PL199121B1 - Kompozycja farmaceutyczna obejmująca nierozpuszczalny w wodzie kompleks, preparat oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna obejmująca nierozpuszczalny w wodzie kompleks, preparat oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej

Info

Publication number
PL199121B1
PL199121B1 PL380653A PL38065397A PL199121B1 PL 199121 B1 PL199121 B1 PL 199121B1 PL 380653 A PL380653 A PL 380653A PL 38065397 A PL38065397 A PL 38065397A PL 199121 B1 PL199121 B1 PL 199121B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
subject
lhrh
pharmaceutical composition
ppi
complex
Prior art date
Application number
PL380653A
Other languages
English (en)
Inventor
Malcolm L. Gefter
Nicholas Barker
Gary Musso
Christopher J. Molineaux
Original Assignee
Praecis Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Praecis Pharm Inc filed Critical Praecis Pharm Inc
Publication of PL199121B1 publication Critical patent/PL199121B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Abstract

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej antagonisty LHRH obejmuj acej nierozpusz- czalny w wodzie staly kompleks, który wytworzony jest przynajmniej cz esciowo przez jonowe interak- cje mi edzy antagonist a LHRH i makrocz asteczk a no snikow a. Ujawniono równie z preparat w opako- waniu obejmuj acy t e kompozycj e oraz zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia osobnika cierpi acego na chorob e zwi azan a z LHRH. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna obejmująca nierozpuszczalny w wodzie kompleks, preparat oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej.
Różne choroby i zaburzenia kliniczne leczy się przez podawanie farmaceutycznie czynnych peptydów. Jednym z przykładów takich chorób jest zależny od hormonów płciowych rak gruczołu sterczowego, który można leczyć przez podawanie analogu hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) zaburzającego wytwarzanie hormonu luteinizującego (LH) i regulującego syntezę męskich hormonów. W szczególności, w celu zmniejszenia wytwarzania LH, stosuje się analogi peptydowe LHRH, takie jak leuprolid i goserelina działające jako superantagoniści receptora hormonu uwalniającego hormon luteinizujący.
W wielu przypadkach, skuteczność terapeutyczna farmaceutycznie aktywnych peptydów zależ y od ciągłej ich obecności in vivo przez dłuższy czas. Aby osiągnąć ciągłe dostarczanie peptydu in vivo, pożądane są kompozycje do przedłużonego uwalniania albo przedłużonego dostarczania aby uniknąć powtarzania podawania. Jednym z możliwym podejść prowadzącym do przedłużonego uwalniania leku jest mikrokapsułkowanie, w którym składnik czynny zamknięty w polimerowej błonie tworzy mikrocząstki. Przykładowo, superagoniści LHRH, tacy jak leuprolid albo goserelina są zwykle zamknięci w mikrocząstkach zawierają cych kopolimer laktyd/glikolid, tworzą c formulacje przydatne do wstrzyknięć „depot”, które zapewniają przedłużone dostarczanie superagonisty przez kilka tygodni do miesięcy (patrz, patenty USA nr 4,675,189; 4,677,191; 5,480,656 i 4,728,721).
Istnieje potrzeba dodatkowych formulacji do przedłużonego dostarczania do podawania farmaceutycznie czynnych peptydów in vivo przez dłuższy czas.
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej antagonisty LHRH obejmującej nierozpuszczalny w wodzie stały kompleks, który wytworzony jest przynajmniej częściowo przez jonowe interakcje między antagonistą LHRH i makrocząsteczką nośnikową, przy czym antagonistą LHRH:
(a) jest antagonista LHRH obejmujący dekapeptyd, w którym reszta peptydowa odpowiadająca aminokwasowi w pozycji 6 naturalnego ssaczego LHRH obejmuje strukturę D-asparaginy; albo (b) jest antagonista LHRH obejmujący związek peptydowy o strukturze:
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J, w której:
A oznacza piro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar albo Ac-D-Pal,
B oznacza His albo 4-Cl-D-Phe,
C oznacza Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal, D-Pal(N-O) albo D-Trp,
D oznacza Ser,
E oznacza N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg albo Ile,
F oznacza D-Asn, D-Gln albo D-Thr,
G oznacza Leu albo Trp,
H oznacza Lys(iPr), Gln, Met albo Arg,
I oznacza Pro, i
J oznacza Gly-NH2 albo D-Ala-NH2, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; lub (c) jest antagonista LHRH o następującej strukturze:
Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, albo (d) jest antagonista LHRH o następującej strukturze:
Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie stały, nierozpuszczalny w wodzie kompleks obejmuje
Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala i karboksymetylocelulozę, albo jej pochodną lub fragment.
Korzystnie kompleks zapewnia przedłużone dostarczanie antagonisty LHRH u osobnika przez co najmniej jeden, dwa, trzy lub cztery tygodnie po podaniu kompozycji farmaceutycznej osobnikowi.
Korzystnie makrocząsteczką nośnikową jest:
(a) polimer anionowy; lub (b) anionowa pochodna polialkoholu albo jej fragment; lub (c) anionowa pochodna polisacharydu albo jej fragment; lub
PL 199 121 B1 (d) karboksymetyloceluloza albo jej fragment albo pochodna; lub (e) substancja wybrana z grupy obejmującej alginę, alginian, anionowe polimery octanowe, anionowe polimery akrylowe, gumy ksantanowe, anionowe pochodne karagenu, anionowe pochodne polikwasu galakturonowego, sól sodową glikolanu skrobi oraz ich fragmenty, pochodne i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W korzystnym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna jest liofilizowaną substancją stałą.
Korzystnie stały kompleks jest zawieszony w postaci ciekłej zawiesiny lub zdyspergowany w postaci półstałej dyspersji.
Wynalazek również dotyczy preparatu w opakowaniu, który obejmuje kompozycję farmaceutyczną według wynalazku.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia osobnika cierpiącego na chorobę związaną z LHRH, przy czym kompleks zawarty w kompozycji:
(a) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej jeden tydzień po podaniu mu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej; albo (b) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej dwa tygodnie po podaniu mu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej; albo (c) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej trzy tygodnie po podaniu mu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej; albo (d) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej cztery tygodnie po podaniu mu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej.
W korzystnym zastosowaniu kompozycja farmaceutyczna jest odpowiednia do wytwarzania leku do:
(a) podawania osobnikowi drogą pozajelitową; albo (b) podawania osobnikowi doustnie; albo (c) podawania osobnikowi przez wstrzykiwanie domięśniowe lub podskórne/śródskórne.
Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku korzystnie stosuje się do leczenia raka prostaty zależnego od hormonów.
Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku korzystnie stosuje się do leczenia choroby u osobnika, która jest wybrana z grupy obejmującej łagodny przerost prostaty, przedwczesne dojrzewanie, endometriozę i włókniakomięśniak macicy.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku umożliwia przedłużone dostarczanie związku peptydowego in vivo po podaniu kompleksu. Tak więc, taki kompleks może umożliwić ciągłe dostarczanie farmaceutycznie czynnego związku peptydowego przez dłuższy okres, np. przez miesiąc. Ponadto, połączenie związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej w postaci ścisłego, stabilnego kompleksu umożliwia włączanie związku peptydowego do formulacji w wysokim stężeniu.
Kompleks utworzony jest przez połączenie związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej w takich warunkach, że tworzy się kompleks zasadniczo nierozpuszczalne w wodzie, np. wodne roztwory związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej miesza się aż do wytrącenia kompleksów. Kompleks może mieć postać stałą (np. pasty, granulek, proszku albo liofilizatu) albo proszkową postać kompleksu można sproszkować tak drobno, że tworzy stabilne ciekłe zawiesiny albo półstałe dyspersje.
Kompleks przed podaniem in vivo nadaje się do sterylizacji, takiej jak napromieniowanie promieniami gamma albo napromieniowanie wiązką elektronów.
Krótki opis rysunków
Na fig. 1 przedstawiony jest wykres poziomu testosteronu w osoczu (w ng/ml; puste kwadraty) i poziomu PPI-149 w osoczu (w ng/ml; wypeł nione kwadraty) u szczurów (wykres po lewej stronie) i psów (wykres po prawej stronie) w czasie, po domięśniowym wstrzyknię ciu kompleksu PPI-149 i karboksymetylocelulozy.
Na fig. 2 przedstawiony jest wykres poziomu testosteronu w osoczu (w ng/ml; puste kwadraty) i poziomu PPI-149 w osoczu (w ng/ml; wypełnione kwadraty) u szczurów w czasie, po domięśniowym wstrzyknięciu kompleksu PPI-149 antagonisty LHRH i karboksymetylocelulozy w dniu 0 i wstrzyknięciu Lupron™, agonisty LHRH w dniu 30. Na wykresie pokazane jest zahamowanie wyrzutu testosteronu indukowanego przez Lupron™ przez wstępne potraktowanie PPI-149.
PL 199 121 B1
Na fig. 3A-3C pokazana jest seria wykresów przedstawiających poziom testosteronu w osoczu (w ng/ml) u szczurów Sprague-Dawley w czasie, po domięśniowym wstrzyknięciu kompleksu PPI-149-CMC (fig. 3A), PPI-258-CMC (fig. 3B) albo Cetrorelix™-CMC (fig. 3C).
Na fig. 4 przedstawiony jest wykres poziomu testosteronu w osoczu (w ng/ml; puste kwadraty) i poziomu PPI-149 w osoczu (w ng/ml; wypeł nione kwadraty) u psów w czasie, po podskórnym wstrzyknięciu PPI-149-CMC we wskazanych dawkach w odstępach 28-dniowych, który wykazuje przedłużone zahamowanie poziomów testosteronu w osoczu.
Na fig. 5 przedstawiony jest wykres poziomu testosteronu w osoczu (w ng/ml; puste kwadraty) i poziomu PPI-149 w osoczu (w ng/ml; wypeł nione kwadraty) u psów w czasie, po domięśniowym wstrzyknięciu PPI-149-CMC we wskazanych dawkach w odstępach 28-dniowych, który wykazuje przedłużone zahamowanie poziomu testosteronu w osoczu.
Do zalet kompozycji farmaceutycznych według wynalazku zalicza się zdolność do dostarczania farmaceutycznie czynnych związków peptydowych tj. antagonistów LHRH, układowo albo miejscowo, przez dłuższy okres (np. kilka tygodni, jeden miesiąc albo kilka miesięcy) oraz możliwość włączenia do kompleksu antagonisty LHRH w wysokim stężeniu.
W celu łatwiejszego zrozumienia wynalazku poniżej zdefiniowane są niektóre terminy.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie „związek peptydowy” dotyczy związków zbudowanych, przynajmniej częściowo, z reszt aminokwasowych połączonych wiązaniami amidowymi (tj. wiązaniami peptydowymi). Określenie „związki peptydowe ma obejmować peptydy, polipeptydy i białka. Zwykle, peptyd obejmuje mniej niż około 100 aminokwasów, bardziej typowo mniej niż około 50 aminokwasów, zaś jeszcze bardziej typowo mniej niż około 25 aminokwasów. Określenie „związek peptydowy” dalej ma obejmować analogi peptydów, pochodne peptydów i peptydomimetyki, które naśladują budowę chemiczną peptydów zbudowanych z aminokwasów występujących naturalnie. Przykłady analogów peptydowych obejmują peptydy, obejmujące jeden lub więcej naturalnie niewystępujących aminokwasów. Przykłady pochodnych peptydowych obejmują peptydy, w których łańcuch boczny aminokwasu, szkielet peptydowy albo koniec aminowy albo karboksylowy zostały derywatyzowane (np. związki peptydowe z metylowanymi wiązaniami amidowymi). Przykłady peptydomimetyków obejmują związki peptydowe, w których szkielet peptydowy jest podstawiony jedną albo wieloma cząsteczkami benzodiazepiny (patrz, np. James G.L. i in., (1993) Science 260:1937-1942), peptydy „inverso, w których wszystkie L-aminokwasy zostały zastąpione odpowiednimi D-aminokwasami, peptydy „retro-inverso” (patrz, patent USA nr 4,522,752, Sisto), w których sekwencja aminokwasów jest odwrócona („retro”), zaś wszystkie L-aminokwasy zostały zastąpione odpowiednimi D-aminokwasami („inverso”) i inne izostery, takie jak mimetyki szkieletu peptydowego (tj. wiązań amidowych), obejmujące modyfikacje azotu amidowego, węgla α, karbonylu amidowego, całkowite zastąpienie wiązań amidowych, wydłużenia, delecje albo sieciowanie szkieletu. Znanych jest kilka modyfikacji szkieletu peptydowego, w tym Ψ[ΟΗ23], Ψ[ΟΗ2ΝΗ], Ψ[CSNH2], Ψ [NHCO2], Ψ [COCH2] i Ψ [(E) albo (Z)CH=CH]. W nomenklaturze stosowanej powyżej, Ψ oznacza brak wiązania amidowego. Struktura zastępująca grupę amidową umieszczona jest w nawiasach kwadratowych. Inne możliwe modyfikacje obejmują podstawienie N-alkilem (albo arylem) (Ψ [CONR]), sieciowanie szkieletu z wytworzeniem laktamów albo innych struktur cyklicznych oraz innych pochodnych, w tym Ο-końcowych pochodnych hydroksymetylowych, pochodnych O-modyfikowanych i N-końcowo modyfikowanych pochodnych, w tym podstawionych amidów, takich jak alkiloamidy i hydrazydy.
