HRP970674A2 - Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery - Google Patents

Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery

Info

Publication number
HRP970674A2
HRP970674A2 HR08/762,747A HRP970674A HRP970674A2 HR P970674 A2 HRP970674 A2 HR P970674A2 HR P970674 A HRP970674 A HR P970674A HR P970674 A2 HRP970674 A2 HR P970674A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
macromolecule
lhrh
peptide
water
Prior art date
Application number
HR08/762,747A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher J Molineaux
Original Assignee
Christopher J. Molineaux
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Christopher J. Molineaux filed Critical Christopher J. Molineaux
Publication of HRP970674A2 publication Critical patent/HRP970674A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Description

Stanje tehnike
Razne bolesti i klinički poremećaji liječe se davanjem farmaceutski aktivnih peptida. Jedan takav primjer je rak prostate, koji je rak ovisan o spolnom hormonu i koji se može liječiti davanjem analoga hormona koji oslobađa luteinizacijski hormon (LHRH, e. luteinizing hormon releasing hormon) koji sprečava stvaranje luteinizacijskog hormona (LH), koji regulira sintezu muških hormona. Posebno, za smanjenje stvaranje LH mora se upotrijebiti negi peptidni analog LHRH-a koji djeluje kao superagonist receptora hormona koji oslobađa luteinizacijski hormon, kao leuprolid i goserelin.
U mnogim slučajevima terapeutska učinkovitost farmaceutski aktivnog peptida ovisi o njegovoj neprekidnoj prisutnosti in vivo tijekom duljeg vremenskog perioda. Za postizanje trajnog oslobađanje peptida in vivo, da se izbjegne potrebu za ponovljanim davanjem, potrebna je formulacija za trajno oslobađanje ili trajnu isporuku,. Jedan pristup za trajno oslobađanje lijeka je mikrokapsuliranje, gdje je aktivan sastojak obložen polimernom membranom, čime nastaju mikročestice. Na primjer, LHRH superagonisti, kao što su leuprolid i goserin, tipično su ukapsulirani u mikročestice, koje uključuje polikaltid/poliglikolidni kopolimer za pripravljanje formulcija prikladnih za depot injekcije koja osiguravaju trajno oslobađanje superagonista tijekom nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci (vidi npr. US patente 4,675,189; 4,677,191; 5,480,656 i 4,728,721).
K tome, za neprekidno davanje farmaceutski aktivnih peptida in vivo potrebne su formulacije za trajno oslobađanje kroz dulji vremenski period.
Kratki opis izuma
Predloženi izum osigurava farmaceutske sastave koji sadrže stabilan u vodi netopiv kompleksan spoj peptida, ponajprije farmaceutski aktivnog peptida, i prijenosne makromolekule, koji nakon davanja kompleksa omogućuju trajno oslobađanje peptida in vivo. S tim u skladu, kompleks prema izumu može subjektu omogućiti neprekidno oslobađanje farmaceutski aktivnog peptida tijekom duljeg vremenskog perioda, npr. jednog mjeseca. Čak štoviše, zajedno s peptidom i prijenosnom makromolekulom, u nuždi, postojani kompleks omogućuje stavljanje velikih koncentracija peptida u formulaciju.
Kompleks prema izumu dobiven je miješanjem peptida i prijenosne makromolekule pod takovim uvjetima da nastaje u vodi netopiv kompleks, npr. vodene otopine peptida i prijenosnih makromolekula miješaju se sve dok se istaloži kompleks. Kompleks može biti u obliku krute tvari (npr. pasta, granule, prah ili liofilizat) ili se na kraju praškasti oblik kompleksa može usitniti toliko da oblikuje postojane suspenzije ili polu-krute disperzije.
U prednosnoj izvedbi, kompleks u vodi netopivog peptida je LHRH analog, još bolje LHRH antagonist, i prijenosna makromolekula je anionski polimer, ponajprije karboksimetilceluloza. Kompleks prema izumu prikladan je za sterilizaciju, prije davanja in vivo, zračenjem, kao gama zrakama ili s elektronskim snopom.
Također je data metoda za liječenje subjekte u stanju koje se može liječiti s LHRH analogom davanjem sastava koji sadrži LHRH-analog prema izumu. U prednosnoj izvedbi metode liječenja prema izumu primjenjuju se za liječenje raka prostate.
Kratki opis slika
Slika 1 prikazuje dijagram razine testosterona u plazmi (u ng/ml; bijeli kvadratići) i razine PPI-149 u plazmi (u ng/ml; crni kvadratići) u štakorima (lijevi dijagram) i psima (desni dijagram) tijekom vremena nakon intramuskularne injekcije kompleksa PPI-149 i karboksimetilceluloze.
Slika 2 prikazuje dijagram razine testosterona u plazmi (u ng/ml; bijeli kvadratići) i razine PPI-149 u plazmi (u ng/ml; crni kvadratići) u štakorima tijekom vremena nakon intramuskularne injekcije kompleksa LHRH antagonista PPI-149 i karboksimetilceluloze na dan 0 i injekcije LHRH agonista LupronaTM na dan 30, koji pokazuje da prethodna obrada s PPI-149 potiskuje kolebanja testosterona inducirano s LupronomTM.
Slike 3A-3C prikazuju niz dijagrama razina testosterona u plazmi (u ng/ml) u mužjacim Sprague-Dawley štakora tijekom vremena nakon intramuskularne injekcije PPI-149-CMC (slika 3A) , PPI-258-CMC (slika 3B) ili Cetrorelixa™ (slika 3C).
Slika 4 prikazuje dijagram razine testosterona u plazmi (u ng/ml; bijelu kvadratići) i razine PPI-149 u plazmi (u ng/ml; crni kvadratići) u psima tijekom vremena nakon subkutane injekcije PPI-149-CMC u navedenim dozama u razmacima od 28 dana, koji pokazuje produljeno potiskivanje razine testosterona u plazmi.
Slika 5 prikazuje dijagram razine testosterona u plazmi (u ng/ml; bijeli kvadratići) i razine PPI-149 u plazmi (u ng/ml; crni kvadratići) u psima tijekom vremena nakon intramuskularne injekcije PPI-149-CMC u navedenim dozama u razmacima od 28 dana, koji pokazuje produljeno potiskivanje testosterona u plazmi.
Opis izuma u pojedinostima
Izum se odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže stabilan u vodi netopiv kompleks koji se sastoji od peptida i prijenosne makromolekule, metode za izradu takovih sastava i metode upotrebe takovih sastava. Prednosti farmaceutskih sastava prema izumu uključuju mogućnost oslobađanja farmaceutski aktivnog peptida, sistemski ili lokalno, kroz dulje vremensko razdoblje (npr. jedan mjesec) ili mogućnost stavljanja velikih koncentracija peptida u kompleks.
Da bi se izum bolje razumio, najprije će se definirati određeni pojmovi.
Kako se ovdje rabi, u pojam "peptida" uključuje spojeve sastavljeni od ostataka amino kiselina povezanih amidnim vezama. Tipično, peptid se sastoji od manje od pribl. 100 amino kiselina, tipičnije manje od pribl. 50 otataka amino kisela i još tipičnije manje od pribl. 25 otataka amino kiselina. Pojam "peptid" obuhvaća nadalje analoge peptida, derivate peptida i peptidomimetike koji oponašaju kemijsku strukturu peptida sastavljenog od prirodno nastalih amino kiselina. Primjeri analoga peptida uključuju peptide koji sadrže jednu ili više ne-prirodnih amino kiselina. Primjeri derivata peptida uključuju peptide u kojima je peptidni kostur, ili amino- ili karboksi-završetak na aminokiselinskoj strani lanca bio deriviran (npr. peptidni spojevi s metiliranim amidnim vezama).
Primjeri peptidomimetika uključuju peptidne spojeve u kojima je peptidni kostur supstituiran s jednom ili više benzodiazepinskih molekula (vidi npr. James, G. L. et al. (1993) Science 260:1937-1942), "inverzne" peptide u kojima su sve L-amino kiseline supstituirane s odgovarajućim D-amino kiselinama, "retro-inverzne" peptide (vidi US patent br. 4,522,752, Systo) u kojima su sekvencce amino kiselina okrenute ("retro") i sve L-amino kiseline su zamijenjene s D-amino kiselinama ("inverzne") i druge izostere, kao peptidni kostur (tj . amidna veza) mimetika, koji uključuje modifikacije amidnog dušika, α-ugljika, amidnog karbonila, potpunu zamjenu amidne veze, produljenje, premještanje ili umrežavanja kostura. Poznato je nekoliko peptidnih modifkacija kostura koje uključuju ψ[CH2S], ψ[CH2NH], ψ[CSNH2], ψ[NHCO], ψ[COCH2] i ψ[(E) ili (Z)CH=CH]. ψ, koji se upotrebljava u gornjoj nomeklaturi, označava odsutnost amidne veze. Struktura koja nadomješta amidnu skupinu navedena je u zagradi. Druge moguće modifikacije uključuju N-alkilnu (ili arilnu) supstituciju (ψ[CONR]) , umrežavanje kostura tvorbom laktama i drugih cikličkih struktura i drugih derivata uključiv C-terminalne hidroksimetilne derivate, O-modificirane derivate i N-terminalno modificirane derivate uključiv supstituirane amide kao što su alkilamidi i hidrazidi.
Kako se ovdje rabi, pojam "farmaceutski aktivan peptid" odnosi se na peptid koji pokazuje farmakološko djelovanje u svom postojećem obliku ili nakon prerade in vivo (npr. farmaceutski aktivni peptidi uključuju peptide s osnovnim farmakološkim djelovanjem i peptide u obliku "pred-lijeka" koji se nakon davanja moraju metabolizirati ili preraditi na neki način in vivo da bi pokazali farmakološko djelovanje).
Kako se ovdje rabi pojmovi "viševalentni kationski peptid" i viševalentni anionski peptid" odnose na peptide koji sadrže mnoštvo pozitivnih ili negativnih naboja. "Dvovalentni kationski" ili "dvovalentni anionski" peptid odnosi se na peptid koji sadrži dva pozitivna, odnosno negativna naboja. "Trovalentni kationski" ili "trovalentni anionski" peptid se odnosi na peptid koji sadrži tri pozitivna, odnosno negativna naboja.
Kako se ovdje rabi, "LHRH analog" obuhvaća peptidne spojeve koji oponašaju strukturu hormona koji oslobađa luteinizacijski hormon. LHRH analog može biti LHRH agonist ili HLRH antagonist.
Kako se ovdje rabi "LHRH agonist" odnosi se na spoj koji stimulira receptor hormona koji oslobađa luteinizacijski hormon (HLRH-R) tako da je stimulirano oslobađanje luteinizacijskog hormona, ili "LHRH antagonist"., koji se odnosi na spoj koji inhibira LHRH-R tako da je inhibirano oslobađanje-luteinizacijskog hormona. Primjeri LHRH agonisa uključuju leuprolide (komercijalni naziv: Lupron®; Abbott/TAP), goseredin (komercijalni naziv: Zoladex®; Zeneca), buserelin (Hoechst), triptorelin (također poznat kao Decapeptyl, D-Trp-6-LHRH i Debiopharm®; Ipsen/ Beaufour), nafarelin (komercijalni naziv: Synarel®; Syntex), lutrelin (Wyeth), cistorelin (Hoechst), gonadorelin (Ayerst) i histrelin (Ortho).
Kako se ovdje rabi, pojam LHRH antagonist" odnosi se na spoj koji inhibira receptor hormona koji oslobađa luteinizacijski hormon, tako da je inhibirano oslobađanje luteinizacijskog hormona. Primjeri LHRH antagonista uključuju Antide, Cetrorelix, spojeve koje su Folkers i sur. opisali u US patentnu 5,470,947; Folkers i sur u PCT publikaciji br. WO 89/01944; Haviv u US patentu 5,413,990; Haviv u US patentu 5,300,492; Koerber i sur. u US patentu 5,371,070; Hoeger i sur, US patentu 5,296,468; Janaky i sur. u US patentu 5,171,835; Coy i sur. u US patentu br. 5,003,011; Coy u US patentu 4,431,635; De i sur. u US patentu 4,992,421; Roeske u US patentu 4,851,385; Nestor i sur. u US patentu 4,801,577; i Roeske i sur. u US patentu 4,689,396, i spojevi obznanjei u US patentnoj prijavi rednog broja 08/480,494, pod naslovom "LHRH Antagonist Peptides", i u njegovoj odgovarajućoj PCT prijavi (PCT prijava br. PCT/US 96/09852), također pod naslovom "LHRH Antagonist Peptides'', od kojih su ovdje izričito kao reference ugrađeni cjelokupni sadržaji.
Posebno prednostan HLRH antagonist sadrži strukturu: Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH, koja se ovdje navodi kao PPI-149.
Kako se ovdje rabi, "prijenosna makromolekula" odnosi se na makromolekulu koja može tvoriti kompleks s peptidom, čime se dobije u vodi netopiv kompleks. Makromolekula ima ponajprije molekulsku masu od najmanje 5kDa., još bolje 10kDa. Pojam "anionska prijenosna makromolekula" odnosi se na molekule visoke molekulske mase s negativnim nabojem, kao što su anionski polimeri. Pojam N "kationska prijenosna makromolekula" odnosi se na molekule visoke molekulske mase s pozitivnim nabojem, kao što su kationski polimeri.
