JP2673025B2 - 小さいサイズのｌｈｒｈ類似体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は新規なLHRH類似体に関するものである、LHRH
類似体には、LHRHの“偽”ヘキサペプチド，ヘプタペプ
チド，オクタペプチド，ノナペプチド類似体が含まれ
る。ここでアミノ酸1,2,3のすべて或いはいくらかが除
去され、残りの（２−９），（２−10），（３−９），
（３−10），（４−９）か（４−10）ペプチドがLHRH中
のアミノ酸1,2,3に代る種々カルボン酸に連結してい
る。また、本発明はそのような化合物の製法、そのよう
な化合物を含む薬剤組成物、オス又はメス哺乳動物にお
ける性ホルモンのレベル調節へのそのような化合物の使
用に関している。

従来技術 黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH又はGnRHとして
知られている）は、次式のもつデカペプチドである。

LHRHは視床下部から放出され、下垂体上のレセプター
に結合する。それでLH（黄体形成ホルモン）とFSH（卵
胞刺激ホルモン）の放出が起こる。その後、LHとFSHは
性腺に作用しステロイド性ホルモンの合成を刺激する。
LHRHの脈動性（pulsatile）放出やそれによるLHとFSHの
放出は、家畜やヒトにおける生殖サイクル期を調節す
る。LHRHアゴニスト（作動薬）を短期間に投与すると動
物の場合もヒトの場合もLHやステロイド性ホルモンのレ
ベルが増加する。逆にこれらのアゴニストを長期にわた
り投与するとLHやステロイドホルモンノレベルは抑制さ
れる。従ってLHRHアゴニストの複数回投与の効果は、メ
スのエストロゲンとオスのテストステロンを抑制するこ
とである。同様の効果がLHRアンタゴニスト（拮抗薬）
の短期間又は長期間投与を行なった後動物とヒトの両方
でみられる。LHRHアゴニストは広く一般に使われる或い
は前立腺癌・良性前立腺肥大・子宮内膜症・子宮類線維
腫・性的早熟・乳癌のようなホルモン依存性疾患の治療
に対して臨床的に使われる。また、避妊薬としても使わ
れている。LHRH類似体の評価については、J.Sandowらの
“Hypothalamic Hormones.Chemistry,Physiology,and C
linical Applications（視床下部ホルモン．化学，生理
学と臨床出願）“［D.GuptaとW.Voeters編集p.307（197
8）］を参照しなさい。

多くの生物各的に活性なLHRH類似体を動物とヒトで研
究されてきた。LHRH類似体は、静脈，皮下，又はデポ投
与のどれかによって効果的であることがわかっている。
鼻腔内および膣内投与は、非常に高投与の場合だけ効果
的である。調べたLHRH類似体のすべては、静脈投与に比
べると経口投与後0.1〜１％効力しか示さない。生物学
的利用率が低い２つの主な理由は、（１）血液系に達す
る前に種々のタンパク質分解酵素によってこれらのペプ
チドが胃中で分解される、（２）３か４以上のアミノ酸
を含むペプチドは十分に吸収されない、である。タンパ
ク質分解酵素に対して安定であり、サイズがより小さ
く、動物やヒトにおいて経口投与後活性であるLHRHの類
似体を調製することが望ましいだろう。

発明の要約 本発明は新規なLHRH類似対に関するものである。これ
らのLHRH類似体には、LHRHの“偽”ヘキサププチド，ヘ
プタペプチド，オクタペプチド，ノナペプチド類似体が
含まれる。ここではアミノ酸1,2,3のすべて或いはいく
らかが除去され、残りの（２−９），（２−10），（３
−９），（３−10），（４−９）か（４−10）ペプチド
がLHRH中のアミノ酸1,2,3に代わる種々カルボキシル酸
に連結している。

図面の簡単な説明 第１図は、LHRHアンタゴニスト化合物20の静注間と静
注後の成熟した去勢オスラットにおけるLHレベルをプロ
ットしたものである。

第２図は、LHRHアゴニスト化合物24の静注間と静注後
の成熟した去勢オスラットにおけるLHレベルをプロット
したものである。

発明の開示 本発明の化合物は次式を有するか或いはそれらの薬学
的に許容される塩である。

−Ｔは存在しなくてもよく、存在する場合Ｄ−かＬ−Ｎ
−δ−Et−グルタミルであるか又は次式のアシル残基で
ある： Ｚ−Ｗ−Ｃ（Ｏ）− ここで、Ｚは水素、低級アルキル、シクロアルキル、ナ
フチル、5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−オキソ−
３−フェニル−１−（2H）−ピラジニル,3−インドリ
ル、フェニルまたはモノ置換フェニル（置換基はハロゲ
ン、メトキシ、ヒドロキシ、低級アルキルおよびトリフ
ルオロメチルから選択される）である。或いはＺはイミ
ダゾリル、ピラジニル、ピリジルまたはキノリルであ
る； Ｗは存在しなくてもよく、存在する場合アルキレンか
アルケニレン基である。

−Ｔが存在するときのみ、ＱはＤ−かＬ−アミノアシル
残基であり、フェニルアラニル、Ｎ−（C₁−C₃アルキ
ル）−フェニルアラニル、ヒスチジル、Ｎ−（C₁−C₃ア
ルキル）−ヒスチジル、３−（１−ナフチル）−アラニ
ル、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−３−（１−ナフチル）−
アラニル、３−ピリジルアラニル、Ｎ−（C₁−C₃アルキ
ル）−３−ピリジルアラニル、３−キノリルアラニル、
Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−３−キノリルアラニル、３−
（２−ナフチル）−アラニル、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）
−３−（２−ナフチル）−アラニル、Ｏ−メチル−チロ
シル、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−Ｏ−メチル−チロシ
ル、３−（３−ピラゾリル）−アラニル、Ｎ−（C₁−C₃
アルキル）−３−（３−ピラゾリル）−アラニル、フェ
ニル環がハロゲン，トリフルオロメチルおよびメトキシ
から選択された置換基によりモノ置換されたモノ置換フ
ェニルアラニル、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−モノ置換フ
ェニルアラニルから選択される。

或いはＱは存在しなくてもよく、存在する場合次式のア
シル残基である： ここで、Ｋは水素、低級アルキル、シクロアルキル、１
−アダマンチル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナ
フチル、フェニル、またはハロゲン，メトキシ，トリフ
ルオロメチルおよびジアルキルアミノから選択された置
換基によりモノ置換されたフェニルである。或いはＫは
5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−オキソ−３−フェ
ニル−１−（2H）−ピラジニル、イミダゾリル、ピリジ
ル、キノリル、インダゾリル、ピラジニルまたはイソキ
ノリルである； Ｖは存在しなくてもよく、存在する場合アルキレンま
たはアルケニレン基である。

或いはＱは次式を有する： ここで、ＭはNHかCH₂である； R₁は低級アルキルかR₁₆（CH₂）_ｑ−（式中、ｑは１−
５、R₁₆はナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、
フェニル、またはハロゲン，メトキシ，ヒドロキシ，低
級アルキル，トリフルオロメチルおよびジアルキルアミ
ノから選択された置換基によりモノ置換されたフェニ
ル）である； R₂は、水素、低級アルキルかR₁₇（CH₂）_Ｓ−（式中、
ｓは１−５、R₁₇はナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナ
フチル、フェニル、またはハロゲン，メトキシ，ヒドロ
キシ，低級アルキル，トリフルオロメチルおよびジアル
キルアミノから選択された置換基によりモノ置換された
フェニル）である； R₁とR₂とが一緒になって、モルホリン、ピペリジン、
ピロリジン、チオモルホリン、Ｎ−アセチルピペラジン
及びＮ−（C₁−C₃アルキル）ピペラジンから選択した複
素環を形成してもよい； R₃は１−ナフチル、２−ナフチル、３−インドリル、
３−ピリジル、３−キノリル、５−イミダゾリル、フェ
ニル、またはハロゲン，ヒドロキシ，低級アルキル，ト
リフルオロメチルかメトキシの置換基によりモノ置換さ
れたフェニルである。

−ＴまたはＱが存在するときのみ、Ｘは任意にＮ−（C₁
−C₃アルキル化）されたＤ−かＬ−アミノアシル残基で
あり、トリプチル、３−（１−ナフチル）−アラニル、
３−（２−ナフチル）−アラニル、３−キノリルアラニ
ル、３−ピリジルアラニル、フェニルアラニル、ｐ−ク
ロロフェニルアラニル、ｐ−フルオロフェニルアラニ
ル、ｐ−メトキシフェニルアラニル、チロシル、Ｏ−メ
チルチロシルおよび1,2,3,4−テトラヒドロ−３−カル
ボニル−イソキノリルから選択される。

或いはＸは次式のアシル残基である： ここで、Ｌは水素、低級アルキル、シクロアルキル、１
−アダマンチル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナ
フチル、１−ナフチルオキシ、フェニル、またはハロゲ
ン，ヒドロキシ，低級アルキル，トリフルオロメチルお
よびメトキシから選択された置換基によりモノ置換され
たフェニルであるか、インドリル、インダゾリル、キノ
リル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルまたはテト
ラヒドロイソキノリルである； Ｕは存在しなくてもよく、存在する場合アルキレンか
アルケニレン基である。

或いはＸは ここで、ＧはNHまたはCH₂である； R₂₀は低級アルキルまたはR₁₈（CH₂）_ｔ−（式中、ｔ
は１−５、R₁₈はナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフ
チル、フェニル、またはハロゲン，ヒドロキシ，低級ア
ルキル，トリフルオロメチルおよびメトキシから選択さ
れた置換基によりモノ置換されたフェニルである； R₂₁は水素、低級アルキル、またはR₁₉（CH₂）_ｖ−
（式中、ｖは１−５、R₁₉はナフチル、1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフチル、フェニル、またはハロゲン，トリフル
オロメチルおよびメトキシから選択された置換基により
モノ置換されたフェニルである； R₂₀とR₂₁とが一緒になって、モルホリン、ピペリジ
ン、ピロリジン、チオモルホリン、Ｎ−アセチルピペラ
ジン及びＮ−（C₁−C₃アルキル）ピペラジンから選択し
た複素環を形成してもよい； R₂₂は低級アルキルまたは−（CH₂）_yR₃₀（式中、ｙは
１−５、R₃₀はアミノ、アルキルアミノ、グアニジノ、
ヒドロキシ、アルコキシまたはチオアルコキシである
か、R₂₂は１−ナフチル、２−ナフチル、３−インドリ
ル、５−イミダゾリル、フェニル、またはハロゲン，ヒ
ドロキシ，低級アルキル，トリフルオロメチルおよびメ
トキシから選択された置換基によりモノ置換されたフェ
ニルである。−Ａはアミノアシル残基であり,L−セリ
ル、Ｌ−Ｏ−ベンジルセリル、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）
−Ｌ−セリル、アラニル、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−ア
ラニル、プロリル、スレオニル、Ｎ−（C₁−C₃アルキ
ル）−スレオニル、2,3−ジアミノプロピオニル、３−
Ｎ−ヒドロキシ−2,3−ジアミノプロピオニルおよび３
−Ｎ−エチル−2,3−ジアミノプロピオニルから選択さ
れる。

Ｂはアミノアシル残基であり、Ｌ−チロシル、Ｎ−
（C₁−C₃アルキル）−チロシル、Ｌ−トリプチル、Ｎ−
（C₁−C₃アルキル）−フェニルアラニル、Ｌ−フェニル
アラニル、Ｌ−Ｏ−メチルチロシル、Ｌ−Ｏ−エチルチ
ロシル、および ここで、ｎは１−４である； R₅₀はメチル、エチル、プロピルかイソプロピルであ
る； R₄は次式を有するか −NHR₅（式中、R₅は水素、低級アルキル、２−ピリジン
カルボニル、３−ピリジンカルボニル、２−キノリンカ
ルボニル、３−キノリンカルボニル、４−イミダゾール
カルボニル、４−イミダゾールアセチル、４−イミダゾ
ールプロピオニル、３−ピリジンアセチル、２−ピリジ
ンアセチル、３−ピリジンプロピオニル、３−インドー
ルカルボニル、２−インドールカルボニル、３−インド
ールアセチル、３−インドールプロピオニル、ピラジン
カルボニル、ピラゾールカルボニル、インドールカルボ
ニル、インダゾールカルボニル、４−メトキシフェニル
カルボニルまたはシクロアルキル）であり、或いはR₄は
−NH（R₆）Ｃ（Ｏ）NH（R₇）または−NH（R₆）Ｃ（N
H₂）＝NR₇（式中、R₆およびR₇はそれぞれ水素、低級ア
ルキルおよびシクロアルキルから選択される）である。

−Ｃは天然に存在するα−アミノ酸或いは非天然の合成
α−アミノ酸由来のＤ−アミノアシル残基であり、この
残基には非限定的に次式のＤ−アミノアシル残基が包含
される： ここで、ｚは１か２である； R₃₁とR₃₂はそれぞれ水素、低級アルキルから選択され
る； R₄₀はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル
である； R₀はC₁−C₆の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル、C₃−C₆
のシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアル
コキシ、フェニル、２−ナフチル、Ｎ−ベンジル−４−
イミダゾリル、または各環が５〜６個の原子を有する融
合環を１つないし２つ含み芳香族複素環系がそれぞれ窒
素，酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３
個有する芳香族複素環系であるか、或いはR₀は−（C
H₂）_mR₈（ここで、ｍは１−４であり、R₈は次式を有す
るか、 −NHR₉、−NH（Ｒ′）Ｃ（Ｏ）NH（Ｒ″）または −NH（Ｒ′）Ｃ（NH₂）＝NR″（式中、R₉は水素、低級
アルキル、２−ピリジンカボニル、３−ピリジンカルボ
ニル、２−キノリンカルボニル、３−キノリンカルボ
ル、４−イミダゾールカルボニル、４−イミダゾールア
セチル、４−イミダゾールプロピオニル、３−ピリジン
アセチル、２−ピリジンアセチル、３−ピリジンプロピ
オニル、３−インドールカルボニル、２−インドールカ
ルボニル、３−インドールアセチル、３−インドールプ
ロピオニル、ピラジンカルボニル、ピラゾールカルボニ
ル、４−メトキシフェニカルボニルまたはシクロアルキ
ルであり、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ水素、低級アルキ
ルまたはシクロアルキルから選択される）である。

或いはＣは−Ｃ（Ｏ）（CH₂）_dC（Ｏ）R₅₁（式中、ｄ
は１〜３、R₅₁はヒドロキシ、アルコキシ、フェノキ
シ、アミノまたはｐ−メトキシフェニル）である。

−Ｄはアミノアルシ残基であり、Ｌ−ロイシル、Ｌ−イ
ソロイシル、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−Ｌ−イソロイシ
ル、Ｌ−ノルロイシル、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−Ｌ−
ノルロイシル、Ｌ−Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−ロイシ
ル、Ｌ−バリル、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−Ｌ−バリ
ル、フェニルアラニル、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−フェ
ニルアラニル、セリル、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−セリ
ル、トリプチル、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−トリプチ
ル、チロシル、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−チロシル、プ
ロリル、ピペコリル、ノルバリル、Ｎ−（C₁−C₃アルキ
ル）−ノルバリル、２−アミノブチル、アロイソロイシ
ルおよび３−（シクロヘキシル）−アラニルから選択さ
れる。

或いはＣとＤとが一緒になって次式の残基を形成しても
よい： ここで、R₃₃は水素、低級アルキル、３−インドリルメ
チル、２−ナフチルメチル、またはフェニル環がヒドロ
キシかメトキシで置換された置換ベンジルである。

−Ｅは次式のＬ−アミノアシル残基である： ここで、ｐは１−４である； R₄₁はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル
である； R₁₀は次式を有するか、 −NHR₁₁（式中、R₁₁は水素、低級アルキルまたはシクロ
アルキル）であるか、或いはR₁₀は（CH₂）_jC（Ｏ）R₃₄
（式中、ｊは１〜３、R₃₄はピリジル、キノリル、イミ
ダゾリル、インドリル、ピラジニル、ピラゾリル、ｐ−
メトキシフェニルまたはピペリジニル）であるか、或い
はR₁₀は −NH（R₁₂）Ｃ（Ｏ）NH（R₁₃）または −NH（R₁₂）Ｃ（NH₂）＝NR₁₃（式中、R₁₂およびR₁₃はそ
れぞれ水素、低級アルキルまたはシクロアルキルから選
択される）である。

−Ｆはイミノアシル残基か脂肪族アミノアシル残基であ
り、Ｌ−プロリル、Ｌ−ピペコリル、Ｎ−（C₁−C₃アル
キル）−Ｌ−アラニル、３−（低級アルキル）−プロリ
ル、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−Ｌ−ノルバリル、１−ジ
ヒドロイソインドール−２−Ｌ−カルボニルおよびチア
ゾリジン−５−Ｌ−カルボニルから選択される。

−ＹはＬ−アラニルアミド、Ｄ−アラニルアミド、サル
コシルアミド、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−Ｌ−アラニル
アミド、Ｎ−（C₁−C₃アルキル）−Ｄ−アラニルアミ
ド、Ｌ−２−アミノブチリルアミド、Ｄ−２−アミノブ
チリルアミド、Ｌ−ノルバリニルアミド、Ｄ−ノルバリ
ニルアミド、Ｌ−セリルアミド、Ｄ−セリルアミド、１
−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニ
ル、−NHR₁₄または −NHCH₂C（Ｏ）NHR₁₄（式中、R₁₄は水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級アルキルまた
はフルオロ置換低級アルキル）であるか、或いはＹは −NHNHC（Ｏ）NHR₁₅（式中、R₁₅は水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級アルキルまた
はフルオロ置換低級アルキル）である。