W znaczeniu tu zastosowanym, „farmaceutycznie czynny związek peptydowy” ma oznaczać związek peptydowy, który wykazuje aktywność farmakologiczną, we własnej postaci albo po przetworzeniu in vivo (tj. związki peptydowe farmaceutycznie czynne obejmują związki peptydowe o konstytutywnej aktywności farmakologicznej oraz związki peptydowe w postaci „proleku”, który musi ulec metabolizmowi albo przetwarzaniu w pewien sposób in vivo po podaniu, w celu wykazania działania farmakologicznego).
W znaczeniu tu zastosowanym, określenia „wielowartościowy kationowy peptydowy związek” i „wielowartościowy anionowy peptydowy związek” mają oznaczać związki peptydowe obejmujące wiele ładunków, odpowiednio dodatnich albo ujemnych. „Dwuwartościowe kationowe” albo „dwuwartościowe anionowe” związki peptydowe mają oznaczać związki peptydowe obejmujące dwa ładunki, odpowiednio, dodatnie albo ujemne. „Trójwartościowe kationowe” albo „trójwartościowe anionowe” związki peptydowe mają oznaczać związki peptydowe obejmujące trzy ładunki, odpowiednio, dodatnie albo ujemne.
PL 199 121 B1
W znaczeniu tu zastosowanym, okreś lenie „antagonista LHRH” ma dotyczyć związku, który hamuje receptor hormonu uwalniającego hormon luteinizujący, tak, że zahamowane jest uwalnianie hormonu luteinizującego. Przykłady antagonistów LHRH obejmują Antide, Cetrorelix, związki opisane w patencie USA nr 5,470,947, Folkers i in.; publikacji PGR nr WO 89/01944, Folkers i in.; patencie USA nr 5,413,990, Haviv; patencie USA nr 5,300,492, Haviv; patencie USA nr 5,371,070, Koerber i in.; patencie USA nr 5,296,486, Hoeger i in.; patencie USA nr 5,171,835, Janaky i in.; patencie USA nr 5,003,011, Coy i in.; patencie USA nr 4,431,635, Coy; patencie USA nr 4,992,421, De i in.; patencie USA nr 4,851,385, Roeske; patencie USA nr 4,801,577, Nestor, Jr. i in.; i patencie USA nr 4,689,396, Roeske i in., oraz związki ujawnione w zgłoszeniu patentowym USA nr 08/480,494, zatytułowanym:” „LHRH Antagonist Peptides oraz odpowiadającym zgłoszeniu PCT (nr PCT/US96/09852), również zatytułowanym „LHRH Antagonist Peptides. Szczególnie korzystni antagoniści LHRH obejmują strukturę: Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH, określany tu jako PPI-149.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie „makrocząsteczka nośnikowa” ma dotyczyć makrocząsteczki, która może kompleksować ze związkiem peptydowym z wytworzeniem nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu. Przed skompleksowaniem związku peptydowego, makrocząsteczka nośnikowa jest zwykle rozpuszczalna w wodzie. Korzystnie, makrocząsteczka ma ciężar cząsteczkowy przynajmniej 5 kDa, jeszcze korzystniej 10 kDa. Określenie „anionowa makrocząsteczka nośnikowa ma oznaczać ujemnie naładowane cząsteczki o dużym ciężarze cząsteczkowym, takie jak polimery anionowe. Określenie „kationowa makrocząsteczka nośnikowa” ma oznaczać dodatnio naładowane cząsteczki o dużym ciężarze cząsteczkowym, takie jak polimery kationowe.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie „kompleks nierozpuszczalny w wodzie” ma dotyczyć fizycznie i chemicznie stabilnego kompleksu, który tworzy się po odpowiednim połączeniu związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej zgodnie z opisanymi tu procedurami. Kompleks ten zwykle ma postać precypitatu, który tworzy się po połączeniu wodnych preparatów związku peptydowego i makrocząsteczki noś nikowej. Aczkolwiek nie zamierzamy ograniczać się mechanizmem, uważa się, że tworzenie korzystnych kompleksów nierozpuszczalnych w wodzie obejmuje (tj. przynajmniej częściowo jest spowodowane przez) oddziaływania jonowe w sytuacjach, gdy związek peptydowy jest kationowy, zaś cząsteczka nośnikowa jest anionowa albo vice versa. Oprócz tego, albo alternatywnie, tworzenie nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu może obejmować (tj. przynajmniej częściowo być spowodowane przez) oddziaływania hydrofobowe. Jeszcze dalej, tworzenie nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu może obejmować (tj. przynajmniej częściowo być spowodowane przez) oddziaływania kowalencyjne. Opisanie kompleksu jako „nierozpuszczalnego w wodzie” ma oznaczać, że kompleks nie jest zasadniczo albo łatwo rozpuszczalny w wodzie, na co wskazuje jego precypitacja z roztworu wodnego. Jednakże, należy rozumieć, ż e kompleks „nierozpuszczalny w wodzie” moż e wykazywać ograniczoną rozpuszczalność (tj. częściową rozpuszczalność) w wodzie, zarówno in vitro jak i w fizjologicznym środowisku wodnym in vivo.
W znaczeniu tu zastosowanym, okreś lenie „przedłużone dostarczanie” ma oznaczać ciągłe dostarczanie czynnika farmaceutycznego in vivo przez okres po podaniu, korzystnie, przynajmniej kilku dni, przez tydzień albo kilka tygodni. Przedłużone dostarczanie czynnika można wykazać, przykładowo, przez ciągły efekt terapeutyczny czynnika w czasie (np. dla antagonisty LHRH, przedłużone dostarczanie antagonisty można wykazać przez ciągłe zahamowanie syntezy testosteronu w czasie). Alternatywnie, przedłużone dostarczanie czynnika można wykazać przez wykrywanie obecności czynnika in vivo w czasie.
W znaczeniu tu zastosowanym, okreś lenie „osobnik” ma oznaczać zwierzęta ciepłokrwiste, korzystnie ssaki, jeszcze korzystniej naczelne, a najkorzystniej ludzi.
W znaczeniu tu zastosowanym, okreś lenie „podawanie osobnikowi” ma oznaczać dawkowanie, dostarczanie albo stosowanie kompozycji (np. formulacji farmaceutycznej) osobnikowi, dowolną drogą właściwą dla dostarczania leku do pożądanego miejsca w organizmie osobnika, obejmującą dostarczanie drogą pozajelitową lub doustnie, iniekcję domięśniową, podskórną/śródskórną, iniekcję dożylną, podawanie dopoliczkowe, dostarczanie przezskórne i podawanie drogą doodbytniczą, dookrężniczą, dopochwową, donosową albo do dróg oddechowych.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie „stan możliwy do leczenia antagonistą LHRH” ma obejmować choroby, zaburzenia i inne stany, w których podawanie antagonisty LHRH wywiera korzystny skutek, np. efekt korzystny terapeutycznie. Przykłady stanów chorobowych możliwych do leczenia antatonistą LHRH obejmują raki hormonozależne (w tym rak gruczołu sterczowego, rak sutka,
PL 199 121 B1 rak jajnika, rak macicy i rak jądra), łagodny przerost gruczołu sterczowego, przedwczesne dojrzewanie, endometriozę, włókniakowatość macicy, niepłodność (mimo płodności in vitro) oraz kontrolę płodności (tj. zastosowanie antykoncepcyjne).
Jeden z aspektów wynalazku dotyczy kompozycji farmaceutycznej antagonisty LHRH obejmującej stały, nierozpuszczalny w wodzie kompleks, który wytworzony jest przynajmniej częściowo przez jonowe interakcje między antagonistą LHRH i makrocząsteczką nośnikową. Tworzenie nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu zachodzi przynajmniej częściowo przez oddziaływania jonowe pomiędzy peptydem aktywnym farmaceutycznie, którym jest antagonista LHRH i makrocząsteczką nośnikową. Farmaceutycznie czynny związek peptydowy jest kationowy, zaś makrocząsteczka nośnikowa jest anionowa albo farmaceutycznie czynny związek peptydowy jest anionowy, zaś makrocząsteczka nośnikowa jest kationowa. W innym wykonaniu, tworzenie nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu zachodzi przynajmniej częściowo przez oddziaływania hydrofobowe pomiędzy farmaceutycznie czynnym związkiem peptydowym i makrocząsteczką nośnikową. Związek peptydowy zastosowany w kompleksie może być wielowartościowym kationowym związkiem peptydowym, takim jak dwuwartościowy albo trójwartościowy kationowy związek peptydowy, zaś makrocząsteczka nośnikowa będzie makrocząsteczką anionową.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku umożliwiają przedłużone dostarczanie związku peptydowego, którym jest antagonista LHRH, przy czym czas trwania przedłużonego dostarczania może być różny w zależności od stężenia związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej, zastosowanych do wytworzenia kompleksu. Przykładowo, w jednym wykonaniu, pojedyncza dawka nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu zapewnia przedłużone dostarczanie związku peptydowego osobnikowi, przez przynajmniej jeden tydzień po podaniu kompozycji farmaceutycznej. W innym wykonaniu, pojedyncza dawka nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu zapewnia przedłużone dostarczanie związku peptydowego osobnikowi, przez przynajmniej dwa tygodnie po podaniu kompozycji farmaceutycznej. W jeszcze jednym wykonaniu, pojedyncza dawka nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu zapewnia przedłużone dostarczanie związku peptydowego osobnikowi, przez przynajmniej trzy tygodnie po podaniu kompozycji farmaceutycznej. W jeszcze innym wykonaniu, pojedyncza dawka nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu zapewnia przedłużone dostarczanie związku peptydowego osobnikowi, przez przynajmniej cztery tygodnie po podaniu kompozycji farmaceutycznej. Możliwe są również kompozycje zapewniające przedłużone podawanie przez czas dłuższy albo krótszy jak np. zapewniające ciągłe dostarczanie przez 1 dzień, 1-7 dni, jeden miesiąc, dwa miesiące, trzy miesiące itp. Ciągłe podawanie antagonisty LHRH przez okres kilku miesięcy można osiągnąć, przykładowo, przez powtarzane dawkowanie co miesiąc, z których każde zapewnia przedłużone dostarczanie związku peptydowego przez około jeden miesiąc (patrz, np. przykład 14).
Jakkolwiek, różne makrocząsteczki nośnikowe mogą być przydatne do tworzenia nierozpuszczalnych w wodzie kompleksów, które są składnikiem kompozycji według wynalazku, korzystnymi makrocząsteczkami są polimery, korzystnie polimery rozpuszczalne w wodzie. W korzystnym wykonaniu, makrocząsteczką nośnikową jest polimer anionowy, taki jak pochodna anionowego polialkoholu albo jej fragment. Cząstki anionowe, którymi można derywatyzować polialkohol, obejmują, przykładowo, grupę karboksylową, fosforanową albo siarczanową. Korzystnym polimerem anionowym jest anionowa pochodna polisacharydu albo jej fragment. Makrocząsteczka nośnikowa może obejmować pojedynczy rodzaj cząsteczek (np. pojedynczy rodzaj polimeru) albo dwa albo więcej różnych rodzajów cząsteczek (np. mieszaninę dwóch rodzajów polimerów). Przykłady konkretnych polimerów anionowych obejmują karboksymetylocelulozę, alginę, alginian, anionowe polimery octanowe, anionowe polimery akrylowe, gumy ksantanowe, sól sodową glikolanu skrobi, oraz ich fragmenty, pochodne albo farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak również anionowe pochodne karageniny, anionowe pochodne polikwasu galakturonowego i siarczanowane i sulfonowane pochodne polistyrenu. Korzystnym polimerem anionowym jest sól sodowa karboksymetylocelulozy. Przykłady polimerów kationowych obejmują poli-L-lizynę oraz inne polimery zasadowych aminokwasów.