Kako se ovdje rabi, "u vodi netopiv kompleks" odnosi se na fizički i kemijski postojan kompleks koji nastaje na temelju odgovarajućeg miješanja peptida i prijenosne makromolekule u skladu s ovdje opisanim postupcima. Taj kompleks tipično tvori talog koji nastaje nakon miješanja vodenih pripravaka peptida i prijenosne makromolekule. Iako nije namjera ograničenje izuma s mehanizmom, smatra se da stvaranje u vodi netopivih kompleksa prema izumu uključuje (tj . da je barem djelomično posredovano) ponajprije ionske interakcije u slučajevima kad je peptid kation i prijenosna molekula anion i obratno. Dodatno ili alternativno,, stvaranje u vodi netopivog kompleksa prema izumu može uključiti (tj. biti barem djelomično posredovano) hidrofobne interakcije. Također, nadalje, stvaranje u vodi netopivog kompleksa prema izumu može uključiti (tj . može biti barem djelomično posredovano) kovalentne interakcije. Opisom kompleksa kao onog koji je "netopiv u vodi'' želi se reci da se kompleks uglavnom ne topi ili da se ne topi odmah u vodi, kako se to vidi po njegovom taloženju iz vodene otopine. Međutim, treba podrazumijevati da kompleks "netopiv u vodi" prema izumu može pokazati ograničenu topivost (tj. djelomičnu topivost) u vodi ili in vitro ili u vodenom fiziološkom okruženju in vivo.
Kako se ovdje rabi, pojam "trajnog oslobađanja" odnosi se na trajno oslobadnje farmaceutskog sredstva in vivo tijekom perioda nakon davanja, ponajprije nekoliko dana, tjedan dana ili nekoliko tjedana. Trajno oslobađanje sredstva može se pokazati, na primjer, neprekinutim terapeutskim učinkom sredstva tijekom vremena (npr. za LHRH analog, trajno oslobađanje analoga može se pokazati neprekinutom inhibicijom sinteze testosterona tijekom vremena). Alternativno, trajno oslobađanje sredstva može se pokazati dokazivanjem prisutnosti sredsta in vivo tijekom vremena.
Kako se ovdje rabi, pojam "subjekt" odnosi se na toplokrvna bića, ponajprije sisavce, ponajprije ljude.
Kako se ovdje rabi, pojam "davanje subjektu" odnosi se na dat, isporučen ili apliciran sastav (npr. farmaceutsku formulaciju) subjektu na bilo koji prikladan način za oslobađanja sastava na željenom mjestu u subjektu, uključiv parenteralno ili oralno, intramuskularnom injekcijom, subkutanom/intradermalnom injekcijom, intravenskom injekcijom, davanje kroz usta, transdermalno davanje i rektalno davanje, kroz debelo cijevo, vaginalno, intranazalnim ili putem dišnih organa.
Kako se ovdje rabi, pojam "stanje koje se može liječiti s LHRH analogom" uključuje bolesti, poremećaje i druga stanja u kojima LHRH agonist ili LHRH antagonist ima željeni učinak, npr. terapeutski koristan učinak. Primjeri stanja koja se mogu liječiti s LHRH analogom uključuju vrste raka ovisne o hormonima (uključiv rak prostate, rak dojke, raj jajnika, rak maternice i rak testisa), benignu hipertrofiju prostate, prerani pubertet, endometriozu, tumore maternice, neplodnost (pomoću in vitro oplodnje) i plodnost (tj. kontracepcijska upotreba).
Jedan aspekt predloženog izuma odnosi se na farmaceutski sastav koji sadrži u vodi netopiv kompleks farmaceutski aktivnog peptida i prijenosnu makromolekulu. U prednosnoj izvedbi, tvorba u vodi .netopivog kompleksa posredovana je barem djelomično ionskim interakcijama između farmaceutski aktivnog peptida i prijenosne makromolekule. U tim izvedbama, farmaceutski aktivan peptid je kationski, a prijenosna makromolekula je anionska, ili je farmaceutski aktivan peptid anionski, a prijenosna makromolekula je kationska. U drugoj izvedbi, stvaranje u vodi netopivog kompleksa je posredovano barem djelomično hidrofobnim interakcijama između farmaceutski aktivnog peptida i prijenosne makromolekule. U prednosnoj izvedbi, peptid upotrijebljen u kompleksu je viševalentni kationski peptid, kao što je dvovalentan ili trovalentan kationski peptid, a prijenosna makromolekula je anionska makromolekula.
Farmaceutski sastavi prema izumu omogućuju subjektu trajno oslobađanje peptida in vivo nakon davanja sastava, pri se čemu trajanje trajnog oslobađanja može mijenjati oviso o koncentraciji peptida i upotrijebijenoj prijenosnoj makromolekuli upotrijebijenoj za tvorbu kompleksa. na primjer, u jednoj izvedbi u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje peptida barem tjedan dana nakon davanja farmaceutskog sastava. U drugoj izvedbi u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje peptida barem dva tjedna nakon davanja farmaceutskog sastava. U slijedećoj izvedbi u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje peptida barem tri tjedna nakon davanja farmaceutskog sastava. U još jednoj izvedbi u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje peptida barem četiri tjedna nakon davanja farmaceutskog sastava.
Formulacije koje osiguravaju trajno oslobađanje duljeg ili kraćeg trajanja također su obuhvaćene izumom, kao što su formulacije koje osiguravaju neprekidno oslobađanje tijekom 1 dana, 1-7 dana, mjesec dana, dva mjeseca, tri mjeseca i slično.
Svaka veličina peptida može biti prikladna za upotrebu u kompleksu ako peptid ima sposobnost stvaranja u vodi netopivog nekovalentnog kompleksa s prijenosnom makromolekulom na osnovi miješanja peptida i prijenosne makromolekule. Međutim, u određenim prednosnim izvedbama, peptid je duljine pribl. 5 do pribl. 20 mino kiselina. Mnoštvo farmaceutski aktivnih peptida može se upotrijebiti u formulacijama, čiji neograničavajući primjeri uključuju LHRH analoge (o kojima će biti još riječi u nastavku), bradikinin analoge, paratiroidni hormon, adenokortikotrofni hormon (ACTH), kalcitonin i analoge vazopresina (npr. 1-de-amino-8-D-arginin vazopresin (DDAVP)).
Iako mnoštvo prijenosnih makromolekula može biti prikladno za tvorbu u vodi netopivih kompleksa prema izumu, prednosne makromolekule su polimeri. U prednosnoj izvedbi prijenosna makromolekula je anionski polimer, kao što je anionski derivat polialkohola ili njegov fragment. Anionske jedinice s kojima se polilakohol može derivirati uključuju na primjer karboksilatne, fosfatne ili sulfatne skupine. U posebnoj izvedbi anionski polimer je anionski derivat polisaharida ili njegov fragment. Prijenosna makromolekula može sadržavati jednu molekulsku vrstu (npr. jedan tip polimera) ili dvije ili više različitih vrsta molekula (nr. mješavinu dvaju tipova polimera). Primjeri specifičnih tipova polimera uključuju karboksimetilcelulozu, algin, alginat, anionske acetatne polimere, anionske akrilne polimere, ksantan gume, natrijev škrobni glikolat, i njegove fragmente, derivate i njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i anionske derivate karaginana, anionske derivate poligalakturonske kiseline, i sulfatirane i sulfonirane derivate polistirena. Primjeri kationskih polimera uključuju poli-L-lizin i druge polimere bazičnih amino kiselina.
U izvedbi prema izumu kojoj se daje posebnu prednost pepti.d u vodi netopivog kompleksa je LHRH analog, na primjer LHRH agonist, ili još bolje LHRH antagonist. Takovi LHRH analozi tipično imaju duljinu od 10 amino kiselina. Prednosni LHRH antagonisti uključuju LHRH antagoniste koji sadrže peptidni spoj u kojem ostatak peptidnog spoja odgovara amino kiselini na položaju 6 prirodnog HLRH sisavca koji sadrži strukturu D-asparagina (D-Asn). Kako se ovdje rabi pojam "struktura D-asparagina" uključuje D-Asn i analoge, drivate i njegove mimetike koji zadržavaju funkcionalnu aktivnost kao D-Asn. Ostali prednosni LHRH antagonisti uključuju LHRH antagoniste koji sadrže peptidni spoj koji sadrži strukturu:
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J
u kojoj
A je piro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar ili Ac-D-Pal,
B je His ili 4-Cl-D-Phe,
C je Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal, D-Pal(N-O) ili D-Trp,
D je Ser,
E je N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg ili Ile;
F je
gdje
R i X međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil; i
L uključuje malu polarnu jedinicu;
G je Leu ili Trp;
H je Lys(iPr), Gln, Met ili Arg;
I je Pro; i
J je Gly-NH2 ili D-Ala-NH2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Pojam "mala polarna jedinica" odnosi se na jedinicu koja ima mali prostorni volumen i relativno je polarna. Polarnost se mjeri kao hidrofilnost pomoću P skale. Kao referenca za mjerenje hidrofobnosti spoja uzet je koeficijent diobe P između 1-oktanola i vode. Hidrofobnost se može izraziti kao log P, logaritam koeficijenta podjele (Hansch et al., Nature 194:178 (1962); Fujita et al., J. Am. Chem. Soc. 86:5175 (1964)). Standardne tablice hidrofobnosti za mnoge molekule i konstante lipofilnosti (hidrofobnosti) supstituenata (označene s π) za mnoge funkcionalne skupine su dostupne (vidi npr. Hansch i Leo, "Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology", Wiley, New York, New York, (1979)).
Hidrofilnost širokog raspona mogućih hidrofilnih jedinica može se prilično dobro predvidjeti pomoću tih tablica. Na primjer, izmjereni log P (oktanol/voda) za naftalen je 3,45. Konstanta supstituenta p za -O H je -0,67. Stoga predviđeni log P za β-naftol je 3,45 + (-0,67) = 2,78. Ta se vrijednost dobro slaže s izmjerenim log P za β-naftol, koji je 2,84. Kako se ovdje rabi, pojam "mala polarna jedinica" odnosi se na jedinice koje imaju log P između -1 i +2 i prostorni volumen koji je manji od prostornog volumena Trp.
U određenim izvedbama L uključuje malu polarnu jedinicu pod uvjetom da F nije D-Cit, D-Hci ili niži alkilni derivat od D-Cit ili D-Hci.
Ponajprije F je odabran iz skupine koju čine D-Asn, D-Gln i D-Thr. Još bolje, F je D-Asn. E je ponajprije tirozin (Tyr) ili N-metil-tirozin (N-Me-Tyr). U izvedbi kojoj se daje posebnu prednost, LHRH antagonist ima slijedeću strukturu: Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH. Kompleks prema izumu kojem se daje posebnu prednost sadrži PPI-149 i karboksimetilcelulozu.
Osim u vodi netopivog kompleksa, farmaceutske formulacije prema izumu mogu sadržavati dodatne farmaceutski prihvatljive nosače i/ili pomoćne tvari. Kako se ovdje rabi, "farmaceutski prihvatljiv nosač" uključuje u svakom slučaju otapala, disperzna sredstva, prevlake, antibakterijska i protugljivična sredstva, izotonična i sredstva za usporavanje apsorpcije, i slične fiziološki kompatibilne tvari. Ponajprije, nosač je prikladan za intravensko, intramuskularno, subkutano ili parenteralno davanje (npr. injekcijom). Pomoćne tvari uključuju farmaceutski prihvatljive stabilizatore i sredstva za rastvaranje.
Osim farmaceutskih formulacija LHRH analoga u kompleksu s prijenosnom makromolekulom, izum nadalje obuhvaća pakirane formulacije koje sadrže takove komplekse i injekcije koje sadrže takove komplekse. Na primjer, izum osigurava pakirane formulacije na liječenje subjekta za stanje koje se može liječiti s HLRH analogom, koje uključuju u vodi netopiv kompleks LHRH analoga (ponajprije PPI-149) i prijenosne makromolekule (ponajprije karboksimetilceluloze) , pakiran zajedno s uputama za upotrebu u vodi netopivog kompleksa za liječenje subjekta u stanju koje se može liječiti s LHRH analogom. U drugoj izvedbi izum osigurava injekciju koja ima volumen u kojem se nalazi u vodi netopiv kompleks LHRH analoga (ponajprije PPI-149) i prijenosne molekule (ponajprije karboksimetilceluloze).
Kompleks prema izumu pripravljen je miješanjem peptida i prijenosne makromolekule pod takovim uvjetima da nastaje u vodi netopiv kompleks peptida i prijenosne makromolekule. S tim u skladu drugi aspekt izuma odnosi se na metodu za pripravljanje farmaceutskih formulacija. U jednoj izvedbi metoda uključuje:
osiguravanje peptida i prijenosne makromolekule;
miješanje peptida i prijenosne makromolekule pod takovim uvjetima da peptid i prijenosna makromolekula tvore u vodi netopiv kompleks; i
