JP2011105760A - 持続した薬物送達のための水不溶性複合体を含む薬学的処方物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】薬学的に活性なペプチドとキャリア巨大分子との固体イオン性複合体を含む薬学的組成物であって、ここで該複合体のペプチド含有量が少なくとも57重量%である、組成物。
【選択図】なし
Description
種々の疾患および臨床的障害が、薬学的に活性なペプチドの投与により処置される。そのような例の1つに前立腺癌があるが、これは性ホルモン依存性癌であり、そして男性ホルモンの合成を調節する黄体ホルモン(LH)の産生を妨げる黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アナログの投与により処置され得る。詳細には、LH産生を減少させるために、黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプター(例えば、ロイプロリドおよびゴセレリン)のスーパーアゴニストとして作用するLHRHのペプチドアナログが使用されてきた。
本発明は、ペプチド化合物(例えば、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ペプチド擬似物(peptidomimetic)など)、好ましくは薬学的に活性なペプチド化合物、および複合体の投与の際にインビボでペプチド化合物の持続した送達を行い得るキャリア巨大分子からなる、安定な水不溶性複合体を含む薬学的組成物を提供する。従って、本発明の複合体は、長期間(例えば、1ヶ月)にわたって被験体への薬学的に活性なペプチド化合物の継続した送達を可能にし得る。さらに、ペプチド化合物とキャリア巨大分子との、強固で安定な複合体での会合は、処方物へのペプチド化合物の高濃度での添加(load)を可能にする。
本発明は、ペプチド化合物(例えば、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ペプチド擬似物など)およびキャリア巨大分子からなる、安定な水不溶性複合体を含む薬学的組成物、そのような組成物の作製法、およびそのような組成物の使用法に関する。本発明の薬学的組成物の利点は、薬学的に活性なペプチド化合物を、全身的または局所的のいずれかで、長期間(例えば、数週間、1ヶ月、または数ヶ月)にわたり送達し得ること、およびペプチド化合物を複合体へ高濃度で添加し得ること、を含む。
ここで
Aは、ピロ-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-QalAc-Sar、またはAc-D-Palであり
Bは、His、または4-Cl-D-Pheであり
Cは、Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal、D-Pal(N-0)、またはD-Trpであり
Dは、Serであり
Eは、N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、MeLAla、Arg、またはIleであり;
Fは、
RおよびXは、独立して、Hまたはアルキルであり;そして
Lは、小極性部分を含み;
Gは、Leu、またはTrpであり;
Hは、Lys(iPr)、Gln、Met、またはArgであり
Iは、Proであり;そして
Jは、Gly-NH2、またはD-Ala-NH2である。
ペプチド化合物およびキャリア巨大分子を提供する工程;
ペプチド化合物およびキャリア巨大分子の水不溶性複合体が形成するような条件下で、ペプチド化合物およびキャリア巨大分子を結合させる工程:および
水不溶性複合体を含む薬学的処方物を調製する工程。
LHRHアンタゴニストPPI-149 100ml溶液を、PPI-149 6.25mg/mlを水に溶解して調製した。等量の米国薬局方カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)(低粘度グレード(grade)、Hercules Chemical Co.)サンプル(最小100ml)を、0.125%w/vで調製し、溶解するまで混合した。各等量のPPI-149およびCMC溶液を混合し(0.2:1(w/w)のCMC:ペプチド比を与える)、そして固体物質を得た。その固体物質を一晩撹拌し、その後0.45ミクロンのナイロンフィルターで濾過することで回収した。その溶液濾液のHPLC評価では、少なくとも95%のPPI-149化合物が固体複合体に変換したことを示した。溶液から取り除いた。回収した白色ペーストを水で2回すすぎ、そしてその後バイアルへ移し、減圧下で乾燥した。72時間の乾燥後、白色粉末を633mg得た。固体物質をその後、乳鉢および乳棒で粉末化した。元素分析は、複合体中に57%のペプチドを示した。