Antagoniści LHRH mają zwykle 10 aminokwasów długości. Korzystny jest antagonista, w którym reszta związku peptydowego odpowiadająca aminokwasowi w pozycji 6 naturalnego ssaczego LHRH obejmuje strukturę D-asparaginy (D-Asn).
W znaczeniu tu zastosowanym, okreś lenie „struktura D-asparaginy” ma obejmować D-Asn i jej analogi, pochodne i mimetyki, które zachowują aktywność funkcjonalną D-Asn.
Oprócz nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu, kompozycja farmaceutyczne według wynalazku może obejmować dodatkowe nośniki dopuszczalne farmaceutycznie i/lub zaróbki. W znaczeniu
PL 199 121 B1 tu zastosowanym, „nośnik dopuszczalny farmaceutycznie” obejmuje dowolny lub wszystkie spośród następujących: ośrodek dyspersyjny, powłoki, czynnik przeciwbakteryjny i przeciw-grzybiczy, czynnik izotoniczny i opóźniający wchłanianie itp., które są zgodne fizjologicznie. Korzystnie, nośnik jest odpowiedni do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego albo pozajelitowego (np. przez wstrzyknięcie). Zaróbki obejmują dopuszczalne farmaceutycznie substancje stabilizujące i ułatwiające rozpadanie.
Oprócz kompozycji farmaceutycznych antagonistów LHRH skompleksowanych z makrocząsteczką nośnikową, wynalazek dalej obejmuje preparat w opakowaniu obejmujący kompozycję farmaceutyczną według wynalazku. Preparat w opakowaniu może mieć przykładowo formę strzykawki, w której świetle znajduje się nierozpuszczalny w wodzie kompleks antagonisty LHRH i makrocząsteczki nośnikowej (korzystnie karboksymetylocelulozy).
Kompleks wytwarza się przez połączenie związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej w warunkach, w których tworzy się nierozpuszczalny w wodzie kompleks antagonisty LHRH i makrocząsteczki nośnikowej.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być przykładowo wytwarzana sposobem, który obejmuje:
dostarczenie związku peptydowego, który jest antagonistą LHRH i makrocząsteczki nośnikowej; połączenie związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej w warunkach takich, że tworzy się nierozpuszczalny w wodzie kompleks związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej; i wytworzenie kompozycji farmaceutycznej obejmującej nierozpuszczalny w wodzie kompleks. Przykładowo, roztwór związku peptydowego, którym jest antagonista LHRH i roztwór makrocząsteczki nośnikowej łączy się dopóki nierozpuszczalny w wodzie kompleks związku peptydowego i makroczą steczki noś nikowej nie wytrą ci się z roztworu. W konkretnych wykonaniach, roztwory zwią zku peptydowego, którym jest antagonista LHRH i makrocząsteczki nośnikowej są roztworami wodnymi. Alternatywnie, jeżeli antagonista LHRH albo makrocząsteczka nośnikowa (albo jedno i drugie) nie są zasadniczo rozpuszczalne w wodzie przed połączeniem, wówczas związek peptydowy i/lub makrocząsteczkę nośnikową można rozpuścić w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak alkohol (np. etanol) przed połączeniem dwóch składników kompleksu. W innym wykonaniu sposobu wytwarzania nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu, roztwór związku peptydowego i roztwór makrocząsteczki nośnikowej łączy się i podgrzewa, dopóki nierozpuszczalny w wodzie kompleks związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej nie wytrąci się z roztworu. Ilości związku peptydowego, którym jest antagonista LHRH i makrocząsteczki nośnikowej konieczne do otrzymania nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu mogą się różnić w zależności od konkretnego zastosowanego antagonisty LHRH i makrocząsteczki nośnikowej, konkretnego rozpuszczalnika i/lub procedury zastosowanej w celu otrzymania kompleksu. Jednakż e zwykle, antagonista LHRH powinien być w nadmiarze molowym względem makrocząsteczki nośnikowej. Często, związek peptydowy, którym jest antagonista LHRH powinien być również w nadmiarze wagowym, jak to pokazano w przykładach. W konkretnych przykładowych wykonaniach, makrocząsteczkę nośnikową, korzystnie sól sodowa karboksymetylocelulozy oraz związek peptydowy, którym jest antagonista LHRH łączy się w stosunku wagowym 0,2:1. W różnych innych wykonaniach, stosunek wagowy makrocząsteczki nośnikowej do związku peptydowego może wynosić, przykładowo 0,5:1, 0,4:1, 0,3:1, 0,25:1, 0,15:1 albo 0,1:1. Nieograniczające przykłady warunków i procedur wytwarzania nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu opisano dalej w przykładach 1-5 i 8-9.
Gdy kompleks związku peptydowego, którym jest antagonista LHRH /makrocząsteczki nośnikowej wytrąci się z roztworu, można go odzyskać z roztworu znanymi sposobami, takimi jak filtracja (np. przez membranę nylonową o średnicy porów równej 0,45 μm), wirowanie itp. Odzyskaną pastę można suszyć (np. w próżni albo w piecu w 70°C), zaś stałą pozostałość można mielić albo sproszkować na proszek znanymi sposobami (np. przez mielenie w młynie młotkowym albo rozdrabniaczu ukośnym albo przez rozcieranie w moździerzu z tłuczkiem). Po mieleniu albo sproszkowaniu, proszek można przesiewać przez sito (korzystnie sito 90 μm) w celu otrzymania cząstek o jednorodnym rozkładzie wielkości. Ponadto, odzyskaną pastę można zamrażać i liofilizować do suchości. Sproszkowaną postać kompleksu można dyspergować w roztworze nośnika w postaci ciekłej zawiesiny albo dyspersji półstałej odpowiedniej do iniekcji. Tak więc, w różnych wykonaniach, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może mieć postać suchego ciała stałego, ciekłej zawiesiny albo dyspersji półstałej. Przykłady ciekłych nośników przydatnych do zastosowania w zawiesinach obejmują roztwory soli fizjologicznej, roztwory gliceryny i roztwory lecytyny.
PL 199 121 B1
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest kompozycją sterylną. Przykładowo, po wytworzeniu nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu, kompleks można sterylizować, optymalnie przez sterylizowanie promieniowaniem gamma albo strumieniem elektronów. Tak więc, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej opisanej wyżej może dalej obejmować sterylizację nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu przez napromieniowanie promieniowaniem gamma albo strumieniem elektronów. Korzystnie, kompozycję sterylizuje się przez napromieniowanie promieniowaniem gamma stosując dawki promieniowania wynoszące przynajmniej 15 KGy. W innych wykonaniach kompozycję sterylizuje się przez napromieniowanie promieniowaniem gamma z użyciem dawki przynajmniej 19 KGy albo przynajmniej 24 KGy. Jak pokazano w przykładzie 11, przykładowe kompozycje pozostają wystarczająco stabilne po napromieniowaniu promieniami gamma.
Alternatywnie, w celu wytworzenia sterylnej kompozycji farmaceutycznej, nierozpuszczalny w wodzie kompleks można izolować stosując konwencjonalną technikę zachowując sterylność (np. używając sterylnych materiałów wyjściowych i prowadząc proces wywarzania w warunkach aseptycznych). Tak więc, w innym wykonaniu sterylna kompozycja farmaceutyczna może być wytworzona zgodnie z aseptycznymi procedurami, w których tworzy się nierozpuszczalny w wodzie kompleks.
Sposoby wytwarzania nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu opisane są dalej w przykładach 1-5 i 8-9. Kompozycje farmaceutyczne, w tym proszki, ciekłe zawiesiny, dyspersje półstałe, suche ciała stałe (np. liofilizowane) oraz ich sterylizowane postaci (np. przez napromieniowanie promieniami gamma) są również objęte wynalazkiem.
Zastosowania według wynalazku umożliwiają wytworzenie leku przeznaczonego do leczenia osobnika cierpiącego na stan możliwy do leczenia antagonistą LHRH.
Lek można podawać osobnikowi jedną z dróg przydatnych do osiągnięcia pożądanych wyników terapeutycznych, jakkolwiek korzystną drogą podawania jest podawanie pozajelitowe, w szczególności wstrzyknięcie domięśniowe (i.m.) i wstrzyknięcie podskórne/śródskórne (s.c./i.d.). Alternatywnie, lek można podawać osobnikowi doustnie. Inne przydatne drogi pozajelitowe obejmują wstrzyknięcie dożylne, podawanie dopoliczkowe, podawanie przezskórne i podawanie drogą doodbytniczą, dopochwową, donosową i przez drogi oddechowe. Należy zaznaczyć, że gdy formulacja zapewniająca przedłużone dostarczanie przez tygodnie do miesięcy przy podaniu i.m. albo s.c./i.d., zostanie podana drogą alternatywną, może nie wystąpić przedłużone uwalnianie czynnika przez równoważną ilość czasu, z powodu usuwania czynnika przez inne mechanizmy fizjologiczne (tj. postać dawkowania może zostać usunięta z miejsca dostarczenia, w taki sposób, że nie obserwuje się przedłużonych efektów terapeutycznych przez okres tak długi, jak obserwowany przy wstrzyknięciu i.m. albo s.c./i.d.).
Kompozycja farmaceutyczna zawiera terapeutycznie skuteczną ilość antagonisty LHRH. „Ilość skuteczna terapeutycznie” oznacza ilość skuteczną, w dawce i przez okres konieczny do osiągnięcia pożądanego rezultatu. Ilość skuteczna terapeutycznie antagonisty LHRH może się różnić w zależności od czynników takich jak stan choroby, wiek i ciężar osobnika, oraz zdolności antagonisty LHRH (samego albo w kombinacji z jednym albo wieloma innymi lekami) do wywołania pożądanej reakcji u osobnika. Schematy dawkowania moż na dostosowywać w celu zapewnienia optymalnej reakcji terapeutycznej. Ilością skuteczną terapeutycznie jest również taka ilość, w której nad jakimkolwiek efektem toksycznym albo szkodliwym przeważają efekty terapeutycznie korzystne. Nie ograniczający zakres ilości skutecznej terapeutycznie antagonisty LHRH wynosi od 0,01 do 10 mg/kg. Korzystne dawkowanie przykładowego antagonisty LHRH PPI-149 dla przedłużonego zmniejszania poziomu testosteronu w osoczu przez 28 dni wynosi około 0,1-10 mg/kg, korzystniej 0,3-1,2 mg/kg (jako wolny peptyd) w ciekłej zawiesinie o objętości około 1 ml albo mniej. Należy zaznaczyć, że wartości dawkowania mogą się różnić w zależności od ciężkości stanu, który ma być złagodzony. Należy zauważyć że dla konkretnego osobnika reżim dawkowania w czasie powinien być dostosowany, w zależności od potrzeb indywidualnych i profesjonalnej oceny osoby podającej albo nadzorującej podawanie kompozycji, oraz że zakresy dawek podane tu są jedynie przykładowe i nie mają na celu zawężenia zakresu albo praktyki stosowania zastrzeganej kompozycji.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można stosować do leczenia różnych stanów, chorób i zaburzeń, w których podawanie antagonisty LHRH ma pożądany wpływ. Przykłady takich chorób obejmują raki hormonalno-zależne, takie jak rak gruczołu sterczowego, rak sutka, rak jajnika, rak macicy i rak jądra, łagodny przerost gruczołu sterczowego, przedwczesne dojrzewanie, endometriozę, włókniaki macicy. Tak więc, rozwiązania według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu tych chorób i zaburzeń przez podawanie leku wytworzonego zgodnie z zastosowaniem kompozycji
PL 199 121 B1 farmaceutycznej według wynalazku. Oprócz tego, antagonistów LHRH można zastosować do zmiany płodności, a zatem w celu umożliwienia zapłodnienia in vitro oraz w celach antykoncepcyjnych.