pripravljanje farmacutske formulacije koja sadrži u vodi netopiv kompleks. Na primjer, otopina peptida i otopina prijenosne makromolekule se miješaju sve dok se iz otopine istaloži u vodi netopiv kompleks peptida i prijenosne makromolekule. U određenim izvedbama, otopine peptida i prijenosne makromolekule su vodene otopine. Alternativno, ako peptid ili prijenosna molekula (ili oboje) nije topivo u vodi prije njihovog miješanja, tada se, prije miješanja dviju komponenata kompleksa, peptid i/ili prijenosna makromolekula može otopiti u otapalu koje se miješa s vodom kao što je alkohol (npr, etanol) . U drugoj izvedbi metode pripravljanja u vodi netopivog kompleksa, otopina peptida i otopina prijenosne makromolekule miješaju se i griju sve dok se u vodi netopiv kompleks peptida i prijenosne makromolekule istaloži iz otopine. Količine peptida i prijenosne makromolekule potrebne za dobivanje u vodi netopivog kompleksa mogu se mijenjati ovisno i dotičnom upotrijebljenom peptidu i prijenosnoj makromolekuli, dotičnom upotrijebljenom otapalu (otapalima) i/ili primijenjenom postupku za dobivanje kompleksa. Tipično, međutim, peptid se uzima u molarnom suvišku u odnosu prema aminonskoj molekuli. Često, peptid je također u težinskom suvišku, kako je pokazano u primjerima. U određenim izvedbama prijenosna makromolekula je ponajprije karboksimetilceluloza, a peptid je ponajprije PPI-149, i miješaju se u omjeru od 0,2:1 (masa/masa) prij.enosne makromolekule prema peptidu. U raznim drugim izvedbama omjer prijenosne makromolekule prema peptidu (masa/masa) može biti na primjer 0,5:1; 0,4;1; 0,3:1; 0,25:1; 0,15:1 ili 0,1:1. Primjeri uvjeta i postupaka za pripravljanje u vodi netopivog kompleksa prema izumu, koji ne ograničavaju izum, opisani su nadalje u primjerima 1-5 i 8-9.
Talog kompleksa peptid/makromolekule, istaložen iz otopine, može se odstraniti iz otopine metodama pozantim u struci, kao filtracijom (npr. kroz najlonsku membranu od 0,45 mikrona), centrifugiranjem i slično. Zatim se skupljenu pastu može osušiti (npr. u vakuumu ili u peći pri 70°C) i krutu tvar se može samljeti ili usitniti do pudera metodama poznatim u struci (npr. u mlinu čekićaru ili lomljenjem, ili mrvljenjem u tarioniku s tučkom) . Da se dobije ujednačenu razdiobu čestica, nakon mljevenja ili uprašnjavanja, prah se može prosijati kroz sito (ponajprije sito 90 mikrona) . Čak štoviše, dobivenu pastu se može smrznuti i liofilizirati do suhog. Praškasti oblik kompleksa može se dispergirati u otopinu nosača da se dobije tekuću suspenziju ili polu-krutu disperziju prikladnu za injekciju. S tim u skladu, u raznim izvedbama, farmaceutska formulacija izuma je suha kruta tvar, tekuća suspenzija ili polu-kruta disperzija. Primjeri tekućih nosača prikladnih za upotrebu u tekućim suspenzijama uključuju otopine soli, glicerinske otopine i otopine lecitina.
U drugoj izvedbi, farmaceutska formulacija prema izumu je sterilna formulacija. Na primjer, nakon oblikovanja u vodi netopivog kompleksa, kompleks se može sterilizirati, ponajprije s gama zrakama ili sterilizacijom s elektronskim snopom. S tim u skladu metoda prema izumu za pripravljanje gore opisane farmaceutske formulacije može nadalje .uključiti serilizaciju u vodi netopivog kompleksa pomoću gama zraka ili elektronskog snopa. Ponajprije, formulacija se sterilizira pomoću gama zraka primjenom doze gama zračenja od najmanje 15 KGy. U drugim izvedbama, formulacija se sterilizira pomoću gama zraka primjenom doze gama zračenja od najmanje 19 KGy ili najmanje 24 KGy. Kako je prikazano u primjeru 11, formulacije prema izumu nakon gama zračenja ostaju prihvatljivo postojane.
Alternativno, za pripravljanje sterilne farmaceutske formulacije, u vodi netopiv kompleks može se izolirati primjenom uobičajenih postupaka sterilizacije (npr. upotrebom sterilnih polaznih materijala i izvođenjem aseptičkih postupaka proizvodnje). U skladu s drugom izvedbom metode za pripravljanje gore opisane farmaceutske formulacije, u vodi netopiv kompleks se stvara primjenom aseptičkih postupaka.
Metode oblikovanja u vodi netopivog kompleksa prema izumu opisane su nadalje u primjerima 1-5 i 8-9. Farmaceutske formulacije, koje uključuju pudere, tekuće formulacije, polu-krute disperzije, suhe krute tvari (npr. liofilizirane krute tvari), i njihove sterilizirane oblike (npr. s gama zrakama), pripravljene u skladu s metodama prema izumu, također su obuhvaćene izumom.
Nadalje, u drugom aspektu izum se odnosi na metode upotrebe farmaceutskih formulacija prema izumu za liječenje subjekta koji pati od stanja koje se može liječiti s farmaceutski aktivnim peptidom uključenim u kompleks netopiv u vodi. S tim u skladu, u prednosnoj izvedbi, izum osigurava metodu za liječenje subjekta u stanju koje se može liječiti s LHRH analogom, koja uključuje davanje subjektu farmaceutske formulacije koja sadrži u vodi netopiv kompleks LHRH analoga i prijenosne makromolekule.
Farmaceutska formulacija može se dati subjektu bilo kojim putem prikladnim za postizanje željenog (željenih) teraputskog (teraputskih) rezulata, iako su prednosni načini davanja parenteralna, posebno intramuskularna (i.m.) injekcija i subkutana/intradermalna (s.c./i.d.) injekcija. Alternativno, formulacija se subjektu može dati oralno. Ostali prikladni parenteralni putevi uključuju intravensku injekciju, davanje kroz usta, trandermalno davanje i rektalno, vaginalno ili davanje dišnim putevima. Treba zabilježiti, da ako se formulacija, koja data i.m. ili s.c./d.m. osigurava trajno oslobađanje kroz tjedan do mjesec dana, dade alternativnim putem, tada ne može doći do trajnog oslobađanja sredstva za isto vrijeme, zbog oslobađanja sredstva drugim fiziološkim mehanizmima (tj . oblik doziranja mora se osloboditi s mjesta davanja tako da se produljeni terapeutski učinci ne opažaju tijekom jednako dugog vremenskog perioda kao što se opaža s i.m. ili s.c./i.d. injekcijom).
Farmaceutska formulacija sadrži terapeutski učinkovitu količinu LHRH analoga. "Terapeutski učinkovita količina" odnosi se na količinu s kojom se, pri potrebnim doziranjima i tijekom potrebnog vremena, može polučiti željeni rezultat. Teraputski učinkovita količina LHRH analoga može se mijenjati ovisno o faktorima kao što je stanje bolesti, starost i tjelesna težina pojedinca, te o sposobnosti LHRH analoga (samog ili u kombinaciji s jednim ili više drugih lijekova) da izazove željenu reakciju pojedinca. Režim doziranja može se prilagoditi tako da se dobije optimalan terapeutski odgovor. Također, terapeutski učinkovita količina je ona pri kojoj su svi toksički ili štetni učinci anatgonista prevladani s terapeutski korisnim učincima. Bez namjere za ograničenjem, raspon terapeutski učinkovite količine LHRH analoga je od 0,01 do 10 mg/kg. Prednosna doza HLRH analoga PPI-149 za trajno smanjenje razine testosterona u plazmi kroz 28 dana je približno 50 mg (izra.ženo kao slobodan peptid) u volumenu tekuće suspenzije od približno 1 ml ili manje. Treba primijetiti da se vrijednosti doziranja mogu mijenjati ovisno o ozbiljnosti stanja koje se ublažava. Porazumijeva se, nadalje, da se za svaki pojedini subjekt treba prilagoditi specifičan režim doziranja tijekom vremena u skladu s pojedinačnom potrebom i stručnom procjenom nadležne osobe ili nadzorom davanja sastava, te da su ovdje gore navedeni režimi doziranja samo primjeri i nije im namjera ograničenje smisla ili praktične primjene koja je predmet patentne zaštite.
Metoda liječenja prema izumu može se primijeniti za liječenje različith stanja, bolesti i poremećaja u kojima davanje LHRH analoga ima željeni klinički učinak. Primjeri bolesti i poremećaja uključuju vrste raka ovisne o hormonima, kao što je rak prostate, rak dojke, rak jajnika, rak maternice i rak testisa, benigna hipertrofija prostate, preuranjen pubertet, endometrioza i tumor maternice. S tim u skladu izum osigurava metode liječenja tih bolesti i poremećaja davanjem farmaceutske formulacije prema izumu. K tome, LHRH analozi se mogu primijeniti za mijenjanje plodnosti. S tim u skladu, metode prema izumu također se mogu primijeniti pri oplodnji in vitro i u svrhu kontracepcije.
U izvedbi, kojoj se daje posebnu prednost, metoda se primjenjuje za liječenje raka prostate, upotrijebljeni LHRH analog u formulaciji je LHRH antagonist, ponajprije PPI-149, i metoda.omogućuje trajno oslobađanje LHRH analoga in vivo barem četiri tjedna nakon intramuskularnog ili subkutanog davanja. LHRH analog, ponajprije PPI-149, formuliran prema izumu, može se upotrijebiti za inhibiciju rasta stanica raka prostate, davanjem LHRH analoga subjektu koji pati od raka prostate. Čak štoviše, LHRH antagonist, ponajprije PPI-149, formuliran prema izumu, može se upotrijebiti za inhibiciju osciliranja testosterona koje prati upotrebu LHRH agonista prethodnim davanjem LHRH antagonista, ponajprije PPI-149, subjektu koja pati od raka prostate prije započinjanja terapije s LHRH agonistom. Metode inhibicije osciliranja testosterona induciraneg s LHRH agonistom, i druge metode za liječenje raka prostate upotrebom LHRH antagonista, na koje se formulacije predloženog izuma mogu aplicirati, opisane su, nadalje, u US patentnoj prijavi ser. br. 08/573,109 pod naslovom "Methods for Treating Prostate Using LHRH Antagonists", podnesenoj 15. prosinca 1995, i u djelomičnom nastavku te patentne prijave ser. br. 08/755,593, također pod naslovom "Methods for Treating Prostate Using LHRH Antagonists", podnesenoj 25. studenog 1996, čiji sadržaji su ugrađeni u objavljenju PCT patentnu prijavu WO 97/22357.
Cjelokupni sadržaji US patentnih prijava i objavljenih PCT patentnih prijava ovdje su izričito ugrađeni kao reference.
Specifični postupci za tvorbu kompleksa farmaceutski aktivnog peptida s prijenosnim makromolekulama prikazani su ovdje u primjerima 1-5. Također su opisani rezultati ispitivanja koji pokazuju da kompleks koji sadrži LHRH antagonist mogu omogućiti trajno oslobađanje farmaceutski aktivnog peptida in vivo (primjer 6) i mogu inhibirati osciliranja testosterona izazvano s LHRH agonistom (primjer 7). Slijedeće primjere, koji dalje prikazuju izum, ne smije se smatrati ograničenjem izuma. Sadržaj svih referenci, patenata i objavljenih patentnih prijava, koje se citiraju u ovoj patentnoj prijavi, ovdje su ugrađeni kao referenca.
Primjer 1
100 ml otopine LHRH antagonista PPI-149 pripravi se otapanjem 6,25 g/ml PPI-149 u vodi. Jednaki uzorak (najmanje 100 ml) USP karboksimetilceluloze natrija (CMC) (stupnja niske viskoznosti, Hercules Chemical Co.) pripravi se s 0,125% masa/volumen i miješa se dok se otopi. Jednaki dijelovi otopina PPI-149 i CMC se pomiješaju, čime se dobije omjer CMC:peptid od 0,2:1 masa/masa)) i dobije se krutu tvar. Krutu tvar se miješa preko noći i zatim se skupi filtracijom preko najlonskog filtera od 0,45 mikrona. Procjenom otopine filtrata pomoću HPLC vidi se da je najmanje 95% spoja PPI-149 pretvoreno u kruti kompleks i da je odstranjen iz otopine. Dobivenu bijelu pastu se dva puta protrlja s vodom i prenese u bočice, te osuši u vakuumu. Nakon 72 sata sušenja dobije se 633 mg bijelog praha. Kruti materijal se zatim usitni u tarioniku s tučkom. Elemenarnom analizom utvrđeno je da kompleks sadrži 75% peptida.
Primjer 2
25 mg PPI-149 otopi se u l ml vode. K tome se doda l ml 0,5%-tne karboksimetilceluloze natrija. Nakon miješanja od smjese nastane svilenkasta bijela kruta tvar. Smjesu se grije pet minuta pod refluksom i nastane bijeli pahuljast talog. Taj se materijal izolira centrifugiranjem/ dekantiranjem. Krutu tvar se ponovno suspendira i ponovno se skupi centrifugiranjem. Ispitivanje otopine filtrata pomoću HPLC pokazuje da je najmanje 90% spoja PPI-149 pretvoreno u kruti kompleks. Bijeli talog se osuši u vakuumu i kruti materijal se zatim usitni u tarioniku s tučkom. Elementarnom analizom utvrđeno je da kompleks sadrži 77% peptida.
Primjer 3
50 mg PPI-149 otopi se u 2 ml 5%-tnog manitola i pomiješa se s 2 ml 0,5%-tne karboksimetilceluloze (niske viskoznosti, Spectrum Quality Chemicals). Smjesu se miješa i odmah se dobije bijeli talog. Tu se suspenziju smrzne i liofilizira do suhog. Dobije se kompleks koji trajno oslobađa PPI-149.
Primjer 4
25 mg PPI-149 otopi se u 1 ml vode. K tome se doda 1 ml 0,5%-tnog natrijevog alginata, USP (Spectrum). Nakon miješanja u smjesi se odmah stvori bijeli talog. Taj se materijal izolira centriugiranjem/dekantiranjem. Krutu tvar se ponovno suspendira u vodi i ponovno skupi centrifugiranjem. Bijeli talog se osuši u vakuumu. Elementarnom analizom dobiven je sadržaj peptida od 66%.
Primjer 5
