43 6,19
44 8,40 7,97
45 8,22 6,87
46 7,96 6,61
47 8,37 7,85
49 7,26 6,37
50 6,78 4,90
51 6,88 4,77
52 7,66
53 7,56 5,90
54 7,69 5,25
55 7,82 5,93
56 9,19 8,62
57 9,67 7,58
58 7,65
59 11,08 9,2
60 8,28 7,93
61 9,37 7,44
62 7,98 7,10
63 7,30 6,30
64 6,36 6,70
65 9,57 7,50
66 8,75 6,50
ase
142·
Ligação ao Libertação Inibiç.
imposto receptor ds LH ΓΪΦ 2 M U© ϊ—t tí
# pkj í5- pDp •r ?· A»*· ,<> ϊ'··3 az
67 9,24 8,20
68 7,66 6,70
69 8,98 6,80
70 9,84 9,70
71 8,50 7,30
72 9,78 7,50
73 7 15 6,63
74 7,58 7,00
75 8,15 7,20
76 7 f 7,02
77 8, 40 7,27
78 7,97 7,10
79 8,71 8,10
80 7,30 6,53
0*1 oJ. 9,23 9,04
po €_»λ— 3 r% «e
0*7 'Uj-Z 9,91 8,81
R4 3,85 7,64
85 10,13 9,80
86 10~ 7 és 10,08
87 9,89 9,02
83 10,24 9,35
89 8,88 o nq.
90 10,50 10,85
91 10,54 10,-41
92 10,50 7,90
93 10,80 9,00
9^- 9,51 10,50
CJ 10,11 8,62
96 9,57 9,02
0*7 X í 10,48 9,23
98 10,28 o 90
QQ 10,08 —sr r-s -» 7 ;Gi
ÍD
y.g/kg i t-Vh» cí /kt
327
Case 4557.PG.02
143-
Ligação ao Libertação Inibição
Composto receptor de LH de LH ^50
# pkl pD2 pA2 wg/kg i.v
100 8,54 7,35
101 7,90 7,52
102 7,76 7,42
103 10,10 8,88
104 9,08 8,26
105 9,25 7,35
106 9,07 8,58
107 9,59 8,24
108 9,74 8,01
109 9,50 7,80
110 10,00 9,32
111 8,56 7,65
112 9,50 8,15
113 9,51 8,63
114 11,24 9,06
115 8,65 7,94
116 8,30 7,40
117 8,73 7,95
118 8,65 7,94
119 9,46 7,68
120 10,49 11,15
121 10,02 9,94
122 11,02 10,36
123 9,48 10,65
124 9,46 8,84
125 9,60 8,70
126 7,43 8,56
127 9,70 8,37
128 9,35 8,52
129 8,73 8,02
130 9,56 9,00
131 9,20 8,44
132 10,05 9,18
327
Case 4557.PG.02
-144-
Ligação ao Libertação Inibição
Composto receptor de LH de LH ʣ!50
# pkT pD2 pfi2 ug/kg i.v
133 8,84 9,10
134 9,40 8,91
135 9,34 8,32
136 9,61 8,53
137 9,58 8,54
138 9,00 8,51
LHRH 8,90 9,27 859
Ligação ao Inibição
Composto receptor de LH AUC
# pki pfi2 (24 h após 30 ug/kg)
139 7,76 7,42
140 10,05 10,60 -195
141 10,59 9,8
142 10,14 9,84 -237
143 10,31 10,60
144 10,59 11,15
145 10,60 11,30 -247
146 8,90 7,68
147 10,70 8,62
148 10,26 8,00
149 10,53 10,80 -161
150 10,99 10,60
151 10,55 10,45
152 10,67 11,05 -144
153 10,62 10,06 -115
154 10,50 10,80 -328
155 10,31 11,00 -148
156 10,16 11,40
157 10,32 11,25
158 10,76 11,20
159 10,25 11,50
160 9,96 11,00
PG.02
-145-
Ligação ao Inibição
receptor de LH AUC
pkj pfí2 (24 h após
10,82 10,60 -101
10,98 10,80 -119
10,60 10,50 -361
10,27 10,90 -364
10,58 8,73
11,31 10,00 -208
9,34 8,89
9,89 9,94
11,18 11,35 -1142
10,69 9,61
10,17 9,82
8,92 8,30
11,24 10,60 -241
10,88 11,25 -938
11,20 10,25 -394
8,54 8,84
11,23 11,30 -938
11,02 11,50 -371
11,34 11,67 —781
11,26 10,70
11,40 11,20 -363
10,55 9,32
10,58 9,36
11,20 10,90 -442
10,81 11,55 -879
10,47 10,75 -378
10,65 10,80 -239
1X j 48 10,60
11,26 11,70 -442
10,80 11,25
11,02 10,70
11,17 11,60
wg/kg)
PG.02
-146—
Ligação ao
Inibição receptor de LH
Pkj pA2
9,72 9,19
10,63 10,75
10,63 10,50
10,95 11,40
11,03 11,30
11,08 11,25
11,36 10,48
10,69 11,25
9,86 10,10
10,68 10,30
10,67 11,35
10,52 11,45
11,69 11,33
11,54 11,40
10,90 11,45
11,62 11,43
11,05 11,43
10,82 11,50
10,47 10,45
10,83 11,15
9,85 8,37
9,47 8,78
8,72 8,20
9,08 8,27
9,16 8,11
9,77 9,68
9,69 9,35
10,57 8,91
10,68 8,00
9,68 8,48
9,96 8,04
9,40 9,53
9,15 8,14
AUC (24 h após 30 u.g/kg)
-158
-688
-769
-924
-302
-412
-412
-269
-343
-449
327
Case 4557,PG.