PPI-149 25mgを1mlの水に溶解した。これに0.5%カルボキシメチルセルロース溶液を1ml加えた。混合により、混合物が絹状の白色固体を形成した。混合物を加熱して5分間環流し、そして羊毛状白色沈殿を形成した。遠心分離/デカンテーションでこの物質を分離した。その固体を水中で再懸濁し、遠心分離を繰り返して回収した。その溶液濾液のHPLC評価は、少なくとも90%のPPI-149化合物が固体複合体へ変換したことを示した。その白色沈殿を減圧下乾燥し、そして固体物質を乳鉢および乳棒で粉末化した。元素分析は、複合体中に77%のペプチドを示した。
PPI-149 50mgを2mlの5%マンニトールに溶解し、そして2mlの0.5%カルボキシメチルセルロース(低粘度、米国薬局方、Spectrum Quality Chemicals)と混合した。混合物を撹拌し、そして即座に白色沈殿が生成した。懸濁液を凍結し、そして凍結乾燥により乾燥し、PPI-149持続送達(sustained delivery)複合体を得た。
PPI-149 25mgを1mlの水に溶解した。これに1mlの0.5%アルギン酸ナトリウム、米国薬局方(Spectrum)を加えた。混合後、混合物は即座に白色沈殿を形成した。遠心分離/デカンテーションでこの物質を単離した。その固体を水中で再懸濁し、遠心分離を繰り返して回収した。その白色沈殿を減圧下乾燥した。元素分析を実施して、66%のペプチド含有量を得た。
PPI-149 25mgを1mlの水に溶解した。pHを11.0に調整するために、アンモニアを加えた。これに1mlの0.5%アルギン酸、米国薬局方(Spectrum)を加えた。混合後、混合物は即座に白色沈殿を形成した。遠心分離/デカンテーションでこの物質を分離した。その固体を水中で再懸濁し、遠心分離を繰り返して回収した。その白色沈殿を減圧下乾燥した。元素分析を実施して、79%のペプチド含有量を得た。
LHRHアンタゴニストPPI-149およびカルボキシメチルセルロースの水不溶性複合体を、前述の実施例に従って調製した。PPI-149/CMC複合体の懸濁液を調製し、1回投与量をラットおよびイヌの筋肉内に注射した。ラットへの投与量は50μg/kg/日×60日であり、そしてイヌへの投与量は40μg/kg/日×28日であった。血漿テストステロンレベル(ng/mlにおいて)を、動物におけるLHRHアンタゴニストの活性の尺度として種々の時点で決定した。図1のグラフに示した代表的な結果は、PPI-149/CMC複合体の筋肉内注射が、ラットにおいては少なくとも42日間、およびイヌにおいては少なくとも28日間、血漿テストステロンレベルの抑制の持続に導くことを実証し(図1中の白い四角で示す)、LHRHアンタゴニストの送達の持続を実証する。動物におけるPPI-149の血漿レベル(ng/mlにおいて)をまたモニターした(図1中の黒い四角で示す)。最初のPPI-149急上昇が最初の約8日間に観察され、その時以後、PPI-149は実質的に血漿中に検出不可能であった。約8日以降の血漿中のPPI-149検出が不可能であるにもかかわらず、テストステロンレベル結果は、PPI-149が、インビボにおいて実験の過程中、依然として治療上活性であったことを実証する。
LHRHアンタゴニストPPI-149およびカルボキシメチルセルロースの水不溶性複合体を、前述の実施例に従って調製した。PPI-149/CMC複合体の懸濁液を調製し、1回投与量をラットの筋肉内に、0日に注射した。30日に、LHRHアゴニストLupronTM(ロイプロリド(leuprolide))をラットに注射した。血漿テストステロンレベル(ng/mlにおいて;図2中の白い四角で示す)を、動物におけるLHRHアンタゴニストの活性の尺度として種々の時点で決定した。動物におけるPPI-149の血漿レベル(ng/mlにおいて)をまたモニターした(図2中の黒い四角で示す)。図2のグラフに示した代表的な結果は、PPI-149/CMC複合体での前処置が、速やかに血漿テストステロンを去勢(castration)レベルに減少させ、そしてその上LHRHアゴニスト誘導テストステロンの急激な上昇をブロックすることを実証する。約8日を越えると血漿中にPPI-149が検出され得ないにもかかわらず、テスロステロンレベル結果は、PPI-149が、インビボにおいて実験の過程中、依然として治療上活性であったことを実証する。