Rozwiązania według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu raka prostaty. Wytworzony zgodnie z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej według wynalazku lek umożliwia przedłużone dostarczanie antagonisty LHRH in vivo przez, przykładowo, co najmniej cztery tygodnie po podaniu domięśniowym albo podskórnym. Rozwiązania według wynalazku pozwalają na zastosowanie antagonisty LHRH do zahamowania wzrostu komórek raka gruczołu sterczowego przez podanie antagonisty LHRH osobnikowi cierpiącemu na raka gruczołu sterczowego. Ponadto, antagonistę LHRH, można zastosować do hamowania wyrzutu testosteronu, który towarzyszy zastosowaniu agonistów LHRH przez wstępne podanie antagonisty LHRH, osobnikowi cierpiącemu na raka gruczołu sterczowego przed rozpoczęciem leczenia agonistą LHRH. Sposoby zahamowania wyrzutu testosteronu wywołanego agonistą LHRH i inne sposoby leczenia raka gruczołu sterczowego przy użyciu antagonistów LHRH, do których można zastosować kompozycję według wynalazku, są opisane szerzej w zgłoszeniu patentowym USA nr 08/573,109, zatytułowanym „Methods for Treating Prostate Using LHRH Antagonists”, zgłoszonym 15 grudnia, 1995 oraz jego kontynuacji w części nr 08/755,593, zgłoszonej 25 listopada, 1996 zatytułowanej „Methods for Treating Prostatę Using LHRH Antagonists”, zawartość których włączono do opublikowanego zgłoszenia PCT nr WO 97/22357.
Konkretne przykładowe procesy kompleksowania farmaceutycznie czynnych związków peptydowych z makrocząsteczką nośnikową podano w przykładach 1-5 i 8-9, poniżej. Opisane są również wyniki testów, które pokazują, że kompleksy zawierające antagonistę LHRH umożliwiają przedłużone uwalnianie farmaceutycznie czynnego peptydu in vivo (przykład 6) i mogą hamować wyrzut testosteronu wywołany agonistą LHRH (przykład 7). Poniższe przykłady, które dalej ilustrują wynalazek nie powinny być uważane za ograniczające.
P r z y k ł a d 1
100 ml roztworu antagonisty LHRH PPI-149 wytworzono przez rozpuszczenie 6,25 mg/ml PPI-149 w wodzie. Równą próbkę (minimum 100 ml) soli sodowej karboksymetylocelulozy USP (CMC) (niskiej gęstości, Hercules Chemical Co.) przygotowano w stężeniu 0,125% wag./obj. i mieszano do rozpuszczenia. Równe porcje roztworów PPI-149 i CMC zmieszano (w stosunku CMC:peptyd równym 0,2:1 (wag./wag.)) i otrzymano stały materiał. Stały materiał mieszano przez noc, a następnie zebrano przez filtrowanie na filtrze nylonowym 0,45 μm. Badanie HPLC filtratu wskazywało, że przynajmniej 95% związku PPI-149 uległo przekształceniu w stały kompleks. Odzyskaną białą pastę płukano dwukrotnie wodą i przeniesiono do probówki i suszono pod próżnią. Po suszeniu przez 72 godziny otrzymano 633 mg białego proszku. Materiał stały proszkowano w moździerzu z tłuczkiem. Elementarna analiza wykazała, że 57% peptydu w kompleksie.
P r z y k ł a d 2 mg PPI-149 rozpuszczono w 1 ml wody. Dodano 1 ml 0,5% roztworu karboksymetylocelulozy. Po zmieszaniu powstał jedwabisty biały osad. Mieszaninę podgrzewano z chłodnicą zwrotną przez 5 minut do wytworzenia kłaczkującego białego osadu. Materiał ten izolowano przez wirowanie/dekantację. Materiał stały zawieszono w wodzie i zebrano przez kolejne wirowania. Badanie HPLC roztworu filtratu wykazało, że 90% PPI-149 uległo przekształceniu w stały kompleks. Biały osad suszono pod próżnią, zaś substancję stałą rozdrobniono w moździerzu z tłuczkiem. Elementarna analiza wykazała, że 77% peptydu w kompleksie.
P r z y k ł a d 3 mg PPI-149 rozpuszczono w 2 ml 5% mannitolu i zmieszano z 2 ml 0,5% karboksymetylocelulozy (niskiej gęstości, USP, Spectrum Quality Chemicals). Mieszaninę mieszano i natychmiast otrzymano biały osad. Zawiesinę zamrożono i liofilizowano do suchości otrzymując kompleks do przedłużonego uwalniania PPI-149.
P r z y k ł a d 4 mg PPI-149 rozpuszczono w 1 ml wody. Dodano 1 ml 0,5% alginianu sodu, USP (Spectrum). Podczas mieszania natychmiast wytworzył się biały osad. Materiał ten izolowano przez wirowanie/dekantację. Substancję stałą zawieszono w wodzie i zebrano przez kolejne wirowania. Biały osad suszono pod próżnią. Analiza elementarna wykazała, że 66% otrzymanego osadu stanowi peptyd.
P r z y k ł a d 5 mg PPI-149 rozpuszczono w 1 ml wody. Dodano amoniak w celu doprowadzenia pH do
11,0. Dodano 1 ml 0,5% kwasu alginowego, USP (Spectrum). Podczas mieszania natychmiast wytworzył się biały osad. Materiał ten izolowano przez wirowanie/dekantację. Substancję stałą zawieszono
PL 199 121 B1 w wodzie i zebrano przez kolejne wirowania. Osad suszono pod próżnią. Analiza elementarna wykazała, że 79% zawartość peptydu.
P r z y k ł a d 6
Nierozpuszczalny w wodzie kompleks antagonisty LHRH, PPI-149 i karboksymetylocelulozy wytworzono według sposobu opisanego w poprzedzających przykładach. Wytworzono zawiesinę kompleksu PPI-149/CMC i pojedynczą dawkę wstrzykiwano domięśniowo szczurom i psom. Dawki dla szczurów wynosiły 50 ^g/kg/dzień przez 60 dni, zaś dawki dla psów wynosiły 40 μg/kg/dzień przez 28 dni. Poziomy testosteronu w osoczu (w ng/ml) oznaczano w różnych punktach czasu, jako miarę aktywności antagonisty LHRH u zwierzęcia. Reprezentatywne wyniki, pokazane na wykresie na fig. 1 wskazują, że domięśniowe wstrzyknięcie kompleksu PPI-149/CMC prowadzi do przedłużonego tłumienia poziomów testosteronu w osoczu przez przynajmniej 42 dni u szczurów i przez przynajmniej 28 dni u psów (zaznaczone pustymi kwadratami na fig. 1), wskazując na przedłużone dostarczanie antagonisty LHRH. U zwierząt również monitorowano poziom PPI-149 (ng/ml) w osoczu (zaznaczone pełnymi kwadratami na fig. 1). Początkowy szczyt PPI-149 obserwowano przez około pierwsze osiem dni, po czym PPI-149 był zasadniczo niewykrywalny w osoczu. Mimo niemożności wykrycia PPI-149 w osoczu po dniu ósmym, poziom testosteronu wskazywał, że PPI-149 był wciąż aktywny terapeutycznie in vivo przez czas trwania doświadczenia.
P r z y k ł a d 7
Nierozpuszczalny w wodzie kompleks antagonisty LHRH, PPI-149 i karboksymetylocelulozy wytworzono według poprzednich przykładów. Wytworzono zawiesinę kompleksu PPI-149/CMC i wstrzyknięto domięśniowo pojedynczą dawkę szczurom w dniu 0. W dniu 30, szczurom wstrzyknięto agonistę LHRH, Lupron™ (leuprolid). Poziomy testosteronu w osoczu (w ng/ml; zaznaczone jako puste kwadraty na fig. 2) oznaczano w różnych punktach czasowych jako miarę aktywności antagonisty LHRH u zwierzęcia. U zwierząt również śledzono poziomy LHRH w osoczu (w ng/ml) (zaznaczone jako wypełnione kwadraty na fig. 2). Reprezentatywne wyniki, pokazane na fig. 2 pokazują, że wstępne traktowanie kompleksem PPI-149/CMC gwałtownie zmniejsza testosteron w osoczu do poziomów kastracyjnych, a ponadto, blokuje wyrzut testosteronu wywołany agonistą LHRH. Mimo niemożności wykrycia PPI-149 w osoczu po dniu 8, wyniki poziomu testosteronu wskazują, że PPI-149 był wciąż terapeutycznie aktywny in vivo w trakcie trwania doświadczenia.
P r z y k ł a d 8
W tym przykładzie wytworzono nierozpuszczalny kompleks analogu LHRH, PPI-258 i karboksymetylocelulozy (CMC). PPI-258 ma budowę: acetylo-D-naftyloalanylo-D-4-Cl-fenyloalanylo-D-pirydyloalanylo-L-serylo-L-tyrozylo-D-asparaginylo-L-leucylo-L-Ne-izopropylo-lizylo-L-propylo-D-alanyloamid. W celu wytworzenia PPI-258/CMC, 174,8 mg (148,6 mg netto) PPI-258 dodano do 29,72 ml wody i mieszano w celu zawieszenia i rozpuszczenia peptydu. Do mieszanego roztworu dodano 1,85 ml 2% roztworu soli sodowej CMC (Hercules). Natychmiast zaobserwowano stały osad. Po ogrzaniu pod chłodnicą zwrotną, zawiesina stała się przejrzysta, a następnie pojawiła się jako biały osad. Po pięciu minutach ogrzewania pod chłodnicą zwrotną reakcję schłodzono i wyizolowano substancję stalą przez wirowanie. Osad płukano wodą i suszono pod próżnią przez noc. Wysuszony proszek rozdrobniono w moździerzu i przesiano przez 90 μm sito ze stali nierdzewnej. Przesiany proszek (sito 90 μm) zebrano i scharakteryzowano. Całkowita wydajność reakcji wyniosła 198,4 mg substancji stałej, co dało 110,8 mg jednorodnego proszku po etapie mielenia. Badanie wykazało następujący skład kompleksu: peptyd PPI-258 - 80%, CMC - 18,8%, woda - 6,6%.
P r z y k ł a d 9
W tym przykładzie wytworzono nierozpuszczalny kompleks analogu LHRH, Cetrorelixu™ (znanego również jako SB-75) i karboksymetylocelulozy (CMC). Cetrorelix™ ma budowę: acetylo-D-naftylo-alanylo-D-4-Cl-fenyloalanylo-D-pirydyloalanylo-L-serylo-L-tyrozylo-D-cytrulilo-L-leucynylo-L-arginylo-L-prolilo-D-alanylo-amid. W celu wytworzenia Cetrorelix/CMC, 102,8 mg (87 mg netto) Cetrorelix™ dodano do 17,4 ml wody i mieszano w celu zawieszenia i rozpuszczenia peptydu. Do mieszanego roztworu dodano 1,1 ml 2% roztworu soli sodowej CMC (Hercules). Natychmiast zaobserwowano lepki biały osad. Zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut, a następnie schłodzono otrzymując biały osad. Osad wyizolowano przez wirowanie, płukano wodą i suszono pod próżnią przez noc. Wysuszony proszek rozdrobniono w moździerzu i przesiano przez 90 μm sito ze stali nierdzewnej. Proszek zebrano i scharakteryzowano. Całkowita wydajność reakcji wyniosła 95 mg substancji stałej, która dawała 60 mg jednorodnego proszku po etapie mielenia. Badanie wykazało następujący skład kompleksu: peptyd Cetrorelix™ - 75%, CMC - 20,7%, woda - 6,5%.
PL 199 121 B1
P r z y k ł a d 10
W tym przykł adzie badano in vivo przedł u ż one uwalnianie trzech róż nych antagonistów LHRH, PPI-149, PPI-258 i Cetrorelix™, przygotowanych jako kompozycje depot z CMC, jak to opisano w poprzednich przykł adach. Badano formulacje z trzema róż nymi noś nikami, roztworem soli fizjologicznej, gliceryną (15% gliceryny/4% dekstrozy) i lecytyną. Zastosowano szczury szczepu Sprague-Dawley (25 samców, o ciężarze w zakresie 300-325 g), zaś skuteczność antagonisty LHRH określano w oparciu o obniżenie poziomu testosteronu w osoczu.
