PL200675B1 - Kompozycja farmaceutyczna analogu LHRH obejmująca stały, nierozpuszczalny w wodzie kompleks, formulacja w opakowaniu oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna analogu LHRH obejmująca stały, nierozpuszczalny w wodzie kompleks, formulacja w opakowaniu oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznejInfo
- Publication number
- PL200675B1 PL200675B1 PL334076A PL33407697A PL200675B1 PL 200675 B1 PL200675 B1 PL 200675B1 PL 334076 A PL334076 A PL 334076A PL 33407697 A PL33407697 A PL 33407697A PL 200675 B1 PL200675 B1 PL 200675B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- lhrh
- pharmaceutical composition
- complex
- ppi
- subject
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 162
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims abstract description 49
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 29
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical group C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 21
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 claims description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 19
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 14
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims description 13
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims description 13
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 11
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 8
- -1 cationic LHRH analog Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 6
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 5
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 4
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 4
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical group C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 4-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 125000001379 D-asparagine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 claims description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 3
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 claims description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims 2
- AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 13
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 abstract description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 abstract 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 80
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 40
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 35
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 34
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 20
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 16
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 16
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 13
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-Methyltyrosine Chemical compound CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 description 9
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 9
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 6
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 4
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 4
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 4
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 4
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- YGGIRYYNWQICCP-LDRBRYNMSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-methylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydrox Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 YGGIRYYNWQICCP-LDRBRYNMSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)- Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical class O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940002533 cystorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000000188 diaphragm Anatomy 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000003311 flocculating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 1
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003822 lutrelin Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N nafarelin acetate hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- YYCZLGUOLIWZAW-GVETXGJZSA-N peptide 75 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C1=CC=CC=C1 YYCZLGUOLIWZAW-GVETXGJZSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000011886 postmortem examination Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 229940086546 synarel Drugs 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna analogu LHRH, która obejmuje sta ly, nierozpuszczalny w wodzie kompleks kationowego analogu LHRH z anionow a makrocz asteczk a no- snikow a, która przed utworzeniem kompleksu z analogiem LHRH jest rozpuszczalna w wodzie, wy- tworzony przynajmniej cz esciowo przez jonowe interakcje mi edzy analogiem LHRH i makrocz asteczk a no snikow a, przy czym analog LHRH w kompleksie jest w nadmiarze wagowym w stosunku do makro- cz asteczki no snikowej. Przedmiotem wynalazku jest równie z formulacja w opakowaniu, obejmuj aca kompozycj e wed lug wynalazku oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej wed lug wynalazku do wytwarzania leku do leczenia osobnika cierpi acego na chorob e powi azan a z LHRH. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Różne choroby i zaburzenia kliniczne leczy się przez podawanie farmaceutycznie czynnych peptydów. Jednym z przykładów takich chorób jest zależny od hormonów płciowych rak prostaty, który można leczyć przez podawanie analogu hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) zaburzającego wytwarzanie hormonu luteinizującego (LH) i regulującego syntezę męskich hormonów. W szczególności, w celu zmniejszenia wytwarzania LH, stosuje się analogi peptydowe LHRH, takie jak leuprolid i goserelina działające jako superagoniści receptora hormonu uwalniającego hormon luteinizujący.
W wielu przypadkach, skuteczność terapeutyczna farmaceutycznie czynnych peptydów zależ y od ciągłej ich obecności in vivo przez dłuższy czas. Aby osiągnąć ciągłe dostarczanie peptydu in vivo, pożądane są kompozycje do przedłużonego uwalniania albo przedłużonego dostarczania, aby uniknąć powtarzanego podawania. Jednym z możliwych podejść prowadzącym do przedłużonego uwalniania leku jest mikrokapsułkowanie, w którym składnik czynny zamyka się w polimerowej błonie, aby utworzyć mikrocząstki. Przykładowo, superagoniści LHRH, tacy jak leuprolid i goserelina, są zwykle zamknięci w mikrocząstkach zawierających kopolimer laktyd/glikolid, tworząc formulacje przydatne do wstrzyknięć „depot”, które zapewniają przedłużone dostarczanie superagonisty przez kilka tygodni do miesięcy (patrz, patenty USA nr 4,675,189; 4,677,191; 5,480,656 i 4,728,721).
Istnieje potrzeba dodatkowych formulacji do przedłużonego dostarczania do podawania farmaceutycznie czynnych peptydów in vivo w sposób ciągły przez dłuższy czas.
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej analogu LHRH, obejmującej stały, nierozpuszczalny w wodzie kompleks kationowego analogu LHRH z anionową makrocząsteczką nośnikową, która przed utworzeniem kompleksu z analogiem LHRH jest rozpuszczalna w wodzie, wytworzony przynajmniej częściowo przez jonowe interakcje między analogiem LHRH i makrocząsteczką nośnikową, przy czym analog LHRH w kompleksie jest w nadmiarze wagowym w stosunku do makrocząsteczki nośnikowej.
Korzystnie zawartość analogu LHRH w kompleksie stanowi od 57% do 79% wagowych.
Korzystnie nośnik i analog LHRH stosowane do wytworzenia kompleksu są połączone w stosunku wagowym nośnik: analog LHRH od 0,5:1 do 0,1:1.
Korzystnie kompleks pozostaje stabilny po sterylizacji promieniowaniem γ.
Korzystnie analogiem LHRH jest antagonista LHRH.
Korzystnie kompleks zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH u osobnika przez co najmniej jeden, dwa, trzy lub cztery tygodnie po podaniu mu kompozycji farmaceutycznej.
Korzystnie analog LHRH jest wielowartościowym peptydem kationowym.
Korzystnie analog LHRH ma długość od 5 do 20 aminokwasów, od 8 do 15 aminokwasów, od 8 do 12 aminokwasów, lub 10 aminokwasów.