25 mg PPI-149 otopi se u 1 ml vode. Doda se amonijak da se namjesti pH na 11,0. K tome se doda 1 ml 0,5%-tne alginske kiseline, USP (Spectrum). Nakon miješanja u smjesi odmah nastane bijeli talog. Taj se materijal izolira centriugiranjem/dekantiranjem. Krutu tvar se ponovno suspendira u vodi i ponovno skupi centrifugiranjem. Bijeli talog se osuši u vakuumu. Elementarnom analizom dobiven je sadržaj peptida od 79%.
Primjer 6
U vodi netopiv kompleks HLRH antagonista PPI-149 i karboksimetilceluloze, pripravljen je sukladno prethodnim primjerima. Pripravljena je suspenziju PPI-149/CMC i jednostruka doza ubrizgana je intramuskularno štakorima i psima. Doziranje za štakore bilo je 50 µg/kg/dnevno x 60 dana, a doziranje za pse 40 µg/kg/dnevno x 28 dana. Razine testosterona u plazmi (u ng/ml) određene su u različito vrijeme kao mjera aktivnosti LHRH antagonista u životinji. Tipični rezultati, prikazani u dijagramu na slici 1, pokazuju da intramuskularna injekcija kompleksa PPI-149/CMC dovodi do trajnog potiskivanja razina testosterona u plazmi tijekom najmanje 42 dana kod štakora i najmanje 28 dana kod pasa (prikazano s bijelim kvadratićima na slici 1), što pokazuje trajno oslobađanje LHRH antagonista. RazinePPI-149 (u ng/ml) u plazmi bile su također promatrane u životinjama (prikazano sa crnim kvadratićima na slici 1). Početna vršna vrijednost PPI-149 opažena je otprilike za prvih osam dana, nakon čega se PPI-149 uglavnom ne može dokazati u plazmi. Unatoč nemogućnosti dokazivanja PPI-149 u plazmi nakon pribl. 8 dana, rezultati razine testosterona pokazuju da je PPI-149 bio stalno terapeutski učinkovit tijekom pokusa in vivo.
Primjer 7
U vodi netopiv kompleks HLRH antagonista PPI-149 i karboksimetilceluloze pripravljen je sukladno prethodnim primjerima. Pripravljena je suspenzija PPI-149/CMC i jednostruka doza ubrizgana je intramuskularno štakorima na dan 0. Na dan 30 štakorima je ubrizgan LHRH agonist Lupron® (leuprolid). Razine testosterona u plazmi (u ng/ml; prikazane kao bijeli kvadratići na slici 2) određene su u različito vrijeme kao mjera aktivnosti LHRH antagonista u životinji. Razine PPI-149 (u ng/ml) u plazmi bile su također promatrane u životinjama (prikazane sa crnim kvadratićima na slici 2). Tipični rezultati, koje prikazuje dijagram na slici 2, pokazuju da prethodna obrada s PPI-149/CMC kompleksom brzo smanjuje razinu testosterona do razine kastracije, i da, čak štoviše, blokira osciliranje testosterona inducirano s LHRH agonistom. Unatoč nemogućnosti dokazivanja PPI-149 u plazmi nakon pribl. 8 dana, rezultati razine testosterona pokazuju sa je PPI-149 bio stalno terapeutski učinkovit tijekom pokusa in vivo.
Primjer 8
U ovom primjeru u vodi netopiv kompleks oblikovan je između LHRH analoga PPI-258 i karboksimetilceluloze (CMC). PPI-258 ima strukturu: acetil-D-naftil-alanil-D-4-Cl-fenil-alanil-D-piridil-alanil-L-seril-L-tirozil-D-asparaginil -L-leucil-L-Ne-izopropil-lizil-L-propil-D-alanil-amid. Za pripravljanje PPI-258/CMC depota u 29,72 ml vode doda se 174,8 mg (148,6 mg neto) PPI-258 i materijal je miješa do do nastanka suspenzije i otapanja peptida. K toj miješanoj otopni doda se 1,85 ml 2%-tne otopine natrijeve CMC (Hercules). Odmah se vidi talog krute tvari. Nakon grijanja do refluksa, suspenzija postane prozirna i tada se pojavi bijeli talog. Nakon 5 minuta refluksa, reakcijsku smjesu se ohladi i krutu tvar se izolira centrifugiranjem. Krutu tvar se protrlja s vodom i osuši preko noći u vakuumu. Suhi prah se usitni do pudera u tarioniku s tučkom i prosije kroz sito od nerdajućeg čelika veličine 90 mikrona. Prosijan puder (sito 90 mikrona) se skupi i analizira. Ukupno je dobiveno 198,4 mg suhe krute tvari iz čega je nakon mljevenja dobiveno 110,8 mg pudera selektirane veličine čestica. Analiza je pokazala slijedeći sastav proizvedenog kompleksa: peptid PPI-258 - 80%, CMC - 18,8%, voda - 6,6%.
Primjer 9
U ovom primjeru u vodi netopiv kompleks oblikovan je između LHRH analoga Cetrolixa™ (poznatog također kao SB-75) i karboksimetilceluloze (CMC). Cetrolixa ima strukturu: acetil-D-naftil-alanil-D-4-Cl-fenil-alanil-D-piridil -alanil-L-seril-L-tirozil-D-citrulil-L-leucil-L-arginil-L-prolil-D-alanil-amid. Za pripravu depota Cetrolix/CMC k 17,4 ml vode doda se 102,8 mg (87 mg neto) CetrolixaTM i materijal se miješa da se peptid suspendira i otopi. K miješanoj otopini doda se 1,1 ml 2%-tne otopine natrij CMC (Hercules). Odmah se opaža grudasti talog. Suspenziju se grije 5 minuta pod refluksom i ohladi, čime se dobije bijeli talog. Krutu tvar se izolira centrifugiranjem, ispere s vodom i osuši preko noći u vakuumu. Suhi prah usitni se u puder u tarioniku s tučkom i prisije kroz sito od nerdajućeg čelika veličine 90 mikrona. Puder je skupljen i analiziran. Ukupni dobitak bio je 95 mg suhe krute tvari, od koje je nakon mljevenja dobiveno 60 mg pudera selektirane veličine čestica. Analiza je pokazala slijedeći sastav proizvedenog kompleksa: peptid CetrolixTM - 75%, CMC - 20,7%, voda - 6,5%.
Primjer 10
U ovom primjeru in vivo je ispitano trajno oslobanje triju različitih LHRH analoga, PPI-149, PPI-258 i Cetrolixa , pripravljenih kao CMC depot formulacija, kako je opisano u tri prethodna primjera. Ispitane su tri različite formulacije vehikla, otopine soli, glicerina (15% glicerin/4% dekstroza) i lecitina. Upotrijebljeni su štakori Sprague_Dawley (25 mužjaka s rasponom težine od 300-325 g) i učinkovitost analoga određena je na osnovi smanjenja razina testosterona u plazmi.
Doziranja i način davanja bili su slijedeći:
[image]
Stvarna doza peptida bila je 300 µg/ kg /dnevno kroz 30 dana, i data je kao jednostruka intramuskularna (IM) injekcija od 200 µL ili subkutana (SC) injekcija s 2,7 mg/štakoru. Ukupni potreban volumen za ubrizgavanje skupini od 5 štakora bio je 1,3 ml pri koncentraciji od 13,5 mg/ml aktivnog peptida. Volumen injekcije držan je konstantnim, a količina pudera podešena je prema ukupnom sadržaju peptida kako slijedi:
[image]
Jednostruka intramuskularna injekcija od 200 µl ili subkutana injekcija ispitnog proizvoda data je pod anestezijom u gornji bok lijeve stražnje noge ili pod kožu između lopatica, na dan 0.
Za ispitivanje razine testosterona u plazmi iz retroorbitalnog sinusa uzeto je 0,4 ml krvi na dan 1 nakon doziranja i na dane 3, 7, 14, 21, 28 i 35. Za određivanje razina testosterona u plazmi standardnim metodama, krv je prerađena u plazmu i smrznuta na suhom ledu
Tipični rezultati, prikazani na slikama 3A-3C, pokazuju da su razine testosterona u plazmi u mužjacima Sprague-Dawley štakora bile smanjene, a niske razine održale su se najmanje 28 dana, odnosno 50 dana, kao odgovor na trajno oslobađanje LHRH analoga PPI-149, PPI-258 i Cetrolixa™ pripravljenih kao CMC depot formulacija (prikazanih na slikama 3A, 3B i 3C) . Ti rezultati pokazuju da su sve tri formulacije učinkovite glede smanjenja razine testosterona u plazmi in vivo i da se tijekom vremena održava smanjena razina testosterona u plazmi.
Primjer 11
U ovom primjeru formulacije PPI-149-CMC izložene su gama zračenju u svrhu sterilizacije, zatim su ocijenjena fizička i kemijska svojstva formulacija. Dolje navedeni podaci pokazuju da su γ zrake sredstvo koje pri sterilizaciji PPI-149-CMC depot održava sposobnim za život.
Postojanost peptida
Približno 40 mg od svake izlirane šarže PPI-149-CMC-a posebno je pakirano (u prostoru bez pristupa zraka) u staklene bočice tipa broj 1, začepijene s gumenim i aluminijskim čepovima. Bočice su zatim izložene različitim nominalnim dozama gama zračenja. Dvije bočice su analizirane s obzirom na čistoću peptida (izraženu u %) pri svakoj razini ekspozicije γ-zračenju za svaku od dviju šarži. Rezultati pokazuju da doze γ-zračenja do i uključiv 24 KGy, PPI-149-CMC dosljedno pokazuju manje od 2% smanjenja čistoće peptida (određene profilom nečistoće pomoću HPLC). Druga studija, u kojoj su primijenjene više doze gama ekspozicije, provedena je na dodatnoj laboratorijskoj šarži PPI-149-CMC. Izložen visokim dozama γ-zračenja, kompleks PPI-149-CMC pokazao je izvanrednu dobru postojanost.
Slijedeća studija prethodne formulacije uključena je za usporedbu profila degradacije dobivenog nakon γ-zračenja kompleksa PPI-149-CMC u injekcijskoj otopini PPI-149 držanoj u autoklavu (1 mg/ml). Pripravljena su dva uzorka: a) PPI-149-CMC eksponiran s 19 KGy γ-zračenja; b) PPI-149 otopina (1 mg/mL) držana u autoklavu (121°C/20 minuta). HLPC kromatogrami dvaju uzoraka pokazali su da je profil degradacije uzoraka izgledao kvalitativno slično (pokazuju slična relativna vremena retencije glavnih pikova).
Postojanost pri skladištenju pod nepovoljnim uvjetima nakon gama zračenja
Također su provedene studije skladišenja pod nepovoljnim uvjetima za bočice nakon gama zračenja. Začepijene bočice s dvjema laboratorijskim šaržama PPI-149-CMC izložene su gama zračenju od 19 KGy i odložene pri 25°C, 37°C i 50°C kroz jedan mjesec. Podaci kemijske postojanosti dobiveni u tim studijama prethodnih formulacija pokazuju da gama zračenje dozom od 19 KGy i nakon toga skladištenje pod nevoljnim uvjetima nema za podljedicu važniju kemijsku nepostojanost čak niti pod jako nepovoljnim uvjetima skladištenja (npr. tjedan dana pri 50°C) . Podaci dobiveni pri dozama gama zračenja sve do i uključiv 19 KGy i nakon skladištenja PPI-149-CMC-a 28 dana pri ili ispod 50°C, dosljedno pokazuje manje od 2% smanjenja čistoće peptida (određene kao profil nečistoće prema HPLC). Unatoč vidljivoj razlici početnog sadržaja vlage između dvije proučavane šarže, nikakva značajna razlika u čistoći peptida nije utvrđena u uzorcima za proučavanje stabilnosti početne preformulacije, niti u uzorcima koji su bili uskladišteni do mjesec dana.
Analiza veličine čestica u PPI-149-CMC
Razvijena je metoda za određivanje veličine čestica pomoću raspršivanja laserskog svjetla, koja se može primijeniti za proučavanje veličine čestica PPI-149-CMC-a. Da bi se pokazalo mogućnost primjene metode, prikazan je pokus s prethodnom formulacijom, koji je proveden za istraživanje djelovanja gama zračenja na veličinu čestica PPI-149-CMC-a. Pri tome, pokus je proveden s pretpostavkom da amorfni kruti materijali nakon skladištenja mogu biti unaprijed skloni sjedinjavanju čestica. Dva uzorka laboratorijske šarže PPI-149-CMC-a zapakirana su u staklene bočice tipa I, zatvorene sa sivim čepovima od butil gume i zabrtvijeni s aluminijskim čepovima. Ocjenjivanje čestica provedeno je prije i nakon izlaganja dozi gama zračenja od 15,5 KGy. Procjena čestice provedena je raspršivanjem laserskog svjetla (upotrebom Mealvernovog Mastersizera STM opremljenog s reverznim nizom leća). Uzorci od 20 mg za analizu veličine čestica pomoću raspršivanja laserskog svjetla dispergirani su u približno 0,5 ml deionizirane vode snažnim mućkanjem, zatim su stavljeni u ozvučenu kupelj 5 minuta pri sobnoj temperaturi. Nakon početnog osnovnog zbrajanja, proveden je kvalifikacijski pokus. Disperzija uzorka dodana je kap po kap u neprekidno punjeni spremnik (približno 60 ml nazivnog volumena) sve dok je dobiveno pribl. 20% zamračenja. Tijekom pokusa brzina rotacije mješalice održavana je pri 2700 okr. u minuti (plus osnovna provjera) . Pri toj brzini nisu se stvarali mjehurići izazvani vrtlogom, već se je održala odgovarajuća postojana disperzija. Provedeno je osam pretraživanja, analiza dobivenih rezultata pokazala je standardno odstupanje od <0,03% kao krajnju vrijednost uzetu u bilo kojoj točki podataka. Kad se je disperziju uzorka držalo u spremniku 15 minuta i ponovno pokrenulo, nije došlo do nikakve značajne promjene, što pokazuje odsutnost otapanja čestica tijekom pokusa.
Uzorci su analizirani primjenom gore datih parametara pokusa. Provedeno je osam pretraživanja i određen je prosječni promjer čestica. Zabilježene su dvije izrazite razdiobe veličine čestica, i sve čestice su imale jasnu gornju krajnju veličinu, pokazujući odsutnost agregacije čestica. Jedna šarža PPI-149-CMC imala je vidljivo niži prosječni volumni promjer prije gama zračenja nego uzorak nakon zračenja. Ta studija preformulacije pokazuje da su neke sjedinjene čestice nastale tijekom postupka sterilizacije.