-147-
Ligação ao
Íí Lr^Ojl
Inibição de LH
Composto
'ÍT pkj pA2
2^’Y 10,45 9,14
9,60 9,18
239 9,08 O C7 U,„-Z
10,88 10,95
253 11,03 11,45
254 10,92 10,70
j— r~ 10,82 11,30
fiUC '24 h após 30 wg/kg) fis figuras 1 e 2 ilustram o efeito plasma em ratazanas macho adultas castr infusão i.v. dos compostos 20 © 24, respect nos níveis de aoas durante ivaments»
LH no após que se descreveu anteriormente é meramente ilustrativo do i nvei ito © nao se pr decsr i tos. Var i ações arte pretendem-se estar do invento que estão de etende limitar o invento aos compostos 3 mudanças que são óbvias aos peritos na incorporadas dentro do aiísoito e finidos nas reivindicações anexas.
natureza
327
Case 4557,PG.02
-148-
R Ε I ¥ I M D I C A Ç 5 E S í - Processo de preparação de um composto de fórmula:
Τ-θ-Χ-Α-8-C-D-E-F-Y 123456789 10 na qual T está ausente ou T é D ou L-N-delta-Et-glutamilo ou T é um resíduo acilo de fórmula:
Z-H-M’-C(O)na qual 2 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, 1-adamantilo, naftilo, 5,6-di-hidro-5,5-dimetil-2-oxo-3-fenil-l-(2H)-pirazinilo, fenilo, fenilo substituído ou heterocíclico; l·,' está ausente ou W é um grupo alquileno ou alcenileno; ε W’ está ausente, ou é 0, S ou NH;
está ausente ou 0 é um resíduo D ou L-aminoacilo que está substituído no átomo tíe azoto alfa-amino com hidrogénio ou alquilo Οχ a C3 e que é seleccionado entre fenilalanilo, homofenilalanilo, histidilo, 3-(l-naftil)-alanilo, 3-(2-naftil)-alanilo, 3-piridilalanilo, 3-qu.inolilalanilo, 3-(2-naftil)-alanilo, 0-metil-1irosilo, triptilo, triptil(N-indoloformilo), 3-(5-tiazolil)alanilo, 3-(2-tienil)alanilo, 3-(3-benzotienil)alanilo, 3-(3-pirazolil)-alanilo ou (fenil substituído)alanilo; ou 8 é um resíduo alfa-aza aminoácido que está substituído no átomo de azoto alfa-amino com hidrogénio ou alquilo C| a C3 e que ê seleccionado entre alfa-aza-fenilalanilo, alfa-aza-(4-clorofenil)alanilo, alfa-aza-(2-naftil)alanilo, alfa-aza-(4-fluorofenil)alanilo, alfa-aza-histidilo, alfa-aza-triptilo e alfa-aza-3- ( 3 - b e n 2 o t i e η ί 1) a 1 a n i 1 o;
ou. quando T está ausente
Θ é um resíduo acilo de fórmula:
-149nas quais K é hidrogénio, alquilo inferior, cicloaiquilo, 1-adamantilo, naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, fenilo ou fenilo substituído, ou K é 5,6-di-hidro-5,5-dimetil-2-oxo-3-fenil-l-(2H)-pirazinilo ou heterocíclico; V está ausente ou V é um grupo alquileno ou alcenileno; V1 está ausente ou é 0, 3 ou NH; e J é hidrogénio, halogéneo, metoxi ou trifluorometilo e W e Z são, independentemente um do outro, definidos como anteriormente;
ou Θ é
na qual M é NH ou CH2; Rl é alquilo inferior, cicloaiquilo ou Rj.óíc'J<2)q- no qual q é 1-5 e é naf tilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, indolilo, indolilo substituído no qual o indolo está substituído com alquilo inferior, halogéneo, trifluorometilo ou metoxi, fenilo ou fenilo substituído; P2 ê hidrogénio, alquilo inferior, cicloaiquilo ou Ri7(CH2)s“ no qual s é 1-5 e Rjy é naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, fenilo ou fenilo substituído; ou Rj e R2, tomados conjuntamente, formam um anel heterocíclico seleccionado entre morfolina, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, N-acetilpiperazina e N-(alquil C|-C3)piperazína; e R3 © 1-naftilo, 2-naftilo, 1-adamantilo, heterocíclico, fenilo ou fenilo substituído;
X está ausente ou X é um resíduo D ou L-aminoacilo que está substituído no átomo de azoto alfa-amino com hidrogénio ou alquilo C3.-C3 e que é seleccionado entre triptilo, triptilo substituído com halogéneo, metoxi ou alquilo inferior, triptil(N-indoloformilo), 3-(l-naftil)alanilo, 3-(2-naftil)alanilo, 3-quinolilalanilo, 3-(3-benzotienil)alanilo, 3-(3-benzoxazolil)alanil, 3-(3-pxrxdxl)alanxlo, 3-(3-pxridil-N’-óxido)alanilo, triptil(N-indolometilo), prolilo, prolilo substituído no qual a
327
Case 4557PG. 02
-150prolina está substituída na posição 3 com alquilo inferior ou fenilo, 3-(5-tiazolil)alanilo, 3-(2-tienil)alanilo, ciclo-hexilalanilo, 3-(3-pirazolil)alanilo, 3-(3-indazolil)alanilo, 3-(pentametilfenil)alanilo, 3-(3,4,5-trimetilfeni!)alanilo, homofenilalanilo, fenilalanilo, (fenil substituido)alanilo, tirosilo, tirosii(G-metilo), 1,2-di-hidro-3-carbonil-indolilo e 1,2,3,4-tetra-hidro-3-carbonil-isoquinolilo;