これらの化合物LHRHアゴニストかアンタゴニスト特性
を示す。

上述した通り、さらには本発明を述べる際の便宜上、
種々の通常のアミノ酸に対して慣用的な略語を使用す
る。それは、Biochemical Nomenclature（生化学命名
法），Biochemistry II,1726（1972）に関するIUPAC−I
UB委員会によって推薦されているようにペプチド分野に
おいて一般的に認められている。これらはＬ−アミノ酸
を示す。例外としてアキラルなアミノ酸グリシンがあ
り、さらに例外としてアキラルであるかＤ−として示さ
れるいくつかの天然でない或いは天然のアミノ酸があ
る。ここで述べたすべてのペプチド配列は一般的に受容
された申し合わせに従って書かれており、それによると
Ｎ末端アミノ酸は左側にＣ末端アミノ酸は右側にある。

本発明を述べる際に役立つ他の略語は次の通りであ
る。アミノ酸，保護基，試薬 略 語 Ｌ−Ｎ−（ε）−イソプロピルリシル （isp）Lys アルギニン Arg ｔ−ブトキシカルボニル Boc ベンジル Bzl ベンジルオキシカルボニル Cbz N,N′−ジシクロヘキシルカルボニルジイミド DCC グリシン Gly ヒスチジン His １−ヒドロキシベンゾトリアゾール HOBt イソロイシン Ileu ロイシン Leu ノルロイシン NLeu ノルバリン Nval メチオニン Met メチルエステル OMe ベンジルエステル OBzl フェニルアラニン Phe プロリン Pro ピログルタミン酸 （pyro）Glu セリン Ser トシル Tos トリプトファン Trp チロシン Tyr N,N′−ジ−イソプロピルカルボジイミド DIC ３−（ピリジル）Ｌ−アラニル ３−Pal （3R）又は（3S）−1,2,3,4−テトラヒドロ− イソキノリン−３−カルボニル ３−Tic Ｌ−Ｏ−メチルチロシル Ｏ−Me−Tyr Ｌ−シクロヘキシルアラニル Cha ３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル Ｄ−２−Nal ３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル １−Nal LHRH配列は、次式であることがわかっている。

配列内の特別な場所でアミノ酸残基が他のアミノ酸残
基か他の成分（moieties）によって置換されたノナペプ
チドやデカペプチドは、置換の種類を省略して示し、位
置を上書きし、親物質としてのLHRHをその後に続ける。
たとえば、配列 は［Ｎ−Ac−Sar¹,N−Me−Ser⁴,D−（２）−Nal⁶］LHRH
で表わす。配列（pyro）Glu−His−Trp−Ｎ−Me−Ser−
Tyr−Ｄ−Trp⁶−Leu−Arg−Pro−NHEtは［Ｎ−Me−Ser⁴
−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹−NHEt］LHRHで表わし、配列Ｎ−（３
−（３−インドール）プロピオニル）−Ser−Tyr−Ｄ−
Trp−Leu−Arg−ProNHEtは（４−９）［Ｎ−（３−（３
−インドール）プロピオニル）−Ser⁴−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹
−NHEt］LHRHで表わす。

本明細書で使用したように“製薬上許容される塩”と
いう用語は、親化合物の要求される生物活性を保持する
が、ある不必要な毒性作用を与えない塩について言及す
る。そのような塩の例としては（ａ）以下の無機酸で作
った酸付加塩［例、塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸，
硝酸等］：及び以下の有機酸で作った塩［例、酢酸，シ
ュウ酸，酒石酸，コハク酸，マレイン酸，フマル酸，グ
ルコン酸，クエン酸，リンゴ酸，アスコルビン酸，安息
香酸，タンニン酸，パモ酸，アルギン酸，ポリグルタミ
ン酸，ナフタレンスルホン酸，ナフタレンジスルホン
酸，ポリガラクツロン酸］：（ｂ）以下の多価金属陽イ
オンとの塩［例、亜鉛，カルシウム，ビスマス，バリウ
ム，マグネシウム，アルミニウム，銅，コバルト，ニッ
ケル，カドミウム等］：或いはN,N′−ジベンジルエチ
レン−ジアミンかエチレンジアミン由来の有機陽イオン
との塩：或いは（ｃ）として（ａ）と（ｂ）を組み合わ
せたもの［例、タンニン酸亜鉛塩等］である。

用語“低級アルキル”は、以下のような１−６個の炭
素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を示
す。［例、メチル，エチル,n−プロピル，イソプロピ
ル,n−ブチル，イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル,
n−ペンチル,n−ヘキシル］。

用語“１−12個の炭素原子のアルキル”とは、１−12
個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖基のことである： 用語“シクロアルキル”とは、以下のような３−６個
の炭素原子を有する環式飽和炭素化水素基のことであ
る。［例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペン
チル，シクロヘキシル］。

用語“アルキレン”とは、以下のものを含むがこれに
限らないC₁−C₅の直鎖又は分岐鎖状基のことである。
［例、 −CH₂−，−CH（CH）_３−，−Ｃ（CH₃）_２−，−CH（C₂
H₅）−， −CH₂CH₂,−CH₂CH（CH₃）−，−Ｃ（CH₃）₂CH（CH₃）
−， −CH₂CH₂CH₂−，−CH₂（CH₂）₂CH₂−， −CH₂（CH₂）₃CH₂−やそのようなもの］。

用語“アルケニレン”とは、以下のような（しかしこ
れに限らない）不飽和が炭素と炭素の二重結合を含むC₂
−C₅の直鎖又は分岐鎖状基のことである。［例、−Ｃ＝
CH−， −CH＝CHCH₂−，−CH＝CHCH（CH₃）−， −Ｃ（CH₃）＝CHCH₂−，−CH₂CH＝CHCH₂−， −CH₂CH＝CHCH₂CH₂−等］。

用語“ハロゲン”とはF,Cl,Br,Iのことである。

用語“ジアルキルアミノ”とは、−NR₂₅R₂₆のことで
あり、ここでR₂₅とR₂₆は別々に低級アルキルから選択さ
れる。

用語“アルキルアミノ”とは、−NHR₃₅のことであ
り、ここでR₃₅は低級アルキルである。

用語“アルコキシ”とは、以下のものを含むがそれに
は限定されない−OR₃₆のことであり、ここでR₃₆は低級
アルキルである。［例、メトキシ，エトキシ,t−フヂロ
キシ等］。

用語“チオアルコキシ”とは、以下のものを含むがそ
れには限定されない−SR₃₇のことであり、ここでR₃₇は
低級アルキルである。［例、−SCH₃,−SCH₂CH₃等］。

本発明の好ましい化合物には以下のものが包含され
る。

（４−９）［Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser⁴−Ｄ
−Leu⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser⁴（OB
zl）−Ｄ−Leu⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser⁴−Ｄ
−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（１−ナフチルプロピオニル）−Ser⁴
−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（１−ナフチルプロピオニル）−Ser⁴
（OBzl）−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（１−ナフチルプロピオニル）−Ser⁴
−Ｄ−Arg⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（２−ナフチルアセチル）−Ser⁴−Ｄ
−Arg⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（１−ナフチルプロピオニル）−Ser⁴
−Ｄ−２−Nal⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（フェニルアセチル）−Ser⁴−Ｄ−Ar
g⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser⁴（OB
zl）−Ｄ−２−Nal⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（３−インドールプロピオニル）−Se
r⁴−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（３−インドールプロピオニル）−Se
r⁴−Ｄ−Arg⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser⁴−Ｄ
−Ｎ−isp−Lys⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（３−インドールプロピオニル）−Se
r⁴−（２−（Ｓ−３−アミ−２−オキソ−ピロリジン−
１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチル）6,
7−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser⁴−
（２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１
−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチレン^6,7
−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（α）−モルホリンカルボニル−１−
Nal］−Ser⁴−Ｄ−Trp⁶,−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（α）−モルホリンカルボニル−Ｄ−
Trp］−Ser⁴−Tyr⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−［２−（１−ナフチルメチル）−４−
（モルフォリノアミド）スクシニル］−Ser⁴−Ｄ−Trp⁶
−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−［２−（１−（ｐ−メトキシベンジ
ル））−４−（ジエチルアミド）スクシニル］−Ser⁴−
Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−９）［Ｎ−（３−インドールプロピオニル）−Se
r⁴−Ｄ−Tyr⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （４−10）［Ｎ−（３−インドールプロピオニル）−Se
r⁴−Ｎ−Me−Tyr⁵−Ｄ−Trp⁶−Ｄ−Ala¹⁰］LHRH; （４−９）［Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロピオニ
ル］−Ser⁴−Ｎ−Me−Tyr⁵−Ｄ−２−Nal⁶−Pro⁹NHEt］
LHRH; （４−９）［Ｎ−（３−インドールプロピオニル）−Se
r⁴−Ｎ−Me−Tyr⁵−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （２−９）［Ｎ−（α−モルフォリノカルボニル）−Ph
e²−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （２−10）［Ｎ−（α−モルフォリノカルボニル）−Ｄ
−Phe²−Ｄ−Trp³−Ｄ−Arg⁶−Pro⁹−Ｄ−Ala¹⁰］LHRH; （２−10）［Ｎ−（α−モルフォリノカルボニル）−４
−Cl−Phe²−Ｄ−２−Nal⁶−Ｄ−Ala¹⁰］LHRH; （２−９）［Ｎ−（α−モルフォリノカルボニル）−Ｄ
−２−Nal²−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （２−10）［Ｎ−（α−モルフォリノカルボニル）−Ｄ
−２−Nal²−Ｄ−Tyr⁶−Ｄ−Ala¹⁰］LHRH; （２−９）［Ｎ−（α−モルフォリノカルボニル）−２
−Nal²−１−Nal³−Ｄ−Arg⁶−ProNHEt］LHRH; （２−９）［Ｎ−（Ｎ−モルフォリノカルボニル）−４
−Ｆ−Phe²−Ｄ−３−Pal³−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHR
H; （２−９）［Ｎ−（α−ピペリジノカルボニル）−Ｄ−
Phe²−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （２−10）［Ｎ−（α−ピペリジノカルボニル）−Phe²
−Ｄ−Tyr⁶−Ｄ−Ala¹⁰］LHRH; （２−９）［Ｎ−（α−ジエチルアミノカルボニル）−
Phe²−Ｄ−Trp⁶−Ｄ−Pro⁹NHEt］LHRH; （２−10）［Ｎ−（α−ジエチルアミノカルボニル）−
４−Ｆ−Phe²−Ｄ−Tyr⁶−Ｄ−Ala¹⁰］LHRH; （２−９）［Ｎ−（α−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）−Phe²−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （２−10）［Ｎ−α−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）−Ｄ−４−Cl−Phe²−Ｄ−Trp⁶−Ｄ−Ala¹⁰］LHRH; （２−９）［Ｎ−（α−モルフォリノカルボニル）−Ph
e²−Ｎ−Me−Tyr⁵−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （２−９）［Ｎ−（α−モルフォリノカルボニル）−４
−Cl−Phe²−Ｎ−Me−Ser⁴−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHR
H; （２−９）［Ｎ−（α−モルフォリノカルボニル）−４
−Ｆ−Phe²−Ｎ−Me−Ser⁴−Ｄ−Trp⁶−Ｎ−Me−Leu⁷−
Pro⁹NHEt］LHRH; （２−10）［Ｎ−（α−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）−Ｄ−４−Cl−Phe²−Ｎ−Me−Tyr⁵−Ｄ−Trp⁶−Ｄ
−Ala⁶］LHRH; （２−９）［Ｎ−（α−モルフォリノカルボニル）−Ph
e²−Ｎ−Me−Trp³−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （２−10）［Ｎ−（α−モルフォリノカルボニル）−Ph
e²−Ｄ−Tyr⁶−Ｎ−Me−Arg⁸−Ｄ−Ala¹⁰］LHRH; （２−９）［Ｎ−（α−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）−Phe²−Ｎ−Me−Tyr⁵−Ｄ−Trp⁶−Ｎ−Me−Leu⁷−
Pro⁹NHEt］LHRH; （３−９）［Ｎ−（３−（４−イミダゾリル）プロピオ
ニル）−Trp³−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （３−９）［Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Trp³
−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （３−９）［Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｄ−
Trp³−Ｄ−Typ⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （３−９）［Ｎ−（３−フェニルアセチル）−Trp³−Ｄ
−Typ⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （３−９）［Ｎ−（３−（ｐ−フルオロフェニル）プロ
ピオニル）−Trp³−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （３−９）［Ｎ−（３−（ｐ−クロロフェニル）プロピ
オニル）−Trp³−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （３−10）［Ｎ−（３−（ｐ−クロロフェニル）プロピ
オニル）−Ｄ−Trp^3,6−Ｄ−Ala¹⁰］LHRH; （３−10）［Ｎ−（３−（ｐ−フルオロフェニル）プロ
ピオニル）−Ｄ−Trp^3,6−Ｄ−Ala］LHRH; （３−10）［Ｎ−（３−（ｐ−クロロフェニル）プロピ
オニル）−Ｄ−Trp³−Ｄ−Tyr⁶−Ｄ−Ala¹⁰］LHRH; （３−10）［Ｎ−（３−（ｐ−フルオロフェニル）プロ
ピオニル）−Trp³−Ｄ−Lys⁶（Ｎ−ε−ニコチノイル）
−Ｄ−Ala¹⁰］LHRH; （３−10）［Ｎ−（ｐ−フルオロフェニルアセチル）−
Ｄ−Trp³−Ｄ−Trp⁶−Ｄ−Ala¹⁰］LHRH; （３−９）［Ｎ−（ｐ−クロロフェニルアセチル）−Tr
p³−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （２−９）［Ｎ−（３−（４−イミダゾリル）プロピオ
ニル−Phe²−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （２−９）［Ｎ−（シクロペンチルカルボニル）−Phe²
−Ｄ−Arg⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （２−９）［Ｎ−アセチル−Phe²−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHE
t］LHRH; （２−９）［Ｎ−5,6−ジヒドロ−4,5−ジメチル−２−
オキソ−３−フェニル−１−（2H）−ピラジンアセチ
ル］−His²−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （２−10）［Ｎ−（シクペンチルカルボニル）−Phe²−
Lys⁵（Ｎ−ε−ニコチノイル）−Ｄ−Tyr⁶−Ｄ−Al
a¹⁰］LHRH; （２−９）［Ｎ−（シクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−
Phe²−Ｄ−Trp³−Ｄ−Tyr⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （２−９）［Ｎ−アチル−（ｐ−クロロ）−Phe²−Ｄ−
Trp⁶−Pro⁹NHEt］LHRH; （２−９）［Ｎ−（イソプロピオニル−Ｄ−（ｐ−フル
オロ）Phe²−Ｄ−Tyr⁶−ProNHEt］LHRH; LHRHアゴニスト（作動薬）及びアンタゴニスト（拮抗
薬）の効果と使用 本発明のLHRHアゴニスト及びアンタゴニスト化合物
は、性的早熟，前立腺癌，良性前立腺肥大，子宮内膜
症，子宮類線雑種，乳癌，痙瘡，月経前症候群，多襄胞
性卵巣やいずれかの性における性腺ホルモン産生の過剰
から起こる病気の治療に有用である。LHRHアゴニストと
アンタゴニストは、メスとオスでの生殖調節にも役立
つ。脈（pulses）中に投与するとLHRHアゴニストは受精
能促進剤として役立つ。

また、本発明のLHRHアゴニスト化合物は、メス動物で
の成長促進と魚での産卵促進にも有用である。

本発明の方法の実施においては、本発明化合物或いは
本発明化合物を含む医薬組成物の有効量をそのような治
療が必要かまたは要求している被験者に投与する。これ
らの化合物又は組成物は、特異的末端使用に依存してい
る種々の経路のどれによっても例えば、経口的に、非経
口的に（例えば、皮下、筋肉内、静脈内投与）、腔に
（特に、避妊用）、肛門に、口に、（舌下も含む）、経
皮的に、鼻内に投与できる。どんな場合でも最適な経路
は、使用、特定の活性成分、関係する被験者、内科医の
判断に依存する。また、化合物又は組成物は、以下に詳
しく記述するような、徐放性製剤、デポ製剤または埋め
込み（inplant）製剤によって投与され得る。

一般に、上述の使用に対してオス又はメス哺乳動物で
の性ホルモンレベルを調節する為に、１日当り約0.01〜
10mg/kg体重、好ましくは１日当り約0.1〜5.0mg/kg体重
の量で活性成分を投与するのが得薬である。この投与
は、最も効果的な結果を達成する為に毎日単回投与によ
って、又は、数回以上に分けて適用することによって、
又は、ゆっくりと放出させることによって行うことがで
きる。

これらの化合物および組成物の投与に対する正確な投
与量や養生法は、治療を受ける個々の被験者の要求、治
療タイプ、苦痛又は要求の程度、そしてもちろん内科医
の判断に必然的に依存するだろう。一般に非経口投与
は、吸収により多く依存する他の投与法よりも少ない服
用量でよい。

さらに本発明の態様は、本発明の化合物を活性成分と
して含む医薬組成物に関するものである。尚、該組成物
は、医薬上許容し得る無毒生キャリヤ（担体）と本発明
化合物との混合物を含んでいる。上述の通り、そのよう
な組成物は、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）投与に使
用する為、特に液体溶液もしくは懸濁液の形態に、或い
は膣もしくは肛門投与に使用する為、特にクリームや坐
薬のような半固体の形態に、或いは経口もしくは口投与
に使用する為、特に錠剤もしくはカプセルの形態に、或
いは鼻内投与に使用する為、特に粉末、点鼻剤、エアゾ
ールの形態に調製され得る。