この実施例において、LHRHアナログPPI-258およびカルボキシメチルセルロース(CMC)との間に、不溶性複合体を生成した。PPI-258は、以下の構造を有する:アセチル-D-ナフチルアラニル-D-4-Cl-フェニルアラニル-D-ピリジルアラニル-L-セリル-L-チロシル-D-アスパラギニル-L-ロイシル-L-Ne-イソプロピル-リジル-L-プロピル-D-アラニル-アミド。PPI-258/CMCデポ剤の調製のために、174.8mg(148.6mg正味重量)のPPI-258を29.72mLの水に加え、そして材料を撹拌し、ペプチドを懸濁させそして溶解した。この撹拌溶液に、1.85mlの2%CMCナトリウム溶液(Hercules)を加えた。固体沈殿物が即座に認められた。加熱環流後、懸濁液が半透明になり、その後白色沈殿が現れる。5分間の環流後、反応物を冷却し、固体を遠心分離で分離した。固体を水ですすぎ、1晩減圧下乾燥した。乾燥粉末を乳鉢および乳棒で粉末化し、90ミクロンのステンレス綱のふるいを通してふるった。ふるった粉末(90ミクロンふるい)を回収してキャラクタリゼーションした。総収量は乾燥粉末で198.4mgであり、粉砕工程後、110.8mgのサイズ調整された粉末を得た。キャラクタリゼーションは、以下の構成の複合体組成を提供した。:ペプチドPPI-258-80%、CMC-18.8%、水-6.6%。
この実施例において、LHRHアナログCetrorelixTM(SB-75としてまた公知である)およびカルボキシメチルセルロース(CMC)との間に、不溶性複合体を形成した。CetrorelixTMは、以下の構造を有する:アセチル-D-ナフチルアラニル-D-4-Cl-フェニルアラニル-D-ピリジルアラニル-L-セリル-L-チロシル-D-シトルリル-L-ロイシル-L-アルギニル-L-プロピル-D-アラニル-アミド。CetrorelixTM/CMCデポ剤の調製のために、102.8mg(87mg正味重量)のCetrorelixTMを17.4mLの水に加え、そして物質を撹拌して懸濁させ、そしてペプチドを溶解した。この撹拌溶液に、1.1mlの2%CMCナトリウム溶液(Hercules)を加えた。固まり状の白色沈殿物が即座に認められた。懸濁液を5分間加熱環流し、冷却して白色固体沈殿を得た。固体を遠心分離で単離し、水ですすぎ、1晩減圧下乾燥した。乾燥粉末を乳鉢および乳棒で粉末化し、90ミクロンのステンレス綱のふるいを通してふるった。その粉末を回収してキャラクタリゼーションした。総収量は乾燥粉末で95mgであり、粉砕工程後、60mgのサイズ調整(size)された粉末を得た。キャラクタリゼーションは、以下の構成の複合組成を提供した。:ペプチドCetrorelixTM-75%、CMC-20.7%、水-6.5%。
この実施例において、前述の3実施例で述べられたように、CMCデポ剤処方物として調製された、3種の異なるLHRHアナログPPI-149、PPI-258およびCetrorelixTMの持続放出をインビボにおいて試験した。3種の異なる処方物ビヒクルを生理食塩水、グリセリン(15%グリセリン/4%デキストロース)およびレシチンでテストした。Sprague-Dawleyラット(オス25体、重量範囲300-325g)を使用し、そしてLHRHアナログの有効性を血漿テストステロンレベルの減少に基づいて決定した。
この実施例においてPPI-149-CMC処方物を、殺菌の目的でガンマ線照射に曝露し、その後、照射処方物の物理的および化学的性質の両方から評価を行った。以下に述べたデータは、ガンマ線照射がPPI-149-CMCデポ剤の殺菌に実現性のある方法であることを示している。
各約40mgの、2個の分離されたPPI-149-CMCロットを多数のType Iのガラスバイアルに別々に詰め(空気頭部空隙下)、ゴムストッパーおよびアルミニウムシールでシールした。バイアルをその後種々のみかけの線量のガンマ線照射にさらした。2つのロットのそれぞれについて、各ガンマ照射曝露の各レベルにおいて、2個のバイアルを、ペプチド純度(%で表す)について分析した。その結果は、γ線照射線量24KGy以下において、PPI-149-CMCが一貫してペプチド純度において2%未満の減少を示した(HPLC不純物プロフィールで決定した)ことを示した。より高いガンマ曝露線量の利用の第2の研究を、追加的なPPI-149-CMCの実験室ロットで実施した。PPI-149-CMCは、高いガンマ線量に曝露した場合、著しく良好な化学的安定性を実証した。
ストレスを受けた保存予備処方物の研究が、ガンマ線照射後のバイアルにおいてまた実施された。2個のPPI-149-CMCの実験室ロットからの密封されたバイアルを19KGyのガンマ線照射に曝露し、1ヶ月まで25℃、37℃および50℃で保存した。これらの予備処方物研究における化学的安定性データは、投与量19KGyのγ照射後のストレスを受ける保存安定性が、高度にストレスを受ける保存状態下(例えば、50℃で1週間)でさえ、主たる化学的不安定性をもたらさなかったことを示した。データはγ照射線量19KGy以下を示し、28日まで50℃以下でのPPI-149-CMCの保存は一貫してペプチド純度において2%未満の減少を示した(HPLC不純物プロフィールで決定した)。研究した2個のロット間の初期水分含量の明らかな差異にもかかわらず、初期の予備処方安定サンプルもしくは1ヶ月まで保存したもののどちらにも、ペプチド純度における顕著な差が測定されなかった。