W korzystnym wykonaniu kompozycji farmaceutycznej makrocząsteczką nośnikową jest:
(a) polimer anionowy; lub (b) anionowa pochodna polialkoholu albo jej fragment; lub (c) anionowa pochodna polisacharydu albo jej fragment; lub (d) karboksymetyloceluloza albo jej fragment albo pochodna; lub (e) makrocząsteczka wybrana z grupy obejmującej alginę, alginian, anionowe polimery octanowe, anionowe polimery akrylowe, gumy ksantanowe, anionowe pochodne karageniny, anionowe pochodne polikwasu galakturonowego, sól sodową glikolanu skrobi oraz ich fragmenty, pochodne i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest liofilizowaną substancją stałą.
Korzystnie stały jonowy kompleks jest zawieszony jako ciekła zawiesina albo zdyspergowany jako półstała dyspersja.
W kolejnym korzystnym wykonaniu kompozycji farmaceutycznej analogiem LHRH:
(a) jest antagonista LHRH stanowiący związek peptydowy, którego reszta odpowiadająca aminokwasowi w pozycji 6 naturalnego ssaczego LHRH obejmuje strukturę D-asparaginy; lub (b) jest antagonista LHRH stanowiący związek peptydowy o strukturze:
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J, w której
A oznacza piro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar albo Ac-D-Pal,
B oznacza His albo 4-Cl-D-Phe,
C oznacza Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal, D-Pal(N-0) albo D-Trp,
D oznacza Ser,
PL 200 675 B1
E oznacza N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg albo Ile,
F oznacza D-Asn, D-Gln albo D-Thr,
G oznacza Leu albo Trp,
H oznacza Lys(iPr), Gln, Met albo Arg,
I oznacza Pro, i
J oznacza Gly-NH2 albo D-Ala-NH2, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; lub jest antagonista LHRH o następującej strukturze: Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala; lub jest antagonista LHRH o następującej strukturze: Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala; lub jest antagonista LHRH Cetrorelix™ o następującej strukturze: Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-citrulilo-Leu-Arg-Pro-D-Ala.
Wynalazek dotyczy również formulacji w opakowaniu, która obejmuje kompozycję farmaceutyczną według wynalazku.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia osobnika cierpiącego na chorobę powiązaną z LHRH, przy czym kompleks zawarty w kompozycji:
(a) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej jeden tydzień po podaniu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej, lub (b) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej dwa tygodnie po podaniu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej, lub (c) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej trzy tygodnie po podaniu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej, lub (d) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej cztery tygodnie po podaniu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej.
W korzystnym zastosowaniu analogiem LHRH jest antagonista LHRH o strukturze: Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala; lub
Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala; lub jest antagonista Cetrorelix™ o strukturze: Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-citrulilo-Leu-Arg-Pro-D-Ala.
Korzystnie lek podaje się osobnikowi drogą pozajelitową lub doustną, lub przez wstrzyknięcie domięśniowe albo wstrzyknięcie podskórne/śródskórne.
Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku korzystnie stosuje się do leczenia osobnika, który cierpi na raka hormonozależnego, a zwłaszcza raka prostaty.
Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku korzystnie stosuje się do leczenia osobnika, który cierpi na choroby wybrane z grupy obejmującej łagodny przerost prostaty, przedwczesne dojrzewanie, endometriozę i włókniakomięśniaki macicy.
Kompozycja farmaceutyczna analogu LHRH według wynalazku umożliwia przedłużone dostarczanie związku peptydowego in vivo po podaniu kompleksu. Tak więc, taki kompleks może umożliwić ciągłe dostarczanie farmaceutycznie czynnego związku peptydowego, którym jest analog LHRH, przez dłuższy okres, np. przez miesiąc. Ponadto, połączenie związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej w postaci stabilnego kompleksu umożliwia włączenie związku peptydowego do formulacji w wysokim stężeniu.
Kompleks utworzony jest przez połączenie związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej w takich warunkach, ż e tworzy się kompleks zasadniczo nierozpuszczalny w wodzie, np. wodne roztwory związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej miesza się aż do wytrącenia kompleksów. Kompleks może mieć postać stałą (np. pasty, granulek, proszku albo liofilizatu) albo proszkową postać kompleksu można sproszkować tak drobno, że tworzy stabilne ciekłe zawiesiny albo półstałe dyspersje.
Kompleks przed podaniem in vivo nadaje się do sterylizacji, takiej jak napromieniowanie promieniami gamma albo napromieniowanie wiązką elektronów.
Krótki opis rysunków
Na figurze 1 przedstawiony jest wykres poziomu testosteronu w osoczu (w ng/ml; puste kwadraty) i poziomu PPI-149 w osoczu (w ng/ml; wypełnione kwadraty) u szczurów (wykres po lewej stronie) i psów (wykres po prawej stronie) w czasie, po domięśniowym wstrzyknię ciu kompleksu PPI-149 i karboksymetylocelulozy.
Na figurze 2 przedstawiony jest wykres poziomu testosteronu w osoczu (w ng/ml; puste kwadraty) i poziomu PPI-149 w osoczu (w ng/ml; wypełnione kwadraty) u szczurów w czasie, po domięśniowym
PL 200 675 B1 wstrzyknięciu kompleksu PPI-149 antagonisty LHRH i karboksymetylocelulozy w dniu 0 i wstrzyknięciu Lupron™, agonisty LHRH w dniu 30. Na wykresie pokazane jest zahamowanie wyrzutu testosteronu indukowanego przez Lupron™ przez wstępne potraktowanie PPI-149.