該組成物は、単位服用量の形態で投与するのが便利で
あり、製薬業界で周知のいかなる方法で調製してもよ
い。たとえば、Remingto's Pharmaceutical Sciences,M
ack Publishing Company,Easton,PA.1970（レミングト
ンの薬剤学、マック出版社、イーストン、PA,1970）中
に記述されたような方法が揚げられる。非経口投与用の
製剤は、通常の賦形剤として殺菌水もしくは食塩水、ポ
リアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコ
ール）、植物油、水素添加ナフタレン等を含んでもよ
い。吸入投与用の製剤は、固体であり、賦形剤として例
えば乳糖を含んでもよいし、或いは点鼻剤の形態で投与
する為に水溶液もしくは油状溶液であってもよい。口内
投与用の典型的賦形剤は、砂糖，ステアリン酸カルシウ
ム，ステアリン酸マグネシウム，あらかじめゼラチン化
した澱粉等である。

長期間、例えば、単一投与から１週間〜１年までの期
間、被験者に本発明化合物を配合するのが特に望まし
い。種々の徐放投薬形態、デポ（depot）投薬形態又は
埋め込み投薬形態が利用され得る。たとえば、投薬形態
は、本発明化合物の医薬上許容可能な無毒性塩で、体液
中で溶解度が低い塩を含み得る。このような塩の例とし
ては、（ａ）多塩基酸との酸付加塩、多塩基酸は、例え
ばリン酸，硫酸，クエン酸，酒石酸，タンニン酸，パモ
酸（pamoic acid），アルギン酸，ポリグルタミン酸，
ナフタレンモノ−もしくはジ−スルホン酸，ポリガラク
トウロン酸等である；（ｂ）多価金属陽イオンとの塩、
多価金属用イオンは、例えば亜鉛，カルシウム，ビスマ
ス，バリウム，マグネシウム，アルミニウム，銅，コバ
ルト，ニッケル，カドミウム等である。或いはたとえば
N,N′−ジベンジルエチレンジアミン又はエチレンジア
ミンから作った有機陽イオンとの塩；（ｃ）たとえばタ
ンニン酸亜鉛塩のような、（ａ）と（ｂ）の組み合わせ
物である。さらに本発明化合物、或いは、好ましくは比
較的不溶な塩（たとえば、上述の塩）は、注入に適する
たとえばゴマ油を含有する、例えばモノステアリン酸ア
ルミニウムゲルのようなゲル中で製剤化され得る。特に
好ましい塩は、亜鉛塩，タンニン酸亜鉛塩，パモ酸塩等
である。注入用の他のタイプの徐放性デポ製剤は、ゆっ
くりと分解する無毒性非抗原性ポリマー、例えばポリ乳
酸／ポリグリコール酸ポリマー（例えば、米国特許第3,
773,919号に記載されている）中に分散した或いはカプ
セル封入した本発明化合物又は塩を含むだろう。また、
本発明化合物又は、好ましくは比較的不溶な塩（上述の
ような塩）は、特に動物で使用する為に、コレステロー
ルマトリックスペレット中に処方することもできる。他
の徐放性製剤、デポ製剤又は埋め込み製剤（例えばリポ
ソーム）は、文献中で公知である。たとえば、Sustaine
d and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.
R.Robinson ed.,Marcel Dekker,Inc.New York,1978）
（「持続調節型徐放性薬剤デリバリーシステム」,J.R.
ロビンソン編，マーセルデッカー社，ニューヨーク,197
8）を参照せよ。LHRHタイプの化合物に関する特別な参
照例は、米国特許第4,010,125号中にみられる。

ペプチドの合成 本発明のポリペプチドは、当業者に公知のどんな技術
によっても合成され得る。固相ペプチド合成に関する多
くの技術の要約は、J.M.Stewart and J.D.Yong,Solid P
hase Peptide Synthesis,W.H.Freeman Co.,San Francis
co,1963［J.M.スチュワートとJ.D.ヤング、固相ペプチ
ド合成,W.H.フリーマン社，サンフランシスコ,1963］及
びJ.Meienhofer,Hormonal Proteins and Peptides,Vol.
2.,p,46,Academic Press（New York）,1973［J.マイエ
ンホファー，ホルモン性蛋白質とペプチド，第２巻、第
46頁，アカデミックプレス（ニューヨーク）,1973］中
にみられる。古典的溶液合成については、G.Schroder a
nd K.Lupke,The Peptides,Vol,Academic Press（New Yo
rk）,1965［G.シュローダーとK.ルッケ，ペプチド，第
１巻，アカデミックプレス（ニューヨーク）,1965］を
参照せよ。

一般に、これらの方法は、成長ペプチド鎖に１つ以上
のアミノ酸又は適当に保護されたアミノ酸を連続的に付
加することを含む。通常、第１アミノ酸のアミノ基又は
カルボキシル基のどちらかは適当な保護基によって保護
される。その後、保護された或いは誘導されたアミノ酸
を、アミド結合を形成するのに好適な条件下で、不活性
固体支持体に結合させるか或いは、適当に保護された反
応基（アミノ又はカルボキシル基）をもつ配列中に次の
アミノ酸を付加することによって溶液中で利用できる。
その後、保護基をこの新しく付加されたアミノ酸残基か
ら除去し、次のアミノ酸（適当に保護されたもの）を付
加する等々である。必要なアミノ酸をすべて適当な配列
に結合した後、どんな残存保護基（及びどんな固体支持
体）も逐次的に又は同時に除去され、最終的ポリペプチ
ドが得られる。この一般的手順の簡単な修正によって、
１つ以上のアミノ酸を一度に成長鎖に付加することが可
能である。その方法は、たとえば、適当に保護されたジ
ペプチドと保護されたトリペプチドを（キラル中心をラ
セミ化しない条件下で）カップリングし、脱保護後ペン
タペプチドを形成するものである。

本発明の化合物を調製する特に好ましい方法は、固相
ペプチド合成を含む。

この特に好ましい方法においては、アミノ酸のα−ア
ミノ官能基は酸又は塩基感受性の基によって保護され
る。そのような保護基は、ペプチド結合形成の条件に対
して安定であり、一方、それは成長ペプチド鎖の破壊又
はその中に含まれるキラル中心のどれかをラセミ化する
ことなく容易に除去できるという特性をもっているべき
である。適当な保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル
（Boc），ベンジルオキシカルボニル（Cbz），ビフェニ
ルイソプロピルオキシカルボニル,t−アミルオキシカル
ボニル，イソボニルオキシカルボニル，（α，α）−ジ
メチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル,o
−ニトロフェニルスルフェニル,2−シアノ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル,9−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニルなどである。ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）
保護基が好ましい。

特に好ましい側鎖保護基は、アルギニンに関してはニ
トロ,p−トルエンスルフォニル,4−メトキシベンゼンス
ルフォニル,Cbz,Boc及びアダマンチルオキシカルボニル
基であり、チロシンに関してはベンジル,o−ブロモベン
ジルオキシカルボニル,2,6−ジクロロベンジル，イソプ
ロピル，シクロヘキシル，シクロペンチル及びアセチル
であり、セリンに関してはベンジル及びテトラヒドロピ
ラニルであり、トリプトファンに関してはフォルミルで
ある。

固相ペプチド合成法においては、Ｃ−末端アミノ酸は
適当な固体支持体に結合される。上記の合成に役立つ適
当な固体支持体は、段階的縮合−脱保護反応の試薬や反
応条件に不活性であり、その上使用した媒体に不溶であ
る支持体物質である。適切な固体支持体は、クロロメチ
ルポリスチレン−ジビニルベンゼンポリマー，ヒドロキ
シメチル−ポリスチレン−ジビニルベンゼンポリマーな
どである。クロロメチル−ポリスチレン−１％ジビニル
ベンゼンポリマーが特に好ましい。化合物のＣ−末端が
グリシンアミドである特別な場合は、特に有用な支持体
は、P.Rivailleら、Helv.Chim.Acta.,54,2772（1971）
で示されたベンズヒドリルアミノ−ポリスチレン−ジビ
ニルベンゼンポリマーである。クロロメチルポリスチレ
ン−ジビニルベンゼンタイプの樹脂へのカップリング
は、α−Ｎ−保護アミノ酸、特にBOC−アミノ酸（その
セシウムとして），テトラメチルアンモニウム，トリエ
チルアンモニウム,1,5−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウ
ンデセ−５−エン或いは類似塩の反応によって行なわれ
る。クロロメチル樹脂とのカップリング反応は、例えば
エタノール，アセトニトリル,N,N−ジメチルホルムアミ
ド（DMF）などの溶媒中、例えば約40〜60℃の温度で約1
2〜48時間で完結する。好ましい試薬と反応条件には、
約50℃で約24時間、DMF中樹脂とα−Ｎ−Boc−アミノ酸
セシウム塩とのカップリングがある。α−Ｎ−Boc−ア
ミノ酸は、約１〜24時間、好ましくは約12時間、温度約
10〜50℃、好ましくは25℃、ジクロロメタンもしくはDM
Fのような溶媒、好ましくはジクロロメタン中でカップ
リングを仲介するN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（DCC）又はN,N′−ジイソプロピルカルボジイミド
（DIC）によってベンズヒドリルアミン樹脂に結合され
る。その際、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOB
T）、ベンゾトリアゾール−１−イリオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）フォスフォニウム−ヘキサフルオロ
ホスフェート（BOP）又はビス（２−オキソ−３−オキ
サゾリジニル）ホスフィンクロライド（BOPCl）を含有
させても又は含有させなくてもよい。

ペプチド樹脂に結合されたＮ−メチル−Ser（OBzl）
へのカルポキシル基のカップリングには、カルボジイミ
ド試薬に加えて、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）
による触媒作用が必要である。

連続する保護アミノ酸のカップンリグは、当業界でも
よく知られているような自動ポリペプチドシンセサイザ
ー内で行なうことができる。α−Ｎ−保護基の除去は、
以下に示す溶液の存在下、およそ環境温度で行なうこと
ができる。溶液としては、たとえば、塩化メチレン中の
トリフルオロ酢酸，ジオキサン中の塩化水素，酢酸中の
塩化水素，或いは他の強酸溶液が挙げられ、好ましくは
ジクロロメタン中の50％トリフルオロ酢酸である。おの
おのの保護アミノ酸は、好ましくは、約3.5モル過剰に
0.4M濃度で導入され、カップリングはおよそ環境温度で
ジクロロメタン，ジクロロメタン/DMF混合液DMFなどの
中で、特に塩化メチレン中で行なわれる。通常、カップ
リング剤は、ジクロロメタン中のDCCであるが、HOBT,N
−ヒドロキシコハク酸イミド，他のＮ−ヒドロキシイミ
ドもしくはオキシムの存在するもしくは非存在のN,N′
−ジ−イソプロピルカルボジイミド（DIC）又は他のカ
ルボジイミドである。或いは、保護アミノ酸活性エステ
ル（例ばｐ−ニトロフェニル，ペンタフルオロフェニル
など）または対称性無水物を用いてもよい。

固相合成の最後には、完全に保護されたポリペプチド
が樹脂から除去される。樹脂支持体への結合がベンジル
エステルタイプの場合、開裂は、プロリンＣ−末端をも
つペプチドに対してはアルキルアミン又はフルオロアル
キルアミンを用いたアミノリシスによって、或いはグリ
シンＣ−末端をもつペプチドに対してはたとえばアンモ
ニア／メタノール又はアンモニア／エタノールを用いた
アミノリシスによって行う。その際、温度約10〜50℃、
好ましくは約25℃、約12〜24時間、好ましくは約18時間
で開裂を行なう。或いは、そのペプチドは、たとえばメ
タノールを用いたエステル交換反応、次いでアミノリシ
スがまたは直接アミド交換反応によって樹脂から除去さ
れ得る。

保護されたペプチドは、シリカゲルクロマトグラフィ
ーによってこの時点で精製されるか或いは直接次の段階
に移される。ポリペプチドからの側鎖保護基の除去は、
例えばアニソール及びジメチルフォスファイト又は他の
カルボニウムスカベンジャーの存在下、無水の液体フッ
化水素でアミノリシス生成物を処理することによって行
われる。フッ化水素処理は、役−10℃〜＋10℃の温度、
好ましくは約０℃で約15分〜１時間行なう。その後、十
分に脱保護されたポリペプチドを、次のタイプのいずれ
か或いは全部を使った一連のクロマトグラフ工程によっ
て精製する。即ち、酢酸塩型弱塩基性樹脂上でのイオン
交換；非誘導化ポリスチレン−ジビニルベンゼン（例え
ばAmberlite XAD）；上での疎水性吸着クロマトグラフ
ィー；シリカゲル吸着クロマトグラフィー；カルボキシ
ルメチルセルロース上でのイオン交換クロマトグラフィ
ー；分配クロマトグラフィー（例えば、Sephadex G−2
5,LH−20）又は向流分配；高速液体クロマトグラフィー
（HPLC）、特にオクチル−またオクタデシルシリル−シ
リカ結合相カラム充填剤上での逆相HPLC］である。

もしラセミ・アミノ酸が1,2,3,6又は10位に使われる
場合には、ジアステレオマーのノナペプチド又はデカペ
プチド最終生成物が分離され、また適当な位置にＤ−ア
ミノ酸を含む所望のペプチドが好ましくは、上流のクロ
マトグラフ過程の間に単離、精製される。

Ｃ−末端アザグリシンアミドをもつペプチドの精製
は、既知のペプチド中間体を使った古典的ペプチド溶液
合成を用いて行なうのが好ましい。これについては実施
例５でより詳細に述べる。

次の実施例により、本発明の新規化合物の合成をさら
に説明する。

実施例１ Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser−Tyr−Ｄ−Leu−L
eu−Arg−Pro NHEt（１）−及びＮ−（１−ナフチルア
セチル）−Ser（OBzl）−Tyr−Ｄ−Leu−Leu−Arg−Pro
NHEt（２） Biosearch9500ペプチド合成装置の反応容器中にBoc−
Pro−Ｏ−Resin（メリフィールド樹脂）1.5g（1.05mmo
l）を入れた。次いで、アミノ酸類及び１−ナフチル酢
酸を、次の合成サイクルに従って樹脂に加えた。

1.脱保護は、ペプチドのアルファーアミノ官能基からｔ
−Boc基を除去するため45％トリフルオロ酢酸（TFA）、
2.5％アニソール、2.0％亜リン酸ジメチル及び50.5％塩
化メチレンからなる溶液を用いて行なった。樹脂を前述
した脱保護溶液を用いて１分間前洗浄し、次いで脱保護
反応を20分間行なった。

2.塩基洗浄は、脱保護に用いたTFAを除去し、中和する
ために、塩化メチレン中の10％N,N′−ジイソプロピル
エチルアミン溶液を用いて行なった。各脱保護工程後、
樹脂を塩基で３回、各回１分間ずつ洗浄した。

3.カップリング反応は、3.5倍モル過剰のｔ−Boc保護ア
ミノ酸誘導体の0.4M DMF溶液を用いて行ない、該溶液と
同時に3.5倍モル過剰の活性化剤としてのジイソプロピ
ルカルボジイミドの0.4M塩化メチレン溶液を入れた。次
いで、活性化されたアミノ酸をペプチド−樹脂の遊離の
アルファーアミノ基に結合させた。反応時間は、次のプ
ロトコールに示したとおりであった。

4.洗浄；各反応工程の後に、塩化メチレンで１回、（1:
1）塩化メチレン−DMFで１回、及びDMFで１回、それぞ
れ１分間ずつ、計３回洗浄を行なった。

プロトコール： アミノ酸類は、次の順で、そこに示した条件を用いて
樹脂に結合させた。

合成終了後、樹脂を反応容器から回収し、真空下で乾
燥して保護ポリペプチド樹脂を得た。10％DMF又はメタ
ノールを用いて又は用いずに、48時間室温で無水エチル
アミンで処理することにより、保護ペプチドを樹脂から
脱離させた。樹脂ビーズを濾過し、メタノールで洗浄し
た。瀘液を真空下で濃縮し、残渣を水を用いてすり砕
き、濾過及び乾燥後、保護ペプチドを白色粉末として得
た。最後に、アニソール1ml及び亜リン酸ジメチル0.5ml
の存在下、無水液体HF5〜10mlで０℃で１時間処理する
ことにより保護基を除去した。HFを蒸発させ、残渣をメ
タノールに溶解した後、真空下で濃縮した。残渣をエー
テルで２回洗浄し、次いで（1:1:0.1）水：アセトニト
リル：酢酸の溶液に溶解し、濾過し、凍結乾燥して粗生
成物0.6gを得た。89％H₂O/11％CH₃CN/0.1％TFAか50分間
かけて49％H₂O/51％CH₃CH/0.1％TFAに変動し、その後、
10分間かけて100％CH₃CN/0.1％TFAに変化する溶媒混合
物勾配を用いて25cm×2.5cm Dynamax C−18カラム（25
−40）ミクロン上の高速液体クロマトグラフィーによる
粗ペプチドを精製した。流速は15ml/分で、UV検出は260
nMで行なった。

Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser−Tyr−Ｄ−Leu
−Leu−Arg−Pro−NHEt（１）がトリフルオロ酢酸塩と
して、R_T＝19分で単一ピークとし溶出され、集められ、
凍結乾燥された。Fab（高速原子衝撃）質量分析m/e943
（Ｍ＋Ｈ）^＋。アミノ酸分析:1.1Pro;0.8Arg;1.9Leu;1.
0Try;0.8Ser。