Dawkowanie i drogi podawania:
Grupa Związek Dawka (mg/kg) Dawka (pg/kg/dzień) Dawka (mg/szczura) Nośnik Droga podania
A PPI-149 9 300 2,7 roztwór soli IM
B PPI-149 9 300 2,7 gliceryna IM
C PPI-149 9 300 2,7 gliceryna S. C.
D PPI-149 9 300 2,7 lecytyna IM
E PPI-258 9 300 2,7 roztwór soli IM
F Cetrorelix™ 9 300 2,7 roztwór soli IM
Dokładna dawka peptydu wynosiła 300 μg/kg/dzień przez 30 dni, co dawało 2,7 mg/szczura w objętości 200 μl domięśniowo (IM) albo podskórnie (S.C.)- Całkowita objętość konieczna (obj.kon.) do nastrzyknięcia 5 szczurów w grupie wynosiła 1,3 ml w stężeniu 13,5 mg/ml czynnego peptydu. Objętość wstrzykiwana była stała, zaś ciężar proszku ustalano w oparciu o całkowitą zawartość peptydu, jak poniżej:
Grupa Obj. kon. ml Cięż. kon. mg proszku Cięż. zast. mg proszku Obj. zastosowany ml
A 1,3 22,5 29,5 1,7 ml roztw. soli
B, C 2,6 44 71,1 4,1 ml gliceryna/dekstroza
D 1,3 22,5 35,2 2,03 ml 0,5% lecytyna/mannitol
E 1,3 22,5 31 1,79 ml roztw. soli
F 1,3 22,5 20,9 1,21 ml roztw. soli
Pojedyncze wstrzyknięcia po 200 μl domięśniowe albo podskórne wykonywano, odpowiednio, w górną powierzchnię boczną lewej kończyny tylnej albo pod skórę pomiędzy łopatki w dniu 0 w znieczuleniu.
W celu zbadania poziomu testosteronu w osoczu, około 0,4 ml krwi pobierano z zatoki zagałkowej w dniu 1 po podaniu, oraz w dniu 3, 7, 14, 21, 28 i 35. Z krwi odciągano osocze i mrożono w suchym lodzie w celu określenia poziomu testosteronu w osoczu standardowymi sposobami.
Reprezentatywne wyniki, przedstawione na fig. 3A-3C wykazały, że poziomy testosteronu w osoczu u samców szczurów Sprague-Dawley były zmniejszone i utrzymywane na niskim poziomie przez przynajmniej 28 dni, a nawet 50 dni w reakcji na przedłużone uwalnianie antagonistów LHRH PPI-149, PPI-258 i Centrolix™ z formulacji depot z CMC (pokazane, odpowiednio, na fig. 3A, 3B i 3C). Wyniki te wskazują, że trzy formulacje są skuteczne w zmniejszaniu poziomu testosteronu w osoczu in vivo i utrzymywaniu zmniejszonych poziomów testosteronu w czasie.
P r z y k ł a d 11
W tym przykładzie formulacje PPI-149-CMC eksponowano na promieniowanie gamma w celu sterylizacji, a następnie badano właściwości fizyczne i chemiczne formulacji. Dane opisane niżej wskazują, że promieniowanie γ jest dobrym środkiem sterylizującym depot PPI-149-CMC.
Stabilność peptydu
Około 40 mg każdej z dwóch osobnych partii PI-149-CMC umieszczono osobno (pod poduszką powietrza) w kilku szklanych probówkach typu I, zamknięto gumowym korkiem i aluminiowym kapslem. Probówki poddano działaniu różnych dawek nominalnych promieniowania gamma. Dwie probówki badano na czystość peptydu (wyrażoną jako %) po każdej ekspozycji na promieniowanie γ
PL 199 121 B1 w obu partiach. Wyniki wskazują, ż e PPI-149-CMC napromieniowana promieniami γ w dawkach do 24 KGy włącznie w sposób stały wykazuje mniej niż 2% zmniejszenie czystości peptydu (co określono przez profil zanieczyszczenia w HPLC). Drugie badanie z wykorzystaniem wyższych dawek promieniowania gamma przeprowadzono na dodatkowej partii laboratoryjnej PPI-149-CMC. PPI-149-CMC wykazuje istotnie dobrą stabilność chemiczną po ekspozycji na wysokie dawki promieniowania γ.
Wdrożono kolejne badanie początkowych formulacji w celu porównania profilu degradacji otrzymanego po napromieniowaniu γ PPI-149-CMC, z profilem otrzymanym po autoklawowaniu roztworu do wstrzyknięć PPI-149-CMC (1 mg/ml). Przygotowano dwie próbki: a) PPI-149-CMC eksponowana na 19 KGy promieniowania γ; b) roztwór PPI-149-(1 mg/ml) poddany autoklawowaniu (121°C/20 minut). Chromatogramy HPLC wykazywały, że profile degradacji dla obu próbek były porównywalne (dając podobny względny czas retencji głównych pików).
Stabilność podczas przechowywania w warunkach stresowych po napromieniowaniu gamma
Przeprowadzono również badania stabilności podczas przechowywania na probówkach po napromieniowaniu gamma. Zamknięte probówki z dwóch partii laboratoryjnych PPI-149-CMC eksponowano na 19 KGy promieniowania gamma i przechowywano w 25°C, 37°C i 50°C przez jeden miesiąc. Dane stabilności chemicznej tych formulacji wskazują, że promieniowanie γ w dawce 19 KGy, a następnie przechowywanie nie powoduje większej niestabilności chemicznej, nawet podczas przechowywania w niekorzystnych warunkach (np. przez tydzień w 50°C). Dane wskazują, że dawki promieniowania γ do 19 KGy włącznie, przechowywanie PPI-149-CMC przez 28 dni w temperaturze 50°C albo niższej, w sposób stały powoduje poniżej 2% zmniejszenia czystości peptydu (jak określono przez profil zanieczyszczeń w HPLC). Mimo dostrzegalnej różnicy w oznaczonej początkowo zawartości wilgoci pomiędzy obiema partiami, nie występowała różnica w czystości peptydu w obu próbkach początkowych formulacji ani po przechowywaniu przez miesiąc.
Analiza wielkości cząstek PPI-149-CMC
Opracowano metodę pomiaru wielkości cząstek opartą na rozpraszaniu światła lasera, która jest przydatna do badania wielkości cząstek PPI-149-CMC. W celu zilustrowania przydatności tej metody wykonano doświadczenie, które przeprowadzono w celu zbadania wpływu promieniowania gamma na wielkość cząstek PPI-149-CMC. Doświadczenie to było zgodne z wcześniejszym przewidywaniem, że amorficzny materiał stały może być predysponowany do łączenia się cząstek w trakcie przechowywania. Dwie próbki partii laboratoryjnych PPI-149-CMC umieszczono w szklanych probówkach typu I, zatkano korkiem z szarej gumy butylowej i zamknięto kapslem aluminiowym. Badanie cząstek przeprowadzono przed i po ekspozycji na dawkę 15,5 KGy promieniowania gamma. Badanie cząstek przeprowadzono metodą rozpraszania światła laserowego (stosując urządzenie Malvern Mastersizer S™, wyposażone w odwrócone soczewki Fouriera). 20 mg próbki do analizy wielkości cząstek metodą rozpraszania światła lasera rozproszono w około 0,5 ml dejonizowanej wody przez energiczne wytrząsanie, a następnie sonikację w łaźni o temperaturze otoczenia przez 5 minut. Po przeprowadzeniu zliczania tła, przeprowadzono badanie ilościowe. Próbkę dyspersji dodano po kropli do zbiornika zasilania ciągłego (około 60 ml objętości nominalnej), dopóki nie uzyskano około 20% zaciemnienia. Mieszarka rotacyjna ustawiona była na 2700 obrotów na minutę w trakcie trwania doświadczenia (i badania tła). Przy tej prędkości nie tworzyły się pęcherzyki powietrza, ale utrzymywano odpowiednie rozproszenie. Przeprowadzono osiem zliczeń, analiza pobranych danych wskazuje, że odchylenie standardowe wynosiło dla każdego punktu danych <0,03%. Gdy próbkę dyspersji trzymano w zbiorniku przez 15 minut i ponownie przeprowadzono badanie, nie dało to istotnych zmian, co wskazywało na brak rozłączania się cząstek w trakcie doświadczenia.
Próbki analizowano stosując parametry doświadczalne podane wyżej. Przeprowadzono osiem zliczeń i określono średnią wielkość cząstki. Odnotowano dwa różne rozkłady wielkości cząstek, które miały wyraźne odcięcie w szczytowej wielkości, co wskazywało na brak agregacji cząstek. Jedna z partii PPI-149-CMC miała znacznie mniejszą średnią objętoś ciowo średnicę przed napromieniowaniem, niż po napromieniowaniu. To badanie wydaje się wskazywać na to, że podczas procesu sterylizacji zachodziła częściowa konsolidacja cząstek.
P r z y k ł a d 12
W tym przykł adzie przeprowadzono różne doświadczenia począ tkowych formulacji w celu zbadania wpływu promieniowania gamma i stresu wywołanego przez temperaturę/wilgotność na postać stałą PII-149-CMC.
PL 199 121 B1
Dyfrakcja promieniowania rentgenowskiego metodą proszkową
W począ tkowym doświadczeniu, dwie próbki 60 mg PPI-149-CMC umieszczono (pod poduszką powietrzną) w szklanych probówkach typu I, zatkano korkiem z szarej gumy butylowej i zamknięto aluminiowym kapslem. Jedną z próbek poddano promieniowaniu gamma w dawce 19,0 KGy. Obie 60 mg próbki w stanie stałym badano dyfrakcją promieniowania rentgenowskiego metodą proszkową.
W następnym badaniu 60 mg próbkę PPI-149-CMC (po napromieniowaniu gamma) umieszczono w szklanej probówce typu I i umieszczono w zrównoważonym nawilżanym inkubatorze w temperaturze 50°C/75% wilgotności względnej przez 5 dni. Bezpośrednio po zabraniu z inkubatora, zbiornik został zamknięty korkiem z szarej gumy butylowej i aluminiowym kapslem. Dyfraktogram proszkowy promieniowania rentgenowskiego tej próbki porównano z inną próbką tej samej partii, którą trzymano w temperaturze pokojowej w zamkniętej probówce. Próbki analizowano przy uż yciu urządzenia Siemens D500 Automated Powder Diffractometer, wyposażonego w grafitowy monochromator i źródło promieniowania rentgenowskiego Cu (λ,= 1,54 A) działające pod napięciem 50 kV, 40 mA. Zakres skanowania 2 teta wynosił 4-40° z przesuwem 0,05°/1,2 sekundy. Szczeliny ekranu ustawiono na (1) 1°, (2) 1°, (3) 1°, (4) 0,15°, (5) 0,15°. Kalibrację 2 teta przeprowadzono przy użyciu standardu miki NBS (SRM 675). Próbki analizowano stosując płytę do próbek o zerowym tle.
Dane wskazywały, że przed napromieniowaniem gamma, PPI-149-CMC nie zawierał struktur krystalicznych albo pseudokrystalicznych. W rzeczywistości, dawał wzorzec dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego charakterystyczny dla amorficznego ciała stałego (szeroki pas pomiędzy 2-20° 20, bez istotnych pików w dyfraktogramie). Próbka PPI-149-CMC po napromieniowaniu wykazywała bardzo podobny wzorzec dyfrakcji z próbką nienapromieniowaną, co wskazuje, że napromieniowanie gamma (w dawkach do 19 KGy włącznie) nie wywołuje przejścia polimorficznego w materiale. W podobny sposób, próbka poddana stresowi temperatury/wilgotności PPI-149-CMC dawała bardzo podobny wzorzec dyfrakcji zarówno w próbce nienapromieniowanej, jak i napromieniowanej, co silnie wskazuje, że PPI-149-CMC nie ma zdolności przejścia polimorficznego w materiale.
Higroskopijność
Badania początkowych formulacji PPI-149-CMC (po napromieniowaniu) przeprowadzono w celu określenia punktu równowagi wilgotności (mierzonego jako przyrost ciężaru) w stałej temperaturze (25°C) w różnych warunkach wilgotności względnej. Analiza punktu równowagi wilgotności (% wody) jako funkcji wilgotności względnej (% RH) wskazuje, że zawartość wilgotności stopniowo rosła do około 80% wilgotności względnej. Przy wysokiej wilgotności względnej (95% RH) PPI-149-CMC był zdolny do istotnego chłonięcia wilgoci. Przy wilgotności względnej 80% RH albo mniej, szczególne środki ochrony przed wilgotnością wydają się być niekonieczne; tak więc, proces wytwarzania można prowadzić w warunkach wilgotności otoczenia (zakładając unikanie skrajnych wilgotności).