Na figurach 3A-3C pokazana jest seria wykresów przedstawiających poziom testosteronu w osoczu (w ng/ml) u szczurów Sprague-Dawley w czasie, po domięśniowym wstrzyknięciu kompleksu PPI-149-CMC (Fig. 3A), PPI-258-CMC (Fig. 3B) albo Cetrorelix™-CMC (Fig. 3C).
Na figurze 4 przedstawiony jest wykres poziomu testosteronu w osoczu (w ng/ml; puste kwadraty) i poziomu PPI-149 w osoczu (w ng/ml; wypełnione kwadraty) u psów w czasie, po podskórnym wstrzyknięciu PPI-149-CMC we wskazanych dawkach w odstępach 28-dniowych, który wykazuje przedłużone zahamowanie poziomów testosteronu w osoczu.
Na figurze 5 przedstawiony jest wykres poziomu testosteronu w osoczu (w ng/ml; puste kwadraty) i poziomu PPI-149 w osoczu (w ng/ml; wypełnione kwadraty) u psów w czasie, po domięśniowym wstrzyknięciu PPI-149-CMC we wskazanych dawkach w odstępach 28-dniowych, który wykazuje przedłużone zahamowanie poziomu testosteronu w osoczu.
Do zalet kompozycji farmaceutycznych analogu LHRH według wynalazku zalicza się zdolność do dostarczania farmaceutycznie czynnych związków peptydowych np. antagonistów LHRH, układowo albo miejscowo, przez dłuższy okres (np. kilka tygodni, jeden miesiąc albo kilka miesięcy) oraz możliwość włączenia do kompleksu związku peptydowego w wysokim stężeniu.
W celu łatwiejszego zrozumienia wynalazku poniżej zdefiniowane są niektóre terminy.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie „związek peptydowy” dotyczy związków zbudowanych, przynajmniej częściowo, z reszt aminokwasowych połączonych wiązaniami amidowymi (tj. wiązaniami peptydowymi). Określenie „związki peptydowe” ma obejmować peptydy, polipeptydy i białka. Zwykle, peptyd obejmuje mniej niż około 100 aminokwasów, bardziej typowo mniej niż około 50 aminokwasów, zaś jeszcze bardziej typowo mniej niż około 25 aminokwasów. Określenie „związek peptydowy” dalej ma obejmować analogi peptydów, pochodne peptydów i peptydomimetyki, które naśladują budowę chemiczną peptydów zbudowanych z aminokwasów występujących naturalnie. Przykłady analogów peptydowych obejmują peptydy, obejmujące jeden lub więcej naturalnie niewystępujących aminokwasów. Przykłady pochodnych peptydowych obejmują peptydy, w których łańcuch boczny aminokwasu, szkielet peptydowy albo koniec aminowy albo karboksylowy zostały derywatyzowane (np. związki peptydowe z metylowanymi wiązaniami amidowymi). Przykłady peptydomimetyków obejmują związki peptydowe, w których szkielet peptydowy jest podstawiony jedną albo wieloma cząsteczkami benzodiazepiny (patrz, np. James G. L. i in., (1993) Science 260:1937-1942), peptydy „inverso”, w których wszystkie L-aminokwasy zostały zastąpione odpowiednimi D-aminokwasami, peptydy „retro-inverso” (patrz, patent USA nr 4,522,752, Sisto), w których sekwencja aminokwasów jest odwrócona („retro”), zaś wszystkie L-aminokwasy zostały zastąpione odpowiednimi D-aminokwasami („inverso”) i inne izostery, takie jak mimetyki szkieletu peptydowego (tj. wiązań amidowych), obejmujące modyfikacje azotu amidowego, węgla α, karbonylu amidowego, całkowite zastąpienie wiązań amidowych, wydłużenia, delecje albo sieciowanie szkieletu. Znanych jest kilka modyfikacji szkieletu peptydowego, w tym ψ[ΟΗ2β], ψ[ΟΗ2ΝΗ], ψ[CSNH2], ψ[ΝΗΟΟ2], ψ[ΟΟΟΗ2] i ψ[(Ε) albo (Z)CH=CH]. W nomenklaturze stosowanej powyżej, ψ oznacza brak wiązania amidowego. Struktura zastępująca grupę amidową umieszczona jest w nawiasach kwadratowych. Inne możliwe modyfikacje obejmują podstawienie N-alkilem (albo arylem) ^[CONR]), sieciowanie szkieletu z wytworzeniem laktamów albo innych struktur cyklicznych oraz innych pochodnych, w tym Ο-końcowych pochodnych hydroksymetylowych, pochodnych O-modyfikowanych i N-końcowo modyfikowanych pochodnych, w tym podstawionych amidów, takich jak alkiloamidy i hydrazydy.
W znaczeniu tu zastosowanym, „farmaceutycznie czynny związek peptydowy” ma oznaczać związek peptydowy, który wykazuje aktywność farmakologiczną, we własnej postaci albo po przetworzeniu in vivo (tj. związki peptydowe farmaceutycznie czynne obejmują związki peptydowe o konstytutywnej aktywności farmakologicznej oraz związki peptydowe w postaci „proleku”, który musi ulec metabolizmowi albo przetwarzaniu w pewien sposób in vivo po podaniu, w celu wykazania działania farmakologicznego).
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie „wielowartościowy kationowy peptydowy związek” oznacza związek peptydowy obejmujący wiele ładunków dodatnich. „Dwuwartościowe kationowe” związki peptydowe oznaczają związki peptydowe obejmujące dwa ładunki dodatnie. „Trójwartościowe kationowe” związki peptydowe oznaczają związki peptydowe obejmujące trzy ładunki dodatnie.