同一のHPLC分離から、Ｎ−（１−ナフチルアセチル）
Ser（OBzl）−Tyr−Ｄ−Leu−Leu−Arg−Pro−NHEt
（２）がトリフルオロ酢酸塩として、単一ピークとして
得られ、これはR_T＝26.28分で溶出され、集められ、連
結乾燥された。Fab質量分析:m/e1032（M⁺＋Ｈ）。アミ
ノ酸分析:1.0Pro;0.8Arg;2.0Leu;1.0Try;0.9Ser。

実施例２ 実施例１に記載したものと同様の合成プログラムを用
い、適当な酸類及びアミノ酸類を代えて、前述の方法を
用いて、次の化合物を製造し、HPLCにより精製し、それ
らのトリフルオロ酢酸塩としてキャラクタリゼーション
を行なった。

（４−９）［Ｎ−３−（１−ナフチル）プロピオニル）
−Ser⁴−Ｄ−Leu⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（３）,R_T＝22.5
分,Feb質量分析:m/e957（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.1P
ro;0.8Arg;2.1Leu;1.0Try;0.9Ser。

（４−９）［Ｎ−３−（１−ナフチル）プロピオニル）
−Ser⁴（OBzl）−Ｄ−Leu⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（４）,R
_T＝27.4分,Fab質量分析:m/e1047（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸
分析:1.0Pro;0.9Arg;2.0Leu;1.0Try;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−３−（１−ナフチル）アクリロイル）
−Ser⁴−Ｄ−Leu⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（５）,R_T＝31.9
分,Fab質量分析:m/e955（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.1P
ro;0.8Arg;2.1Leu;1.0Try;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（１−ナフトイル）−Ser⁴−Ｄ−Leu⁶
−Pro⁹−NHEt］LHRH（６）,R_T＝18.9分,Fab質量分析:m/
e929（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.1Pro;0.8Arg;2.1Leu;
1.0Try;0.9Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−ジフェニルプロピオニル）−Se
r⁴−Ｄ−Leu⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（７）,R_T＝21.4分,Fa
b質量分析:m/e969（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:0.9Pro;0.
9Arg;2.0Leu;0.9Try;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（１−ナフチル）アセチル）−
Ser⁴−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（８）,R_T＝17.2分,
Fab質量分析:m/e1016（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.1Pr
o;0.9Arg;1.0Leu;1.0Trp;1.0Tyr;0.9Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロピオニ
ル）−Ser⁴−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（９）,R_T＝3
6.3分,Fab質量分析:m/e1030（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:
1.1Pro;0.8Arg;1.1Leu;0.9Trp;1.1Tyr;0.9Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロピオニ
ル）−Ser⁴（OBzl）−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（1
0）,R_T＝40.2分,Fab質量分析:m/e1120（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミ
ノ酸分析:1.1Pro;0.9Arg;1.0Leu;0.9Trp;1.0Tyr;0.8Se
r。

（４−９）［Ｎ−（２−ナフチルアセチル）−Ser⁴−Ｄ
−Trp⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（11）,R_T＝26.18分,Fab質量
分析:m/e1016（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;1.0Ar
g;1.0Leu;0.9Trp;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（２−ナフチルアセチル）−Ser⁴（OB
zl）−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（12）,R_T＝31.48
分,Fab質量分析:m/e1106（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.1
Pro;1.0Arg;0.9Leu;0.9Trp;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（１−ナフトキシアセチル）−Ser⁴−
Ｄ−Trp⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（13）,R_T＝20.6分,Fab質
量分析:m/e1032（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;1.0A
rg;1.0Leu;0.9Trp;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−ジフェニルプロピオニル）−Se
r⁴−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（14）,R_T＝24.95分,F
ab質量分析:m/e1056（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;
1.0Arg;1.0Leu;0.8Trp;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（シンナモイル）−Ser⁴−Ｄ−Trp⁶−
Pro⁹−NHEt］LHRH（15）,R_T＝15.0分,Fab質量分析m/e97
8（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;0.9Arg;1.0Leu;0.8
Trp;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（オルト−メトキシンナモイル）−Se
r⁴−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（16）,R_T＝16.75分,F
ab質量分析:m/e1008（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;
1.0Arg;1.0Leu;0.8Trp;0.9Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（フェニルアセチル）−Ser⁴−Ｄ−Tr
p⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（17）,R_T＝25.00分,Fab質量分
析:m/e966（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;1.0Arg;1.
1Leu;0.8Trp;0.9Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser⁴−Ｄ
−２−Nal⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（18）,R_T＝25.8分,Fab
質量分析:m/e1027（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.1Pro;0.
9Arg;1.0Leu;1.0Tyr;0.9Ser。

（４−９）［Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser⁴（OB
zl）−Ｄ−２−Nal⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（19）,R_T＝30.
61分,Fab質量分析:m/e1117（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:
1.0Pro;0.9Arg;1.0Lue;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロピオニ
ル）−Ser⁴−Ｄ−２−Nal⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（20）,R
_T＝24.2分,Fab質量分析:m/e1041（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸
分析:1.1Pro;0.9Arg;1.0Leu;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−インドールカルボニル）−Ser⁴
−Ｄ−Leu⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（21）,R_T＝15.5分,Fab
質量分析:m/e918（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;0.9
Arg;2.0Leu;0.9Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（３−インドール）アセチル）
−Ser⁴−Ｄ−Leu⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（22）,R_T＝13.67
分,Fab質量分析:m/e932（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0P
ro;1.0Arg;2.0Leu;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニ
ル）−Ser⁴−Ｄ−Leu⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（23）,R_T＝1
7.6分,Fab質量分析:m/e946（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:
1.1Pro;1.0Arg;2.0Leu;1.1Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニ
ル）−Ser⁴−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（24）,R_T＝2
4.8分,Fab質量分析:m/e1019（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:
1.1Pro;0.9Arg;2.0Leu;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（４−（３−インドール）ブチリル）
−Ser⁴−Ｄ−Leu⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（28）,R_T＝19.3
分,Fab質量分析:m/e960（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0P
ro;1.0Arg;2.0Leu;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニ
ル）−Ser⁴−Ｄ−２−Nal⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（26）,R
_T＝24.4分,Fab質量分析:m/e1030（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸
分析:1.1Pro;1.0Arg;1.0Leu;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（４−（３−インドール）ブチリル）
−Ser⁴−Ｄ−２−Nal⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（27）,R_T＝2
2.4分,Fab質量分析:m/e1044（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:
1.0Pro;1.0Arg;1.0Leu;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（アダマンチルアセチル）−Ser⁴−Ｄ
−Trp⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（28）,R_T＝23.6分,Fab質量
分析:m/e1024（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;1.0Ar
g;1.0Leu;0.9Trp;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser⁴−Ｄ
−Phe⁶−Phe⁶−NHEt］LHRH（29）,R_T＝20.27分,Fab質量
分析:m/e977（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;1.0Arg;
1.1Leu;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser⁴（OB
zl）−Ｄ−Phe⁶−Phe⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（30）,R_T＝2
4.69分,Fab質量分析:m/e1067（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分
析:1.1Pro;1.0Arg;1.0Leu;1.0Phe;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニ
ル）−Ser⁴−Ｄ−Phe⁶−Pro⁶−NHEt］LHRH（31）,R_T＝3
0.28分,Fab質量分析:m/e980（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:
1.1Pro;1.0Arg;1.0Leu;1.0Phe;1.0Tyr;0.9Ser。

（４−９）［Ｎ−（１ナフチルアセチル）−Ser⁴−Ｄ−
Cha⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（32）,R_T＝24.09分,Fab質量分
析:m/e983（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;1.0Arg;1.
0Leu;1.0Tyr;0.9Ser。

（４−９）［Ｎ−（１ナフチルアセチル）−Ser⁴（OBz
l）−Ｄ−Cha⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（33）,R_T＝28.41分,
Fab質量分析:m/e1073（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pr
o;0.9Arg;1.0Leu;1.0Tyr;0.9Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（１−インドール）プロピオニ
ル）−Ser⁴−Ｄ−Cha⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（34）,R_T＝2
2.4分,Fab質量分析:m/e986（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:
1.1Pro;1.0Arg;1.0Leu;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニ
ル）−Ser⁴−Ｄ−Arg⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（35）,R_T＝2
5.39分,Fab質量分析:m/e989（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:
1.1Pro;2.0Arg;1.0Leu;0.9Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（４−（３−インドール）ブチリル）
−Ser⁴−Ｄ−Cha⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（36）,R_T＝30.43
分,Fab質量分析:m/e1000（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0
Pro;1.0Arg;1.0Leu;0.9Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser⁴−Ｄ
−Arg⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（37）,R_T＝30.83分,Fab質量
分析:m/e986（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;2.0Arg;
1.0Leu;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser⁴（OB
zl）−Ｄ−Arg⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（38）,R_T＝40.84
分,Fab質量分析:m/e1076（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0
Pro;2.1Arg;1.0Leu;1.0Tyr;0.9Ser。

（４−９）［Ｎ−（１−ナフトイル）−Ser⁴−Ｄ−Arg⁶
−Pro⁹−NHEt］LHRH（39）,R_T＝27.81分,Fab質量分析:m
/e972（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;2.1Arg;1.0Le
u;1.0Tyr;0.9Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−ピリジルアセチル）−Ser⁴−Ｄ
−Leu⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（40）,R_T＝20.3分,Fab質量
分析:m/e894（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.1Pro;1.0Arg;
2.0Leu;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（３−ピリジル）プロピオニ
ル）−Ser⁴−Ｄ−Leu⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（41）,R_T＝1
5.24分,Fab質量分析:m/e908（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:
1.0Pro;1.0Arg;2.1Leu;0.9Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（３−ピリジル）アクリロイ
ル）−Ser⁴−Ｄ−Leu⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（42）,R_T＝1
5.66分,Fab質量分析:m/e906（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:
1.0Pro;1.0Arg;2.1Leu;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（３−ピリジル）アクリロイ
ル）−Ser⁴−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（43）,R_T＝1
5.5分,Fab質量分析:m/e979（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:
1.0Pro;1.0Arg;1.0Leu;0.9Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロピオニ
ル）−Ser⁴−Ｄ−Arg⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（44）,R_T＝3
0.33分,Fab質量分析:m/e1001（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分
析:1.1Pro;1.9Arg;1.1Leu;1.0Tyr;0.8Ser。

（４−９）［Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロピオニ
ル）−Ser⁴（OBzl）−Ｄ−Arg⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（4
5）,R_T＝37.95分,Fab質量分析:m/e1091（Ｍ＋Ｈ）⁺;ア
ミノ酸分析:1.0Pro;2.0Arg;1.0Leu;1.0Tyr;0.8Ter。

実施例３ Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニル）−Ser−T
yr−Ｄ−Trp−Ｎ−Me−Leu−Arg−Pro−NHET（46） カップリング前にＮ−Boc−Ｎ−インドール−ホルミ
ル−Ｄ−トリプトファンのDMF溶液に４−ジメチルアミ
ノピリジン0.1％を加えた以外は、実施例１に記載した
一般的方法を用い、適当な酸類及びアミノ酸類を代え
て、（４−９）［Ｎ−（３インドールプロピオニル）−
Ser⁴−Ｄ−Trp⁶−Ｎ−Me−Leu⁷−Pro−NHEt］LHRHをト
リフルオロ酢酸塩として得た。R_T＝22.45分,Fab質量分
析:m/e1033（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.1Pro;1.1Arg;
0.9Trp;0.9Tyr;0.8Ser。

実施例４ Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニル）−Ser−T
yr−Ｄ−２−Nal−Leu−Arg−Pro−Gly−NH₂（47） Boc−Gly−Ｏ−Resin（メリフィールド樹脂）1.0g
（0.7mmol）から出発した以外は、実施例１の一般的方
法を用いて、次いでBoc基を除去した後、Ｎ−Boc−Pro
をカップリングさせ、次いで適当な酸類をカップリング
させて所望の保護ペプチド−樹脂を得た。ジメチルエタ
ノールアミン10％を含む無水液体アンモニア（20ml）及
びメタノール（5ml）で室温で48時間処理することによ
り、ペプチドを樹脂から脱離させた。溶媒及び過剰の試
薬を真空下で除去した。残渣を水を用いてすり砕き、保
護ペプチドを白色粉末として得た。ペプチドを濾過し、
P₂O₅上で一夜乾燥した。アニソール10％及び亜リン酸ジ
メチル５％を含む無水HF（8ml）で０℃で１時間、保護
ペプチドを処理した。過剰の試薬を真空下で除去し、残
渣をエーテルを用いてすり砕いた。残渣を濾過し、酢酸
５％を含む（1:1）アセトニトリル：水（30ml）に溶解
した。該溶液を濾過し、凍結乾燥して所望の粗生成物を
白色粉末として得た。これを、25cm×2.5cm Dynamax C
−18カラム（25−40ミクロン）及び89％H₂O:11％CH₃CN:
0.1％TFAから20分間かけて49％H₂O:51％CH₃CN:0.1％TFA
に変化し、その後、10分間かけて100％CH₃CN/0.1％TFA
に変化する勾配の溶媒混合物を用いるHPLCにより精製し
た。流速は15ml/分で、UV検出は260nMで行なった。

R_T＝21.44分で単一ピークとして溶出されたＮ−（３
−（３−インドール）プロピオニル）−Ser−Try−Ｄ−
（２）Nal−Leu−Arg−Pro−Gly−NH₂トリフルオロ酢酸
塩を集め、凍結乾燥した。Fab質量分析:m/e1059（Ｍ＋
Ｈ）^＋。アミノ酸分析:1.0Gly;1.0Pro;0.9Arg;1.0Leu;
1.0Tyr;0.8Ser。

実施例５ Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser−Tyr−Ｄ−Leu−L
eu−Arg−Pro−AzaGly−NH₂（48） 本ペプチドは、次の概略に従って製造することができ
る。

断片（１）は、Boc−Ｄ−Leu−Ｏ−Resinから出発
し、次いで、連続的にBoc−Tyr（２−Br−Cbz）、Boc−
Scr（OBzl）及び１−ナフチル酢酸と結合させる固相技
術を用いて合成される。該ペプチドは、HFにより樹脂が
脱離され、所望のペプチド（１）を与える。ペプチド
（３）は、A.S.Dutta.J.Med.Chem.,21,1018（1978）に
記載された方法を用いて製造される。ペプチド（３）
は、DCC/HOBtを用いて（１）と結合させられる。所望の
生成物は、HPLCにより精製され、キャラクタリゼーショ
ンされる。

実施例６ 適当なアミノ酸類及び酸類を代えた以外は実施例１の
一般的方法を用いて次のペプチドを製造できる。

Ｎ−（３−ｐ−メトキシフェニル）プロピオニル）−
セリル−チロシル−Ｄ−トリプチル−ロイシル−アルギ
ニル−プロリルエチルアミド。

Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル）−セリル−チロシル
−Ｄ−トリプチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエ
チルアミド。

Ｎ−（２−フェノキシアセチル）−セリル−チロシル
−Ｄ−アルギニル−ロイシル−アルギニル−プロリルエ
チルアミド。

Ｎ−（３−（３−キノリル）−プロピオニル）−セリ
ル−チロシル−Ｄ−ロイシル−ロイシル−アルギニル−
プロリルエチルアミド。

Ｎ−（２−（2,8−デヒドロイソキノロイル）セリル
−チロシル−Ｄ−トリプチル−ロイシル−アルギニル−
プロリルエチルアミド。

Ｎ−（２−（2,8−デヒドロ）イソキノリル）−セリ
ル−チロシル−Ｄ−アルギニル−ロイシル−アルギニル
−プロリルエチルアミド。

Ｎ−（ブチリル）−セリル−チロシル−Ｄ−トリプチ
ル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。

Ｎ−（アダマンチルアセチル）−セリル−チロシル−
Ｄ−ロイシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチル
アミド。

Ｎ−（アダマンチルアセチル）−セリル−チロシル−
Ｄ−アルギニル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチ
ルアミド。

Ｎ−（アダマンチルアセチル）−セリル−チロシル−
Ｏ−ｔ−ブチル−Ｄ−セリル−ロイシル−アルギニル−
プロリルエチルアミド。

Ｎ−（３−（３−インドール）プロピルオニル）−セ
リル−チロシル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｄ−セリル−ロイシ
ル−アルギニル−プロリルエチルアミド。

Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−セリル−チロシル−
Ｏ−ｔ−ブチル−Ｄ−セリル−ロイシル−アルギニル−
プロリルエチルアミド。

実施例７ 適当なアミノ酸類及び酸類を代えた以外は実施例４の
一般的方法を用いて次のペプチドを製造できる。

Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−セリル−チロシル−
Ｄ−（２）−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル
−プロリルエチルアミド。

Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロピオニル）−セリル
−チロシル−Ｄ−（２）−ナフチルアラニル−ロイシル
−アルギニル−プロリル−グリシルアミド。

Ｎ−（アダマンチルアセチル）−セリル−チロシル−
Ｄ−（２）−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル
−プロリルエチルアミド。

Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−セリル−チロシル−
Ｄ−（２）−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル
−プロリル−グリシルアミド。

Ｎ−（２−ナフチルアセチル）−セリル−チロシル−
Ｄ−（２）−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル
−プロリル−グリシルアミド。

Ｎ−（フェニルアセチル）−セリル−チロシル−Ｄ−
（２）−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル−プ
ロリル−グリシルアミド。