P r z y k ł a d 13
W tym przykł adzie przeprowadzono badanie rozpuszczalnoś ci PPI-149-CMC. Doś wiadczenia przeprowadzono w warunkach zanurzania i niezanurzania. PPI-149-CMC ma rozpuszczalność około 100 μg/ml (zmierzona i wyrażona dla wolnego peptydu) w 25°C w 0,1 M roztworze soli buforowanym fosforanem w pH 7,3. W warunkach zanurzenia (określanych jako <10% rozpuszczalności nasycającej układu w danej temperaturze) nawet bez mieszania PPI-149-CMC rozpuszcza się gwałtownie. W podobnym doświadczeniu, równowagę rozpuszczalności PPI-149-CMC oznaczono (jako wolny peptyd) w 25°C w 0,1 M roztworze soli buforowanym fosforanem w pH 7,3 stosując trzy próbki: sam PPI-149-CMC, PPI-149-CMC w obecności 10% (wagowo) dodatkowego PPI-149 (jako wolny peptyd, ale wprowadzonego jako PPI-149 związany z octanem) oraz PPI-149-CMC w obecności 50% dodatkowej (wagowo) soli sodowej karboksymetylocelulozy, USP. Wszystkie trzy próbki dawały podobną równowagę rozpuszczalności peptydu. Ponieważ układ buforu przypominał warunki fizjologiczne, obecność dodatkowej wolnej karboksymetylocelulozy albo peptydu w PPI-149-CMC nie wydawała się wpływać na rozpuszczalność.
P r z y k ł a d 14
W tym przykładzie badano farmakokinetykę, farmakodynamikę i bezpieczeństwo wielokrotnego podawania podskórnego (SC) i domięśniowego (IM) dawek IPP-149-CMC u psów.
W pierwszym badaniu, prowadzonym przez 3 miesiące, badano 40 samców psów rasy beagle, stosując comiesięczne wstrzyknięcia SC i IM IPP-149-CMC w dawkach 1,2 mg/kg (dzień 1), 0,3 albo
0,6 mg/kg (dzień 29) i 1,2 mg/kg (dzień 57) w różnych ośrodkach do rekonstytuowania. 8 grup po psów rozdzielono do badania w następujący sposób
PL 199 121 B1
Grupa N Nośnik do rekonstytuowania3, b Dawkac (mg/kg) Droga podania
Dzień 1 Dzień 29 Dzień 57 Dzień 1 Dzień 29 Dzień 57
Ad 5 r. soli gliceryna lecytyna 0 0 0 IM
B 5 gliceryna gliceryna lecytyna 1,2 0,3 1,2 IM
C 5 gliceryna gliceryna lecytyna 1,2 0,6 1,2 IM
D 5 PEG gliceryna lecytyna 1,2 0,3 1,2 IM
E 5 PEG gliceryna lecytyna 1,2 0,3 1,2 SC
Fd 5 lecytyna gliceryna lecytyna 1,2 0,6 1,2 IM
Gd 5 lecytyna gliceryna lecytyna 1,2 0,6 1,2 SC
H 5 gliceryna gliceryna lecytyna 1,2 0,3 1,2 SC
a Nośniki do rekonstytuowania stosuje się w celu utworzenia zawiesiny PPI-149-CMC.
Zawierają one (w wodzie):
1. glicerynę = 15% gliceryny/5% dekstrozy
2. PEG = 4% glikol polietylenowy-3350/4% mannitol
3. lecytynę = 0,5% lecytynę/5% mannitol b Uwaga: noś nikiem do rekonstytuowania w badaniu klinicznym był 0,9% roztwór chlorku sodu USP c Wszystkie dawki wyrażono jako zawartość peptydu (PPI-149) d Troje zwierząt zabito w dniu 85 w celu pełnego badania histologicznego: anatomicznego i mikroskopowego.
Badanie to zaprojektowano tak, że skuteczność PPI-149-CMC w początkowej dawce w różnych nośnikach badano podczas pierwszego miesiąca leczenia. Podczas drugiego miesiąca badania psy otrzymywały niższe dawki PPI-149-CMC w celu określenia skutecznej dawki „podtrzymującej”. W trzecim miesiącu zaplanowano zbadanie długotrwałego bezpieczeństwa i charakterystyki skuteczności
PPI-149-CMC.
Dawki IM i SC PPI-149-CMC formułowane w różnych nośnikach albo dawki IM materiału kontrolnego podawano w danym dniu w górną powierzchnię prawej łapy tylnej (IM) albo w region międzyłopatkowy (SC). Materiał pobierano do strzykawki tuberkulinowej 1 ml z krótką igłą 23G. Miejsce wstrzyknięcia przemywano alkoholem bezpośrednio przed podaniem. Wstrzykiwana objętość oparta była na konkretnej dawce peptydu/kg ciężaru ciała. Należy zaznaczyć, że wszystkie dawki dotyczą ilości podawanego peptydu IPP-149.
Każde ze zwierząt obserwowano dwa razy dziennie podczas całego badania w kierunku objawów toksyczności albo efektów farmakologicznych oraz zmian w zachowaniu i wyglądzie. Odnotowywano wszystkie nieprawidłowe obserwacje kliniczne.
Krew pobierano przed podaniem pierwszej dawki oraz w różnych okresach po podaniu dawki, w celu analizy 3 całkowitej liczby krwinek (CBC), analizy chemicznej krwi i określenia stężeń PPI-149 i testosteronu dwa razy w tygodniu testem radioimmunologicznym.
Po trzech miesiącach badania, dziewięć zwierząt zabito, zaś ich tkanki pobrano w celu badania sekcyjnego i histopatologicznego. Zwierzęta wybrano z grupy kontrolnej, jednej z grup IM i jednej z grup SC. Tkankami pobranymi do badania w 3 miesiącu były: miejsce podania (SC albo IM), gruczoły nadnerczowe, aorta, kość, szpik, mózg, przepona, najądrza, przełyk, oko z nerwem wzrokowym, serce, nerki, jelito grube (kątnica, okrężnica), wątroba z pęcherzykiem żółciowym, płuca z oskrzelami, węzły chłonne, trzustka, gruczoł przysadkowy, gruczoł sterczowy z cewką moczową, gruczoły ślinowe, nerw kulszowy, mięśnie szkieletowe, skóra, jelito cienkie (dwunastnica, jelito czcze, jelito kręte), rdzeń kręgowy, śledziona, żołądek, jądra, grasica, gruczoł tarczowy z przytarczycami, język, tchawica, pęcherz moczowy i większe ubytki.
Nie występowały istotne zmiany w badaniu hematologicznym i chemicznym krwi w porównaniu z poziomem podstawowym podczas badania w grupie kontrolnej i badanej. Badanie sekcyjne w trzecim miesiącu nie wykazało widocznych różnic pomiędzy psami leczonymi PPI-149-CMC i kontrolnymi (traktowanymi nośnikiem), z wyjątkiem zmian w jądrach i gruczole sterczowym, których oczekiwano w związku z antagonistą LHRH.
W odniesieniu do farmakokinetyki PPI-149-CMC, wszystkie psy traktowane dawką 1,2 mg/kg
PPI-149-CMC w różnych nośnikach i podawane IM albo SC wykazywały podobne profile farmakokinetyczne PPI-149-CMC w osoczu, przy czym stężenie w osoczu miało pik w ciągu pierwszych
PL 199 121 B1 dni, a następnie zmniejszało się stopniowo w sposób wykładniczy w ciągu miesiąca. PPI-149-CMC dawał podobny rozkład w osoczu PPI-149 niezależnie od nośnika zastosowanego do badania.
W odniesieniu do skutecznoś ci hormonalnej PPI-149-CMC, w cią gu 24 godzin po podaniu psom PPI-149-CMC obserwowano kastracyjny poziom testosteronu (<0,6 ng/ml), który utrzymywał się on generalnie na poziomie kastracyjnym przez pierwszy miesiąc niezależnie od drogi podania albo wyboru nośnika do zawieszania. 26 spośród 35 psów (75%) wykazywało kastracyjny poziom testosteronu w próbkach krwi uzyskanych przed podaniem drugiej dawki PPI-149-CMC w dniu 29. Wyniki te wskazują, że początkowa dawka 1,2 mg/kg u psów z powodzeniem wywołuje gwałtowne, długotrwałe hamowanie (>28 dni) testosteronu w osoczu. W ciągu drugiego miesiąca dawkowania, gdy badano skuteczność dawki „podtrzymującej” (dawki niższej niż początkowa), wyniki wskazywały, że podawanie 0,3 albo 0,6 mg/kg PPI-149-CMC utrzymywało kastracyjny poziom testosteronu przez ponad 20 dni u 30 spoś ród 35 zwierzą t. Na zakoń czenia drugiego miesią ca traktowania (dzień 57), 21 spośród 35 psów (60%) pozostawało na poziomie kastracyjnym, podczas gdy 14 zwierząt miało normalny zakres poziomu testosteronu (>0,6% ng/ml). Dawkę 1,2 mg/kg podano na początku trzeciego miesiąca. Stężenie w osoczu PPI-149 było podtrzymywane przez 28 dni, podczas gdy poziom testosteronu w osoczu pozostawał na poziomie kastracyjnym. Na zakończenie trzeciego miesiąca (dzień 85) poziom testosteronu w osoczu był na poziomie kastracyjnym u 30 spośród 35 psów traktowanych PPI-149-CMC.
Podsumowując, 35 psów otrzymało dawkę 1,2 mg/kg PPI-149-CMC w dniu 1, 0,3 albo 0,6 mg/kg w dniu 29 i 1,2 mg/kg w dniu 57 drogą SC albo IM w różnych nośnikach. Spośród tych psów, 19 zwierząt (54%) miało poziom testosteronu w osoczu pozostający na poziomie kastracyjnym przez cały przebieg leczenia. Tak więc, podawanie PPI-149-CMC w odstępach 28-dniowych dawało kompletne zahamowanie poziomu testosteronu w osoczu, co następowało szybko (wszystkie zwierzęta miały poziom kastracyjny w ciągu 24 godzin) i było długotrwałe (utrzymywany przez cały czas trwania doświadczenia).
Podobne badanie do opisanego wyżej przeprowadzono w ciągu sześciu miesięcy na psach w celu dalszego zbadania bezpieczeń stwa dł ugotrwał ego stosowania i charakterystyki skutecznoś ci PPI-149-CMC. Zwierzęta otrzymały początkową dawkę 1,2 mg/kg PPI-149-CMC IM albo SC i pięć kolejnych dawek (w stężeniu 0,3 mg/kg, 0,6 mg/kg albo 1,2 mg/kg) w odstępach 28 dniowych. Testosteron w osoczu i PPI-149 badano testem radioimmunologicznym w regularnych odstępach czasu. Reprezentatywne wyniki przedstawiono na fig. 4 (dla leczenia SC) i fig. 5 (dla leczenia IM), pokazujących poziom testosteronu w osoczu (puste kwadraty) i PPI-149 (wypełnione kwadraty). Konkretne dawkowanie zastosowane do każdego podawania PPI-149-CMC pokazano na wykresach. Wyniki przedstawione na fig. 4 i 5 pokazują, że podawanie PPI-149-CMC w odstępach 28-dniowych powoduje całkowite zahamowanie poziomów testosteronu w osoczu, co następuje szybko i z długotrwałym skutkiem, ze zmniejszeniem poziomu testosteronu w osoczu przez sześć miesięcy.