ou X ê um resíduo alfa-aza-aminoácido que está substituído no átomo de azoto alfa-amino com hidrogénio ou alquilo C3.-C3 e que é seleccionado entre alfa-aza-3-(l-naftil)alanilo, alfa-aza-triptilo, alfa-aza-fenilalanilo, alfa-aza-(fenil substituído)alanilo, alfa-aza-3-(3-benzotienil )alanilo, alfa-aza-3-(2~tienil)alariilo, alfa-aza-3-(4-metilfenil)alanilo, alfa-aza-3-(pentametilfenil)alanilo, alfa-aza-3-(3-piridil)alanilo, alfa-aza-3-(3-quinolil)alani.lo, alfa-aza-triptil(N-indolometilo) e alfa-aza-3-(5-tiazolil)alanilo;
ou, quando T e Θ estão ausentes, X é um resíduo acilo de fórmula:
nas quais W, Z e J são, independentemente uns dos outros, definidos como anteriormente; L é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, ' 1-adamantilo, naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, 1-naftiloxi, fsnoxi, fenilo, fenilo substituído ou heterociclico; U está ausente ou U é um grupo alquileno ou alcenileno; e U’ está ausente, ou é 0, S ou NH;
ou X é
na qual G ê NH ou CH2j ^20 ® alquilo inferior, cicloalquilo ou Ris(CH2)t- na qual t é 1-5 e Ryg é naftilo. 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, heterocíclico, fenilo ou fenilo substituído; R2x é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo ou Ri9(CH2)v“ na qual v é 1-5 e P49 é naftilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, fenilo ou fenilo substituido; ou R2q e R21> tomados conjuntamsnte, formam um anel heterocíclico seleccionado entre morfolina, piperidina, tiomorfolina, N-acetilpiperazina e N-(alquilo zina; e R22 é alquilo inferior ou -(0Η2)ν β30 ηθ ciUâl Y © θ a 5 e R3Q é amino, alquilamino, guanidino, hidroxi, alcoxi, ou tioalcoxi, ou R22 ® 1-naftilo, 2-naftilo, 1-adamantilo, heterocíclico, fenilo, ou fenilo substituído;
pirrolidina,
Ci-C3)piperaA é um residuo aminoacilo que está substituído no átomo de azoto alfa-amino com hidrogénio ou alquilo Cy a C3 e que é seleccionado entre L-serilo, L-seril(O-benzilo), alanilo, glutaminilo, prolilo, 3-hidroxipropilo, prolilo substituído na posição 3 com alquilo inferior ou fenilo, treonilo, serilo, seril(0-P03H2), seril(0-P03Me2)5 treonil(0-P03H2), treonil(0-PG3Me2), 2-amino-3-guanidino-propionilo, 2,3-diaminopropionilo e seus derivados substituídos nos quais o grupo 3-amino está substituido com alquilo inferior ou -C(0)-heterociclico;
ou A é um resíduo alfa-aza-aminoácido que está substituído no átomo de azoto alfa-amino com hidrogénio ou alquilo C2-C3 e que é seleccionado entre alfa-aza-glicilo, alfa-aza-serilo, alfa-aza-alanilo e alfa-aza-treonilo;
ou A ê um derivado glicosilo da serina ou da treonina;
é um resíduo aminoacilo que estã substituído no azoto alfa-amino com hidrogénio ou alquilo Cy a C3 e que é seleccionado
-152entre L-tirosilo, L-firosil(0-P03H2), L-tirosil(0-PQ3Me2), L-triptilo, L-3-(l-naftil)alanilo, L-3-(2-tienil)alanilo, L-histidilo, L-3~(3-foenzotienil)alanilo, L-triptil(N-indolometilo), L-3-(4-clorofenil)alanilo, L-3-(4-fluorofenil)alanilo, L-3-(4-acetilaminofenil)alanilo, L-3-(l-naftil)alanilo, L-3-(4-aminofenil)alanilo, L-3-(ciclo-hexil)alanilo, L-homofenilalanilo, L-fenilalanilo, L-tirosil(O-metilo), serilo, treonilo, L-tirosil(O-etilo), e
nas quais n é 1 a 4; R50 ® hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo; ε R4 é amino, alquilamino, cicloalquilamino ou alcanoilamino; ou R4 é ~N(R^)C(0)(CH2)aa^l00 ou ~NHC(NH(R^))-NRy nas quais é hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo; R7 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, affíino ou ciano; aa é 0 a 6; ε R^OO é alquilo inferior, dialquilamino, heterocíclico, fenilo, fenilo substituído, cicloalquilo ou -NHRjqi no qual F?ioi é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, amino, alcanoilamino, heterocíclico, fenilo ou fenilo substituído;
C ê um resíduo D-aminoacilo que está substituído no azoto alfa-amino com hidrogénio ou alquilo Cj a C3 s que é derivado de qualquer dos alfa-aminoácidos de ocorrência natural ou de alfa-arainoácidos sintéticos, não naturais;
ou C ê seril(0-P03H2), seril(Q-P03Me2), treonilCQ-PQgHç) ou treonil(0-P03Me2);
ou C ê um derivado glicosilo da serina ou de treonina;
D é um resíduo aminoacilo que está substituído no azoto alfa-anu no com hidrogénio ou alquilo Cj a C3 e que é seleccionado entre L-leucilo, L-isoleucilo, L-norleucilo, L-valilo, fenilalanilo, serilo, treonilo, treonil(0-P03H2), treonil(0-P03Me2)seril(C-PO3H2), seril(0-P03Me2), triptilo, tirosilo, tirosil(OMe),