Primjer 12
U ovom primjeru provedeni su pokusi s raznim preformulacijama u cilju istraživanje utjecaja gama zračenja, promjene temperature i vlažnosti na oblik PPI-149-CMC-a u krutom stanju.
Difrakcija X-zraka na prahu
U početnom pokusu dva uzorka od 60 mg PPI-149-CMC-a zapakirana su (u prostoru bez pristupa zraka) u staklene bočice tipa broj 1, začepljene sa sivim gumenim i aluminijskim čepovima. Zatim je jedan uzorak izložen dozi gama zračenja od 19,0 KGy. Zatim su dva uzorka od 60 ml u krutom obliku proučavana pomoću difrakcije X zraka na prahu. Difraktograni su uspoređeni prije i nakon izlaganja dozi od 19,0 KGy gama zračenja.
U slijedećoj studiji uzorak PPI-149-CMC-a od 60 mg (nakon ozračivanja) stavljen je u staklene bočice tipa I odložen na pet dana u prethodno uravnoteženoj komori konstantne vlage pri 50°C/75% relativne vlage. Neposredno nakon vađenja iz komore, posuda s uzorkom je začepijena sa sivim gumenim i s aluminijskim čepom. Difraktogram X-zraka na prahu tih uzoraka izloženih nepovoljnim uvjetima uspoređen je zatim s drugim uzorkom iste šarže koja je držana u zatovrenoj posudi pri sobnoj temperaturi. Uzorci su analizirani pomoću Siemensovog D500 automatskog difraktometra za prah s grafitnim monokromatorom i Cu (λ = 1,5 Å), izvor X-zraka radio je pri 50 kV, 40 mA. Područje pretraživanja dva-theta bilo je pri 4-40° s primjenom prozora stupnja pretraživnja od 0,05°/1,2 sekunde po stupnju. Širine raspora bile su postavljene na br. (1)1°, (2)1°, (3)1°, (4)0,15° i (5) 0,15° debljine. Dva-theta kalibracija provedena je upotrebom NBS tinjca (SRM 675) kao standarda. Uzorci su analizirani upotrebom nulte ploče osnovnog uzorka.
Podaci pokazuju da prije gama zračenja PPI-149-CMC nema vidljive kristalinične ili pseudo-kristalinične strukture. U stvari, on pri difrakciji X-zraka na prahu pokazuje karakteristiku strukture amorfne krute tvari (široka grba između 2-20° 20, bez značajnih vršnih vrijednosti na difraktogramu). Nakon zračenja uzorak PPI-149-CMC pokazuje stvara difrakcijsku karakteristiku strukture vrlo sličnu onoj od neozračenog uzorka, pokazujući da obrada gama-zračenjem (s dozom do i uključiv 19 KGy) ne uzrokuje u materijalu vidljiv polimorfni prijelaz krutog stanja. Na sličan način, uzorak PPI-149-CMC izložen nepovoljnom utjecaju temperature i vlage stvara vrlo sličnu difrakcijsku karakteristiku strukture za obadva uzroka, naime za neozračeni i za ozračeni uzorak, što jako ukazuje da PPI-149-CMC nema loše sklonosti prema polimorfnom prijelazu krutog stanja u materijalu.
Higroskopnost
Proučavanja preformulacije PPI-149-CMC (nakon zračenja) provedena su sa ciljem da se utvrdi ravnotežno uzimanje vlage (mjereno prirastom težine) pri konstantnoj temperaturi (25°C) pod različitim uvjetima relativne vlage. Analize ravnotežne vlage (% vlage) kao funkcije relativne vlage (% relativne vlage) pokazuju da sadržaj vlage postupno raste sve do približno 80% relativne vlage. Pri visokoj relativnoj vlazi (95% rel.vl.) PPI-149-CMC mogao je upiti značajnu količinu vlage. Pri relativnoj vlazi od 80% ili ispod 80% rel. vi., značajne mjere opreza u smislu zaštite od vlage pokazale su se nepotrebnim; stoga se određeni stupnjevi proizvodnje mogu provesti pod uvjetima atmosferske vlage (pod uvjetom da se izbjegavaju ekstremne vlage).
Primjer 13
U ovom primjeru provedena su proučavanja otapanja PPI-149-CMC. Pokusi su provedeni primjenom uvjeta potapanja i bez njih. PPI-149-CMC ima približnu topivost od 100 µg/ml (mjereno i izraženo kao slobodan peptid) pri 25°C u 0,1 M otopini soli s fosfatnim puferom, pri pH 7,3. Pod uvjetima potapanja (definiranim kao <10% zasićenja topivosti u sistemu pri datoj temperaturi), čak i bez miješanja, PPI-149-CMC se otopi brzo (mjereno i izraženo kao slobodan peptid). U sličnom pokusu ravnotežna topivost PPI-149-CMC određena je (mjereno i izraženo kao slobodan peptid) pri 25°C u 0,1 M otopini soli s fosfatnim puferom pri pH 7,4, pri čemu su uzeta tri uzorka: PPI-149-CMC sam, PPI-149-CMC u prisutnosti 10% dodatnog (težinski) PPI-149-CMC (izražen kao slobodan peptid ali unešenog kao PPI-149 zajedno s pridruženim acetatom) i PPI-149-CMC u prisutnosti 50% dodatne (težinski) natrijeve karboksimetilceluloze USP. Sva tri uzorka pokazala su prividno sličnu ravnotežnu topivost peptida. U odabranom puferskom sistemu koji približno odgovara fiziološkim uvjetima, čini se da prisutnost dodatne slobodne karboksimetilceluloze ili vrste peptida prisutne u PPI-149-CMC-u ne utječe na topivost.
Primjer 14
U ovom primjeru farmakokinetika, farmakodinamika i sigurnost ponovljene subkutane (SC) i intramuskularne (IM) doze PPI-149-CMC ispitana je na psima.
U prvoj studiji, koja je trajala tri mjeseca, proučavano je četrdeset mužjaka pasa vižli, koji su mjesec dana primali IM ili SC injekcije PPI-149-CMC s 1,2 mg/kg (dan 1), ili 0,3 ili 0,6 mg/kg (dan 30) i 1,2 mg/kg (dan 47) u različitim rekonstitucijama vehiklima. Kako je dolje prikazano, proučavano je osam skupina po pet pasa:
[image]
a. Rekonstitucijski vehikli upotrijebljeni su za pripravljanje PPI-149-CMC kao suspenzija čestica. Oni sadrže slijedeće (u vodi):
1. glicerin = 15% glicerina i 5% dekstoze,
2. PEG = 4% polietilen glikola 3350 i 4% manitola,
3. lecitin = 0,5% lecitina i 5% manitola.
b. Napomena: rekonstitucijski vehikl koji se upotrebljava u kliničkim studijama sadrži 0,9% natrijevog klorida USP. c. Sve doze su izražene kao sadržaj peptida (PPI-149). d. Za potpunu anatomsku i mikroskopsku histologiju tri životinje su žrtvovane na dan 85.
Ova studija zamišljena je tako da se je učinkovitost PPI-149-CMC proučavala tijekom prvog mjeseca obrade s početnom dozom u različitim vehiklima. Proučavanje je nastavljeno tijekom drugog mjeseca, kad su psi primili niže doze PPI-149-CMC s namjerom da se utvrdi učinkovitost "održavanja" doze. Treći mjesec bio je pridodan da se ocijeni dugotrajnu sigurnosti i učinkovitost značajki PPI-149-CMC.
IM ili SC doze PPI-149-CMC formulirane u jednom od rekonstitucijskih vehikla ili IM doza ispitnog proizvoda, bile su date svakod dana doziranja u gornju slabinu ili u desnu stražnju nogu (IM) ili u područje između lopatica (SC) . 23 g materijala uvučeno je u l cc tuberkulinsku injekciju kratkom kosom iglom. Neposredno prije doziranja mjesto za davanje injekcije obrisano je s krpicom namočenom u alkohol. Volumen injekcije temeljio se je na specifičnoj dozi peptida na kg tjelesne težine. Treba primijetiti da se sve doze odnose na količinu datog peptida PPI-149.
Tijekom proučavanja svaka životinja promatrana je najmanje dva puta dnevno što se tiče jasnih znakova toksičnosti ili farmakološkog efekta i promjena općeg ponašanja i izgleda. Zabilježene su sve klinički opažene anomalije.
Krv je uzeta prije davanja prve doze i u različitim vremenskim razmacima nakon doziranja za ukupnu krvnu sliku (CBC), kemijsku analizu seruma i određivanje koncentracije PPI-149 i testosterona dva puta tjedno radioimunim ispitivanjem.
Nakon tri mjeseca proučavanja žrtvovano je devet životinja i njihovo je tkivo uzeto za neovisne patološke i histopatološke analize. Životinje su odabrane za žrtvovanje iz skupine koja je primila vehikl, jedna iz skupine IM doziranja i jedna iz skupine SC doziranja. Tkiva uzeta za neovisnu patologiju i histopatologiju životinja žrtvovanih nakon 3 mjeseca bila su: mjesto davanja injekcije (SC ili IM) r nadbubrežna žlijezda, aorta, kost, koštana moždina, mozak, dijafragma, epididimis, ezofagus, oči s optičkim živcem, srce, bubrezi, debelo crijevo (cecum, colon), jetra sa žučnim mjehurom, pluća s bronhijama, limfni čvorići, pankreas, hipofiza, prostata s uretrom, slinovnice, živac sciaticus, mišić kostura, koža, tanko crijevo (duodem, jejunum, ileum), kičmena moždina, slezena, želudac, testisi, timus, tiroida s paratiroidom, jezik, trahea, mokraćni mjehur i grube lezije.
Tijekom proučavanja liječenih ili kontrolnih životinja nije bilo nikakvih značajnih promjena u hematologiji ili kemiji krvi u odnosu na bazično stanje. Ukupno i histološko ispitivanje životinja žrtvovanih nakon tri mjeseca pokazalo je da nema vidljive razlike između pasa koji su primali PPI-149-CMC i kontrolnih životinja (koje su primale vehikl), s izuzetkom promjene u testisima i prostati, kako se je i očekivalo s tim LHRH antagonistom.
Što se tiče farmakokinetike PPI-149-CMC, svi psi koji primili 1,2 mg/kg PPI-149-CMC ponovno suspendiranog u različitim rekonstitucijskim vehiklima i koji im je dat IM ili SC, pokazali su slične profile farmakokinetike PPI-149 u plazmi, s vršnom vrijednošću koncentracije u plazmi za prva 2 dana i zatim polagano eksponencijalno opadanje tijekom slijedećeg mjeseca. PPI-149-CMC daje sličnu razdiobu PPI-149 u plazmi kad se suspendira u bilo kojem od tri rekonstitucijska vehikla upotrijebljena u studiji.
Što se tiče endokrinog djelovanja PPI-149-CMC, kastracijska razina testosterona (<0,6 ng/mL) opažena je unutar 24 sata od početnog doziranja PPI-149-CMC u svim psima, a razine koje se općenito smatraju u kastracijksom području opažene su tijekom prvog mjeseca neovisno o načinu davanja i izboru rekonstrukcijkog vehikla. Dvadeset šest (25) od 35 pasa (75%) imalo je kastracijsku razinu testosterona u uzorcima krvi uzetim neposredno prije davanja druge doze PPI-149-CMC na dan 29. Ti rezultati pokazuju da početna doza od 1,2 mg/kg u pasa uspješno uzrokuje brzo, dugotrajno potiskivanje (>28 dana) testosterona u krvi. U drugom mjesecu doziranja, kad se je istraživala učinkovitost "održavanja" doze (doze manje od početne doze), rezultati su pokazali da davanje 0,3 ili 0,6 mg/kg PPI-149-CMC održava kastracijsku razinu testosterona dulje od 20 dana u 30 od 35 pasa. Na kraju drugog mjeseca obrade (dan 57), 21 od 35 pasa (60%) bilo je jalovo, dok je 14 životinja imalo testeosteron u normalnom području (>0, 6% ng/ml) . Doza od 1,2 mg/kg data je na početku trećeg mjeseca. Koncentracije PPI-149-CMC u plazmi bile su stalne kroz slijedeći period od 28 dana, kad je razina testosterona u plazmi bila opet "kastracijska". Na kraju trećeg mjeseca (dan 85) razina testosterona u plazmi pokazala se je opet kastraci j skom u slučaju 30 od 35 pasa obrađenih s PPI-149-CMC-om.
Ukupno, trideset pet (35) pasa primilo je 1,2 mg/kg PPI-149-CMC na dan l, 0,3 ili 0,6 mg/kg PPI-149-CMC na dan 29 i 1,2 mg/kg PPI-149-CMC na dan 57, primjenom IM ili SC doziranja s različitim rekonstitucijskim vehiklima. Od tih 35 pasa, 19 životinja (54%) imalo je razinu testosterona u plazmi koja je ostala u kastracijskom području tijekom cijele terapije. Stoga, davanje PPI-149-CMC u razmacima od 28 dana bilo je dovoljno za potpuno potiskivanje testosterona u plazmi, koje je brzo (sve životinje su imale kastracijsku razinu unutar 24 sata) i dugotrajno (održavanje tijekom davanja).
Za dalje ocjenjivanje dugotrajne sigurnost i značajki učinkovitosti PPI-149-CMC, tijekom šest mjeseci na psima je provedena studija slična gore opisanoj. Životinje su primile početnu dozu od 1,2 mg/kg PPI-149-CMC intramuskularno ili SC i pet naknadnih doza (koncentracije od 0,3 mg/kg, 0,6 mg/kg ili 1,2 mg/kg) u razmacima od 28 dana. Testosteron u plazmi i razine PPI-149 ocijenjene su u pravilnim razmacima radioimunim ispitivanjem. Dotični rezultati prikazani su na slici 4 (za SC obradu) i na slici 5 (za IM obradu), koji pokazuju razime testosterona u plazmi (bijeli kvadratići) i razine PPI-149 (crni kvadratići). Pojedinačna primijenjena doziranja kod svakog davanja PPI-149-CMC prikazana su na dijagramima. Rezultati prikazani na slikama 4 i 5 pokazuju da je davanje PPI-149-CMC u razmacima od 28 dana dovoljno za potpuno potiskivanje testosterona u plazmi, koje je brzo i dugotrajno, sa smanjenim razinama testosterona u plazmi koje su se održale dulje od šest mjeseci.
Ekvivalenti
Stručnjaci će prepoznati ili će moći provjeriti pomoću rutinskih pokusa, mnoge ekvivalente specifičnih izvedbi ovdje opisanog izuma. Takovi ekvivaltni se smatraju obuhvaćenim u slijedećim patentnim zahtjevima.