Ekwiwalenty
Specjaliści w dziedzinie zauważą, albo będą w stanie ocenić przy pomocy jedynie rutynowych doświadczeń, że możliwych jest wiele ekwiwalentów konkretnych wykonań opisanego tu wynalazku. Ekwiwalenty takie są objęte następującymi zastrzeżeniami patentowymi.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna antagonisty LHRH, znamienna tym, ż e obejmuje nierozpuszczalny w wodzie stały kompleks, który wytworzony jest przynajmniej częściowo przez jonowe interakcje między antagonistą LHRH i makrocząsteczką nośnikową, przy czym antagonistą LHRH:
    (a) jest antagonista LHRH obejmujący dekapeptyd, w którym reszta peptydowa odpowiadająca aminokwasowi w pozycji 6 naturalnego ssaczego LHRH obejmuje strukturę D-asparaginy; albo (b) jest antagonista LHRH obejmujący związek peptydowy o strukturze:
    A-B-C-D-E-F-G-H-I-J, w której:
    A oznacza piro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar albo Ac-D-Pal,
    B oznacza His albo 4-Cl-D-Phe,
    C oznacza Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal, D-Pal(N-O) albo D-Trp,
    PL 199 121 B1
    D oznacza Ser,
    E oznacza N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg albo Ile,
    F oznacza D-Asn, D-Gln albo D-Thr,
    G oznacza Leu albo Trp,
    H oznacza Lys(iPr), Gin, Met albo Arg,
    I oznacza Pro, i
    J oznacza Gly-NH2 albo D-Ala-NH2, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; lub (c) jest antagonista LHRH o następującej strukturze: Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, albo (d) jest antagonista LHRH o następującej strukturze: Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że nierozpuszczalny w wodzie stały kompleks obejmuje Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala i karboksymetylocelulozę, albo jej pochodną lub fragment.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że kompleks zapewnia przedłużone dostarczanie antagonista LHRH u osobnika przez co najmniej jeden, dwa, trzy lub cztery tygodnie po podaniu kompozycji farmaceutycznej osobnikowi.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że makrocząsteczką nośnikową jest:
    (a) polimer anionowy; lub (b) anionowa pochodna polialkoholu albo jej fragment; lub (c) anionowa pochodna polisacharydu albo jej fragment; lub (d) karboksymetyloceluloza albo jej fragment albo pochodna; lub (e) substancja wybrana z grupy obejmującej alginę, alginian, anionowe polimery octanowe, anionowe polimery akrylowe, gumy ksantanowe, anionowe pochodne karageniny, anionowe pochodne polikwasu galakturonowego, sól sodową glikolanu skrobi oraz ich fragmenty, pochodne i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest liofilizowaną substancją stałą.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stały kompleks jest zawieszony w postaci ciekłej zawiesiny lub zdyspergowany w postaci półstałej dyspersji.
  7. 7. Preparat w opakowaniu, znamienny tym, że obejmuje kompozycję farmaceutyczną określoną w zastrz. 1.
  8. 8. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia osobnika cierpiącego na chorobę związaną z LHRH, przy czym kompleks zawarty w kompozycji:
    (a) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej jeden tydzień po podaniu mu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej; albo (b) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej dwa tygodnie po podaniu mu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej; albo (c) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej trzy tygodnie po podaniu mu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej; albo (d) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej cztery tygodnie po podaniu mu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna jest odpowiednia do wytwarzania leku do:
    (a) podawania osobnikowi drogą pozajelitową; albo (b) podawania osobnikowi doustnie; albo (c) podawania osobnikowi przez wstrzykiwanie domięśniowe lub podskórne/śródskórne.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że osobnik jest chory na raka zależnego od hormonów lub chory na raka prostaty zależnego od hormonów.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że choroba jest wybrana z grupy obejmującej łagodny przerost prostaty, przedwczesne dojrzewanie, endometriozę i włókniako-mięśniak macicy.
PL380653A 1996-12-11 1997-12-11 Kompozycja farmaceutyczna obejmująca nierozpuszczalny w wodzie kompleks, preparat oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej PL199121B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/762,747 US5968895A (en) 1996-12-11 1996-12-11 Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
PCT/US1997/022881 WO1998025642A2 (en) 1996-12-11 1997-12-11 Pharmaceutical formulations comprising a water-insoluble complex for sustained drug delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL199121B1 true PL199121B1 (pl) 2008-08-29

Family

ID=25065930

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL334076A PL200675B1 (pl) 1996-12-11 1997-12-11 Kompozycja farmaceutyczna analogu LHRH obejmująca stały, nierozpuszczalny w wodzie kompleks, formulacja w opakowaniu oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
PL380653A PL199121B1 (pl) 1996-12-11 1997-12-11 Kompozycja farmaceutyczna obejmująca nierozpuszczalny w wodzie kompleks, preparat oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL334076A PL200675B1 (pl) 1996-12-11 1997-12-11 Kompozycja farmaceutyczna analogu LHRH obejmująca stały, nierozpuszczalny w wodzie kompleks, formulacja w opakowaniu oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej

Country Status (35)

Country Link
US (4) US5968895A (pl)
EP (4) EP1878437B1 (pl)
JP (3) JP4033498B2 (pl)
KR (2) KR20110122773A (pl)
CN (2) CN101596306A (pl)
AR (1) AR010351A1 (pl)
AT (3) ATE378059T1 (pl)
AU (1) AU735174B2 (pl)
BR (1) BR9714015A (pl)
CA (1) CA2274847A1 (pl)
CO (1) CO4910114A1 (pl)
CZ (1) CZ301119B6 (pl)
DE (2) DE69738460D1 (pl)
DK (1) DK1398037T3 (pl)
DZ (1) DZ2371A1 (pl)
ES (1) ES2299192T3 (pl)
HK (2) HK1023282A1 (pl)
HR (1) HRP970674A2 (pl)
HU (1) HUP0000299A3 (pl)
IL (3) IL130309A (pl)
JO (1) JO1998B1 (pl)
MA (1) MA26456A1 (pl)
NZ (4) NZ537042A (pl)
PE (1) PE20000008A1 (pl)
PL (2) PL200675B1 (pl)
PT (1) PT952843E (pl)
RU (1) RU2202371C2 (pl)
SI (1) SI0952843T1 (pl)
SK (1) SK287305B6 (pl)
TN (1) TNSN97205A1 (pl)
TR (1) TR199901382T2 (pl)
UA (1) UA68343C2 (pl)
UY (2) UY24806A1 (pl)
WO (1) WO1998025642A2 (pl)
ZA (1) ZA9710994B (pl)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828415B2 (en) 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US20070185032A1 (en) * 1996-12-11 2007-08-09 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US8765177B2 (en) * 1997-09-12 2014-07-01 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US7153845B2 (en) * 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
GB2344519B (en) * 1998-12-07 2004-05-19 Johnson & Johnson Medical Ltd Sterile therapeutic compositions
CO5160256A1 (es) * 1999-02-08 2002-05-30 Zentaris Ag Sales de peptidos farmaceuticamente activos para la liberacion sostenida y proceso de produccion
DE19911771B4 (de) 1999-03-17 2006-03-30 Zentaris Gmbh LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung
US6197337B1 (en) * 1999-05-10 2001-03-06 Kenneth Weisman Therapeutic uses of abarelix
US6864355B1 (en) 2000-05-02 2005-03-08 Yale University Inhibition of NF-κB activation by blockade of IKKβ-NEMO interactions at the NEMO binding domain
US7109171B2 (en) * 2000-02-28 2006-09-19 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating FSH related conditions with GnRH antagonists
KR100452752B1 (ko) * 2000-04-18 2004-10-12 주식회사 펩트론 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제
DE10024451A1 (de) * 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
US7527807B2 (en) * 2000-06-21 2009-05-05 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials
ATE552859T1 (de) * 2000-09-13 2012-04-15 Praecis Pharm Inc Pharmazeutische formulierungen zur kontinuierlichen abgabe von peptiden
US6673574B2 (en) 2000-11-30 2004-01-06 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators
AU2002235348A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-30 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
US20060198815A1 (en) * 2001-03-19 2006-09-07 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained release
AU2002258563A1 (en) * 2001-03-19 2002-10-03 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical formulations for sustained release
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
WO2003000156A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
US7098305B2 (en) * 2001-09-06 2006-08-29 Ardana Bioscience Limited Sustained release of microcrystalline peptide suspensions
GB0122113D0 (en) * 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Composition
US7214662B2 (en) 2001-11-27 2007-05-08 Zentaris Gmbh Injectable solution of an LHRH antagonist
SE0104463D0 (sv) * 2001-12-29 2001-12-29 Carlbiotech Ltd As Mellanprodukter för syntes af LHRH-antagonister, sätt att framställa dem och sätt för framställning av LHRH-antagonister
US7245963B2 (en) * 2002-03-07 2007-07-17 Advisys, Inc. Electrode assembly for constant-current electroporation and use
GB0210397D0 (en) * 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
AR039729A1 (es) * 2002-06-25 2005-03-09 Alza Corp Formulaciones de deposito de corta duracion
CA2507524C (en) * 2002-09-27 2012-12-11 Zentaris Gmbh Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof
WO2004032980A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
RS20050300A (en) 2002-10-16 2007-08-03 Euro-Celtique S.A., Antibodies that bind cell-associated ca 125/0772p and methods of use thereof
SG176314A1 (en) * 2002-12-31 2011-12-29 Altus Pharmaceuticals Inc Human growth hormone crystals and methods for preparing them
EP1585771A4 (en) * 2002-12-31 2006-11-29 Altus Pharmaceuticals Inc COMPLEXES OF PROTEIN CRYSTALS AND IONIC POLYMERS
US8088734B2 (en) * 2003-01-21 2012-01-03 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20050112087A1 (en) * 2003-04-29 2005-05-26 Musso Gary F. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
ATE461681T1 (de) * 2003-04-29 2010-04-15 Gen Hospital Corp Verfahren und vorrichtungen für die verzögerte freisetzung von mehreren arzneimitteln
US20060193825A1 (en) * 2003-04-29 2006-08-31 Praecis Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
WO2005016111A2 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Abgenix, Inc. Antibodies directed to parathyroid hormone (pth) and uses thereof
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
PT1682537E (pt) 2003-11-05 2012-06-20 Sarcode Bioscience Inc Moduladores de adesão celular
EP2322195A2 (en) 2003-11-10 2011-05-18 Reprise Biopharmaceutics, LLC Pharmaceutical compositions including low dosages of desmopressin
US7491263B2 (en) * 2004-04-05 2009-02-17 Technology Innovation, Llc Storage assembly
US20060067971A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Story Brooks J Bone void filler
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2008539260A (ja) * 2005-04-25 2008-11-13 アムジエン・インコーポレーテツド ポロゲンを含む生分解性プチド徐放性組成物
CA2606386C (en) * 2005-04-29 2014-06-10 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions
DK1881823T3 (en) 2005-05-17 2015-03-02 Sarcode Bioscience Inc COMPOSITION AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF EYE DISORDERS
JP5249028B2 (ja) * 2005-07-25 2013-07-31 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
WO2007021970A2 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical formulations and methods of use thereof
DE602006019323D1 (de) 2005-10-11 2011-02-10 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
CN101299993A (zh) * 2005-11-04 2008-11-05 伊士曼化工公司 用于给药难溶的药学活性剂的羧烷基纤维素酯
US8882747B2 (en) * 2005-11-09 2014-11-11 The Invention Science Fund I, Llc Substance delivery system
JP2009521486A (ja) * 2005-12-23 2009-06-04 アルタス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ポリカチオン錯化タンパク質結晶を含む組成物およびこれを使用した治療法
AP2008004569A0 (en) * 2006-02-03 2008-08-31 Imclone Systems Inc IGR-IR antagonists as adjuvants for treatment of prostrate cancer
US7403325B2 (en) * 2006-05-19 2008-07-22 Xerox Corporation Electrophoretic display device
US8129414B2 (en) * 2006-06-19 2012-03-06 Adeboye Adejare Non-competitive NMDA receptor antagonists
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
ES2396502T3 (es) * 2006-09-19 2013-02-22 Genzyme Corporation Formulaciones para la administración terapéutica de la hormona estimulante de la tiroides (TSH)
JP5581202B2 (ja) * 2007-05-02 2014-08-27 タイレックス・インコーポレイテッド ジヒドロキシベンゾエートポリマーおよびその使用
JP2010526834A (ja) * 2007-05-10 2010-08-05 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規ペプチド阻害剤
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2830024T3 (es) * 2007-10-19 2021-06-02 Novartis Ag Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular
US8080562B2 (en) * 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
SG175692A1 (en) 2008-04-15 2011-11-28 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2009128932A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
ES2319158B1 (es) * 2008-12-23 2010-01-26 Grifols, S.A Composicion de microparticulas biocompatibles de acido alginico para la liberacion controlada de principios activos por via intravenosa.