327
Case 4557.PG.02
-153prolilo, pipecolilo, norvalilo, 2-aminobutirilo, alo-xsoleucilo e 3-(cielo-hexil)-ala.nilo;
ou D é um derivado glicosilo de serina ou de treonina;
ou C ε D, tomados conjuntamente, são um resíduo de fórmula:
na qual Roo é alquilo inferior, fenilo ou indolilo e R33 é hidrogénio, alquilo inferior, 3-indolilmetilo, 2-naftilmetilo, 2-benzimidazolilo, 2-tienxlo, 3-foenzotienilo ou benzilo substituído;
E é um resíduo L-aminoacilo cte fórmula:
nas quais p s 1 a 4; R41 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo; e Rjq é amino, alquilamino, cicloalquilamino ou alcanoilamino; ou R^q é -N(Ri2)£(^)í£^2)ii^lO2 ou -MKC(NH(R£2))=NRi3 nas quais R|2 © hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo; R|3 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, amino ou ciano; xi é 0 a 6; e RiQ2 ® alquilo inferior, dialquilamino, heterocíclico, fenilo, fenilo substituído, cicloalquilo ou -NHR1Q3 no qual R103 © hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo substituído, heterociclico, amino ou alcanoilamino;
F é um resíduo iminoacilo ou aminoacilo alifático seleccionado entre L-prolilo, L-pipecolilo, trans-beta-aminocxclopentanocarbonilo, cxs-beta-aminociclopentanocarfoonilo, N-(alquilo C1-C3)71 327

Claims (7)

  1. -L-alar»ilo, 3-(alquilo inferior)-prolilo, 3-fenilprolilo, N-(alquilo Cy-C3)-L-norvalilo, alfa-aza-prolilo, 1-di-hidro-iso-indolo-2-L-carbonilo e tiazolidino-S-L-earbonilo; e
    Y é L-alanilamida, D-alanilamida, sarcosilamida, glicilamida, N-(alquilo Cj-CsJ-L-alanilamida, N-(alquil Cí-C3)-D-alanilamida, L-2-aminobutirilamida, D-2-aminobutirilamida, alfa-aza-alanilamida, L-norvalinilamida, D-norvalinilamida, L-serilamida, D-serilamida, i-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, -NHRj4 ou -sMHCH2'C(0)NHRi4, nas quais R14 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior substituído com hidroxi ou alquilo inferior substituído com fluoro; ou Y é (Ri 5θ)N(R151)C (O)NHRj5 no qual R-j 5 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior substituído com hidroxi ou alquilo inferior substituído co» fluoro © ^150 e
    RlSl são, independentemente um do outro, seleccionados entre hidrogénio e alquilo inferior;
    ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender o acoplamento sequencial de aminoácidos adequadamente protegidos, ou análogos de aminoácidos, seguido pela remoção dos grupos protectores.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se acoplarem sequências de dois ou mais aminoácidos ou análogos de aminoácidos protegidos, convenientes, ε se acoplarem os péptidos resultantes e seguidamente se remover os grupos protectores.
  3. 3 - Processo ds preparação de um composto de fórmula:
    T-Q-X-A-B-C-D-E-F-Y
    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 na qual T está ausente ou T é D- ou L-N-delta-Et-glutamilo ou T é um resíduo acilo de fórmula:
    na qual 2 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, í-adamantilo, naftilo, 5,6-di-hidro-5,5-dimetil-2-oxo-3-fe71 327
    Case 4557.PG.02
    -161quiio, amino ou ciano; ii é 0 a 6; e R*jQ2 θ alquilo inferior, dialquilamino, heterocíclico, fenilo, fenilo substituído, cicloalquilo ou -NHR1Q3 ra qual Rjq3 © hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, fenilo substituido, heterociclico, amino ou alcanoilamino;
    r é um resíduo iminoacilo ou aminoacilo alifático seleccionado entre L-prolilo, L-pipecolilo, trans-beta-aminociclopentanocarbonilo, cis-beta-aminociclopentanocarbonilo, N-(alquilo C 1 -L-alanilo, 3-(alquilo inferior)-prolilo, 3-fenilprolilo, N-(alquilo C-j-Cgj-L-norvalilo, alfa-aza-prolilo, 1-di-hidro-iso-indolo-2-L-carbonilo e tiazolidino-5-L-carbonilo; e
    Y é L-alardlamida, D-alanilamida, sarcosilamida, glicilamida, w-(alquilo 0^-03)-L-alanilamida, M-(aIquil CH-03)-”—alanilamida, :_-2-aminobutirilamida, D-2-aminobutirilamida, alfa-aza-alanilamida, L-norvalinilamida, D-norvalinilamida, L-serilamida, D-serilamida, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, -NHRj4 ou -NHCH2C(O)NHRj.4, nas quais R3.4 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior substituído com h.idrexilo ou alquilo inferior substituído coe fluoro; ou Y é ~N(Ei)N(Rigi)C(0)MHRi5 rã qual R15 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior substituído por hidroxiío ou alquilo inferior substituído por fluoro e Ri 50 e ^131 são, indspendentemente um do outro, seleceionados entre hidrogénio e alquilo inferior;