レーザー光散乱を用いた粒子サイズ法が発達しており、PPI-149-CMCのサイズ研究に適用できる。その方法の使用を例示するために、PPI-149-CMCの粒子サイズへのガンマ線照射の影響を調べるために実施した予備処方実験を示す。この実験は、アモルファス固体物質は保存により粒子凝集する傾向であり得るという以前の理解で考えた。PPI-149-CMC実験室ロットの2個の試料をtype Iのガラスバイアルに詰め、灰色のブチルゴムストッパーで閉め、アルミニウムシールで密封した。粒子評価を、投与量15.5KGyのγ線照射への曝露の前および後に実施した。粒子評価はレーザー光散乱(逆フーリエレンズを備えたMalvern Mastersizer STMを使用)で実施した。レーザー光散乱による粒子サイズ分析のための20mgのサンプルを、約0.5mLの脱イオン水へ激しく撹拌することにより分散し、その後周囲温度の浴で5分間超音波処理した。バックグラウンド計算を実行後、定性実験法を実施した。サンプル分散液を約20%の暗黒化(obscuration)が得られるまで、連続フィードリザーバー(feed reservoir)(公称体積 約60mL)へ滴下した。ミキサー回転速度は、実験(バックグラウンド確認も加えて)を通して2700rpmで保持された。この速度でボルテックス由来の泡は生じなかったが、十分に安定した分散液を保持した。8スキャンを行った。得られたデータの分析は、とった任意のデータポイントの極値(extreme)として0.03%以下の標準偏差を示した。サンプル分散液をリザーバーに15分間保持し、そしてその後再測定した場合、顕著な変化は得られず、実験の過程を通して粒子溶解が無かったことを示した。
この実施例では、PPI-149-CMCの固体状態形態に対するγ線照射および温度/湿度の両方のストレスに対する有効性を研究するために、種々の予備処方実験を行った。
最初の実験においては、2個の60mgのPPI-149-CMCサンプルを(エアーヘッドスペース下(air headspace)で)、I型ガラスバイアル中にパックし、灰色のブチルゴムストッパーで閉め、そしてアルミニウムシールでシールした。次いで、一つのサンプルを、19.0KGyのγ線照射線量に曝露した。次に、固体状態形態の2個の60mgのサンプルをX線粉末回折によって研究した。回析図を19.0Kgyのγ線照射線量に曝露する前および後で比較した。
PPI-149-CMC(照射後)での予備処方研究を、一定温度(25℃)で種々の相対湿度の条件下で平衡湿気取り込み(重量増加によって測定)を決定するためによって行った。相対湿度(RH%)の関数としての平衡湿気(水%)の分析は、湿気の含量が約80%相対湿度まで徐々に増加することを示した。高い相対湿度(95%RH)において、PPI-149-CMCは、有意な湿分吸収が可能であった。80%RH以下の相対湿度において、湿気からの保護という点で有意な予防策は、不必要であると考えられる;従って、特定の製造工程は周囲湿度条件下で行い得る(ただし、極端な湿度は避ける)。
この実施例において、PPI-149-CMCの融解研究を行った。実験はシンクを用いる条件、およびシンクを用いない条件の両方を利用して行った。PPI-149-CMCは、25℃で、pH7.3の0.1Mリン酸緩衝化生理食塩水に約100μg/mlの溶解度(遊離ペプチドとして測定され表される)を有した。シンク条件下において(所定の温度での、この系での飽和溶解度の<10%として定義される)、撹拌しない場合でさえ、PPI-149-CMCは迅速に溶解した(遊離のペプチドとして測定、および示した)。類似の実験において、PPI-149-CMCの平衡溶解度を25℃でpH7.3の0.1Mリン酸緩衝化生理食塩水中で決定し、(遊離のペプチドとして測定、および示し)これには3個のサンプルを用いた:PPI-149-CMC単独、さらに10(重量)%のPPI-149(遊離のペプチドとして示したが、酢酸と結合したPPI-149として導入した)が存在する場合でのPPI-149-CMC、およびさらに50(重量)%米国薬局方カルボキシメチルセルロースナトリウムが存在する場合でのPPI-149-CMC。3つのサンプルは全て、表面上は類似のペプチド平衡溶解度を示した。選択された緩衝液系は生理学的条件下に近いので、PPI-149-CMC中に存在するさらに遊離のカルボキシメチルセルロースまたはペプチド種の存在は、溶解性に影響を与えそうにないと考えられる。
この実施例において、PPI-149-CMCの反復した皮下(SC)および筋肉内(IM)用量での薬物動力学、薬力学、および安全性をイヌにおいて特徴付けた。
これらは以下を含む(水中に):
1. グリセリン=15%グリセリン/5%デキストロース
2. PEG=4%ポリエチレングリコール-3350/4%マンニトール
3. レシチン=0.5%レシチン/5%マンニトール