PL 200 675 B1
W znaczeniu tu zastosowanym, okreś lenie „analog LHRH” ma obejmować zwią zki peptydowe, które naśladują strukturę hormonu uwalniającego hormon luteinizujący. Analogiem LHRH może być agonista LHRH albo antagonista LHRH.
W znaczeniu tu zastosowanym, „agonista LHRH” ma oznaczać związek, który pobudza receptor hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH-R), w taki sposób, że pobudzane jest wydzielanie hormonu luteinizującego, zaś „antagonista LHRH” ma oznaczać związek, który hamuje LHRH-R w taki sposób, że uwolnienie hormonu luteinizują cego jest zahamowane. Przykłady agonistów LHRH obejmują leuprolid (nazwa handlowa: Lupron®; Abbot/TAP), goserelinę (nazwa handlowa: Zoladex®; Zeneca), buserelinę (Hoechst), triptorelinę (znaną również jako Deca-peptyl, D-Trp-6-LHRH i Debiopharm®; Ipsen/Beaufour), nafarelinę (nazwa handlowa: Synarel®; Syntex), lutrelinę (Wyeth), cystorelinę (Hoechst), gonadorelinę (Ayerst) i histrelinę (Ortho).
W znaczeniu tu zastosowanym, okreś lenie „antagonista LHRH” ma dotyczyć zwią zku, który hamuje receptor hormonu uwalniającego hormon luteinizujący, w taki sposób, że jest zahamowane uwalnianie hormonu luteinizującego. Przykłady antagonistów LHRH obejmują Antide, Cetrorelix, związki opisane w patencie USA nr 5,470,947, Folkers i in.; publikacji PCR nr WO 89/01944, Folkers i in.; patencie USA nr 5,413,990, Haviv; patencie USA nr 5,300,492, Haviv; patencie USA nr 5,371,070, Koerber i in.; patencie USA nr 5,296,486, Hoeger i in.; patencie USA nr 5,171,835, Janaky i in.; patencie USA nr 5,003,011, Coy i in.; patencie USA nr 4,431,635, Coy; patencie USA nr 4,992,421, De i in.; patencie USA nr 4,851,385, Roeske; patencie USA nr 4,801,577, Nestor, Jr. i in.; i patencie USA nr 4,689,396, Roeske i in., oraz zwią zki ujawnione w zgł oszeniu patentowym USA nr 08/480,494, zatytułowanym: „LHRH Antagonist Peptides” oraz odpowiadającym zgłoszeniu PCT (nr PCT/US96/09852), również zatytułowanym „LHRH Antagonist Peptides”. Szczególnie korzystni antagoniści LHRH obejmują strukturę: Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH, określany tu jako PPI-149.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie „makrocząsteczka nośnikowa” ma dotyczyć makrocząsteczki, która może kompleksować ze związkiem peptydowym z wytworzeniem nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu. Przed skompleksowaniem ze związkiem peptydowym, makrocząsteczka nośnikowa jest rozpuszczalna w wodzie. Korzystnie, makrocząsteczka ma ciężar cząsteczkowy przynajmniej 5 kDa, jeszcze korzystniej 10 kDa. Określenie „anionowa makrocząsteczka nośnikowa” oznacza ujemnie naładowane cząsteczki o dużym ciężarze cząsteczkowym, takie jak polimery anionowe.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie „kompleks nierozpuszczalny w wodzie” ma dotyczyć fizycznie i chemicznie stabilnego kompleksu, który tworzy się po odpowiednim połączeniu związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej zgodnie z opisanymi tu procedurami. Kompleks ten zwykle ma postać precypitatu, który tworzy się po połączeniu wodnych preparatów związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej. Aczkolwiek nie zamierzamy ograniczać się mechanizmem, uważ a się jednak, że tworzenie się korzystnych kompleksów nierozpuszczalnych w wodzie obejmuje (tj. przynajmniej częściowo jest spowodowane przez) oddziaływania jonowe w sytuacjach, gdy związek peptydowy jest kationowy, zaś cząsteczka nośnikowa jest anionowa. Oprócz tego, albo alternatywnie, tworzenie nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu może obejmować (tj. przynajmniej częściowo być spowodowane przez) oddziaływania hydrofobowe. Jeszcze dalej, tworzenie nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu może obejmować (tj. przynajmniej częściowo być spowodowane przez) oddziaływania kowalencyjne. Opisanie kompleksu jako „nierozpuszczalnego w wodzie” ma oznaczać, że kompleks nie jest zasadniczo albo łatwo rozpuszczalny w wodzie, na co wskazuje jego precypitacja z roztworu wodnego. Jednakże, należy rozumieć, ż e kompleks „nierozpuszczalny w wodzie” moż e wykazywać ograniczoną rozpuszczalność (tj . częściową rozpuszczalność) w wodzie, zarówno in vitro jak i w fizjologicznym środowisku wodnym in vivo.
W znaczeniu tu zastosowanym, okreś lenie „przedłużone dostarczanie” ma oznaczać ciągłe dostarczanie czynnika farmaceutycznego in vivo przez okres po podaniu, korzystnie, przynajmniej kilku dni, przez tydzień albo kilka tygodni. Przedłużone dostarczanie czynnika można wykazać, przykładowo, przez ciągły efekt terapeutyczny czynnika w czasie (np. dla analogu LHRH, przedłużone dostarczanie analogu można wykazać przez ciągłe zahamowanie syntezy testosteronu w czasie). Alternatywnie, przedłużone dostarczanie czynnika można wykazać przez wykrywanie obecności czynnika in vivo w czasie.
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie „osobnik” ma oznaczać zwierzęta ciepłokrwiste, korzystnie ssaki, jeszcze korzystniej naczelne, a najkorzystniej ludzi.