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US20120058355A1 (en) 2009-06-02 2012-03-08 Hyomin Lee Coatings
WO2010141594A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Massachusetts Institute Of Technology Coatings
KR101792696B1 (ko) 2009-06-18 2017-11-02 알레간 인코포레이티드 안전한 데스모프레신 투여
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2012250776B2 (en) 2011-05-04 2017-06-15 Balance Therapeutics, Inc. Pentylenetetrazole derivatives
KR102112375B1 (ko) * 2012-05-14 2020-05-18 데이진 가부시키가이샤 방사선 멸균 내성 단백질 조성물
CN110922393A (zh) 2012-07-25 2020-03-27 诺华股份有限公司 Lfa-1抑制剂及其多晶型物
KR101586791B1 (ko) * 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102378943B1 (ko) * 2013-03-15 2022-03-25 리듬 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 약학적 조성물
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2851912C (en) 2013-05-14 2022-08-30 Scimar Ltd. Hepatic insulin sensitizing substance and test meal for insulin sensitization
CN104418936B (zh) * 2013-08-20 2018-06-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 Lhrh拮抗剂衍生物及其药物用途
EP3054969B1 (en) 2013-10-10 2021-03-10 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744239B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
JP2019506383A (ja) 2016-01-11 2019-03-07 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 潰瘍性大腸炎を治療するための製剤および方法
WO2020163782A2 (en) 2019-02-08 2020-08-13 The Uab Research Foundation Immunotherapy for the treatment and prevention of inflammatory bowel disease
CN113368041B (zh) * 2020-07-17 2023-01-03 丽珠医药集团股份有限公司 药物组合物、缓释制剂及其制备方法

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963691A (en) * 1974-10-07 1976-06-15 Merck & Co., Inc. Synthetic antigens of luteinizing hormone releasing hormone
JPS5186117A (en) * 1975-01-27 1976-07-28 Tanabe Seiyaku Co Johoseibiryushiseizainoseiho
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
NL7607683A (nl) * 1976-07-12 1978-01-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan.
FR2455459A1 (fr) * 1979-05-02 1980-11-28 Sertog Procede d'obtention d'une matrice contenant un principe actif et le liberant progressivement
US4431635A (en) 1979-06-13 1984-02-14 Coy David Howard LH-RH Antagonists
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US5366734A (en) * 1981-02-16 1994-11-22 Zeneca Limited Continuous release pharmaceutical compositions
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
DE3378250D1 (en) * 1982-04-22 1988-11-24 Ici Plc Continuous release formulations
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
IT1164225B (it) 1983-05-13 1987-04-08 Anic Spa Analoghi retro-invertiti del pentapeptide potenziante la bradichina bpp5a e metodi per la loro preparazione
US4547370A (en) 1983-11-29 1985-10-15 The Salk Institute For Biological Studies GnRH Antagonists
GB8403359D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
US4795327A (en) * 1984-03-26 1989-01-03 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4849229A (en) * 1984-03-26 1989-07-18 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4540566A (en) * 1984-04-02 1985-09-10 Forest Laboratories, Inc. Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose
CA1256638A (en) * 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
US4913906B1 (en) * 1985-02-28 2000-06-06 Yissum Res Dev Co Controlled release dosage form of valproic acid
US5003011A (en) 1985-04-09 1991-03-26 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic decapeptides
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
IE63321B1 (en) * 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
US4775535A (en) * 1986-04-04 1988-10-04 Hans Lowey Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics
WO1988005661A1 (en) * 1987-01-30 1988-08-11 Biomed Research Consultants, Limited Vasopressin-based pharmaceutical compositions
US5015479A (en) * 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
US4801577A (en) 1987-02-05 1989-01-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists
JPS63218247A (ja) * 1987-03-06 1988-09-12 Yoshiaki Kawashima 高機能懸濁液
US5028430A (en) * 1987-05-08 1991-07-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Delivery systems for the controlled administration of LHRH analogs
JP2577049B2 (ja) * 1987-06-04 1997-01-29 三共株式会社 シクロスポリン製剤
JPS63310827A (ja) * 1987-06-15 1988-12-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ニコチン酸誘導体を主剤とする徐放性製剤
US4789547A (en) * 1987-06-17 1988-12-06 Warner-Lambert Company Transdermal matrix system
US4851385A (en) 1987-07-15 1989-07-25 Indiana University Foundation LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
US4935491A (en) 1987-08-24 1990-06-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine
US6174999B1 (en) * 1987-09-18 2001-01-16 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
CA1336401C (en) * 1987-10-15 1995-07-25 Brian H. Vickery Intranasal administration of polypeptides in powdered form
US4983398A (en) * 1987-12-21 1991-01-08 Forest Laboratories, Inc. Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates
DD269785A1 (de) * 1988-02-08 1989-07-12 Univ Dresden Tech Verfahren zur herstellung von aktivitaetsstabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten peptidderivaten
US5300492A (en) 1988-02-10 1994-04-05 Tap Pharmaceuticals LHRH analogs
US5110904A (en) * 1989-08-07 1992-05-05 Abbott Laboratories Lhrh analogs
WO1989007450A1 (en) * 1988-02-10 1989-08-24 Abbott Laboratories Lhrh analogs
US4992421A (en) 1988-04-19 1991-02-12 Abbott Laboratories Luteinizing hormone releasing hormone antagonist
US5171835A (en) 1988-10-21 1992-12-15 The Administrators Of The Tulane Educational Fund LHRH antagonists
JP2672677B2 (ja) * 1989-02-09 1997-11-05 タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド Ｌｈｒｈ同族体
US5356630A (en) * 1989-02-22 1994-10-18 Massachusetts Institute Of Technology Delivery system for controlled release of bioactive factors
GB8904370D0 (en) * 1989-02-25 1989-04-12 Cosmas Damian Ltd Liquid delivery compositions
US5049395A (en) * 1989-03-09 1991-09-17 Micro Vesicular Systems, Inc. Controlled release vehicle
US4980150A (en) * 1989-04-27 1990-12-25 Zetachron, Inc. Chlorhexidine complex
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
US5439688A (en) * 1989-07-28 1995-08-08 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Process for preparing a pharmaceutical composition
US5296468A (en) 1989-10-30 1994-03-22 The Salk Institute For Biological Studies GnRH analogs
AU653325B2 (en) * 1990-02-12 1994-09-29 Lucky Limited A composition durably releasing bioactive polypeptides
MY107937A (en) * 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
CA2046830C (en) * 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
IT1243390B (it) * 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
WO1992011844A1 (en) * 1991-01-03 1992-07-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Stabilization of proteins by cationic biopolymers
US5208037A (en) * 1991-04-22 1993-05-04 Alza Corporation Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights
US5487898A (en) * 1991-08-26 1996-01-30 Abbott Laboratories Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents
US5192802A (en) * 1991-09-25 1993-03-09 Mcneil-Ppc, Inc. Bioadhesive pharmaceutical carrier
US5656297A (en) * 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
GB9211268D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
US5711968A (en) * 1994-07-25 1998-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
WO1994008566A1 (en) * 1992-10-21 1994-04-28 Micro Vesicular Systems, Inc. Entrapment vehicle and method
US5371070A (en) 1992-11-09 1994-12-06 The Salk Institute For Biological Studies Bicyclic GnRH antagonists and a method for regulating the secretion of gonadotropins
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5672659A (en) * 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5863985A (en) * 1995-06-29 1999-01-26 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
WO1994015587A2 (en) * 1993-01-06 1994-07-21 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
NZ260933A (en) * 1993-07-16 1996-07-26 Hercules Inc Cation-complexed polysaccharides; use in foods and pharmaceuticals
US5413990A (en) 1993-08-06 1995-05-09 Tap Pharmaceuticals Inc. N-terminus modified analogs of LHRH
KR950007873A (ko) * 1993-09-20 1995-04-15 후꾸하라 요시하루 생리 활성 물질 지속 방출형의 의약 제제
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5582591A (en) * 1994-09-02 1996-12-10 Delab Delivery of solid drug compositions
JP3862304B2 (ja) * 1994-09-09 2006-12-27 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤
US5665702A (en) * 1995-06-06 1997-09-09 Biomeasure Incorporated Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides
US5843901A (en) * 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
US5780435A (en) * 1995-12-15 1998-07-14 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
DE19712718C2 (de) 1997-03-26 1999-09-23 Asta Medica Ag Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung
US9609852B2 (en) 2014-06-20 2017-04-04 Brome Bird Care Inc. Lantern shaped bird feeder

Also Published As

Publication number Publication date
EP2316471A1 (en) 2011-05-04
AR010351A1 (es) 2000-06-07
UA68343C2 (en) 2004-08-16
DE69738300D1 (de) 2007-12-27
JP2011105760A (ja) 2011-06-02
PE20000008A1 (es) 2000-01-19
CN100522239C (zh) 2009-08-05
DK1398037T3 (da) 2008-05-26
DE69738460D1 (de) 2008-02-21
HK1064918A1 (en) 2005-02-08
WO1998025642A2 (en) 1998-06-18
DZ2371A1 (fr) 2002-12-28
ATE516812T1 (de) 2011-08-15
RU2202371C2 (ru) 2003-04-20
US20030171296A1 (en) 2003-09-11
UY25030A1 (es) 2001-08-27
JP4033498B2 (ja) 2008-01-16
ATE383165T1 (de) 2008-01-15
NZ336269A (en) 2002-02-01
KR101114618B1 (ko) 2012-03-05
CA2274847A1 (en) 1998-06-18
EP0952843B1 (en) 2007-11-14
IL180449A0 (en) 2007-06-03
US6699833B1 (en) 2004-03-02
CZ206699A3 (cs) 1999-11-17
CZ301119B6 (cs) 2009-11-11
SI0952843T1 (sl) 2008-10-31
HK1023282A1 (en) 2000-09-08
EP1878437B1 (en) 2011-07-20
PL200675B1 (pl) 2009-01-30
TR199901382T2 (xx) 1999-08-23
TNSN97205A1 (fr) 2005-03-15
HUP0000299A1 (hu) 2000-06-28
ATE378059T1 (de) 2007-11-15
AU5699198A (en) 1998-07-03
NZ568189A (en) 2009-09-25
PL334076A1 (en) 2000-01-31
US5968895A (en) 1999-10-19
HRP970674A2 (en) 1998-08-31
HUP0000299A3 (en) 2000-09-28
EP1398037B1 (en) 2008-01-09
SK287305B6 (sk) 2010-06-07
ZA9710994B (en) 1998-07-10
MA26456A1 (fr) 2004-12-20
EP1878437A2 (en) 2008-01-16
AU735174B2 (en) 2001-07-05
ES2299192T3 (es) 2008-05-16
WO1998025642A3 (en) 1998-07-23
EP1878437A3 (en) 2008-11-12
IL130309A0 (en) 2000-06-01
US6180608B1 (en) 2001-01-30
IL180450A0 (en) 2007-06-03
EP1398037A3 (en) 2004-04-14
KR20000069432A (ko) 2000-11-25
EP0952843A2 (en) 1999-11-03
SK79399A3 (en) 2000-01-18
JO1998B1 (en) 1999-05-15
DE69738300T2 (de) 2008-09-04
BR9714015A (pt) 2000-05-09
CO4910114A1 (es) 2000-04-24
UY24806A1 (es) 1998-06-09
NZ579443A (en) 2011-07-29
CN101596306A (zh) 2009-12-09
PT952843E (pt) 2008-04-15
NZ537042A (en) 2006-12-22
KR20110122773A (ko) 2011-11-10
CN1245436A (zh) 2000-02-23
EP1398037A2 (en) 2004-03-17
IL130309A (en) 2007-06-17
JP2000508345A (ja) 2000-07-04
JP2007016049A (ja) 2007-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199121B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna obejmująca nierozpuszczalny w wodzie kompleks, preparat oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
JP2008195739A (ja) 非水性プロトン性ペプチド配合物
US20070185033A1 (en) Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
JP6534994B2 (ja) Ｐｇｓｓにより作製されるｇｎｒｈを含む微粒子
US20070185032A1 (en) Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
AU779930B2 (en) Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
MXPA99005351A (en) Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
KR20070021331A (ko) 약학적 활성 펩티드로 치료할 수 있는 증상을치료하기 위한 약학적 조성물 및 포장 제형

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121211