b.記号:臨床研究に用いられる再構成ビヒクルは0.9%塩化ナトリウム米国薬局方
c.全用量はペプチド(PPI-149)含量に関して示す。
d.完全な解剖学的組織学および顕微鏡学的組織学用に3匹の動物を85日目に屠殺した。
当業者は、本明細書に記載された本発明の特定の実施態様に対する多くの等価物を、日常的実験以外を用いることなく認識するか、または確認しうる。このような等価物は、以下の請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (90)
- 薬学的に活性なペプチド化合物とキャリア巨大分子との水不溶性複合体を含む、薬学的組成物。
- 前記水不溶性複合体の処方物が、前記薬学的に活性なペプチド化合物と前記キャリア巨大分子との間のイオン性相互作用により、少なくとも部分的に媒介される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的に活性なペプチド化合物がカチオン性であり、かつ前記キャリア巨大分子がアニオン性である、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的に活性なペプチド化合物がアニオン性であり、前記キャリア巨大分子がカチオン性である、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記水不溶性複合体の処方物が、前記薬学的に活性なペプチド化合物と前記キャリア巨大分子との間の疎水性相互作用により、少なくとも部分的に媒介される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも1週間、該被験体に前記薬学的に活性なペプチドの持続した送達を提供する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも2週間、該被験体に前記薬学的に活性なペプチドの持続した送達を提供する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも3週間、該被験体に前記薬学的に活性なペプチドの持続した送達を提供する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも4週間、該被験体に前記薬学的に活性なペプチドの持続した送達を提供する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的に活性なペプチドが多価カチオン性またはアニオン性ペプチドである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチドが5〜20アミノ酸長である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチドが8〜15アミノ酸長である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチドが8〜12アミノ酸長である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリマーである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリアルコール誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリサッカリド誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記キャリア巨大分子が、カルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記キャリア巨大分子が、アルギン、アルギネート、アニオン性アセテートポリマー、アニオン性アクリル酸ポリマー、キサンタンガム、アニオン性カラギーナン誘導体、アニオン性ポリガラクツロン酸誘導体、グリコール酸ナトリウムスターチ、ならびにそのフラグメント、誘導体、および薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 乾燥した固体である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 液体懸濁物または半固体分散体である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 水不溶性複合体を含む薬学的組成物であって、ここで該水不溶性複合体が、薬学的に活性なペプチド化合物およびキャリア巨大分子から本質的になる、薬学的組成物。
- LHRHアナログとキャリア巨大分子との水不溶性複合体からなる、薬学的組成物。