PL 200 675 B1
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie „podawanie osobnikowi” ma oznaczać dawkowanie, dostarczanie albo stosowanie kompozycji (np. formulacji farmaceutycznej) osobnikowi, dowolną drogą właściwą dla dostarczania leku do pożądanego miejsca w organizmie osobnika, obejmującą dostarczanie drogą pozajelitową lub doustnie, iniekcję domięśniową, podskórną/śródskórną, iniekcję dożylną, podawanie dopoliczkowe, dostarczanie przezskórne i podawanie drogą doodbytniczą, dookrężniczą, dopochwową, donosową albo do dróg oddechowych.
W znaczeniu tu zastosowanym, okreś lenie „stan moż liwy do leczenia analogiem LHRH” ma obejmować choroby, zaburzenia i inne stany, w których podawanie agonisty LHRH albo antagonisty LHRH wywiera korzystny skutek, np. efekt korzystny terapeutycznie. Przykłady stanów chorobowych możliwych do leczenia analogiem LHRH obejmują raki hormonalno-zależne (w tym rak prostaty, rak sutka, rak jajnika, rak macicy i rak jądra), łagodny przerost prostaty, przedwczesne dojrzewanie, endometriozę, włókniakomięśniaki macicy, niepłodność (mimo płodności in vitro) oraz kontrolę płodności (tj. zastosowanie antykoncepcyjne).
Kompozycje farmaceutyczne analogu LHRH według wynalazku umożliwiają przedłużone dostarczanie związku peptydowego, którym jest analog LHRH, przy czym czas trwania przedłużonego dostarczania może być różny w zależności od stężenia związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej, zastosowanych do wytworzenia kompleksu. Przykładowo, w jednym wykonaniu, pojedyncza dawka nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu zapewnia przedłużone dostarczanie związku peptydowego osobnikowi przez przynajmniej jeden tydzień po podaniu kompozycji farmaceutycznej. W innym wykonaniu, pojedyncza dawka nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu zapewnia przedł użone dostarczanie związku peptydowego osobnikowi, przez przynajmniej dwa tygodnie po podaniu kompozycji farmaceutycznej. W jeszcze innym wykonaniu, pojedyncza dawka nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu zapewnia przedł u ż one dostarczanie zwią zku peptydowego osobnikowi przez przynajmniej trzy tygodnie po podaniu kompozycji farmaceutycznej. W jeszcze innym wykonaniu, pojedyncza dawka nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu zapewnia przedłużone dostarczanie związku peptydowego osobnikowi, przez przynajmniej cztery tygodnie po podaniu kompozycji farmaceutycznej. Możliwe jest również przedłużone podawanie przez czas dłuższy albo krótszy, jak np. zapewniające ciągłe dostarczanie przez 1 dzień, 1-7 dni, jeden miesiąc, dwa miesiące, trzy miesiące itp. Ciągłe podawanie analogu LHRH przez okres kilku miesięcy można osiągnąć, przykładowo, przez powtarzane comiesięczne dawkowanie, z których każde zapewnia przedłużone dostarczanie związku peptydowego przez około jeden miesiąc (patrz, np. Przykład 14).
Do zastosowania w kompleksie przydatny będzie związek peptydowy dowolnej wielkości, o ile związek ten ma zdolność do tworzenia nierozpuszczalnych w wodzie niekowalencyjnych kompleksów z makrocząsteczką nośnikową, po połączeniu związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej. Jednakże korzystny związek peptydowy jest analogiem LHRH o długości od około 5 do około 20 aminokwasów, około 8 do około 15 aminokwasów albo od około 8 do około 12 aminokwasów lub o długości 10 aminokwasów.
Aczkolwiek, różne makrocząsteczki nośnikowe mogą być przydatne do tworzenia nierozpuszczalnych w wodzie kompleksów, które są składnikiem kompozycji według wynalazku, korzystnymi makrocząsteczkami są polimery, korzystnie polimery rozpuszczalne w wodzie. Makrocząsteczką nośnikową jest polimer anionowy, korzystnie taki jak pochodna anionowego polialkoholu albo jej fragment. Cząstki anionowe, którymi można derywatyzować polialkohol, obejmują, przykładowo, grupę karboksylową, fosforanową albo siarczanową. Korzystnym polimerem anionowym jest anionowa pochodna polisacharydu albo jej fragment. Makrocząsteczka nośnikowa może obejmować pojedynczy rodzaj cząsteczek (np. pojedynczy rodzaj polimeru) albo dwa albo więcej różnych rodzajów cząsteczek (np. mieszaninę dwóch rodzajów polimerów). Przykłady konkretnych polimerów anionowych obejmują karboksymetylocelulozę, alginę, alginian, anionowe polimery octanowe, anionowe polimery akrylowe, gumy ksantanowe, sól sodową glikolanu skrobi, oraz ich fragmenty, pochodne albo farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak również anionowe pochodne karageniny, anionowe pochodne polikwasu galakturonowego i siarczanowane i sulfonowane pochodne polistyrenu. Korzystnym polimerem anionowym jest sól sodowa karboksymetylocelulozy.
Analogi LHRH mają zwykle 10 aminokwasów długości. Korzystny jest antagonista LHRH, w którym reszta związku peptydowego odpowiadająca aminokwasowi w pozycji 6 naturalnego ssaczego LHRH obejmuje strukturę D-asparaginy (D-Asn).