実施例８ Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ser−Tyr−Ｄ−Lys−
（Ｎ−isp）−Leu−Arg−Pro−NHEt 実施例１の一般的方法を用いて、ペプチド−樹脂Ｎ−
（１−ナフチルアセチル）−Ser（OBzl）−Tyr−（Ｏ−
２−Br−Cbz）−Ｄ−Ｎ−（イプシロン）−FMOC−Lys−
Leu−Arg（Tos）−Pro−Ｏ−Resinを製造することがで
きる。該樹脂を塩化メチレン中の20％ピペリジンで一夜
室温で処理してFMOC基を除去する。該ペプチド−樹脂を
濾過し、（1:1）DMF−塩化メチレンで３回、塩化メチレ
ンで３回洗浄し、真空下で２時間乾燥する。次いで、該
ペプチド−樹脂をアセトン10％を含む（1:1）DMF−塩化
メチレン中、２当量のシアノ水素化ホウ粗ナトリウムで
処理する。混合物を室温で一夜撹拌する。該ペプチド−
樹脂を濾過し、（1:1）DMF−塩化メチレンで３回洗浄
し、真空下で乾燥する。無水エチルアミンにより樹脂か
らペプチドを脱離させた後、前述したように（保護基を
除去するため）無水HF/アニソール／亜リン酸トリメチ
ルで処理する。粗生成物をHPLCにより精製し、Ｎ−（１
−ナフチルアセチル）−Ser−Tyr−Ｄ−Lys−（Ｎ−is
p）−Leu−Arg−Pro−NHEtを得る。

実施例９ （２）−Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−（３）−Ｎ−
Et−Dap−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro−NHEt 実施例８の一般的手段を用いて、ペプチド樹脂Ｎ−
（１−ナフチルアセチル）−３−FMOC−Dap−Tyr（２−
Br−Cbs）−Ｄ−Trp（Ｎ−フォルミル）−Leu−Arg（To
s）−Pro−Ｏ−樹脂を調整する。まず樹脂をピペリジで
処理してFMOC基を除去し、ついで前記のように、アセト
アルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理
する。ペプチドを、無水エチルアミンで樹脂から切り離
し（cleavve）、ついで無水HF/アニソール／ジメチルホ
スファイトで処理して、保護基を除去し、HPLCによって
精製すると、（２）−Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−
（３）−Ｎ−Et−Dap−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro−
NHEtが生じる。

実施例10 Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ｎ−Me−Ser−Tyr−Ｄ
−Trp−Leu−Arg−Pro−NHEt 実施例１に記載された一般的手順を用い、かつ適切な
酸およびアミノ酸を用いるが、１−ナフチル酢酸のDMF
溶液に、４−ジメチルアミノピリジン0.1％を添加した
後、Ｎ−Me−Ser（OBzl）末端残基と結合させると、所
望の生成物が調製される。

実施例11 Ｎ−（３−１−ナフチル）プロピオニル）−Ser−Tyr−
6,7−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソピロリジン
−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチル］
−Arg−Pro−NHEt 下記の合成工程に従って、所望の生成物を調製する： （ａ）Ｈ−Arg（Tos）−Pro−NHEt Boc−Pro−Ｏ−樹脂（メリフィールド樹脂）を用い、
実施例１に記載されたのと同じ手順を用いて脱保護し、
Boc−Arg（Tos）と結合させ、最後に前記脱ブロック化
溶液を用いてペプチド樹脂を脱ブロック化することによ
って、保護ジペプチドＨ−Arg（Tos）−Pro−NHEtを固
体相で調製する。次に、得られたArg（Tos）−Pro−Ｏ
−樹脂を、室温で48時間、エチルアミンで処理する。処
理し（work up）、この生成物の水を用いてのすり砕き
（trituration）およびP₂O₅での乾燥によって所望の生
成物が生じる。

（ｂ）Boc−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピ
ロリジン−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチル酢
酸 米国特許第4,493,934号において、V.F.VeberおよびR.
M.Frcidingerによって記載された手順を用いて、所望の
物質を調製する。

（ｃ）Boc−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピ
ロリジン−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチル酢
酸・アルギニル（トシル）−プロリルエチルアミド Boc−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピロリ
ジン−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチル酢酸10
ミリモルを、脱ガスDMF70ml中に溶解し、窒素下０℃ま
で冷却する。前記の19ミリモルのＨ−Arg（Tos）−ProN
HEtを、脱ガスDMF30ml中に溶解し、冷却する。酸溶液
に、ジフェニルフォスフォニルアジド（DPPA）11ミリモ
ルと、トリエチルアミン11ミリモルを添加し、次に予備
冷却されたペプチド溶液を添加する。反応混合物を０℃
で３時間、ついで室温で１晩撹拌する。生成物を処理
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて精製
し、70:30:3クロロホルム／メタノール／水性アンモニ
アで溶離する。

（ｄ）［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジ
ン−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチル
−アルギニル（トシル）−プロリルエチルアミド 前の反応で得られた、Boc−［２−（Ｓ−３−アミノ
−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｓ−２−イソ
プロピルメチルアセチル−アルギニル（トシル）−プロ
ピルエチルアミドを、1.5％アニソールと１％ジメチル
ホスファイトを含むトリフルオロ酢酸（60ml）中に、０
℃で溶解する。ついで溶液を室温で30分間撹拌し、その
後真空中で濃縮する。残渣をエーテルで２回洗浄し、P₂
O₅で乾燥すると、［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ
−ピロリジン−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチ
ルアセチル−アルギニル（トシル）−プロピルエチルア
ミドが生じる。

（ｃ）Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロピオニル）−Se
r（OBzl）−Tyr（Ｏ−２−Br−Cbz）−NHNH₂ Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロピオニル）−Ser（O
Bzl）−Tyr（Ｏ−２−Br−Cbz）−Ｏ−樹脂を、実施例
１に記載された固体相方法を用いて合成するが、ただし
Boc−Tyr（Ｏ−２−Br−Cbz）−Ｏ−樹脂（メリフィー
ルド樹脂）から出発し、脱ブロック化し、一連の順序で
Boc−Ser（OBzl）および１−ナフチルプロピオン酸と結
合させる。この合成から得られたペプチド樹脂を、10％
メタノール溶液中の無水ヒドラジンで、室温で48時間処
理する。樹脂を濾過し、濾物を真空中で濃縮する。残渣
をエーテルですり砕き、P₂O₅で乾燥すると、Ｎ−（３−
（１−ナフチル）プロピオニル）−Ser（OBzl）−Tyr
（２−Br−Cbz）−NHNH₂が生じる。

（ｆ）Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロピオニル）−Se
r（OBzl）−Tyr（Ｏ−２−Br−Cbz）−6,7−［２−（Ｓ
−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−
Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチル］−Arg（Tos）Pr
o−NHEt ヒドラジドＮ−（１−ナフチルプロピオニル）−Ser
（OBzl）−Tyr（Ｏ−２−Br−Cbz）−NHNH₂2.6ミリモル
を、脱ガスDMF26ml中に溶解し、窒素下−10℃まで冷却
する。この溶液に、5.8Mの塩酸/THF2.4mlを添加する。
反応混合物を−25℃まで冷却し、これに、プラスの澱粉
/KIテスト反応が得られるまで、亜硫酸イソアミル/DMF
の（1:19）溶液を添加する。約16mlの溶液が必要であ
る。TLCで、ヒドラジドが残っていないことがわかった
ら、反応物を−40℃まで冷却し、これに、前に得られた
［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１
−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチル−アル
ギニル（トシル）−プロリルエチルアミドの冷たいDMF
溶液（4ml）を添加する。トリエチルアミンでpH8まで上
げる。反応物を−20℃で24時間撹拌し、その後pHを、pH
8まで再調節する。追加のペプチドを添加し、反応物
を、同じ温度でさらに24時間撹拌する。反応混合物を真
空中で濃縮する。残渣を水ですり砕く。固体を濾過し、
P₂O₅で乾燥すると、Ｎ−（１−ナフチルプロピオニル）
−Ser（OBzl）−Tyr（Ｏ−２−Br−Cbr）−6,7［２−
（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イ
ル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチル］−Arg（T
os）Pro−NHEtが得られる。

（ｇ）Ｎ−（１−ナフチルプロピオニル）−Ser−Tyr−
6,7［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン
−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチル］
−Arg−Pro−NHEt 前の実施例で得られたＮ−（１−ナフチルプロピオニ
ル）−Ser（OBzl）−Tyr（Ｏ−２−Br−Cbz）−6,7［２
−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イ
ル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチル］−Arg（T
os）−Pro−NHEtを、０℃で１時間、無水フッ化水素（1
0ml）で、アニソール（1.5ml）およびジメチルスルホス
ファイト（1ml）の存在下に処理する。過剰の試薬は真
空中に除去する。残渣をエーテルで３回洗浄し、ついで
２％酢酸（30ml）を含む（1:1）−水−アセトニトリル
溶液に溶解し、凍結乾燥する。粗生成物をHPLCで精製す
ると、Ｎ−（１−ナフチルプロピオニル）−Ser−Tyr−
6,7［１−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン
−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチル］
−Arg−Pro−NHEtが生じる。

実施例12 Ｎ−（アルファ）−モルフォリノカルボニル−１−Nal
−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro−NHEt Ｎ−（アルファ）−モルフォリノカルボニル−（１）
−Nal−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro−NHEtを下
記工程に従って調製する。

（ａ）Ｎ−（アルファ）−モルフォリノカルボニル−３
−（１−ナフチル）−アラニン・メチル・エステル ３−（１−ナフチル）−アラニン・メチル・エステル
塩酸塩（46ミリモル）を、乾燥トルエン（200ml）中に
懸濁し、100℃まで加熱する。一定温度に達した後、ホ
スゲンを、１時間、混合物を通してバブリングさせる。
ついで混合物を乾燥窒素流でパージし、室温まで冷まし
ておく。トルエンを真空中で除去する。冷却すると油状
残渣が固化し、Ｎ−（アルファ）−イソシアノ−３−
（１−ナフチル）−アラニン・メチル・エステルが生じ
る。

Ｎ−（アルファ）イソシアノ−３−（１−ナフチル）
−アラニン・メチル・エステル（9.5ミリモル）を、乾
燥塩化メチレン（35ml）中に溶解し、０℃まで冷却す
る。モルフォリン（10ミリモル）をこの溶液に１滴ずつ
添加し、生じた混合物を室温で１晩撹拌する。ついで混
合物をその容積の２倍まで希釈し、水で３回洗浄し、つ
いで飽和食塩水で洗浄する。有機抽出物をNa₂So₄で乾燥
し、真空中で濃縮すると、Ｎ−（アルファ）モルフォリ
ノカルボニル−３−（１−ナフチル）−アラニン・メチ
ル・エステルを生じる。

（ｂ）Ｎ−（アルファ）−モルフォリノカルボニル−３
−（１−ナフチル）−アラニン Ｎ−（アルファ）−モルフォリノカルボニル−３−
（１−ナフチル）−アラニン・メチル・エステル（5.1
ミリモル）を、ジオキサン（10ml）中に溶解し、０℃ま
で冷却する。LiOH（5ml）の1M溶液を、撹拌しつつ１滴
ずつ添加する。添加が終了した後、混合物を室温まで加
温する。撹拌を１晩続行する。溶媒を真空で除去し、残
渣を水に溶解する。まず水溶液を酢酸エチルで洗浄して
未反応化合物を除去し、ついで1NのHClでpH3まで酸性化
して、酢酸エチルで３回抽出する。最後の抽出物をNa₂S
O₄で乾燥し、真空中で濃縮すると、Ｎ−（アルファ）−
モリフォリノカルボニル−３−（１−ナフチル）−アラ
ニンが生じる。

（ｃ）Boc−Ser（OBzl）−Tyr（Ｏ−２−Br−Cbz）−Ｄ
−Trp（Ｎ−フォルミル）−Leu−Arg（Tos）−Pro−Ｏ
−樹脂 Boc−Ser（OBzl）−Tyr（Ｏ−２−Br−Cbz）−Ｄ−Tr
p（Ｎ−フォルミル）−Leu−Arg（Tos）−Pro−Ｏ−樹
脂（0.9ミリモル）を、実施例１に記載された固体相合
成手順を用いて調製する。

（ｄ）Ｎ−（アルファ）−モルフォリノカルボニル−３
−（Ｌ−ナフチル）アラニル−Ser（OBzl）−Tyr（Ｏ−
２−Br−Cbz）−Ｄ−Trp（Ｎ−フォルミル）−Leu−Arg
（Tos）−Pro−Ｏ−樹脂 前に工程（ｅ）で得られたBoc−Ser（OBzl）−Tyr
（Ｏ−２−Br−Cbz）−Ｄ−Trp（Ｎ−フォルミル）−Le
u−Arg（Tos）−Pro−Ｏ−樹脂（0.9ミリモル）を脱ブ
ロック化し、これを実施例１に記載された固体相合成手
順を用いて、2.5モル過剰のＮ′−（アルファ）−モル
フォリノカルボニル−３−（１−ナフチル）−アラニン
の0.3M DMF溶液と結合させると、所望のペプチド樹脂を
生じる。

（ｅ）Ｎ−（アルファ）−モルフォリノカルボニル−３
−（１−ナフチル）−アラニル−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−L
eu−Arg−Pro−NHEt 前に工程（ｄ）で得られた、Ｎ−（アルファ）−モル
フォリノカルボニル−３−（１−ナフチル−アラニル−
Ser（OBzl）−Tyr（Ｏ−２−Br−Cbz）−Ｄ−Trp（Ｎ−
フォルミル）−Leu−Arg（Tos）−Pro−Ｏ−樹脂を、室
温で48時間エチルアミンで処理する。エチルアミンを蒸
発させ、残渣をメタノール（60ml）で30分間撹拌する。
樹脂を濾過し、濾物を真空中で濃縮する。残渣を水です
り砕き、濾過し、P₂O₅で乾燥すると、Ｎ−（アルファ）
−モルフォリノカルボニル−３−（１−ナフチル）アラ
ニル−Ser（OBzl）−Tyr（Ｏ−２−Br−Cbz）−Ｄ−Trp
（Ｎ−フォルミル）−Leu−Arg（Tos）−Pro−NHEtを生
じる。この保護ペプチドを、０℃で１時間、アニソール
（1ml）とジメチルホスファイ（0.5ml）を含む無水HF
（10ml）で処理する。過剰の試薬を真空中で除去する。
残渣をエーテルで３回洗浄し、ついで（1:1:0.01）水−
アセトニトリル−酢酸溶液（30ml）に溶解し、溶液を凍
結乾燥する。粗生成物を、HPLCを用いて精製すると、Ｎ
−（アルファ）モルフォリノカルボニル−３−（１−ナ
フチル）−アラニル−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−P
ro−NHEtを生じる。

実施例13 実施例11に記載された手順を用いるが、１−ナフチル
プロピオン酸を、中間体（ｅ）の合成における適切な酸
と代えて、下記の化合物を調製することができる： Ｎ−（１−ナフチルアセチル）セリル−チロシル−6,
7−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン
−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチル］
−アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ−（１−ナフトキシアセチル）−セリル−チロシル
−6,7−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピロリ
ジン−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチ
ル］−アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ−（３−インドールプロピオニル）−セリル−チロ
シル−6,7−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピ
ロリジン−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルア
セチル］−アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ−（３−インドールアセチル）−セリル−チロシル
−6,7−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピロリ
ジン−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチ
ル］−アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ−（１−アダマンチルアセチル）−セリル−チロシ
ル−6,7−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピロ
リジン−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセ
チル］−アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ−（３−インドールオイル）−セリル−チロシル−
6,7−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジ
ン−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチ
ル］−アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ−（フェニルアセチル）−セリル−チロシル−6,7
−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−
１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチル］−
アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ−（パラ−クロロ−フェニルアセチル）−セリル−
チロシル−6,7−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ
−ピロリジン−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチ
ルアセチル］−アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ−（パラ−フルオロ−フェニルアセチル）−セリル
−チロシル−6,7−［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキ
ソ−ピロリジン−１−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメ
チルアセチル］−アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ−（シンナモイル）−セリル−チロシル−6,7−
［２−（Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１
−イル）−Ｓ−２−イソプロピルメチルアセチル］−ア
ルギニル−プロリルエチルアミド； 実施例14 Ｎ−［１−（１−ナフチルメチル）−４−（モルフォリ
ンアミド）−スクシニル］−Ser−Tyr−Ｄ−Arg−Leu−
Arg−Pro−NHEt Ｎ−［２−（１−ナフチルメチル）−４−（モルフォ
リンアミド）−スクシニル］−Ser−Tyr−Ｄ−Arg−Leu
−Arg−Pro−NHEtを下記合成工程に従って合成する： （ａ）Ｎ−［３−（１−ナフチルメチレン）］−４−
（カルボエトキシ）−コハク酸 ナトリウム（0.25モル）を乾燥エタノール（130ml）
中に溶解して調製された、エタノール中のナトリウム・
エトキシド溶液に、窒素下、撹拌しつつ、１−ナフチル
アルデヒド（0.145モル）およびジエチルスクシネート
（0.145モル）を添加する。反応混合物を、３時間還流
する。溶媒を真空中で除去し、残渣を水に溶解して、エ
ーテルで２回抽出する。エーテル抽出物を捨てる。水溶
液を冷却し、冷たい濃CHlでpH3まで酸性化し、エーテル
で３回抽出する。抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮する
と、Ｎ−［３−（１−ナフチルメチレン）］−４−（カ
ルボエトキシ）−コハク酸がヘビージロップとして生
じ、収率は89％である。

（ｂ）Ｎ−［３−（１−ナフチルメチル）］−４−（カ
ルボエトキシ）−コハク酸 前に工程（ａ）で得られた、Ｎ−［３−（１−ナフチ
ルメチレン）］−４−（カルボエトキシ）−コハク酸
（0.13モル）を、大気圧下、エタノール（250ml）中
で、10％Pd/C（3.7g）の存在下に水素化する。触媒を濾
過し、濾液を真空中で濃縮する。（1:1）ヘキサン・酢
酸エチルを用いて、残渣にシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィを行なうと、ラセミ体のＮ−［３−（１−ナフチ
ルメチル）］−４−（カルボエトキシ）−コハク酸を生
じ、収率は定量的である。