- 前記水不溶性複合体の処方物が、前記LHRHアナログと前記キャリア巨大分子との間のイオン性相互作用により、少なくとも部分的に媒介される、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記水不溶性複合体が、前記LHRHアナログと前記キャリア巨大分子との間の疎水性相互作用により、少なくとも部分的に媒介される、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも1週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも2週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも3週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも4週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記LHRHアナログがLHRHアンタゴニストである、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記LHRHアナログがペプチド化合物を含み、ここで天然の哺乳動物LHRHの6位のアミノ酸に対応する該ペプチド化合物の残基がD−アスパラギン構造を含む、請求項29に記載の薬学的組成物。
- 前記LHRHアンタゴニストが、以下の構造:
A−B−C−D−E−F−G−H−I−J
を含むペプチド化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Aは、ピロ−Glu、Ac−D−Nal、Ac−D−Qal、Ac−Sar、またはAc−D−Palであり
Bは、His、または4−Cl−D−Pheであり
Cは、Trp、D−Pal、D−Nal、L−Nal、D−Pal(N−O)、またはD−Trpであり
Dは、Serであり
Eは、N−Me−Ala、Tyr、N−Me−Tyr、Ser、Lys(iPr)、4−Cl−Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg、またはIleであり;
Fは、
RおよびXは、独立してHまたはアルキルであり;そして
Lは小極性部分を含み;
Gは、Leu、またはTrpであり;
Hは、Lys(iPr)、Gln、Met、またはArgであり
Iは、Proであり;そして
Jは、Gly−NH2、またはD−Ala−NH2である、
請求項29に記載の薬学的組成物。 - Fが、D−Asn、D−GlnおよびD−Thrからなる群より選択される、請求項31に記載の薬学的組成物。
- FがD−Asnである、請求項31に記載の薬学的組成物。
- EがチロシンまたはN−メチルチロシンである、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記LHRHアンタゴニストが、以下の構造:Ac−D−Nal1、4−Cl−D−Phe2、D−Pal3、N−Me−Tyr5、D−Asn6、Lys(iPr)8、D−Ala10−LHRHを有する、請求項29に記載の薬学的組成物。
- 前記キャリア巨大分子がアニオン性ポリマーである、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリアルコール誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリサッカリド誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記キャリア巨大分子が、カルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記キャリア巨大分子が、アルギン、アルギネート、アニオン性アセテートポリマー、アニオン性アクリル酸ポリマー、キサンタンガム、アニオン性カラギーナン誘導体、アニオン性ポリガラクツロン酸誘導体、グリコール酸ナトリウムスターチ、ならびにそのフラグメント、誘導体、および薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 乾燥した固体である、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 液体懸濁物または半固体分散体である、請求項22に記載の薬学的組成物。
- LHRHアナログで処置可能な状態の被験体を処置するためのパッケージ化処方物であって、以下:
LHRHアナログで処置可能な状態の被験体を処置するための水不溶性複合体の使用説明書と合わせてパッケージ化された、LHRHアナログとキャリア巨大分子との水不溶性複合体を含む、パッケージ化処方物。 - 前記LHRHアンタゴニストが、以下の構造:Ac−D−Nal1、4−Cl−D−Phe2、D−Pal3、N−Me−Tyr5、D−Asn6、Lys(iPr)8、D−Ala10−LHRHを有し、前記キャリア巨大分子がカルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項43に記載のパッケージ化処方物。