PL 200 675 B1
W znaczeniu tu zastosowanym, określenie „struktura D-asparaginy” ma obejmować D-Asn i jej analogi, pochodne i mimetyki, które zachowują aktywność funkcjonalną D-Asn. Inni korzystni antagoniści LHRH obejmują antagonistów LHRH, którzy obejmują związek peptydowy o budowie A-B-C-D-E-F-G-H-I-J, w którym
A oznacza piro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar albo Ac-D-Pal,
B oznacza His albo 4-Cl-D-Phe,
C oznacza Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal, D-Pal(N-O) albo D-Trp,
D oznacza Ser,
E oznacza N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg albo Ile,
F oznacza
w którym
R i X oznaczają , niezależ nie, H albo alkil, zaś
L oznacza małą grupę polarną ,
G oznacza Leu albo Trp,
H oznacza Lys(iPr), Gln, Met albo Arg,
I oznacza Pro, i
J oznacza Gly-NH2 albo D-Ala-NH2, albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Określenie „mała grupa polarna” dotyczy reszty, która posiada małą zawadę przestrzenną i jest względnie polarna. Polarność mierzy się jako hydrofilowość według skali P. Współczynnik podziału, P, pomiędzy 1-oktanolem i wodą stosuje się jako wartość odniesienia dla pomiaru hydrofilowości związku. Hydrofilowość można wyrazić jako log P, logarytm współczynnika podziału (Hansch i in., Nature 194:178 (1962); Fujita i in., J. Am. Chem. Soc. 86:5175 (1964)). W standardowych tablicach zostały podane hydrofilowości dla wielu cząsteczek i wartości stałej lipofilności (hydrofobowości) (oznaczone jako π) dla wielu grup funkcyjnych (zobacz np. Hansch i Leo, „Substituent Constants for Correlation Analysis ich Chemistry and Biology”, Wiley, New York, New York (1979)). Hydrofilowość wielu potencjalnych cząstek hydrofilowych można dość dokładnie przewidzieć przy pomocy tych tablic. Przykładowo, zmierzona wartość log P (oktanol/woda) dla naftalenu wynosi 3,45. Stała zastąpienia p dla OH wynosi -0,67. Stąd, przewidywana wartość log P dla β-naftolu wynosi 3,45 + (-0,67) = 2,78. W znaczeniu tu zastosowanym, określenie „mała grupa polarna” dotyczy cząstek o log P pomiędzy -1 i +2, i zawadzie przestrzennej mniejszej niż zawada przestrzenna dla Trp.
L może obejmować małą grupę polarną pod warunkiem, że F nie oznacza D-Cit, D-Hci albo pochodnej D-Cit albo D-Hci z niższym alkilem. Korzystnie, F jest wybrane z grupy obejmującej D-Asn, D-Gln i D-Thr. Jeszcze korzystniej, F oznacza D-Asn. Korzystnie, E oznacza tyrozynę (Tyr) albo N-metylo-tyrozynę (N-Me-Tyr). Antagonista LHRH może mieć następującą budowę: Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH (określany tu jako PPI-149). Korzystny kompleks obejmuje PPI-149 i karboksymetylocelulozę.
Oprócz nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może obejmować dodatkowe nośniki dopuszczalne farmaceutycznie i/lub zaróbki. W znaczeniu tu zastosowanym, „nośnik dopuszczalny farmaceutycznie” obejmuje dowolny lub wszystkie spośród następujących: rozpuszczalnik, ośrodek dyspersyjny, powłoki, czynnik przeciwbakteryjny i przeciwgrzybiczy, czynnik izotoniczny i opóźniający wchłanianie itp., które są zgodne fizjologicznie. Korzystnie, nośnik jest odpowiedni do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego albo pozajelitowego (np. przez wstrzyknięcie). Zarobki dopuszczalne farmaceutycznie obejmują substancje stabilizujące i ułatwiające rozpadanie.
Oprócz kompozycji farmaceutycznych analogów LHRH skompleksowanych z makrocząsteczką nośnikową, wynalazek dalej obejmuje formulację w opakowaniu, która zawiera kompozycję farmaceutyczną według wynalazku. Formulacja w opakowaniu może mieć przykładowo formę strzykawki, w której świetle znajduje się nierozpuszczalny w wodzie kompleks analogu LHRH (i makrocząsteczki nośnikowej (korzystnie karboksymetylocelulozy).
Kompozycja według wynalazku może być, przykładowo, wytworzona sposobem, który obejmuje:
PL 200 675 B1 dostarczenie związku peptydowego, którym jest analog LHRH i makrocząsteczki nośnikowej; połączenie związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej w warunkach takich, że tworzy się nierozpuszczalny w wodzie kompleks związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej; i wytworzenie kompozycji farmaceutycznej obejmującej nierozpuszczalny w wodzie kompleks. Przykładowo, roztwór związku peptydowego, którym jest analog LHRH i roztwór makrocząsteczki nośnikowej łączy się, dopóki nierozpuszczalny w wodzie kompleks związku peptydowego i makroczą steczki noś nikowej nie wytrąci się z roztworu. W konkretnych wykonaniach, roztwory zwią zku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej są roztworami wodnymi. Alternatywnie, jeżeli związek peptydowy, którym jest analog LHRH albo makrocząsteczka nośnikowa (albo jedno i drugie) nie są zasadniczo rozpuszczalne w wodzie przed połączeniem, wówczas związek peptydowy i/lub makrocząsteczkę nośnikową można rozpuścić w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak alkohol (np. etanol) przed połączeniem dwóch składników kompleksu. W innym wykonaniu sposobu wytwarzania nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu, roztwór związku peptydowego i roztwór makrocząsteczki nośnikowej łączy się i podgrzewa, dopóki nierozpuszczalny w wodzie kompleks związku peptydowego, którym jest analog LHRH i makrocząsteczki nośnikowej nie wytrąci się z roztworu. Ilości związku peptydowego i makrocząsteczki nośnikowej konieczne do otrzymania nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu mogą się róż nić w zależ noś ci od konkretnego zastosowanego analogu LHRH i makroczą steczki noś nikowej, konkretnego rozpuszczalnika i/lub procedury zastosowanej w celu otrzymania kompleksu. Jednakże, analog LHRH powinien być w nadmiarze wagowym względem makrocząsteczki nośnikowej, jak to pokazano w przykładach. W konkretnych przykładowych wykonaniach, makrocząsteczkę nośnikową, korzystnie sól sodową karboksymetylocelulozy oraz związek peptydowy, którym jest analog LHRH łączy się w stosunku wagowym 0,2:1 makrocząsteczki nośnikowej do związku peptydowego. W różnych innych wykonaniach, stosunek wagowy makrocząsteczki nośnikowej do związku peptydowego może wynosić, przykładowo 0,5:1, 0,4:1, 0,3:1, 0,25:1, 0,15:1 albo 0,1:1. Nieograniczające przykłady warunków i procedur wytwarzania nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu opisano dalej w przykładach 1-5 i 8-9.