（ｃ）エチル・Ｎ−［１−（１−ナフチルメチル）］−
４−（モルフォリンアミド）−スクシネート ０℃まで冷却された、DMF（15ml）中Ｎ−［３−（１
−ナフチルメチル）］−４−（カルボエトキシ）−コハ
ク酸（36ミリモル）に、HOBt（90ミリモル）、モルフォ
リン（30ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（30ミリモル）
およびＮ−エチルモルフォリン（30ミリモル）を順次添
加する。溶液を０℃で２時間撹拌し、室温で48時間撹拌
する。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、５％NaHCO₃で３回、1NのClで２回、飽和食塩水で２
回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮すると、粗油状物とし
て、エチル・Ｎ−［１−（１−ナフチルメチル）−４−
（モルフォリンアミド）−スクシネートが生じる。これ
はそれ以上精製されずに、次の工程に送られる。

（ｄ）Ｎ−［２−（１−ナフチルメチル）］−４−（モ
ルフォリンアミド）−コハク酸 エチル・Ｎ−［２−（１−ナフチルメチル）−４−
（モルフォリンアミド）−スクシネート（20ミリモル）
をジオキサン（30ml）中に溶解し、この溶液に、０℃で
2N水酸化ナトリウム（30ml）を添加する。混合物を室温
で24時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣を水に
溶解する。水溶液を酢酸エチルで２回抽出し、加水分解
されていないエステルを除去する。水溶液を０℃まで冷
却し、1NのHClでpH3まで酸性化し、酢酸エチルで３回抽
出する。抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、真空中に濃縮する。
残渣を、（9:1）塩化メチレン・メタノールを用いて、
シリカゲルカラムクロマドグラフィによって精製する
と、無色の重い油状物として、純粋なＮ−［２−（１−
ナフチルメチル）−４−（モルフォリンアミド）−コハ
ク酸が生じる。

（ｆ）Ｎ−［２−（１−ナフチルメチル）−４−（モル
フォリンアミド）−スクシニル］−Ser−Tyr−Ｄ−Arg
−Leu−Arg−Pro−NHEt 実施例12に記載された固体相合成手順を用いるが、Bo
c−Ｄ−Trp（Ｎ−フォルミル）を、Boc−Ｄ−Arg（To
s）と代え、Ｎ−アルファ）−モルフォリノカルボニル
−３−（１−ナフチル）アニリンをＮ−［２−（１−ナ
フチルメチル）−４−（モルフォリンアミド）−コハク
酸と代えて、工程（ｄ）からのＮ−［２−（１−ナフチ
ルメチル）−４−（モルフォリンアミド）−コハク酸
を、（固体相を用いて予備合成された）Boc（OBzl）Tyr
−（Ｏ−２−Cbz）−Ｄ−Arg（Tos）−Leu−Arg（Tos）
−Pro−Ｏ−樹脂と結合させる。ペプチドをエチルアミ
ンで樹脂から切り離し、前述のように、保護基をアニソ
ールとジメチルホスファイトの存在下にHFで除去する。
粗生成物をHPLCで精製すると、Ｎ−［２−（１−ナフチ
ルメチル）−４−（モルフォリンアミド）−スクシニ
ル］−Ser−Tyr−Ｄ−Arg−Leu−Arg−Pro−NHEtが生じ
る。

実施例15 実施例12に記載された手順を用いるが、工程（ａ）の
モルフォリンを適切な第二および第一アミンと代え、適
切なアミノ酸と代えて、下記の化合物を調製することが
できる。

Ｎ−（アルファ）−モルフォリノカルボニル−Ｄ−３
−（１−ナフチル）−アラニル−セリル−チロシル−Ｄ
−チロシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルア
ミド； Ｎ−（アルファ）−モルフォリノカルボニル−Ｄ−３
−（４−クロロフェニル）−アラニル−セリル−チロシ
ル−Ｄ−プロピル−ロイシル−アルギニル−プロリルエ
チルアミド； Ｎ−（アルファ）−ジエチルアミノカルボニル−３−
（１−ナフチル）−アラニル−セリル−チロシル−Ｄ−
トリプチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルア
ミド； Ｎ−（アルファ）−ピペリジノカルボニル−３−（１
−ナフチル）−アラニル−セリル−チロシル−Ｄ−アル
ギニル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド； Ｎ−（アルファ）−ブチルカルボニル−３−（１−ナ
フチル）−アラニル−セリル−チロシル−Ｄ−アルギニ
ル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ−（アルファ）−（Ｎ′−メチルピペラジノ）カル
ボニル−３−（１−ナフチル）−アラニル−セリル−チ
ロシル−Ｄ−ロイシル−ロイシル−アルギニル−プロリ
ルチルアミド； Ｎ−（アルファ）−フェネチルアミノカルボニル−３
−（１−ナフチル）−アラニル−セリル−チロシル−Ｄ
−アルギニル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチル
アミド； 実施例16 実施例14に記載された手順を用いるが、工程（ａ）の
モルフォリンを適切な第二および第一アミンと代え、適
切なアミノ酸と代えて、下記の化合物を調製することが
できる（３位がＬまたはＤ配置にあるものとして）： Ｎ−［２−（１−ナフチルメチル）−４−（ジエチル
アミド）−スクシニル］−セリル−チロシル−Ｄ−リシ
ル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ−［２−（１−ナフチルメチル）−４−（ピペリジ
ンアミド）−スクシニル］−セリル−チロシル−Ｄ−ト
リプチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド； Ｎ−［２−（１−ナフチルメチル）−４−（ブチルア
ミド）−スクシニル］−セリル−チロシル−Ｄ−チロシ
ル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ−［２−（１−ナフチルメチル）−４−（Ｎ′−メ
チルピペリジンアミド）−スクシニル］−セリル−チロ
シル−Ｄ−アルギル−ロイシル−アルギニル−プロリル
エチルアミド； Ｎ−［２−（１−ナフチルメチル）−４−（フェネチ
ルアミド）−スクシニル］−セリル−チロシル−Ｄ−チ
ロシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド； 実施例17 実施例12に記載された手順を用いるが、工程（ａ）の
３−（１−ナフチル）アラニン・メチル・エステル塩酸
塩を、各々、Ｄ−３−（１−ナフチル）アラニン・メチ
ル・エステル、またはＤまたはＬ・ｐ−メトキシチロシ
ン・メチル・エステル塩酸塩、ＤまたはＬフェニルアラ
ニン・メチル・エステル塩酸塩、ＤまたはＬ・トリプト
ファン・メチル・エステル塩酸塩、ＤまたはＬ・ｐ−ク
ロロフェニルアラニン・メチル・エステル塩酸塩、Ｄま
たはＬ・３−（２−ナフチル）アラニン・メチル・エス
テル塩酸塩、ＤまたはＬ・ｐ−フルオロフェニルアラニ
ン・メチル・エステル、ＤまたはＬ・３−（３−ピリジ
ル）アラニン・メチル・エステル、およびＤまたはＬ・
３−（３−キノリル）アラニン・メチル・エステルに代
えて、下記の化合物を調製することができる： Ｎ−（アルファ）−モルフォリノカルボニル−Ｄ−３
−（１−ナフチル）−アラニル−セリル−チロシル−Ｄ
−チロシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルア
ミド； Ｎ−（アルファ）−モルフォリンカルボニル−（Ｄま
たはＬ）−（Ｏ−メチル）チロシル−セリル−チロシル
−Ｄ−トリプチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエ
チルアミド； Ｎ−（アルファ）−モルフォリンカルボニル−（Ｄま
たはＬ）−チロシル−セリル−チロシル−Ｄ−チロシル
−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ−（アルファ）−モルフォリンカルボニル−（Ｄま
たはＬ）−フェニルアラニル−セリル−チロシル−Ｄ−
トリプチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルア
ミド； Ｎ−（アルファ）−モルフォリンカルボニル−（Ｄま
たはＬ）−トリプチル−セリル−チロシル−Ｄ−ロイシ
ル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ−（アルファ）−モルフォリンカルボニル−（Ｄま
たはＬ）−（ｐ−クロロフェニル）アラニル−セリル−
チロシル−Ｄ−トリプチル−ロイシル−アルギニル−プ
ロリルエチルアミド； Ｎ−（アルファ）−モルフォリンカルボニル−（Ｄま
たはＬ）−３−（２−ナフチル）アラニル−セリル−チ
ロシル−Ｄ−トリプチル−ロイシル−アルギニル−プロ
リルエチルアミド； Ｎ−（アルファ）−モルフォリンカルボニル−（Ｄま
たはＬ）−（ｐ−フルオロフェニル）アラニル−セリル
−チロシル−Ｄ−プロリル−ロイシル−アルギニル−プ
ロリルエチルアミド； Ｎ−（アルファ）−モルフォリンカルボニル−（Ｄま
たはＬ）−３−（３−ピリジル）アラニル−セリル−チ
ロシル−Ｄ−トリプチル−ロイシル−アルギニル−プロ
リルエチルアミド； Ｎ−（アルファ）−モルフォリンカルボニル−（Ｄま
たはＬ）−３−（３−キノリル）アラニル−セリル−チ
ロシル−Ｄ−セリル−（Ｏ−ｔ−ブチル）−ロイシル−
アルギニル−プロリルエチルアミド。

実施例18 実施例14に記載された手順を用いるが、工程（ａ）で
用いられた１−ナフチルアルデヒドを、各々、ｐ−メト
キシベンズアルデヒド、ベンズアルデヒド、３−インド
ールカルボキシアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒ
ド、ｐ−フルオロベンズアルデヒド、２−ナフチルアル
デヒド、３−ピリジンカルボキサルデヒドおよび３−キ
ノリンカルボキシアルデヒドと代え、適切なアミノ酸と
代えて、下記の化合物（３位がＤまたはＬ配置）を調製
することができる： Ｎ［２−（ｐ−メトキシベンジル）−４−（モルフォ
リンアミド）−スクシニル］−セリル−チロシル−Ｄ−
３−ピリジルアラニル−ロイシル−アルギニル−プロリ
ルエチルアミド； Ｎ［２−ベンジル−４−（モルフォリンアミド）−ス
クシニル］−セリル−チロシル−Ｄ−ロイシル−ロイシ
ル−アルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ［２−（３−インドールメチル）−４−（モルフォ
リンアミド）−スクシニル］−セリル−チロシル−Ｄ−
ロイシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド； Ｎ［２−（ｐ−クロロベンジル）−４−（モルフォリ
ンアミド）−スクシニル］−セリル−チロシル−Ｄ−ト
リプチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド； Ｎ［２−（ｐ−フルオロベンジル）−４−（モルフォ
リンアミド）−スクシニル］−セリル−チロシル−Ｄ−
チロシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド； Ｎ［２−（２−ナフチルメチル）−４−（モルフォリ
ンアミド）−スクシニル］−セリル−チロシル−Ｄ−リ
シル（Ｎ−エプシロン−ニコチノイル）−ロイシル−ア
ルギニル−プロリルエチルアミド； Ｎ［２−（３−ピリジルメチル）−４−（モルフォリ
ンアミド）−スクシニル］−セリル−チロシル−Ｄ−チ
ロシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド； Ｎ［２−（３−（キノリルメチル）−４−（モルフォ
リンアミド）−スクシニル］−セリル−チロシル−Ｄ−
セリル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド。

実施例19 実施例１に記載されたものと同じ合成プログラムを用
いて、Ｎ−アルファ−Boc−Ｎ−デルタ−Cbz−Ｄ−Orn
およびＮ−アルファ−Boc−Ｄ−Glnを６位に用いて適切
な酸およびアミノ酸と代えて、かつ前記手順を用いて、
下記の化合物が調製され、HPLCで精製され、かつそれら
のトリフルオロ酢酸塩としての特徴が示された： （４−９）［Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニ
ル）−Ser⁴−Ｄ−Orn⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（49）、R_T＝
12.4分、Fab Mass spec.m/e947（Ｍ＋Ｈ）⁺;AA Anal.;
0.9Pro;1.0Arg;1.1Leu;1.0Orn;1.0Tyr;0.6Ser; （４−９）［Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニ
ル）−Ser⁴−Ｄ−Gln⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（50）、R_T＝
14.64分、Fab Mass spec.m/e961（Ｍ＋Ｈ）⁺;AA Anal.;
1.0Pro;1.0Arg;1.0Leu;1.0Glu;1.0Tyr;0.6Ser; 実施例20 Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニル）−Ser−T
yr−Ｎ−デルタ−エチル−Ｄ−Gln−Leu−Arg−Pro NHE
t（51） 実施例19に記載されたものと同じ合成プログラムを用
いるが、Ｎ−Boc−Ｄ−グルタミン酸デルタベンジルエ
ステルを６位で置換し、ペプチドを樹脂から切り離す
間、ベンジルエステル基を、エチルアミンによって置換
すると、トリフルオロ酢酸塩としてＮ−（３−（３−イ
ンドール）プロピオニル）−Ser−Tyr−Ｎ−デルタ−エ
チル−Ｄ−Gln−Leu−Arg−Pro NHEtが生じた。生成物
をHPLCで精製して、シングルピークとしてR_T＝17.17分
で溶離した。Fab Mass spec.m/e989（Ｍ＋Ｈ）⁺;AA Ana
l.;1.0Pro;1.0Arg;1.0Leu;1.0Glu;1.0Tyr;0.6Ser; 実施例21 実施例１に記載された一般的手順を用いて、ペプチド
樹脂Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニル）−Se
r（OBzl）−Tyr（Ｏ−２−Br−Cbz）−Ｄ−Ｎ−（エプ
シロン）FMOC−Lys−Leu−Arg（Tos）−Pro−Ｏ−樹脂2
gを調製した。樹脂を塩化メチレン中20％ピペリジンで
１晩、室温で処理して、FMOC基を切り離す。この樹脂を
濾過し、（1:1）DMF−塩化メチレンで３回、塩化メチレ
ンで３回洗浄し、真空下１晩乾燥した。樹脂を２つの等
量ポーションに分けて、実施例１に記載された同じペプ
チド合成プロトコールを用いて、一方をニコチン酸と結
合させ、他方をピコリン酸と結合させた。後処理および
HPLC精製後、下記の化合物が得られた： （４−９）［Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニ
ル）−Ser⁴−Ｄ−Lys⁶−（Ｎ−イプロシロンニコチノイ
ル）−Pro⁹−NHEt］LHRH（52）、R_T＝14.86分、Fab Mas
s spec.m/e1066（Ｍ＋Ｈ）⁺;AA Anal.;1.1Pro;1.0Arg;
1.0Leu;0.9Lys;0.9Tyr;0.8Ser; （４−９）［Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニ
ル）−Ser⁴−Ｄ−Lys⁶−（Ｎ−ピコリノイル）−Pro⁹−
NHEt］LHRH（53）、R_T＝18.8分、Fab Mass spec.m/e106
6（Ｍ＋Ｈ）⁺;AA Anal.;1.1Pro;1.0Arg;1.0Leu;0.9Lys;
0.9Tyr;0.8Ser; 実施例22 Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニル）−Ser−T
yr−Ｄ−Lys−（Ｎ−エプシロン−isp）−Leu−Arg−Pr
o−NHEt（54） 実施例８に記載されたのと同じ手順を用いるが、１−
ナフチル酢酸を３−インドールプロピオン酸と代えて、
Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニル）−Ser−T
yr−Ｄ−Lys−（Ｎ−エプシロン−isp）−Leu−Arg−Pr
o NHEtが得られた。これをHPLCで精製し、シングルピー
クとしてR_T＝13.79分で溶離した。Fab Mass spec.m/e10
33（Ｍ＋Ｈ）⁺;AA Anal.;1.2Pro;1.0Arg;1.0Leu;0.9Ly
s;0.9Tyr;0.6Ser。

実施例23 Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニル）−Ser−T
yr−Ｄ−Lys−Leu−Arg−Pro−NHEt（55） 実施例21に記載されたのと同じ手順を用いるが、最初
にFMOC基を除去し、その後エチルアミンで樹脂からペプ
チドを切り離して、同じ後処理の後で、Ｎ−３−（３−
インドール）プロピオニル−Ser−Tyr−Ｄ−Lys−Leu−
Arg−Pro−NHEtが得られ、これをHPLCで精製した。化合
物は、R_T＝32.30分で溶離した。Fab Mass spec.m/e961
（Ｍ＋Ｈ）⁺;AA Anal.;1.1Pro;1.1Arg;1.0Leu;1.0Lys;
1.0Tyr;0.6Ser。

実施例24 Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニル）−Ser−T
yr−Ｄ−２−Nal−Leu−Arg−Pro−Ｄ−Ala NH₂（56） 実施例１に記載されたのと同じ手順を用いて、Boc−
Ｄ−Ala−NH−樹脂（４−メチル−ベンズヒドリルアミ
ン樹脂）から出発し、ペプチドを樹脂および保護基から
HFで切り離し、後処理およびHPLC精製後に、トリフルオ
ロ酢酸塩として、Ｎ−（３−（３−インドール）プロピ
オニル）−Ser−Tyr−Ｄ−２−Nal−Leu−Arg−Pro−Ｄ
−Ala NH₂が得られた。