- 管腔を有するシリンジにおいて、改良が、該管腔に、LHRHアナログとキャリア巨大分子との水不溶性複合体の液体懸濁液を含むことである、シリンジ。
- 前記LHRHアナログが、以下の構造:Ac−D−Nal1、4−Cl−D−Phe2、D−Pal3、N−Me−Tyr5、D−Asn6、Lys(iPr)8、D−Ala10−LHRHを有し、前記キャリア巨大分子がカルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項45に記載のシリンジ。
- 薬学的処方物を調製する方法であって、該方法は、以下:
ペプチド化合物およびキャリア巨大分子を提供する工程;
該ペプチド化合物と該キャリア巨大分子とを、該ペプチド化合物と該キャリア巨大分子との水不溶性複合体が形成するような条件下で組み合わせる工程;および
該水不溶性複合体を含む薬学的処方物を調製する工程、
を包含する、方法。 - 前記ペプチド化合物の溶液と前記キャリア巨大分子の溶液とが、該ペプチド化合物と該キャリア巨大分子との水不溶性複合体が沈殿するまで組み合わされる、請求項47に記載の方法。
- 前記ペプチド化合物の前記溶液および前記キャリア巨大分子の前記溶液が、水溶液である、請求項48に記載の方法。
- 前記ペプチド化合物の前記溶液と前記キャリア巨大分子の前記溶液とが、該ペプチド化合物と該キャリア巨大分子との水不溶性複合体が沈殿するまで、組み合わされ、そして加熱される、請求項48に記載の方法。
- 前記水不溶性複合体を、γ線照射または電子線照射によって滅菌する工程をさらに包含する、請求項47に記載の方法。
- 前記水不溶性複合体が、無菌の手順を使用して形成される、請求項47に記載の方法。
- 前記ペプチド化合物がカチオン性であり、かつ前記キャリア巨大分子がアニオン性である、請求項47に記載の方法。
- 前記ペプチド化合物がアニオン性であり、かつ前記キャリア巨大分子がカチオン性である、請求項47に記載の方法。
- 前記ペプチド化合物が、多価カチオン性またはアニオン性ペプチドである、請求項47に記載の方法。
- 前記ペプチド化合物が、LHRHアナログである、請求項47に記載の方法。
- 前記LHRHアナログがLHRHアンタゴニストである、請求項56に記載の方法。
- 前記LHRHアンタゴニストがペプチド化合物を含み、ここで天然の哺乳動物LHRHの6位のアミノ酸に対応する該ペプチド化合物の残基がD−アスパラギン構造を含む、請求項57に記載の方法。
- 前記LHRHアンタゴニストが、以下の構造:
A−B−C−D−E−F−G−H−I−J
を含むペプチド化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Aは、ピロ−Glu、Ac−D−Nal、Ac−D−Qal、Ac−Sar、またはAc−D−Palであり
Bは、His、または4−Cl−D−Pheであり
Cは、Trp、D−Pal、D−Nal、L−Nal、D−Pal(N−O)、またはD−Trpであり
Dは、Serであり
Eは、N−Me−Ala、Tyr、N−Me−Tyr、Ser、Lys(iPr)、4−Cl−Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg、またはIleであり;
Fは、
RおよびXは、独立してHまたはアルキルであり;そして
Lは小極性部分を含み;
Gは、Leu、またはTrpであり;
Hは、Lys(iPr)、Gln、Met、またはArgであり
Iは、Proであり;そして
Jは、Gly−NH2、またはD−Ala−NH2である、
請求項57に記載の方法。 - Fが、D−Asn、D−GlnおよびD−Thrからなる群より選択される、請求項59に記載の方法。
- FがD−Asnである、請求項59に記載の方法。
- EがチロシンまたはN−メチルチロシンである、請求項59に記載の方法。
- 前記LHRHアンタゴニストが、以下の構造:Ac−D−Nal1、4−Cl−D−Phe2、D−Pal3、N−Me−Tyr5、D−Asn6、Lys(iPr)8、D−Ala10−LHRHを有する、請求項57に記載の方法。
- 前記キャリア巨大分子がアニオン性ポリマーである、請求項47に記載の方法。
- 前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリアルコール誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項47に記載の方法。
- 前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリサッカリド誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項47に記載の方法。