Gdy kompleks związku peptydowego, którym jest analog LHRH i makrocząsteczki nośnikowej wytrąci się z roztworu, można go odzyskać z roztworu znanymi sposobami, takimi jak filtracja (np.
przez membranę nylonową o średnicy porów równej 0,45 μm), wirowanie itp. Odzyskaną pastę można suszyć (np. w próżni albo w piecu w 70°C), zaś stałą pozostałość można mielić albo sproszkowywać na proszek znanymi sposobami (np. przez mielenie w młynie młotkowym albo rozdrabniaczu ukośnym (ang. gore) albo przez rozcieranie w moździerzu). Po mieleniu albo sproszkowaniu, proszek można przesiewać przez sito (korzystnie sito 90 μm) w celu otrzymania cząstek o jednorodnym rozkładzie wielkości. Ponadto, odzyskaną pastę można zamrażać i liofilizować do suchości. Sproszkowaną postać kompleksu można dyspergować w roztworze nośnika w postaci ciekłej zawiesiny albo dyspersji półstałej odpowiedniej do iniekcji. Tak więc, w różnych wykonaniach, kompozycja farmaceutyczna analogu LHRH według wynalazku może mieć postać suchego ciała stałego, ciekłej zawiesiny albo dyspersji półstałej. Przykłady ciekłych nośników przydatnych do zastosowania w zawiesinach obejmują roztwory soli fizjologicznej, roztwory gliceryny i roztwory lecytyny.
Kompozycja farmaceutyczna analogu LHRH według wynalazku jest sterylna. Przykładowo, po wytworzeniu nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu, kompleks można sterylizować, optymalnie przez sterylizowanie promieniowaniem gamma albo strumieniem elektronów. Tak więc, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej opisanej wyżej może dalej obejmować sterylizację nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu przez napromieniowanie promieniowaniem gamma albo strumieniem elektronów. Korzystnie, kompozycję sterylizuje się przez napromieniowanie promieniowaniem gamma stosując dawki promieniowania wynoszące przynajmniej 15 KGy. W innych wykonaniach kompozycję sterylizuje się przez napromieniowanie promieniowaniem gamma z użyciem dawki przynajmniej 19 KGy albo przynajmniej 24 KGy. Jak pokazano w przykładzie 11, przykładowe kompozycje pozostają wystarczająco stabilne po napromieniowaniu promieniami gamma.
Alternatywnie, w celu wytworzenia sterylnej kompozycji farmaceutycznej, nierozpuszczalny w wodzie kompleks można izolować stosując konwencjonalną technikę zachowując sterylność (np. używając sterylnych materiałów wyjściowych i prowadząc proces wytwarzania w warunkach aseptycznych). Tak więc, w innym wykonaniu sterylna kompozycja farmaceutyczna może być wytworzona zgodnie z aseptycznymi procedurami, w których tworzy się nierozpuszczalny w wodzie kompleks.
Sposoby wytwarzania nierozpuszczalnego w wodzie kompleksu opisane są dalej w przykładach 1-5 i 8-9. Kompozycje farmaceutyczne, w tym proszki, ciekłe zawiesiny, dyspersje półstałe, suche
PL 200 675 B1 ciała stałe (np. liofilizowane) oraz ich sterylizowane postaci (np. przez napromieniowanie promieniami gamma) są również objęte wynalazkiem.
Zastosowanie według wynalazku umożliwia wytworzenie leku przeznaczonego do leczenia osobnika cierpiącego na stan możliwy do leczenia analogiem LHRH.
Lek można podawać osobnikowi jedną z dróg przydatnych do osiągnięcia pożądanych wyników terapeutycznych, jakkolwiek korzystną drogą podawania jest podawanie pozajelitowe, w szczególności wstrzyknięcie domięśniowe (i. m.) i wstrzyknięcie podskórne/śródskórne (s. c./i. d.). Alternatywnie, lek można podawać osobnikowi doustnie. Inne przydatne drogi pozajelitowe obejmują wstrzyknięcie dożylne, podawanie dopoliczkowe, podawanie przezskórne i podawanie droga doodbytniczą, dopochwową, donosową i przez drogi oddechowe. Należy zaznaczyć, że gdy formulacja zapewniająca przedłużone dostarczanie przez tygodnie do miesięcy przy podaniu i. m. albo s. c./i. d., zostanie podana drogą alternatywną, może nie wystąpić przedłużone uwalnianie czynnika przez równoważną ilość czasu, z powodu usuwania czynnika przez inne mechanizmy fizjologiczne (tj. postać dawkowania może zostać usunięta z miejsca dostarczenia, w taki sposób, że nie obserwuje się przedłużonych efektów terapeutycznych przez okres tak długi, jak obserwowany przy wstrzyknięciu i. m. albo s. c./i. d.).