実施例25 Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロピオニル）−Ser−Tyr
−Ｄ−Tyr−Leu−Arg−Pro−Sar NH₂ 実施例24に記載と同様の方法を使用するが、出発化合
物としてBoc−Sar−NH−樹脂（４−メチル−ベンズヒド
リルアミン樹脂）を使用し、カップリングの前にBoc−P
ro DMF溶液に0.1％の４−ジメチルアミノピリジンを加
え、３位を１−ナフチルプロピオン酸で置換し、前述と
同様の方法及び操作によりＮ−（３−（１−ナフチル）
プロピオニル）−Ser−Tyr−Ｄ−Tyr−Leu−Arg−Pro−
Sar NH₂が得られ、HPLCにより精製した。

実施例26 Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニル）−Ser−
Ｎ−Me−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro−NHEt（57） 実施例１記載と同様の方法を使用するが、カップリン
グの前にBoc−Scr（OBzl）DMF溶液に0.1％の４−ジメチ
ルアミノピリジンを加え、前述と同じ方法及び操作を使
用して、Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニル）
−Ser−Ｎ−Me−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro NHEtを
得、HPLCによって精製した。

実施例27 Ｎ−（３−（３−インドール）プロピオニル）−Ser−T
yr−Ｄ−Ｎ−Me−Leu−Leu−Arg−Pro−NHEt（58） 実施例１に記載の方法を使用するが、結合（カップリ
ング）反応の前にBoc−Tyr−（Ｏ−２−Br−Cbz）DMF溶
液に0.1％の４−ジメチルアミノピリジンを加え、適当
なアミノ酸と酸で置換し、各段階の操作を行い、HPLCに
よる精製の後、Ｎ−（３−（３−インドール）−プロピ
オニル）−Ser−Tyr−Ｄ−Ｎ−Me−Leu−Leu−Arg−Pro
NHEtを得ることができる。

実施例28 Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−Me−
Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro−Ｄ−Ala NH₂ 実施例24に記載と同じ手順を用いるが、結合反応の前
に３−（１−ナフチル）プロピオン酸DMF溶液に0.1％の
４−ジメチルアミノピリジンを加え、前述と同様の各段
階の操作とHPLC精製後、Ｎ−（３−（１−ナフチル）−
プロピオニル）−Ｎ−Me−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Ar
g−Pro−Ｄ−Ala NH₂が得られる。

実施例29 Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロピオニル）−Ser−Tyr
−Ｄ−２−Nal−Teu−Ｎ−Me−Arg−Pro−Ｄ−Ala NH₂ 実施例24記載の方法を使用するが、結合反応の前にＮ
−Boc−Leu DMF溶液に0.1％の４−ジメチルアミノピリ
ジンを加え、適当なアミノ酸と酸で置換し、前記と同様
の各段階の操作とHPLC精製後、Ｎ−３−（１−ナフチ
ル）プロピオニル−Ser−Tyr−Ｄ−２−Nal−Teu−Ｎ−
Me−Arg−Pro−Ｄ−Ala NH₂を得ることができる。

実施例30 Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロピオニル）−Ser−Ｎ
−Me−Tyr−Ｄ−Trp−Ｎ−Me−Leu−Arg−Pro−Ｄ−Ala
NH₂ 実施例24に記載の手順を使用するが、結合反応の前に
0.1％の４−ジメチルアミノピリジンをＮ−Boc−Ｄ−ト
リプトファン（Ｎ−インドール−フォルミル）とＮ−Bo
c−Ser（OBzl）のDMF溶液に加え、適当なアミノ酸と酸
で置換し、前記と同様の各段階の操作とHPLC精製を行う
とＮ−（３−（１−ナフチル）プロピオニル）Ser−Ｎ
−Me−Tyr−Ｄ−Trp−Ｎ−Me−Leu−Arg−Pro−Ｄ−Ala
NH₂を得ることができる。

実施例31 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−オキソ−３
−フェニル−１−（2H）−ピラジンアセチル）−Ser−T
yr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro NHEt 1,2−ジアミノ−２−メチルプロパン（7.4ml）とメチ
ルベンゾイルギ酸エステル（10ml）を無水エタノール
（250ml）に溶解し、還流下18時間加熱する。反応液を
半量に濃縮し、温ヘキサン（225ml）を加えた。反応液
を濾過し、瀘液を１晩冷蔵庫に置いた。析出した結晶を
濾取、乾燥して5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−オ
キソ−３−フェニル−２−（2H）−ピラジンを得た。質
量分析:m/e203（Ｍ＋Ｈ）^＋。

C₁₂H₁₄N₂O 1/2 H₂Oの元素分析 計算値:C,69.70;H,6.82;N,13.55。

測定値:C,70.10;H,7.04;N,13.63。

5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−オキソ−３−フ
ェニル（3.5g）を乾燥THF（35ml）に溶解し、この溶液
に窒素気流下ナトリウムビス−トリメチルシリルアミド
（17.2ml）の1M THF溶液をカニューレ導入した。添加完
了後、溶液をさらに20分間撹拌した。臭化酢酸エチル
（2ml）を乾燥THF（2ml）に加えた溶液を滴下して加え
た。48時間撹拌したのち、この溶液を水にそそぎ入れ、
エーテルで２度抽出した。エーテル抽出液を飽和塩水で
洗滌、乾燥、減圧濃縮して5,6−ジヒドロ−5,6−ジメチ
ル−２−オキソ−３−フェニル−１−（2H）−ピラジン
酢酸エチルを白色結晶として得た。このエステルをジオ
キサン（7ml）に溶解し、LiOHの1M水溶液（6.8ml）と室
温で１晩反応させた。この溶液を減圧濃縮し、残留物を
1N HCl（15ml）で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出
した有機層を乾燥、減圧濃縮して白色結晶の5,6−ジヒ
ドロ−5,5−ジメチル−２−オキソ−３−フェニル−１
−（2H）−ピラジン酢酸を得た;NMR（CDCl₃）:7.4〜7.8
（m,5H）,4.3（s,3H）,3.5（s,2H）,1.4（s,6H）。質量
分析:m/e261（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１記載の手順とプロトコールを使用して5,6−
ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−オキソ−３−フェニル
−１−（2H）−ピラジン酢酸をBoc−Ser（OBzl）−Tyr
−（Ｏ−２−Br−Cbz）−Ｄ−Trp−（Ｎ−フォルミル）
−Leu−Arg（Tos）−Pro−Ｏ−樹脂に結合させ、樹脂か
ら分離、保護基の除去、各段階の操作、及びHPLC精製後
Ｎ−（5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−オキソ−３
−フェニル−１−（2H）−ピラジンアセチル）−Ser−T
yr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro NHEtを得た。

実施例32 Ｎ−アルファ−モルフォリノカルボニル−Phe−Trp−Se
r−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro NHEt（59） 実施例12に記載と同じ手順を使用するが、３−（１−
ナフチル）アラニンメチルエステル塩酸塩の代わりにフ
ェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を使用するとＮ−
（アルファ）−モルフォリノ−カルボニルフェニルアラ
ニンが合成された。この化合物はペプチド合成装置を使
用し実施例12に記載のプロトコールに従ってBoc−Phe−
Trp（Ｎ−フォルミル）−Ser（Ｏ−Bzl）−Tyr（Ｏ−２
−Br−Cbz）−Ｄ−Trp（Ｎ−フォルミル）−Leu−Arg
（Tos）−Pro−Ｏ−樹脂に結合した。各段階の操作を行
い、まずLH−20セファデックスカラムを使用し、次にHP
LCで精製しＮ−（アルファ）−モノフォリノカルボニル
−Phe−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro NHEt
を得た;R_T＝2.45分;FAB（高速原子衝撃）質量分析:m/e1
294（Ｍ＋Ｈ）⁺;AA（原子吸光）分析:1.1Pro;1.1Arg;1.
0Leu;1.3Trp;0.9Tyr;0.4Ser;0.9Phe。

Ｎ−（アルファ）−モルフォリノカルボニル−Phe−T
rp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro NHEtも次の手
順に従って完全固相合成法により調製された:Boc−Phe
−Trp（Ｎ−フォルミル）−Ser（Ｏ−Bzl）−Tyr（Ｏ−
２−Br−Cbz）−Ｄ−Trp（Ｎ−フォルミル）−Leu−Arg
（Tos）−Pro−Ｏ−樹脂は前述のペプチド合成装置プロ
トコールを使用してBoc−Pro−Ｏ−装置メリフィールド
樹脂1gから調製された。Boc保護基を“デブロック”溶
液（TFA/アニソール／ジメチルフォスファイトのCH₂Cl₂
溶液）を用いてペプチド樹脂から除去し、“塩基洗滌
剤”（ジイソプロピルエチルアミン/CH₂Cl₂）で滌剤、C
H₂Cl₂とDMFで数回洗滌、乾燥した。この樹脂に、10倍過
剰量で0.3M1,1−カルボニルジイミダゾルのDMF（18ml）
溶液に加え、（窒素気泡を通じながら）５分間混合し
た。過剰の試薬と溶媒を除去、樹脂をCH₂Cl₂/DMFで数回
洗滌し、乾燥した。この樹脂に、0.3MモルフォリンのDM
F−CH₂Cl₂（1:1）（18ml）溶液を加え、室温で１晩混合
した。過剰の試薬と溶媒を除去、樹脂をCH₂Cl₂−DMFで
数回洗滌、乾燥し、続いて実施例１記載の条件を使用し
てエチルアミンで処理して樹脂からペプチドを切り離し
た。各段階の操作とHPLC精製後Ｎ−（アルファ）−モル
フォリノカルボニル−Phe−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−L
eu−Arg−pro NHEtをトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例33 Ｎ−（アルファ）−モリフォリノカルボニル−phe−Trp
−Ser−Tyr−Ｄ−Arg−Leu−Arg−Pro NHEt（60） 実施例32に記載の方法を使用するが、Boc−Ｄ−Trp−
（Ｎ−イインドール−フォルミル）の代りにBoc−Ｄ−A
rg（Tos）を使用し、Ｎ−（アルファ）−モルフォリノ
カルボニル−Phe−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Arg−Leu−Arg
−Pro NHEtを得、HPLCによって精製した。化合物をR_T＝
25.47分で溶出分離した;FAB質量分析:m/e1264（Ｍ＋
Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.1Pro;2.0Arg;1.0Leu;0.3Tyr;0.6
Ser;0.8Tyr;1.1Phe。

実施例34 Ｎ−（アルファ）−モリフォリノカルボニル−Ｄ−４−
Cl−Phe−Ｄ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro
−Ｄ−Ala NH₂及びＮ−（アルファ）−モルフォリノカ
ルボニル−４−Ｆ−Phe−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu
−Arg−Pro−Ｄ−Ala NH₂ 実施例12記載の方法を使用するが、フェニルアラニン
メチルエステル塩酸塩の代りにＤ−４−Cl−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩と４−Ｆ−フェニルアラニ
ンメチルエステル塩酸塩を使用し、それぞれＮ−（アル
ファ）−モルフォリノカルボニル−Ｄ−４−Clフェニル
アラニンとＮ−（アルファ）−モルフォリノカルボニル
−４−Ｆ−フェニルアラニンを得た。実施例24に記載と
同じ方法と樹脂を使用し、適当なアミノ酸で置換し、Ｎ
−（アルファ）−モルフォリノカルボニル−Ｄ−４−Cl
−Phe−Ｄ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro−
Ｄ−Ala NH₂及びＮ−（アルファ）−モルフォリノカル
ボニル−４−Ｆ−Phe−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−
Arg−Pro−Ｄ−Ala NH₂を得ることができる。

実施例35 Ｎ−［３−（４−イミダゾリル）プロピオニル］−Trp
−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro NHEt（61） 実施例１に記載と同様のプロトコールを使用し樹脂Bo
c−Trp（Ｎ−フォルミル）−Ser（OBzl）−Tyr−（Ｏ−
２−Br−Cbz）−Ｄ−Trp（Ｎ−フォルミル）−Leu−Arg
（Tos）−Pro−Ｏ−樹脂を合成し、３−（Ｎ−im−Boc
−４−イミダゾリル）−プロピオン酸にカップリングを
行った。ペプチドを樹脂から切り離し、各段階の操作を
行い、HPLCで精製し、Ｎ−［３−（４−イミダゾリル）
プロピオニル］−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−
Pro NHEtを得た。化合物をR_T＝24.7分で溶離した;FAB質
量分析:m/e1156（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.1Pro;1.0A
rg;1.1Leu;1.2Typ;0.9Tyr;0.5TSer。

実施例36 実施例35に記載と同様の手順を使用し、適当なアミノ
酸と酸で置換し下記の化合物を合成し、HPLCで精製しそ
れらのトリフルオロ酢酸塩として分析した。

（３−９）［Ｎ−シンナモイル−Trp³−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹
−NHEt］LHRH（62）、R_T＝16.56分、FAB質量分析:m/e11
64（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;1.1Arg;1.0Leu;1.
0Trp;1.0Tyr;0.6Ser。

（３−９）［Ｎ−シンナモイル−Trp³−Ｄ−Leu⁶−Pro⁹
−NHEt］LHRH（63）、R_T＝8.87分、FAB質量分析:m/e109
1（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;0.9Arg;2.0Leu;1.0
Tyr;0.6Tyr;0.6Ser;0.5Trp。

（３−９）［Ｎ−（（パラ−ジメチルアミノ）シンナモ
イル）Trp³−Ｄ−Leu⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（64）、R_T＝
12.25分、FAB質量分析:m/e1134（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分
析:1.1Pro;1.3Arg;2.1Leu;0.8Tyr;0.5Ser;0.3Trp。

（３−９）［Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Trp³
−Ｄ−Trp⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（65）、R_T＝7.0分、FAB
質量分析:m/e1166（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;1.
0Arg;1.0Leu;1.9Trp;1.3Tyr;0.7Ser。

（３−９）［Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Trp³
−Ｄ−Leu⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（66）、R_T＝13.28分、F
AB質量分析:m/e1903（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;
1.0Arg;2.0Leu;1.0Tyr;0.6Ser;0.7Trp。

（３−９）［Ｎ−（フェニルアセチル）−Trp³−Ｄ−Tr
p⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（67）、R_T＝37.5分、FAB質量分
析:m/e1079（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;0.9Arg;
1.1Leu;1.2Trp;0.9Tyr;0.6Ser。

（３−９）［Ｎ−（フェニルアセチル）−Trp³−Ｄ−Le
u⁶−Pro⁹−NHEt］LHRH（68）、R_T＝18.34分、FAB質量分
析:m/e1079（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;1.0Arg;
2.1Leu;0.9Tyr;0.7Sec;0.7Trp。

実施例37 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−オキソ−３
−フェニル−１−（2H）−ピロジンアセチル）Trp−Ser
−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro NHEt 5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−オキソ−３−フ
ェニル−１−（2H）−ピラジン酢酸を実施例31記載の方
法に従って合成し、これを実施例１記載の方法とプロト
コールに従ってBoc−Trp（Ｎ−インドール−フォルミ
ル）−Ser（OBzl）−Tyr（Ｏ−２−Br−Cbz）−Ｄ−Trp
−（Ｎ−インドール−フォルミル）−Leu−Arg（Tos）
−Pro−Ｏ−樹脂にカップリングすることができる。エ
チルアミンで樹脂からペプチドを切り離し、HFで保護基
を除去し、各段階の操作を行い、HPLC精製後Ｎ−（5,6
−ジヒドロ−5,6−ジメチル−２−オキソ−３−フェニ
ル−１−（2H）−ピラジンアセチル）−Trp−Ser−Tyr
−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro NHEtが得られる。

実施例38 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−オキソ−３
−フェニル−１−（2H）−ピラジンアセチル）−Trp−S
er−Tyr−Ｄ−２−Nal−Leu−Arg−Pro−Ｄ−Ala NH₂ 5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−オキソ−３−フ
ェニル−１−（2H）−ピラジン酢酸を実施例31記載の方
法に従って合成し、これを実施例24記載と同じ手順を使
用してBoc−Trp（Ｎ−フォルミル）−Ser（OBzl）−Tyr
（Ｏ−２−Br−Cbz）−Ｄ−Nal−Leu−Arg（Tos）−Pro
D−Ala−NH−樹脂（４−メチル−ベンズヒドリルアミン
樹脂）にカップリングすることができる。ペプチドと保
護基をHFで樹脂から切り離す、各段階の操作を完了しHP
LC精製によりＮ−（5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−２
−オキソ−３−フェニル−１−（2H）−ピラジンアセチ
ル）−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−２−Nal−Leu−Arg−Pro−
Ｄ−Ala NH₂が得られる。

実施例39 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−オキソ−３
−（パラ−Cl−フェニル）−１−（2H）−ピラジンアセ
チル−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro−Ｄ−A
la NH₂及びＮ−（5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−
オキソ−３−（パラ−Ｆ−フェニル）−１−（2H）−ピ
ラジンアセチル−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−
Pro−Ｄ−Ala NH₂） 実施例31に記載の方法を使用するが、メチレンベンゾ
イルギ酸エステルをメチル（パラ−クロロ）ベンゾイル
酸エステル及びメチル（パラ−フルオロ）ベンゾイルギ
酸エステルに代えると、それぞれ5,6−ジヒドロ−5,5−
ジメチル−２−オキソ−３−（パラ−クロロ）フェニル
−１−（2H）−ピラジン酢酸と5,6−ジヒドロ−5,5−ジ
メチル−２−オキソ−３−（パラ−フルオロ）−フェニ
ル−１−（2H）−ピラジン酢酸が得られる。これらの酸
は実施例24の手順に従って別々にBoc−Trp−（Ｎ−フォ
ルミル）−Ser（OBzl）−Tyr（Ｏ−２−Br−Cbz）−Ｄ
−Trp−（Ｎ−フォルミル）−Leu−Arg（Tos）−Pro−
Ｄ−Ala−NH−樹脂にカップリングすることができる。
ペプチドと保護基をHFで切り離す。各段階の操作を終了
し、HPLCで精製するとそれぞれＮ−（5,6−ジヒドロ−
5,5−ジメチル−２−オキソ−３−（パラ−Cl−フェニ
ル）−１−（2H）−ピラジンアセチル）−Trp−Ser−Ty
r−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro−Ｄ−Ala NH₂とＮ−（5,6
−ジヒドロ−5,6−ジメチル−２−オキソ−３−（パラ
−Ｆ−フェニル）−１−（2H）−ピラジンアセチル）−
Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro−Ｄ−Ala NH₂
が得られる。