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender acoplar sequencialmente aminoácidos adequadamente protegidos, ou análogos ds aminoácidos, seguido por remoção dos grupos protectores.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por T ssr- acetilo, ciclopentilcarbonilo, fenilacetilo,
    3-feniIpropionilo, 2-naftiIpropionilo,
    3-(m-f1uor ofeni1)propionilo,
    3-(p-fluorofenil)propionilo,
    3-(o-fluorofenil/propionilo,
    3-(m,p-difluorofenil)propionil©,
    71 327
    Case 4557,Pâ.02
    1623- ( o, ρ-d i f 1 uor of eni 1) pr op i oni1o,
    3-(p-clorofenil)propionilo, 1-naftilacetilo,
    3-(p-f1uorofeni1)acetilo, rnorfolinocarbonilo,
    2- na. f ti letilami nocarboni lo, eiclo-hexilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo,
    Feniletilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo,
    S-f1uor 0-3-i ndo1opropi onilo,
    S, 6-di —s i i dr o-5,5-d i me til -2-oxo-3-f eni 1 -1 - ( 2H ) -p i r az i no-ace t i 1 o,
    3- inck>Iopropionilo, 3-indoloacetilo, nicotinilo ou
    3-indolocarbonilo;
    8 ser D-ou L-N-metil-fsnilalanilo, D-ou L-fenilalanilo,
    D-ou L-histidilo, B-ou L-p-clorofenilalanilo, D-ou L-N-isietil-p-elorofenilalanilo, D- ou
    L-p-fluorofenilalanilo, D-ou L-3-fenilprolilo, D- ou
    L-tirosilo, D-ou L-O-metil-tirosilo, D-ou
    L-3-2-naftilalanilo, D-ou L-3-l-naftilalanilo, D-ou
    L-fcriptilo, D-ou L-N-metil-triptiXo, Dou
    L-N-me.til-tirosilo, D-ou L-5-tiazolilalanilo, D-ou
    L-N-metil-histidilo, D-ou L-M-mefil-fluorofenilalanilo,
    3-fenilpropionilo, fenilacetilo,
    3~(p-eiorofenil)propionilo, p-clorofenilacetilo,
    3-(p-fluorofenil)propionilo, p-fluorofenilacetilo,
    3-(p-1ri f1uor ornet i1fenil)propioni1o,
    3-(3,4—difluor ofenil)propionil©, ρ-trifluorometilfenilacetilo, 3-(2-naftil)propionilo,
    3-(1-naftil)propionilo, 2-naftilacetilo,
    3-(2-tienil)propionilo, 3-(4-imidazolil)propionilo,
    3- ( p-ffie tox i f en i 1) pr ορ i o n i 1 o, 3- ( 2-ben ?. otienil) pr op i o n i I o, 3-(3-píridil)propionilo, 3-(2-piridil)propionilo, 5,6-di-hidro 5,5—dimetil-2-oxo-3-fenil-l-(2H)-pirazinoacetilo, í-adamantilacetilo,
    N-( M-alf a-rnorf ol i nocarboni 1 )f eni lalanilo,
    N-( IM-al f a-mor f oli nocarboni 1)-( 4-clorofenil )alani lo,
    N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-3-(2-naftil)alanilo,
    N-(N-alfa-oielo-hexilaminocarboni1)-(4-f1uorofeni1Jalanilo,
    N-(M-alfa-morfoii nocarboni1)-(4-clorofeni1)alanilo,
    N- ( N-al f a~p i r rol i i nocar bo ni1)-(4-clor of e n i 1 )al a n i 1 o,
    N-(N-alfa-morfolinocarboni1)-3-(1-naftil)alanilo,
    N-(N-alfa-etilaminocarbonil)-3-(1-naftil)alanilo,
    N-(N-alfa-fenetilaminocarbonil)fenilalanilo,
    N-(2-(4-f1uorofeni1)meti1)-4-morfo1inoamido)succi ni1o,
    N-(2-(i-naf ti1meti1)-4-(etilamido)succi ni1o,
    3-indolopropionilo, 3-indoloacstilo, ou 3-indolocarbonilo,
    X ssr D-ou L-triptilo, D-ou L-N-metil-triptilo, D-ou L-(5-fluoro)triptilo, D-ou L-N-metil-(5-fluoro)triptilo, D-ou L-3-(l-naftil)alanilo, D-ou L-3-(2-naftil)alanilo, D-ou L-fenilalanilo, D-ou L-N-metil-fenilalanilo, D-ou L-N-metil-3-l-naftilalanilo, D-ou L-tirosilo, D-ou L-N-metil-O-metil-tirosilo, D-ou L-O-metiltirosilo, D-ou L-O-etiltirosilo, D-ou L-3-(4-clorofenil)alanilo, D-ou L-3-(4-fluorofenil)alanilo, D-ou
    L-N-meti1-3-(4-fluorofenil)alanilo, D-ou
    L-N-metil-3-(2-tienil)alanilo, D-ou L-prolilo, D-ou
    L-(3-fenil)prolilo, D-ou L-(3-etil)prolilo, D-ou L-N-metil-3-(l-neftil)alanilo, D-ou L-3-(3-piridil)alanilo, D-ou L-N-met i1-3-(4-clorofeni1)alanilo,
    3-(p-fluorofenil)propionilo, 3-(p-clorofenil)propionilo, (p-trifluorometil)fenilacetilo, 3-(2-naftil)propionilo,
    3-(1-naftil)propionilo, 3-(3-indolo)propionilo, 3-indoloacetilo, 3-i ndolobutir i lo, 1-ac'amanti laceti lo,
    N-(N-alfa-morfolinocarbonil)-3-(l-naftil)alanilo,
    N~(N-a1fa-ci clo-hexilami nocarboni1)-3-(2-naf t i1)a1ani1o,
    N-(N-a1fa-dieti1aminocarboni1)-3-(4-c1orofeni1)alanilo,
    N~(N-alfa-pirrolidi nocarboni1)-3-(1-naf t i1)a1ani1o.