- 前記キャリア巨大分子が、カルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項47に記載の方法。
- 前記キャリア巨大分子が、アルギン、アルギネート、アニオン性アセテートポリマー、アニオン性アクリル酸ポリマー、キサンタンガム、アニオン性カラギーナン誘導体、アニオン性ポリガラクツロン酸誘導体、グリコール酸ナトリウムスターチ、ならびにそのフラグメント、誘導体、および薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項47に記載の方法。
- 乾燥した固体である、請求項47に記載の方法。
- 液体懸濁物または半固体分散体である、請求項47に記載の方法。
- 請求項47〜70のいずれか1項に記載の方法に従って調製された、薬学的処方物。
- LHRHアナログで処置可能な状態について被験体を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、LHRHアナログとキャリア巨大分子との水不溶性複合体を含む薬学的処方物を投与する工程、
を包含する、方法。 - 前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも1週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項72に記載の方法。
- 前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも2週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項72に記載の方法。
- 前記水不溶性非共有結合複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも3週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項72に記載の方法。
- 前記水不溶性非共有結合複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも4週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項72に記載の方法。
- 前記LHRHアナログがLHRHアンタゴニストである、請求項72に記載の方法。
- 前記LHRHアンタゴニストが、以下の構造:Ac−D−Nal1、4−Cl−D−Phe2、D−Pal3、N−Me−Tyr5、D−Asn6、Lys(iPr)8、D−Ala10−LHRHを有する、請求項77に記載の方法。
- 前記キャリア巨大分子がアニオン性ポリマーである、請求項72に記載の方法。
- 前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリアルコール誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項72に記載の方法。
- 前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリサッカリド誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項72に記載の方法。
- 前記キャリア巨大分子が、カルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項72に記載の方法。
- 前記キャリア巨大分子が、アルギン、アルギネート、アニオン性アセテートポリマー、アニオン性アクリル酸ポリマー、キサンタンガム、アニオン性カラギーナン誘導体、アニオン性ポリガラクツロン酸誘導体、グリコール酸ナトリウムスターチ、ならびにそのフラグメント、誘導体、および薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項72に記載の方法。
- 前記薬学的処方物が、前記被験体に非経口経路により投与される、請求項72に記載の方法。
- 前記薬学的処方物が、前記被験体に経口的に投与される、請求項72に記載の方法。
- 前記薬学的処方物が、筋肉内注射および皮下/皮内注射により投与される、請求項72に記載の方法。
- LHRHアナログで処置可能な前記状態が、ホルモン依存性癌である、請求項72に記載の方法。
- 前記ホルモン依存性癌が前立腺癌である、請求項87に記載の方法。
- LHRHアナログで処置可能な前記状態が、良性前立腺肥大、性的早熟、子宮内膜症および子宮筋腫からなる群より選択される、請求項72に記載の方法。
- 前記LHRHアナログが、体外受精または避妊目的で投与される、請求項72に記載の方法。
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