Claims (90)

1. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži u vodi netopiv kompleks farmaceutski aktivnog peptida i prijenosne makromolekule.
2. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da je tvorba u vodi netopivog kompleksa posredovana barem djelomično ionskim interakcijama između farmaceutski aktivnog peptida i prijenosne makromolekule.
3. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 2, naznačen time, da je farmaceutski aktivni peptid kationski, a prijenosna makromolekula je anionska.
4. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 2, naznačen time, da je farmaceutski aktivni peptid anionski, a prijenosna makromolekula je kationska.
5. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da je tvorba u vodi netopivog kompleksa posredovana barem djelomično hidrofobnim interakcijama između farmaceutski aktivnog peptida i prijenosne makromolekule.
6. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje farmaceutski aktivnog peptida kroz najmanje tjedan dana nakon davanja farmaceutskog sastava.
7. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje farmaceutski aktivnog peptida kroz najmanje dva tjedna nakon davanja farmaceutskog sastava.
8. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje farmaceutski aktivnog peptida kroz najmanje tri tjedna nakon davanja farmaceutskog sastava.
9. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje farmaceutski aktivnog peptida kroz najmanje četiri tjedna nakon davanja farmaceutskog sastava.
10. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da je farmaceutski aktivni peptid viševalentni kationski ili anionski peptid.
11. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da peptid ima duljinu od 5 do 20 amino kiselina.
12. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da peptid ima duljinu od 8 do 15 amino kiselina.
13. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da peptid ima duljinu od 8 do 12 amino kiselina.
14. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da je prijenosna makromolekula je anionski polimer.
15. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da je prijenosna makromolekula derivat anionskog polialkohola ili njegov fragment.
16. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da je prijenosna makromolekula derivat anionskog polisaharida ili njegov fragment.
17. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da je prijenosna makromolekula karboksimetilceluloza, ili njen fragment ili njen derivat.
18. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da je prijenosna makromolekula odabrana iz skupine koju čine algin, alginat, anionski acetatni polimeri, anionski akrilni polimeri, ksantan gume, anionski derivati karaginana, anionski derivati poligalakturonske kiseline, natrijev škrobni glikolat, i njihovi fragmenti, derivati i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
19. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da ima oblik suhe tvari.
20. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, da ima oblik tekuće suspenzija ili polukrute disperzije.
21. Farmaceutski sastav koji sadrži u vodi netopiv kompleks, naznačen time, da se u vodi netopiv kompleks sastoji uglavnom od farmaceutski aktivnog peptida i prijenosne makromolekule.
22. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži u vodi netopiv kompleks LHRH analoga i prijenosne makromolekule.
23. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 22, naznačen time, da je tvorba u vodi netopivog kompleksa posredovana barem djelomično ionskim interakcijama između LHRH analoga i prijenosne makromolekule.
24. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 22, naznačen time, da je tvorba u vodi netopivog kompleksa posredovana barem djelomično hidrofobnim interakcijama između LHRH analoga i prijenosne makromolekule.
25. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 22, naznačen time, da u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje LHRH analoga kroz najmanje tjedan dana nakon davanja farmaceutskog sastava.
26. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 22, naznačen time, da u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje LHRH analoga kroz najmanje dva tjedna nakon davanja farmaceutskog sastava.
27. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 22, naznačen time, da u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje LHRH analoga kroz najmanje tri tjedna nakon davanja farmaceutskog sastava.
28. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 22, naznačen time, da u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje LHRH analoga kroz najmanje četiri tjedna nakon davanja farmaceutskog sastava.
29. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 22, naznačen time, da LHRH analog je LHRH antagonist.
30. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 29, naznačen time, da LHRH antagonist sadrži peptidni spoj, pri čemu ostatak peptidnog spoja koji odgovara amino kiselini na položaju 6 u prirodnom LHRH sisavca sadrži strukturu D-asparagina.
31. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 29, naznačen time, da LHRH antagonist sadrži uključuje peptidni spoj koji sadrži strukturu: A-B-C-D-E-F-G-H-I-J u kojoj A je piro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar ili Ac-D-Pal, B je His ili 4-Cl-D-Phe, C je Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal, D-Pal(N-O) ili D-Trp, D je Ser, E je N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg ili Ile; F je gdje R i X međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil; i L uključuje malu polarnu jedinicu; G je Leu ili Trp; H je Lys(iPr), Gln, Met ili Arg; I je Pro; i J je Gly-NH2 ili D-Ala-NH2; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
32. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 31, naznačen time, da je F odabran iz skupine koju čine D-Asn, D-Gln i D-Thr.
33. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 31, naznačen time, da F je D-Asn.
34. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 31, naznačen time, da je E tirozin ili N-metil-tirozin.
35. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 29, naznačen time, da LHRH antagonist ima slijedeću strukturu: Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH.
36. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 22, naznačen time, da je prijenosna makromolekula anionski polimer.
37. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 22, naznačen time, da je prijenosna makromolekula derivat anionskog polialkohola ili njegov fragment.
38. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 22, naznačen time, da je prijenosna makromolekula derivat anionskog polisaharida ili njegov fragment.
39. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 22, naznačen time, da je prijenosna makromolekula karboksimetilceluloza, ili njen fragment ili njen derivat.
40. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 22, naznačen time, da je prijenosna makromolekula odabrana iz skupine koju čine algin, alginat, anionski acetatni polimeri, anionski akrilni polimeri, ksantan gume, anionski derivati karaginana, anionski derivati poligalakturonske kiseline, natrijev škrobni glikolat, i njihovi fragmenti, derivati i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
41. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 22, naznačen time, da ima oblik suhe krute tvari.
42. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 22, naznačen time, da ima oblik tekuće suspenzije ili polukrute disperzije.
43. Pakirana formulacija za liječenje subjekta u stanju koje se može liječiti s LHRH analogom, naznačena time, da sadrži u vodi netopiv kompleks LHRH analoga i prijenosnu makromolekulu pakiranu zajedno s uputama za upotrebu u vodi netopivog kompleksa za liječenje subjekta u stanju koje se može liječiti s LHRH analogom.
44. Pakirana formulacija prema zahtjevu 43, naznačena time, LHRH analog ima ima slijedeću strukturu: Ac-D-Nal1 4 -Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH i da je prijenosna makromolekula karboksimetil -celuloza.
45. Šupljina koja se nalazi u injekciji, naznačen time, da sadrži poboljšanje koje u šupljini uključuje tekuću suspenziju u vodi netopivog kompleksa LHRH analoga i prijenosne makromolekule.
46. Injekcija prema zahtjevu 45, naznačena time, LHRH analog ima ima slijedeću strukturu: Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH i da je prijenosna makromolekula karboksimetilceluloza.
47. Metoda za pripravljanje farmaceutske formulacije, naznačena time, da uključuje: osiguranje peptida i prijenosne makromolekule; miješanje peptida i prijenosne makromolekule pod takovim uvjetima da peptid i prijenosna makromolekula tvore u vodi netopiv kompleks; i pripravljanje farmacutske formulacije koja sadrži u vodi netopiv kompleks.
48. Metoda prema zahtjevu 47, naznačena time, da se otopina peptida i otopina prijenosne makromolekule miješaju sve dok se istaloži u vodi netopiv kompleks peptida i prijenosne makromolekule.
49. Metoda prema zahtjevu 48, naznačena time, da su otopina peptida i otopina prijenosne makromolekule vodene otopine.
50. Metoda prema zahtjevu 48, naznačena time, da se otopina peptida i otopina prijenosne makromolekule miješaju i griju sve dok se istaloži u vodi netopiv kompleks peptida i prijenosne makromolekule.
51. Metoda prema zahtjevu 47, naznačena time, da nadalje uključuje sterilizaciju u vodi netopivog kompleksa pomoću gama zračenja ili s elektronskim snopom.
52. Metoda prema zahtjevu 47, naznačena time, da je u vodi netopiv kompleks oblikovan primjenom aseptičkih postupaka.
53. Metoda prema zahtjevu 47, naznačena time, da je peptid kationski, a prijenosna makromolekula je anionska.
54. Metoda prema zahtjevu 47, naznačena time, da je peptid anionski, a prijenosna makromolekula je kationska.
55. Metoda prema zahtjevu 47, naznačena time, da je peptid viševalentan kationski ili anionski peptid.
56. Metoda prema zahtjevu 47, naznačena time, da je peptid LHRH analog.
57. Metoda prema zahtjevu 56, naznačena time, da LHRH analog je LHRH antagonist.
58. Metoda prema zahtjevu 57, naznačena time, da LHRH antagonist sadrži peptidni spoj u kojem ostatak peptidnog spoja odgovara amino kiselini na položaju 6 prirodnog LHRH sisavca koji sadrži strukturu D-asparagina.
59. Metoda prema zahtjevu 57, naznačena time, da LHRH antagonist uključuje peptidni spoj koji sadrži strukturu: A-B-C-D-E-F-G-H-I-J u kojoj A je piro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar ili Ac-D-Pal, B je His ili 4-Cl-D-Phe, C je Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal, D-Pal(N-O) ili D-Trp, D je Ser, E je N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg ili Ile; F je gdje R i X međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil; i L uključuje malu polarnu jedinicu; G je Leu ili Trp; H je Lys(iPr), Gln, Met ili Arg; I je Pro; i J je Gly-NH2 ili D-Ala-NH2; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
60. Metoda prema zahtjevu 59, naznačena time, da je F odabran iz skupine koju čine D-Asn, D-Gln i D-Thr.
61. Metoda prema zahtjevu 59, naznačena time, da F je D-Asn.
62. Metoda prema zahtjevu 59, naznačena time, da je E tirozin ili N-metil-tirozin.
63. Metoda prema zahtjevu 57, naznačena time, da LHRH antagonist ima slijedeću strukturu: Ac-D-Nal1 , 4-Cl-D-Phe2 , D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)e, D-Ala10-LHRH.
64. Metoda prema zahtjevu 47, naznačena time, da je prijenosna makromolekula anionski polimer.
65. Metoda prema zahtjevu 47, naznačena time, da je prijenosna makrornolekula anionski derivat polialkohola ili nj egov fragment.
66. Metoda prema zahtjevu 47, naznačena time, da je prijenosna makromolekula derivat anionskog polisaharida ili nj egov fragment.
67. Metoda prema zahtjevu 47, naznačena time, da je prijenosna makromolekula karboksimetilceluloza, ili njen fragment ili njen derivat.
68. Metoda prema zahtjevu 47, naznačena time, da je prijenosna makromolekula odabrana iz skupine koju čine algin, alginat, anionski acetatni polimeri, anionski akrilni polimeri, ksantan gume, anionski derivati karaginana, anionski derivati poligalakturonske kiseline, natrijev škrobni glikolat, i njihovi fragmenti, derivati i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
69. Metoda prema zahtjevu 47, naznačena time, da farmaceutska formulacija suha kruta tvar.
70. Metoda prema zahtjevu 47, naznačena time, da je farmaceutska formulacija tekuća suspenzija ili polukruta disperzija.
71. Farmaceutska formulacija, naznačena time, da je pripravljena metodom u skladu s bilo kojim zahtjevom od 47-70.
72. Metoda za liječenje subjekta u stanju koje se može liječiti s LHRH analogom, naznačena time, da uključuje davanje subjektu farmaceutske formulacije koja sadrži u vodi netopiv kompleks LHRH analoga i prijenosne makromolekule.
73. Metoda prema zahtjevu 12, naznačena time, da u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje LHRH analoga kroz najmanje tjedan dana nakon davanja farmaceutskog sastava.
74. Metoda prema zahtjevu 12, naznačena time, da u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje LHRH analoga kroz najmanje dva tjedna nakon davanja farmaceutskog sastava.
75. Metoda prema zahtjevu 12, naznačena time, da u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje LHRH analoga kroz najmanje tri tjedna nakon davanja farmaceutskog sastava.
76. Metoda prema zahtjevu 12, naznačena time, da u vodi netopiv kompleks osigurava subjektu trajno oslobađanje LHRH analoga kroz najmanje četiri tjedna nakon davanja farmaceutskog sastava.
77. Metoda prema zahtjevu 72, naznačena time, da LHRH analog je LHRH antagonist.
78. Metoda prema zahtjevu 77, naznačena time, da LHRH antagonist ima slijedeću strukturu: Ac-D-Nal1 , 4-Cl-D-Phe2 , D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH.
79. Metoda prema zahtjevu 12, naznačena time, da je prijenosna makromolekula anionski polimer.
80. Metoda prema zahtjevu 72, naznačena time, da je prijenosna makromolekula derivat anionskog polialkohola ili ili njegov fragment.
81. Metoda prema zahtjevu 72, naznačena time, da je prijenosna makromolekula derivat anionskog polisaharida ili njegov fragment.
82. Metoda prema zahtjevu 72, naznačena time, da je prijenosna makromolekula karboksimetilceluloza, ili njen fragment ili njen derivat.
83. Metoda prema zahtjevu 72, naznačena time, da je prijenosna makromolekula odabrana iz skupine koju čine algin, alginat, anionski acetatni polimeri, anionski akrilni polimeri, ksantan gume, anionski derivati karaginana, anionski derivati poligalakturonske kiseline, natrijev škrobni glikolat, i njihovi fragmenti, derivati i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
84. Metoda prema zahtjevu 72, naznačena time, da se farmaceutska formulacija daje subjektu parenteralno.
85. Metoda prema zahtjevu 72, naznačena time, da se farmaceutska formulacija daje subjektu oralno.
86. Metoda prema zahtjevu 72, naznačena time, da se farmaceutska formulacija daje intramuskularnom injekcijom ili subkutanom/intradermalnom injekcijom.
87. Metoda prema zahtjevu 12, naznačena time, da je stanje koje se može liječiti s LHRH analogom rak ovisan o hormonu.
88. Metoda prema zahtjevu 87, naznačena time, da rak ovisan o hormonu je rak prostate.
89. Metoda prema zahtjevu 72, naznačena time, da je stanje koje se može liječiti s LHRH analogom odabrano iz skupine koju čine benigna hipertrofija prostate, prerani pubertet, endometrioza i tumor maternice.
90. Metoda prema zahtjevu 72, naznačena time, da se LHRH analog daje za in vitro oplodnju ili u svrhu kontracepcije.
HR08/762,747A 1996-12-11 1997-12-10 Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery HRP970674A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/762,747 US5968895A (en) 1996-12-11 1996-12-11 Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970674A2 true HRP970674A2 (en) 1998-08-31