    N-(N-alfa-morfoli nocarboni1)-(O-meti1)ti rosilo,
    N-(N-alfa-(N-me ti1)piper i d i nocarboni1)-3-(4-fluorofenil)a1anilo, 5,6-d i -h i dr o-5.5-d i me t i 1 -2-oxo-3-fen il-l-(2H)-pirazi no-acet i 1 o , N-(1-(í-naf ti1meti1)-4-(morfoli noamido)succin i1o,
    N—(1—(2—naf ti1meti1)-4-(morf o1i noami do)succini1o,
    N-(1-feni1meti1)-4-(mor fo1i noami do)succϊ ni1o,
    N-(1-(4-clorofeni1)meti1)-4- ( mor f o 1 i noam i do)succi ni1o,
    N-(l-(3-piridil)metil)-4-morfolinoamido)suecinilo, ou
  5. 5,6-d i-hidro-5,5-dimet i1-2-oxo-3-feni1-1-(2H)-piraz i no-aceti1o; fi ser L-serilo, N-metil-serilo, O-benzil-serilo,
    71. 327
    Case 4557.PS.02
    -164N-netil-O-benzil-serilo, alanilo, N-metilalanilo, prolilo, 3-hidroxiprolilo, 2,3-diaminopropionilo, 3-N-nicotinil-2,3-diaminopropionilo, treonilo, ou N-met i1-1reonilo,
    8 ser tirosilo, N-metil-tirosilo, fenilalanilo,
    N-metilfenilalanilo, Q-rnetil-tirosilo,
    N-metil-O-metil-tirosilo, 0~etil-tirosilo,
    N-metil-O-etil-tirosilo, arginilo, lisilo, lisil-(N-epsilon-nicotiniio), lisil-(N-epsilon-isopropilo), ou lisil-(N-epsilor»-3-quinolilcarbonilo);
    C ser D-leucilo, D-triptilo, D-tirosilo, D-4-C1.fenilalanilo, D-4-F-fenilalanilo, D-3-(2-naftil)alanilo,
    D-3-(l-naftil)alanilo, D-arginilo,
    D-li si1-(N-epsi1on-nicot i nilo),
    D~1i s i1-(N-eps i1oη-3-quino1i1carbonilo),
    D-homoalanil-(delta-(4-metoxibenzoílo), D-fenilalanilo,
    D-prolilo, D-S-etil-penicilaminilo, D-3-(3-piridil)alanilo, D-3-(3~quinolil)alanilo, D-ciclo-bexilalanilo,
    N-metil-D-leucilo, N-metil-D-triptilo,
    N-metil-D-3-(2-naftil)alanilo, N-metil-D-tirosilo,
    D-seri1(0-t-butilo), D-N-metil-seril(0-t-butilo), D-serilo, ou N~met i1-D-serilo;
    D ser leucilo, N-metil-leucilo, isoleucilo, norleucilo, serilo, triptilo, tirosilo, prolilo, 3-ciclo-hexilalanilo, ou N-metil-3-(ciclo-hexil)alanilo,
    E ser arginilo, lisilo, lisil-(N-epsilon-isopropilo),
    1i si1-(N-epsi1on-ci clo-hexilo), homoarginil-(N-guanidodietilo), ornitilo, N-metil-arginilo, lisil-(N-epsilon-nicotinilo);
    f ser prolilo, pipecolilo, N-metil-alanilo, N-metil-norvalilo, 3-etilpropilo, 3-fenilprolilo, ou 3-propilprolilo, ε Y ser glicinoamida, D-alanilamida, etilamida, azaglicinoamida.
    5 - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por ss preparar um composto seleccionado do grupo consistindo em :
    71 327
    Case. 4557.PG.02
    -165(4-9)(N-3-(1-naftil)propionil)-Ser4-D-2-Nalé-Pro9-NHEt)LHRH;
    (4-9)(N-3-(3-indolo)propionil)-Ser4-D-2-Nal&)LHRH;
    (3-9)(N-(N-(alfa)-morfolinocarfoonil)-l-Nal3-D-Trp6-Pro9-NHEt)LHRH (2-9) (N-(N-(alfa)-morfoli nocarboni1)-Phe2-D-Trρ^-Pro9-NHEt)LHRH; (3-9)(N-(3-(4-fluorofenilpropionil)-Trp3-D-Trp6-Pro9-NHEt)LHRH; (3-9)(N-3-(4-elorofenil)propionil)-D-Trp°»^-Pro9NHEt)LHRH;
    (3-9)(N-3-(4-clorofenil)propionil)-D-Trp3-B-Trp6-Pro9NHEt)~
    LHRH;
    (3-9)(N-3-(2,4-difluorofenil)propionil-D-Trp3 , 6_pro9_WHEt)LHRH?