実施例40 Ｎ−（３−（５−イミダゾリル）プロピオニル）−His
−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro−NHEt（6
9） 実施例31記載と同じ方法を使用するが、1,2,3及び６
位をそれぞれ３−［Ｎ−Boc−イミダゾリル］プロピオ
ン酸、Ｎ−Boc−His（Ｎ−im−Cbz）、Ｎ−Boc−Trp
（Ｎ−インドール−フォルミル）、及びＮ−Boc−Ｄ−T
rp（Ｎ−インドール−フォルミル）で置換し、各段階の
操作を完了し、HPLCにより精製の後、Ｎ−（３−（５−
イミダゾリル）−プロピオニル）−His−Trp−Ser−Tyr
−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro−NHEtが得られた。化合物を
R_T＝23.20分で溶離した;FAB質量分析:m/e1293（Ｍ＋
Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;1.0Arg;1.1Leu;1.2Trp;1.0
Tyr;0.5Ser。

実施例41 実施例40記載と同じ手順を使用し、適当な酸とアミノ
酸で置換することにより下記の化合物を調製することが
できる： Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−ヒスチジル−ト
リプチル−セリル−チロシル−Ｄ−チロシル−ロイシル
−アルギニル−プロリルアチルアミド。

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−
ヒスチジル−トリプチル−セリル−チロシル−Ｄ−トリ
プチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド。

Ｎ−（４−フルオロフェニルアセチル）−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｄ−トリプチル−セリル−チロシル−Ｄ−
２−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル−プロリ
ルエチルアミド。

Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ｄ−ヒスチジル−Ｄ
−トリプチル−セリル−チロシル−Ｄ−チロシル−ロイ
シル−アルギニル−プロリルエチルアミド。

Ｎ−［３−（２−ナフチル）プロピオニル］−ヒスチ
ジル−トリプチル−セリル−チロシル−Ｄ−トリプチル
−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。

Ｎ−（３−ニコチノイル）−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｄ−トリプチル−セリル−チロシル−Ｄ−チロシル−ロ
イシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。

実施例42 実施例38記載と同様の樹脂と手順を使用して適当なア
ミノ酸と酸で置換することにより、下記の化合物を調製
することができる。

Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−
ヒスチジル−トリプチル−セリル−チロシル−Ｄ−２−
ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル−プロリル−
Ｄ−アラルアミド。

Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプチル−セリル−チ
ロシル−Ｄ−トリプチル−ロイシル−アルギニル−プロ
リル−Ｄ−アラニルアミド。

Ｎ−［３−（１−ナフチルアセチル）］−Ｄ−４−Cl
−フェニルアラニル−Ｄ−トリプチル−セリル−チロシ
ル−Ｄ−チロシル−ロイシル−アルギニル−プロリル−
Ｄ−アラニルアミド。

Ｎ−（３−ニコチノイル）−フェニルアラニル−トリ
プチル−セリル−チロシル−Ｄ−セリル−ロイシル−ア
ルギニル−プロリルエチルアミド。

実施例43 実施例41に記載の方法を使用し、適当な酸で置換する
のであるが、酸またはアミノ酸−（Ｃ−末端に対して）
このＮ−メチル−アミノ基に結合することになっている
−のDMF溶液に0.1％の４−ジメチルアミノピリジンを添
加すると、下記の化合物が合成される： Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−
Ｎ−メチル−フェニルアラニル−トリプチル−セリル−
チロシル−Ｄ−トリプチル−ロイシル−アルギニル−プ
ロリルエチルアミド。

Ｎ−［３−（２−ナフチル）プロピオニル］−Ｎ−メ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプチル−セリル
−Ｎ−メチル−チロシル−Ｄ−チロシル−ロイシル−ア
ルギニル−プロリルエチルアミド。

Ｎ−［（４−クロロフェニル）アセチル］−フェニル
アラニル−トリプチル−Ｎ−メチル−セリル−チロシル
−Ｄ−トリプチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエ
チルアミド。

Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］
−トリプチル−セリル−Ｎ−メチル−チロシル−Ｄ−ト
リプチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド。

実施例44 Ｎ−（シクロペンチルカルボニル）−Phe−Trp−Ser−T
yr−Ｄ−Arg−Leu−Arg−Pro−NHEt（70） 実施例１記載と同様の方法を使用するが、1,2,3,及び
６位をそれぞれ、シクロペンチルカルボン酸、Ｎ−Boc
−Phe、Ｎ−Boc−Trp（Ｎ−インドール−フォルミ
ル）、及びＮ−Boc−Ｎ−Ｄ−Arg（Tos）で置換し、前
述の如く各段階の操作を完了し、HPLC精製後、ビス−ト
リフルオロ酢酸Ｎ−シクロペンチル−カルボニル−Phe
−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Arg−Leu−Arg−Pro NHEtが得ら
れた。化合物をR_T＝28.2分で溶離した;FAB質量分析:m/e
1247（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;1.9Arg;1.0Lue;
1.0Tyr;0.4Ser;0.6Trp;1.0Phe。

実施例45 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−オキソ−３
−フェニル−１−（2H）−ピラジンアセチル）−His−T
rp−Ser−Lys−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro NHEt（71） 実施例１に記載と同様の方法を用いるが、1,2,3,5及
び６位をそれぞれ5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−
オキソ−３−フェニル−１−（2H）−ピラジン−酢酸
（実施例31記載）、Ｎ−Boc−His（Ｎ−im−Cbz）、Ｎ
−Boc−Trp（Ｎ−インドール−フォルミル）、Ｎ−Boc
−Lys（Ｎ−イプシロン−Cbz）及びＮ−Boc−Ｄ−Trp
（Ｎ−インドール−フォルミル）で置換し、各段階の操
作を完了し、HPLC精製後、Ｎ−（5,6−ジヒドロ−5,5−
ジヒドロ−5,5−ジメチル−２−オキソ−３−フェニル
−１−（2H）−ピロジンアセチル）−His−Trp−Ser−L
ys−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pr0 NHEtをビス−トリフルオ
ロ酢酸塩として得た。化合物をR_T＝34.4分で溶離した;F
AB質量分析:m/e1378（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.1Pro;
1.2Arg;1.1Lue;1.5Trp;0.9Lys;0.6Ser;1.0His。

実施例46 Ｎ−アセチル−Phe−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Ar
g−Pro NHEt（72） 実施例43記載と同様の方法を使用するが、シクロペン
チルカルボン酸の代りに酢酸を使用、またＮ−Boc−Ｄ
−Arg（Tos）の代りにＮ−Boc−Ｄ−Trp（Ｎ−インドー
ル−フォルミル）を使用し、各段階の操作を完了し、HP
LC精製後、Ｎ−アセチル−Phe−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Tr
p−Leu−Arg−Pro NHEtをトリフルオロ酢酸塩として得
た。化合物をR_T＝20分で溶離した;FAB質量分析:m/e1223
（Ｍ＋Ｈ）⁺;アミノ酸分析:1.0Pro;1.0Arg;1.0Lue;1.2T
rp;0.9Tyr;0.5Ser;1.7Phe。

実施例47 Ｎ−アセチル−Ｄ−Phe−Ｎ−Me−１−Nal−Ser−Ｎ−M
e−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro NHEt 実施例43記載の方法を使用し、下記の位置を下記の酸
とアミノ酸で置換する:1位を酢酸、２位をDMF中の0.1％
４−ジメチルアミノピリジン含有Boc−Ｄ−Pheで、３位
をBoc−Ｎ−Me−１−Nalで、４位をDMF中0.1％４−ジメ
チルアミノピリジン含有Boc−Ser（OBzl）で、５位をBo
c−Ｎ−Me−Tyr（Ｏ−2,6−ジ−Cl−Bzl）で、６位をBo
c−Ｄ−Trp（Ｎ−インドール−フォルミル）で、７位を
Boc−Leuで、さらに８位をBoc−Arg（Tos）で置換す
る。

続いて各段階の操作を終了、HPLC精製後Ｎ−アセチル
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル−１−ナフチルア
ラニル−セリル−Ｎ−メチル−チロシル−Ｄ−トリプチ
ル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミドを得
ることができる。

実施例48 Ｎ−シクロペンチルカルボニル−４−Cl−Ｄ−Phe−Trp
−Ｎ−Me−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro NHEt 実施例47に記載の方法を使用し、適当な酸とアミノ酸
で置換するのであるが、Boc−Ｎ−Me−Serとの連結前、
３位に対するBoc−Ｄ−Trp（Ｎ−インドール−フォルミ
ル）のDMF溶液にのみ0.1％４−ジメチルアミノピリジン
を加える。続いて各段階の操作を終了し、HPLC精製後、
シクロペンチルカルボニル−Ｄ−４−Cl−フェニルアラ
ニル−Ｄ−トリプチル−Ｎ−メチル−セリル−チロシル
−Ｄ−トリプチル−ロイシル−プロリルエチルアミドが
得られる。

実施例49 Ｎ−（３−（４−Cl−フェニル）プロピオニル）−Ｄ−
Trp−Ser−Ｎ−Me−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Ｎ−Me−Arg−
Pro NHEt 実施例48に記載の方法を使用し、適当な酸とアミノ酸
で置換するのであるが、カップリングの前４位のBoc−S
er（OBzl）と７位のBoc−euの両DMF溶液にのみ0.1％４
−ジメチルアミノピリジンを加え、続いて各段階の操作
を終了し、HPLC精製後、Ｎ−（３−（４−Cl−フェニ
ル）プロピオニル）−Ｄ−トリプチル−セリル−Ｎ−メ
チル−チロシル−Ｄ−トリプチル−ロイシル−Ｎ−メチ
ル−アルギニル−プロリルエチルアミドが得られる。

実施例50 Ｎ−（３−（４−Ｆ−フェニル）プロピオニル）−Ｄ−
Trp−Ser−Ｎ−Me−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro−Ｄ
−Ala NH₂ 実施例24に記載と同様の方法を使用し、適当な酸とア
ミノ酸で置換するのであるが、Boc−Ｎ−Me−Tyr（Ｏ−
2,6−ジ−Cl−Bzl）に結合する前、Boc−Ser（OBzl）の
DMF溶液に0.1％４−ジメチルアミノピリジンを加え、各
段階の操作終了、HPLC精製後Ｎ−（３−（４−Ｆ−フェ
ニル）プロピオニル）−Ｄ−トリプチル−セリル−Ｎ−
メチル−チロシル−Ｄ−トリプチル−ロイシル−アルギ
ニル−プロリル−Ｄ−アラニルアミドが得られる。

実施例51 Ｎ−（３−（４−Cl−フェニル）プロピオニル）−１−
Nal−Ｎ−Me−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Leu−Arg−Pro−Sar
NH₂ 実施例24に記載と同様の方法を使用するのであるが、
Boc−Sar−NH−樹脂（４−メチル−ベンズヒドリルアミ
ン樹脂）から出発し、適当な酸とアミノ酸で置換し、Bo
c−Ｎ−Me−Ser（OBzl）に結合する前Boc−１−NalのDM
F溶液に0.1％４−ジメチルアミノピリジンを加え、続い
て各段階の操作を終了、HPLC精製後、Ｎ−（３−（４−
Cl−フェニル）プロピオニル）−１−ナフチルアラニル
−Ｎ−メチル−セリル−チロシル−Ｄ−トリプチル−ロ
イシル−アルギニル−プロリル−サルコシルアミドが得
られる。

アッセイ（測定）方法 本発明化合物の生物学的活性は以下の測定方法で決定
した： （ａ）レセプター結合．ラジオリガンドレセプター結合
アッセイを、文献（J.Marion et al.Mol.Pharmacol.19
399（1981））において述べられているのと同様の方法
で行なった。［Ｄ−Leu⁶−des Gly¹⁰］−LHRHエチルア
シドを、クロラミン−Ｔ法によりラジオヨー素化し、ラ
ジオガンドとして使用した。LHRH（黄体形成ホルモン−
放出ホルモン）レセプターを含む下垂体膜は、Hilltop
Labsより入手した急速冷凍ラット下垂体からのバッチ法
で調整した。ラジオリガンド（50pM）、レセプター、及
びテストされる化合物を、４℃で２時間いっしょにイン
キュベートした。結合リガンドは、遠心及び吸引操作に
よりフリーのリガンドと分離した。化合物は、６つの片
対数濃度増加（half−log Concentration increment）
でテストし、平衡解離定数（pK_I）の負の対数（log）
を、特異的結合ラジオリガンドの50％置換濃度より求め
た。

（ｂ）In Vitro LH（黄体形成ホルモン）放出，本アッ
セイは文献（H.A.Jinnah and P.M.Conn,Endrocrinolozy
118 2599（1986））より引用した。未成熟メスラットよ
り下垂体を摘出し、ミンスし、コラゲナーゼ／ヒアルロ
ニダーゼで解離した。それらを48ウェルのミクロタイタ
ープレートに48−72時間付着させ、その後、３時間、37
℃でテスト化合物にさらした。RIAにより、メディウム
中、放出されたLHの測定を行った。本アッセイは、LHの
最大放出の半分（pD₂）を生成する濃度の負の対数（lo
g）よりLHRHアゴニストの有効性を定量的に決定する為
に使われた。

LHRHアンタゴニストの定量のために、外因性のスーパ
ーアゴニスト［Ｄ−Leu⁶−Pro⁹NHEt］LHRHを添加する。
アンタゴニストによるLH放出の抑制は、使用量（dose）
に関係する。本アッセイで、LHの最大抑制の半分（p
A₂）を生成する濃度の負の対数（log）よりLHRHアンタ
ゴニストの有効性を定量する。

（ｃ）In vivo LH放出テスト化合物を去勢ラットにiv投
与した。そして、各時間の結成LH濃度はRIAにより測定
した。LH応答の時間積分を計算し、LH最大放出の半分
（ED₅₀）を生成する量を記録した。

代表的化合物のin vitro及びin vivoにおける生物学
的活性を以下に示す。

図１及び２は、成熟去勢オスラットにおけるそれぞれ
化合物20と24のiv投与中及び投与後の血漿LHレベルに対
する影響を示す。

以上の記載は本発明を単に説明するにすぎず、本明細
書に例示の化合物のみに限定するものではない。当業者
に自明な変更および変化は、特許請求の範囲に記載して
いる本発明の範囲内のものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パラブリカ，クリストフアー・エイ アメリカ合衆国、ウイスコンシン・ 53209、リバー・ヒルズ、ノース・ラン ジ・ライン・ロード・8745 (56)参考文献 Ｐｅｐｔ．，Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏ ｌ．Ｆｕｎｃｔ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐ ｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．，６ｔｈ．803−６ （1979)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式 を有する化合物或いはその薬学的に許容される塩。 上記式中、 −Ｔは次式のアシル残基である： Ｚ−Ｗ−Ｗ′−Ｃ（Ｏ）− ここで、Ｚは、１−アダマンチル、ナフチル、またはフ
   ェニル、或いはＺはインドリル、イミダゾリル、ピリジ
   ル、及びモルホリニルからなるグループから選択される
   複素環基である； −Ｗは存在しなくてもよく、存在する場合は、C₂−C₆ア
   ルキレン基またはC₂−C₆アルケニレン基である； −Ｗ′は存在しないか、存在する場合は、０である； −Ｘは存在しないか、存在する場合は、アミノアシル残
   基Ｌ−Trpである； −Ａはアミノアシル残基Ｌ−Serである； −Ｂはアミノアシル残基Ｌ−Tyr又はＬ−Ｎ−MeTyrであ
   る； −ＣはＤ−Leu,D−Trp,D−２−Nal,D−Phe,D−Cha,D−A
   rg,D−Orn,D−Gln,N−デルタエチル−Ｄ−Gln,D−Lys及
   びＤ−Ｎ−MeLeuから選択されるＤ−アミノアシル残基
   である； −ＤはＬ−Leu,L−Ｎ−MeLeu及びＬ−Ｎ−エプシロンis
   pLeuから選択されるアミノアシル残基である； −Ｅはアミノアシル残基Ｌ−Argである； −ＦはＬ−Pro,L−Pro−NHEt,L−Ｎ−エプシロンニコチ
   ノイルProNHEt及びＬ−Ｎ−ピコリノイルProNHEtから選
   択されるアミノアシル残基である； −Ｙは存在しないか、存在する場合はアミノアシル残基
   Gly又はＤ−Alaである； −ただし、ＦがＮ−エチル−Ｌ−プロリンアミドである
   場合は、Ｙは存在しない。
2. 【請求項２】雄または雌の、人間を除く哺乳動物の性ホ
   ルモンのレベルを抑制する方法であって、該治療を必要
   とするホストに対して治療上有効量の請求項１のLHRHア
   ンダゴニスト化合物を投与することからなる方法。
3. 【請求項３】雄または雌の哺乳動物の性ホルモンのレベ
   ルを抑制するための医薬組成物であって、治療上有効量
   の請求項１のLHRHアンタゴニスト化合物と薬剤担体とを
   含む組成物。