Family

ID=25065930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR08/762,747A HRP970674A2 (en) 1996-12-11 1997-12-10 Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery

Country Status (35)

Country Link
US (4) US5968895A (hr)
EP (4) EP1878437B1 (hr)
JP (3) JP4033498B2 (hr)
KR (2) KR20110122773A (hr)
CN (2) CN101596306A (hr)
AR (1) AR010351A1 (hr)
AT (3) ATE378059T1 (hr)
AU (1) AU735174B2 (hr)
BR (1) BR9714015A (hr)
CA (1) CA2274847A1 (hr)
CO (1) CO4910114A1 (hr)
CZ (1) CZ301119B6 (hr)
DE (2) DE69738460D1 (hr)
DK (1) DK1398037T3 (hr)
DZ (1) DZ2371A1 (hr)
ES (1) ES2299192T3 (hr)
HK (2) HK1023282A1 (hr)
HR (1) HRP970674A2 (hr)
HU (1) HUP0000299A3 (hr)
IL (3) IL130309A (hr)
JO (1) JO1998B1 (hr)
MA (1) MA26456A1 (hr)
NZ (4) NZ537042A (hr)
PE (1) PE20000008A1 (hr)
PL (2) PL200675B1 (hr)
PT (1) PT952843E (hr)
RU (1) RU2202371C2 (hr)
SI (1) SI0952843T1 (hr)
SK (1) SK287305B6 (hr)
TN (1) TNSN97205A1 (hr)
TR (1) TR199901382T2 (hr)
UA (1) UA68343C2 (hr)
UY (2) UY24806A1 (hr)
WO (1) WO1998025642A2 (hr)
ZA (1) ZA9710994B (hr)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828415B2 (en) 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US20070185032A1 (en) * 1996-12-11 2007-08-09 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US8765177B2 (en) * 1997-09-12 2014-07-01 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US7153845B2 (en) * 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
GB2344519B (en) * 1998-12-07 2004-05-19 Johnson & Johnson Medical Ltd Sterile therapeutic compositions
CO5160256A1 (es) * 1999-02-08 2002-05-30 Zentaris Ag Sales de peptidos farmaceuticamente activos para la liberacion sostenida y proceso de produccion
DE19911771B4 (de) 1999-03-17 2006-03-30 Zentaris Gmbh LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung
US6197337B1 (en) * 1999-05-10 2001-03-06 Kenneth Weisman Therapeutic uses of abarelix
US6864355B1 (en) 2000-05-02 2005-03-08 Yale University Inhibition of NF-κB activation by blockade of IKKβ-NEMO interactions at the NEMO binding domain
US7109171B2 (en) * 2000-02-28 2006-09-19 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating FSH related conditions with GnRH antagonists
KR100452752B1 (ko) * 2000-04-18 2004-10-12 주식회사 펩트론 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제
DE10024451A1 (de) * 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
US7527807B2 (en) * 2000-06-21 2009-05-05 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials
ATE552859T1 (de) * 2000-09-13 2012-04-15 Praecis Pharm Inc Pharmazeutische formulierungen zur kontinuierlichen abgabe von peptiden
US6673574B2 (en) 2000-11-30 2004-01-06 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators
AU2002235348A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-30 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
US20060198815A1 (en) * 2001-03-19 2006-09-07 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained release
AU2002258563A1 (en) * 2001-03-19 2002-10-03 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical formulations for sustained release
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
WO2003000156A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
US7098305B2 (en) * 2001-09-06 2006-08-29 Ardana Bioscience Limited Sustained release of microcrystalline peptide suspensions
GB0122113D0 (en) * 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Composition
US7214662B2 (en) 2001-11-27 2007-05-08 Zentaris Gmbh Injectable solution of an LHRH antagonist
SE0104463D0 (sv) * 2001-12-29 2001-12-29 Carlbiotech Ltd As Mellanprodukter för syntes af LHRH-antagonister, sätt att framställa dem och sätt för framställning av LHRH-antagonister
US7245963B2 (en) * 2002-03-07 2007-07-17 Advisys, Inc. Electrode assembly for constant-current electroporation and use
GB0210397D0 (en) * 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
AR039729A1 (es) * 2002-06-25 2005-03-09 Alza Corp Formulaciones de deposito de corta duracion
CA2507524C (en) * 2002-09-27 2012-12-11 Zentaris Gmbh Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof
WO2004032980A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
RS20050300A (en) 2002-10-16 2007-08-03 Euro-Celtique S.A., Antibodies that bind cell-associated ca 125/0772p and methods of use thereof
SG176314A1 (en) * 2002-12-31 2011-12-29 Altus Pharmaceuticals Inc Human growth hormone crystals and methods for preparing them
EP1585771A4 (en) * 2002-12-31 2006-11-29 Altus Pharmaceuticals Inc COMPLEXES OF PROTEIN CRYSTALS AND IONIC POLYMERS
US8088734B2 (en) * 2003-01-21 2012-01-03 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20050112087A1 (en) * 2003-04-29 2005-05-26 Musso Gary F. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
ATE461681T1 (de) * 2003-04-29 2010-04-15 Gen Hospital Corp Verfahren und vorrichtungen für die verzögerte freisetzung von mehreren arzneimitteln
US20060193825A1 (en) * 2003-04-29 2006-08-31 Praecis Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
WO2005016111A2 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Abgenix, Inc. Antibodies directed to parathyroid hormone (pth) and uses thereof
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
PT1682537E (pt) 2003-11-05 2012-06-20 Sarcode Bioscience Inc Moduladores de adesão celular
EP2322195A2 (en) 2003-11-10 2011-05-18 Reprise Biopharmaceutics, LLC Pharmaceutical compositions including low dosages of desmopressin
US7491263B2 (en) * 2004-04-05 2009-02-17 Technology Innovation, Llc Storage assembly
US20060067971A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Story Brooks J Bone void filler
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2008539260A (ja) * 2005-04-25 2008-11-13 アムジエン・インコーポレーテツド ポロゲンを含む生分解性プチド徐放性組成物
CA2606386C (en) * 2005-04-29 2014-06-10 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions
DK1881823T3 (en) 2005-05-17 2015-03-02 Sarcode Bioscience Inc COMPOSITION AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF EYE DISORDERS
JP5249028B2 (ja) * 2005-07-25 2013-07-31 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
WO2007021970A2 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical formulations and methods of use thereof
DE602006019323D1 (de) 2005-10-11 2011-02-10 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
CN101299993A (zh) * 2005-11-04 2008-11-05 伊士曼化工公司 用于给药难溶的药学活性剂的羧烷基纤维素酯
US8882747B2 (en) * 2005-11-09 2014-11-11 The Invention Science Fund I, Llc Substance delivery system
JP2009521486A (ja) * 2005-12-23 2009-06-04 アルタス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ポリカチオン錯化タンパク質結晶を含む組成物およびこれを使用した治療法
AP2008004569A0 (en) * 2006-02-03 2008-08-31 Imclone Systems Inc IGR-IR antagonists as adjuvants for treatment of prostrate cancer
US7403325B2 (en) * 2006-05-19 2008-07-22 Xerox Corporation Electrophoretic display device
US8129414B2 (en) * 2006-06-19 2012-03-06 Adeboye Adejare Non-competitive NMDA receptor antagonists
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
ES2396502T3 (es) * 2006-09-19 2013-02-22 Genzyme Corporation Formulaciones para la administración terapéutica de la hormona estimulante de la tiroides (TSH)
JP5581202B2 (ja) * 2007-05-02 2014-08-27 タイレックス・インコーポレイテッド ジヒドロキシベンゾエートポリマーおよびその使用
JP2010526834A (ja) * 2007-05-10 2010-08-05 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規ペプチド阻害剤
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2830024T3 (es) * 2007-10-19 2021-06-02 Novartis Ag Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular
US8080562B2 (en) * 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
SG175692A1 (en) 2008-04-15 2011-11-28 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2009128932A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
ES2319158B1 (es) * 2008-12-23 2010-01-26 Grifols, S.A Composicion de microparticulas biocompatibles de acido alginico para la liberacion controlada de principios activos por via intravenosa.
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US20120058355A1 (en) 2009-06-02 2012-03-08 Hyomin Lee Coatings
WO2010141594A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Massachusetts Institute Of Technology Coatings
KR101792696B1 (ko) 2009-06-18 2017-11-02 알레간 인코포레이티드 안전한 데스모프레신 투여
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2012250776B2 (en) 2011-05-04 2017-06-15 Balance Therapeutics, Inc. Pentylenetetrazole derivatives
KR102112375B1 (ko) * 2012-05-14 2020-05-18 데이진 가부시키가이샤 방사선 멸균 내성 단백질 조성물
CN110922393A (zh) 2012-07-25 2020-03-27 诺华股份有限公司 Lfa-1抑制剂及其多晶型物
KR101586791B1 (ko) * 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102378943B1 (ko) * 2013-03-15 2022-03-25 리듬 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 약학적 조성물
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2851912C (en) 2013-05-14 2022-08-30 Scimar Ltd. Hepatic insulin sensitizing substance and test meal for insulin sensitization
CN104418936B (zh) * 2013-08-20 2018-06-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 Lhrh拮抗剂衍生物及其药物用途
EP3054969B1 (en) 2013-10-10 2021-03-10 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744239B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
JP2019506383A (ja) 2016-01-11 2019-03-07 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 潰瘍性大腸炎を治療するための製剤および方法
WO2020163782A2 (en) 2019-02-08 2020-08-13 The Uab Research Foundation Immunotherapy for the treatment and prevention of inflammatory bowel disease
CN113368041B (zh) * 2020-07-17 2023-01-03 丽珠医药集团股份有限公司 药物组合物、缓释制剂及其制备方法