    (3-9)(N-3-(4-íluorofeni!)propionil-D-Trp376-Pro9NHEt)LHRH;
    (3-9)(N-3-(4-f1uorofeni1)propioni1-D-Trp^-D-Lys(Nic)&-Pro9NHEt)LHRH;
    (3-9)(N-3-(4-f1uorofenil)propioni1-D-Trp°-B-2-Nal&-Pro9NHEt)LHRH; (3-9)(N-3-(4-clorofenil)propionil-Trp3-D-Trp-Pro9NHEt)LHRH» (3-9)(N-3-(4-fluorofenil)propionil-D-Trp3y^-N-Me-Ser4-Pro9NHEt)LHRH;
    (3-9)(N-3-(4-f1uorofeni1)propioni1-D-Tr p3»^-N-Me-Tyr8-Pro9NHEt)~ LHRH;
    (3-9 ) (N-3-(4-f luorofenil )propionil-D-Trp3-N-Me-Tyr5-D-Lys(Nic)6-Pro9NHEt)LHRH;
    (3-10)(N-3-(4-f1uorofeni1)propionil-D-2-Thia3-N-Me-Tyr5-D-LysA(Nic)-D-filaÍO)LHRH;
    (3-9)(N-3-(2-f1uorofeni1)propi oni1-Trp3-D-Trp&_pro9-MHEt) LHRH;
    (3-9)(N-3-(3-f1uorofeni1)propi oni1-Trp3-D-Trp6-Pro9-NHEt)LHRH; (3-9)(N-3-(4-fluorofenil)propionil-D-4-Cl-Phe°-D-Trp^-Pro9NHEt)LHRH;
    (3-9)(N-3-(3-indolo)propioni1-D-Trp3=> 6-ProNHEt)LHRH;
    (3-10) (N-3-(4-f luorof enil )propionil-D-Trp3»^(N-indolofor«iil)-D-Ala10)LHRH;
    (3-10) (N-3-(4-f luorofenil )pr opi oni I-D-Tr p3?^-N-Me-Tyr^-D-Ala^-θ)LHRH;
    (3-10)(N-3-(4-fluorofenil)propionil-D-3-Pal3-N-Me-Tyr^-D-Lys^— (Mie)-D-fila10)LHRH;
    (3-10)(N-3-(4-f1uorofeni1)propionil-D-2-Thia3-N-Me-Tyr^-D-Lys^-D~Ala10)LHRH;
    (3-10)(N-3-(4-fluorofenil)propionil-D-3-Trp3-N-Me-Tyr^-D-Lys^(Nie)-D-Ala10)LHRH?
    71 327
    Case 4557,PG,02
    -166- (2-10 )(N-3-(2-naf til )propionil-D-4-Cl-Phe2-D-Thia3-D-Lys^-D-Ala10)LHRH;
    (2-10)(N-3-(4-clorofeni1)propioni1-D-4-C1-Phe2-D-Tbia3-D-Lys^-D-Ala10)LHPH;
    (2-10)(N-3-(naftil)propionil-D-4-Cl-Phe2-D-3-Pal3-Lys4(N-Nic)-D-Lys^(Nic)-Lys8(N-isopropil )-D-Ala-8)LHRH;
    (2-10)(N-3-(4-c1orofen i1)propi oni1-D-4-C1-Phe2-D-Thia3-N-Me-Tyr5
    -D-Lys6-D-Ala10)LHRH;
    (2-10)(N-3-(4-clorofenil)propionil-D-4-Cl-Phe2-D-Thia3-N-Me-Ser4 -D-Lys6-D-Ala10)LHRH = (2-10)(N-3-(4-clorofenil)propionil-D-4-Cl-Phe2-D-Thia3-N-Me-Ser4 -N-Me-Tyr5-D-Lys6-D-Ala10)LHRH;
    (2-10)(N-3-(naftil)propionil-D-4-Cl-Phe2-D-3-Pal3-N-Me-Tyr^-D-Lys6(Nic)-Lys8(N-isp)-D-Ala10)LHRHi (2-10)(N-3-(naftil)propionil)-D-4-Cl-Phe2-D-3-Pal3-N-Me-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys6(Nic)-Lys8(N-isp)-D-AlaÍO)LHRH);
    (3-10)(N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Bal3-NMeTyr8-D-Lys^(N-epsi1on-nicoti ni1)-Lys8(N-epsi1on-isopropi1)-D-Ala-0)LHRH; (3-10)(N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-Trp°-NMeTyr8-D-Lys^(N-eps i1on-nicoti ni1)-Lys8(N-epsi1on-i sopropi1)-D-Ala^8)LHRH; (3-10)(N-(3-(4-fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3-NMeTyr8-D-3-Pal^~ -L ys8(N-epsi1ο η-í sopr opi1)-D-A1aθ)LHRH;
    (3-10)(N-(3-(4-f1uorofeni1)propioni1)-D-l-Nal3-NMeTyr5-D-Lys6(N-epsilon-nicotinil)-Lys8(N-epsilon-isopropil)-Serl8)LHRH;
    (3-10)(N-(3-(4-Fluorofeni1)propionil)-D-l-Nal3-NMeTyr8-D-Lys^(N-epsi1on-nicoti ni1)-Lys8(N-epsi1on-i sopropi1)-Az agi110)LHRH; (3-10)(N-(3-(4-f luorof enil )pr opioni l)-D-l-Nal':í-NMeTyr^-D-Lys^(N-epsilon-nicotinil)-Lys^(N-epsilon-isopropil)-D-Ser^8)LHRH;
    (3-10)(N-(3-(4-F1uorofeni1)propioni1)-D-1-Nal3-NMeTyr(0CH3)5-C-Lys6(N-epsi1οη-ni coti ni1)-Lys8(N-epsi1on-i soprop i1)-D-A1a~ θ)LHRH:
    ( 3-10 ) ( N-( 3-Í4-F1 uor of eni 1 )propioni1 )-D-í-Nal3-NMeTyr5-D-Serfe' ( 0-alfa-L-Rha)-Lys8(N-epsilon-isopropil)-D~Ala-8)LKRH:
    (3-10)(N-(3-(4-F1uorofeni1)propioni1)-D-l-Na13-NMefir g5-D-4-(4-metoxibenzoi1)-HomoalaA-D-fila-8)LHRH;
    (3-10)(N-(3-(4-Fluorofenil)propionil)-D-í-Nal3-NMeTyr^-D-Arg6(NQ-diEt)-firg8(NG-diEt)-D-Ala10)LHRH;
    71 327
    Case 4557.PS.02 —16 /— (3-10 ) (N-(3- ( 4-F 1 uor of e n i 1) pr op xo ni1)-D-l -Na 1 °-Ar g--D-4- ( 4-metoxibenzoi1)-Homoala6-D-Ala10)LHRH;
    (3-10) ( N- ( 3- ( 4-F 1 uor of en i1)propi oni1) -D-l -Ma 1 -‘-NMeTy r ^-D-C i t θ-D-Ala10)LHRH;
    (3-10)(N-(3-(4-Fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3-D-Cit^-D-Ala10)LHRH;
    (3-10)(N-(3-(4-Fluorofenil )pr opionil )-D-l~Nal-i~NMeTyr“-D-Lysfe(N~ -eps i 1 o η-2-car bo nilpirazino) -Lys^ ( N-epsi 1 o n- i sopr op i 1) -D-A 1 a - θ ) LHRH;
    ( 3-10 )(N-(3-(4-Fl uorof enil )pr opionil )-D-l-Nal-s-NMeTyr^-D-Lys^(N-epsilon-4-metoxibenzoil)-Lys8(N-epsilon-isopropil)-D-Ala-°)LHRH; (2-10)(N-Ac-a1fa-Aza-(4-C1-Pb®)2-D-l-Na13-NMeTyr5-D-Lys6(N-epsí1on-nico ti ni1)-Lys®(N-epsilon-isoprop i1 )-D-Ala10)LHRH;
    (3-10)(N-(3-(4-F1uor ofeni1)propioni1)-D-l-Na13-a1fa-Azagli^-NMeTyr3-D-Lys^(N-epsilon-nicotinil)-Lys®(N-epsilon-isopropil)-D-Ala^°)LHRH;
    (3-10)(N-(3-(4-F1uorofeni1)propioni1)-D-l-Nal3-NMeTyr^-D-Lys6, (N-epsi lon-nico t i ni 1-N ’ -óxido )-Lys8(N-epsi lon-isopropi 1 )-D-Ãla-0 )LHRH:
    ( 3-10 ) ( N- ( 3- ( 4-F 1 uor of en i 1) pr op ion i 1 )-D-l -Na 1 -'-NMeTy r -‘-D-Ly s& ( N-epsxlon-nicotini1)-Cha2-Lys®(N-epsilon-isopropi1)-D-Ala-°)LHRH; (3-10){N-(3-(4-Fluorofenil)propioniI)-D-l-Nal3-NMeTyr5-D-Lys^(N-fepsilon-nicotinil)-NMeLeu7-Lys8(N-epsxlon-isopropi1)-D-Alêr-0)LHRH;
    (3-10)(N-(3-(4-Fluorofenil)propionil)-D-l-Nal3-NMeTyr5-D-Lys6(N-epsi1on-n icoti ni1)-Lys®(N-epsi1on-cic1o-hexi1)-D-A1a-θ)LHRH ;
    (3-10)(N-(3-(4-F1uorofeni1)propioni1)-D-l-Nal--NMeTyr 3-D-Lys&(N-epsilon-nicotinil)-0rn®(N-delta-xsopropxl)-D-Alalu)LHRH; e (3-10 ) ( N- ( 3- ( 4-F 1 uor of en i 1) pr op i o ni 1) -D-l -Na 1 -'-NMeT y r --D-Ly sh ( N-epsilon-nicotini1)-0rn8(N-delta-ciclo-hexil)-D-Ala10)LHRH»
  6. 6 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por o composto ser M-(4-fluorofenxlpropionil)-D-Nal-Ser-NMetyr-D-Lys(Nic)-Leu-Lys(Isp)-Pro-D-Ala-NH2? ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    71 327
    Case 4557,PG.02 —168—
  7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se acoplarem sequências de dois ou mais aminoàcidos ou análogos de aminoàcidos protegidos, convenientes, e se acoplarem os péptidos resultantes, e seguidamente se remover os grupos proteotores.
    Q - Processo de preparação ds uma composição farmacêutica para aumentar ou diminuir os níveis das hormonas sexuais em mamíferos machos ou fêmeas, caracterizado por compreender associar um transportador farmacêutico e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto agonista de LHRH preparado de acordo com a reivindicação 1.
    Lisboa, -53GQ. SSO
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