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963691A (en) * 1974-10-07 1976-06-15 Merck & Co., Inc. Synthetic antigens of luteinizing hormone releasing hormone
JPS5186117A (en) * 1975-01-27 1976-07-28 Tanabe Seiyaku Co Johoseibiryushiseizainoseiho
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
NL7607683A (nl) * 1976-07-12 1978-01-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan.
FR2455459A1 (fr) * 1979-05-02 1980-11-28 Sertog Procede d'obtention d'une matrice contenant un principe actif et le liberant progressivement
US4431635A (en) 1979-06-13 1984-02-14 Coy David Howard LH-RH Antagonists
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US5366734A (en) * 1981-02-16 1994-11-22 Zeneca Limited Continuous release pharmaceutical compositions
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
DE3378250D1 (en) * 1982-04-22 1988-11-24 Ici Plc Continuous release formulations
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
IT1164225B (it) 1983-05-13 1987-04-08 Anic Spa Analoghi retro-invertiti del pentapeptide potenziante la bradichina bpp5a e metodi per la loro preparazione
US4547370A (en) 1983-11-29 1985-10-15 The Salk Institute For Biological Studies GnRH Antagonists
GB8403359D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
US4795327A (en) * 1984-03-26 1989-01-03 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4849229A (en) * 1984-03-26 1989-07-18 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4540566A (en) * 1984-04-02 1985-09-10 Forest Laboratories, Inc. Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose
CA1256638A (en) * 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
US4913906B1 (en) * 1985-02-28 2000-06-06 Yissum Res Dev Co Controlled release dosage form of valproic acid
US5003011A (en) 1985-04-09 1991-03-26 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic decapeptides
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
IE63321B1 (en) * 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
US4775535A (en) * 1986-04-04 1988-10-04 Hans Lowey Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics
WO1988005661A1 (en) * 1987-01-30 1988-08-11 Biomed Research Consultants, Limited Vasopressin-based pharmaceutical compositions
US5015479A (en) * 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
US4801577A (en) 1987-02-05 1989-01-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists
JPS63218247A (ja) * 1987-03-06 1988-09-12 Yoshiaki Kawashima 高機能懸濁液
US5028430A (en) * 1987-05-08 1991-07-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Delivery systems for the controlled administration of LHRH analogs
JP2577049B2 (ja) * 1987-06-04 1997-01-29 三共株式会社 シクロスポリン製剤
JPS63310827A (ja) * 1987-06-15 1988-12-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ニコチン酸誘導体を主剤とする徐放性製剤
US4789547A (en) * 1987-06-17 1988-12-06 Warner-Lambert Company Transdermal matrix system
US4851385A (en) 1987-07-15 1989-07-25 Indiana University Foundation LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
US4935491A (en) 1987-08-24 1990-06-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine
US6174999B1 (en) * 1987-09-18 2001-01-16 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
CA1336401C (en) * 1987-10-15 1995-07-25 Brian H. Vickery Intranasal administration of polypeptides in powdered form
US4983398A (en) * 1987-12-21 1991-01-08 Forest Laboratories, Inc. Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates
DD269785A1 (de) * 1988-02-08 1989-07-12 Univ Dresden Tech Verfahren zur herstellung von aktivitaetsstabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten peptidderivaten
US5300492A (en) 1988-02-10 1994-04-05 Tap Pharmaceuticals LHRH analogs
US5110904A (en) * 1989-08-07 1992-05-05 Abbott Laboratories Lhrh analogs
WO1989007450A1 (en) * 1988-02-10 1989-08-24 Abbott Laboratories Lhrh analogs
US4992421A (en) 1988-04-19 1991-02-12 Abbott Laboratories Luteinizing hormone releasing hormone antagonist
US5171835A (en) 1988-10-21 1992-12-15 The Administrators Of The Tulane Educational Fund LHRH antagonists
JP2672677B2 (ja) * 1989-02-09 1997-11-05 タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド Ｌｈｒｈ同族体
US5356630A (en) * 1989-02-22 1994-10-18 Massachusetts Institute Of Technology Delivery system for controlled release of bioactive factors
GB8904370D0 (en) * 1989-02-25 1989-04-12 Cosmas Damian Ltd Liquid delivery compositions
US5049395A (en) * 1989-03-09 1991-09-17 Micro Vesicular Systems, Inc. Controlled release vehicle
US4980150A (en) * 1989-04-27 1990-12-25 Zetachron, Inc. Chlorhexidine complex
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
US5439688A (en) * 1989-07-28 1995-08-08 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Process for preparing a pharmaceutical composition
US5296468A (en) 1989-10-30 1994-03-22 The Salk Institute For Biological Studies GnRH analogs
AU653325B2 (en) * 1990-02-12 1994-09-29 Lucky Limited A composition durably releasing bioactive polypeptides
MY107937A (en) * 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
CA2046830C (en) * 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
IT1243390B (it) * 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
WO1992011844A1 (en) * 1991-01-03 1992-07-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Stabilization of proteins by cationic biopolymers
US5208037A (en) * 1991-04-22 1993-05-04 Alza Corporation Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights
US5487898A (en) * 1991-08-26 1996-01-30 Abbott Laboratories Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents
US5192802A (en) * 1991-09-25 1993-03-09 Mcneil-Ppc, Inc. Bioadhesive pharmaceutical carrier
US5656297A (en) * 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
GB9211268D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
US5711968A (en) * 1994-07-25 1998-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
WO1994008566A1 (en) * 1992-10-21 1994-04-28 Micro Vesicular Systems, Inc. Entrapment vehicle and method
US5371070A (en) 1992-11-09 1994-12-06 The Salk Institute For Biological Studies Bicyclic GnRH antagonists and a method for regulating the secretion of gonadotropins
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5672659A (en) * 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5863985A (en) * 1995-06-29 1999-01-26 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
WO1994015587A2 (en) * 1993-01-06 1994-07-21 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
NZ260933A (en) * 1993-07-16 1996-07-26 Hercules Inc Cation-complexed polysaccharides; use in foods and pharmaceuticals
US5413990A (en) 1993-08-06 1995-05-09 Tap Pharmaceuticals Inc. N-terminus modified analogs of LHRH
KR950007873A (ko) * 1993-09-20 1995-04-15 후꾸하라 요시하루 생리 활성 물질 지속 방출형의 의약 제제
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5582591A (en) * 1994-09-02 1996-12-10 Delab Delivery of solid drug compositions
JP3862304B2 (ja) * 1994-09-09 2006-12-27 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤
US5665702A (en) * 1995-06-06 1997-09-09 Biomeasure Incorporated Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides
US5843901A (en) * 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
US5780435A (en) * 1995-12-15 1998-07-14 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
DE19712718C2 (de) 1997-03-26 1999-09-23 Asta Medica Ag Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung
US9609852B2 (en) 2014-06-20 2017-04-04 Brome Bird Care Inc. Lantern shaped bird feeder

Also Published As

Publication number Publication date
EP2316471A1 (en) 2011-05-04
AR010351A1 (es) 2000-06-07
UA68343C2 (en) 2004-08-16
DE69738300D1 (de) 2007-12-27
JP2011105760A (ja) 2011-06-02
PE20000008A1 (es) 2000-01-19
CN100522239C (zh) 2009-08-05
DK1398037T3 (da) 2008-05-26
DE69738460D1 (de) 2008-02-21
HK1064918A1 (en) 2005-02-08
PL199121B1 (pl) 2008-08-29
WO1998025642A2 (en) 1998-06-18
DZ2371A1 (fr) 2002-12-28
ATE516812T1 (de) 2011-08-15
RU2202371C2 (ru) 2003-04-20
US20030171296A1 (en) 2003-09-11
UY25030A1 (es) 2001-08-27
JP4033498B2 (ja) 2008-01-16
ATE383165T1 (de) 2008-01-15
NZ336269A (en) 2002-02-01
KR101114618B1 (ko) 2012-03-05
CA2274847A1 (en) 1998-06-18
EP0952843B1 (en) 2007-11-14
IL180449A0 (en) 2007-06-03
US6699833B1 (en) 2004-03-02
CZ206699A3 (cs) 1999-11-17
CZ301119B6 (cs) 2009-11-11
SI0952843T1 (sl) 2008-10-31
HK1023282A1 (en) 2000-09-08
EP1878437B1 (en) 2011-07-20
PL200675B1 (pl) 2009-01-30
TR199901382T2 (xx) 1999-08-23
TNSN97205A1 (fr) 2005-03-15
HUP0000299A1 (hu) 2000-06-28
ATE378059T1 (de) 2007-11-15
AU5699198A (en) 1998-07-03
NZ568189A (en) 2009-09-25
PL334076A1 (en) 2000-01-31
US5968895A (en) 1999-10-19
HUP0000299A3 (en) 2000-09-28
EP1398037B1 (en) 2008-01-09
SK287305B6 (sk) 2010-06-07
ZA9710994B (en) 1998-07-10
MA26456A1 (fr) 2004-12-20
EP1878437A2 (en) 2008-01-16
AU735174B2 (en) 2001-07-05
ES2299192T3 (es) 2008-05-16
WO1998025642A3 (en) 1998-07-23
EP1878437A3 (en) 2008-11-12
IL130309A0 (en) 2000-06-01
US6180608B1 (en) 2001-01-30
IL180450A0 (en) 2007-06-03
EP1398037A3 (en) 2004-04-14
KR20000069432A (ko) 2000-11-25
EP0952843A2 (en) 1999-11-03
SK79399A3 (en) 2000-01-18
JO1998B1 (en) 1999-05-15
DE69738300T2 (de) 2008-09-04
BR9714015A (pt) 2000-05-09
CO4910114A1 (es) 2000-04-24
UY24806A1 (es) 1998-06-09
NZ579443A (en) 2011-07-29
CN101596306A (zh) 2009-12-09
PT952843E (pt) 2008-04-15
NZ537042A (en) 2006-12-22
KR20110122773A (ko) 2011-11-10
CN1245436A (zh) 2000-02-23
EP1398037A2 (en) 2004-03-17
IL130309A (en) 2007-06-17
JP2000508345A (ja) 2000-07-04
JP2007016049A (ja) 2007-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP970674A2 (en) Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
HU225691B1 (en) Aqueous formulations of peptides
US20070185033A1 (en) Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US20070185032A1 (en) Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
Vincze et al. Antitumour effect of a gonadotropin-releasing-hormone antagonist (MI-1544) and its conjugate on human breast cancer cells and their xenografts
AU779930B2 (en) Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
MXPA99005351A (en) Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
KR20070021331A (ko) 약학적 활성 펩티드로 치료할 수 있는 증상을치료하기 위한 약학적 조성물 및 포장 제형

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20111205

Year of fee payment: 15

ODBI Application refused