Kompozycja farmaceutyczna zawiera terapeutycznie skuteczną ilość analogu LHRH. „Ilość skuteczna terapeutycznie” oznacza ilość skuteczną, w dawce i przez okres konieczny do osiągnięcia pożądanego rezultatu. Ilość skuteczna terapeutycznie analogu LHRH może się różnić w zależności od czynników takich jak stan choroby, wiek i ciężar osobnika, oraz zdolności analogu LHRH (samego albo w kombinacji z jednym albo wieloma innymi lekami) do wywołania pożądanej reakcji u osobnika. Schematy dawkowania można dostosowywać w celu zapewnienia optymalnej reakcji terapeutycznej. Ilością skuteczną terapeutycznie jest również taka ilość, w której nad jakimkolwiek efektem toksycznym albo szkodliwym przeważają efekty terapeutycznie korzystne. Nie ograniczający zakres ilości skutecznej terapeutycznie analogu LHRH wynosi od 0,01 do 10 mg/kg. Korzystne dawkowanie przykładowego analogu LHRH PPI-149 dla przedłużonego zmniejszania poziomu testosteronu w osoczu przez 28 dni wynosi około 0,1-10 mg/kg, korzystniej 0,3-1,2 mg/kg (jako wolny peptyd) w ciekłej zawiesinie o objętości około 1 ml albo mniej. Należy zaznaczyć, że wartości dawkowania mogą się różnić w zależności od ciężkości stanu, który ma być złagodzony. Należy zauważyć że dla konkretnego osobnika reżim dawkowania powinien być dostosowany w czasie, w zależności od potrzeb indywidualnych i profesjonalnej oceny osoby podającej albo nadzorującej podawanie kompozycji, oraz że zakresy dawek podane tu są jedynie przykładowe i nie mają na celu zawężenia zakresu albo praktyki stosowania zastrzeganej kompozycji.
Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej analogu LHRH według wynalazku można stosować do leczenia różnych stanów, chorób i zaburzeń, w których podawanie analogu LHRH ma pożądany wpływ. Przykłady takich chorób obejmują raki hormonalno-zależne, takie jak rak prostaty, rak sutka, rak jajnika, rak macicy i rak jądra, łagodny przerost prostaty, przedwczesne dojrzewanie, endometriozę, włókniaki macicy. Tak więc, rozwiązania według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu tych chorób i zaburzeń przez podawanie leku wytworzonego zgodnie z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej według wynalazku. Oprócz tego, analogi LHRH można zastosować do zmiany płodności, a zatem w celu zapłodnienia in vitro oraz w celach antykoncepcyjnych.
Rozwiązania według wynalazku mogą być stosowane do leczenia raka prostaty. Wytworzony zgodnie z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej według wynalazku lek umożliwia przedłużone dostarczanie analogu LHRH in vivo przez, przykładowo, co najmniej cztery tygodnie po podaniu domięśniowym albo podskórnym. Rozwiązania według wynalazku pozwalają na zastosowanie analogu LHRH do zahamowania wzrostu komórek raka prostaty. Ponadto, antagonistę LHRH, można zastosować do hamowania wyrzutu testosteronu, który towarzyszy zastosowaniu agonistów LHRH przez wstępne podanie antagonisty LHRH, osobnikowi cierpiącemu na raka prostaty przed rozpoczęciem leczenia agonistą LHRH. Sposoby zahamowania wyrzutu testosteronu wywołanego agonistą LHRH i inne sposoby leczenia raka prostaty przy uż yciu antagonistów LHRH, do których można zastosować kompozycje według wynalazku, są opisane szerzej w zgłoszeniu patentowym USA nr 08/573,109, zatytułowanym „Methods for Treating Prostate Using LHRH Antagonists”, zgłoszonym 15 grudnia, 1995 oraz jego kontynuacji w części nr 08/755,593, zgłoszonej 25 listopada, 1996 zatytułowanej „Methods for Treating Prostate Using LHRH Antagonists”, zawartość których włączono do opublikowanego zgłoszenia PCT nr WO 97/22357.
Konkretne przykładowe procesy kompleksowania farmaceutycznie czynnych związków peptydowych z makrocząsteczką nośnikową podano w przykładach 1-5 i 8-9, poniżej. Opisane są również
PL 200 675 B1 wyniki testów, które pokazują, że kompleksy zawierające antagonistę LHRH umożliwiają przedłużone uwalnianie farmaceutycznie czynnego peptydu in vivo (Przykład 6) i mogą hamować wyrzut testosteronu wywołany agonistą LHRH (Przykład 7). Poniższe przykłady, które dalej ilustrują wynalazek, nie powinny być uważane za ograniczające.
P r z y k ł a d 1
100 ml roztworu antagonisty LHRH PPI-149 wytworzono przez rozpuszczenie 6,25 mg/ml PPI-149 w wodzie. Równą próbkę (minimum 100 ml) soli sodowej karboksymetylocelulozy USP (CMC) (niskiej gęstości, Hercules Chemical Co.) przygotowano w stężeniu 0,125% wag./obj. i mieszano do rozpuszczenia. Równe porcje roztworów PPI-149 i CMC zmieszano (w stosunku CMC:peptyd równym 0,2:1 (wag./wag.)) i otrzymano stały materiał. Stały materiał mieszano przez noc, a następnie zebrano przez filtrowanie na filtrze nylonowym 0,45 μm. Badanie HPLC filtratu wskazywało, że przynajmniej 95% związku PPI-149 uległo przekształceniu w stały kompleks. Odzyskaną białą pastę płukano dwukrotnie wodą i przeniesiono do probówki i suszono pod próżnią. Po suszeniu przez 72 godziny otrzymano 633 mg białego proszku. Materiał stały proszkowano w moździerzu z tłuczkiem. Elementarna analiza wykazała, że 57% peptydu w kompleksie.
P r z y k ł a d 2 mg PPI-149 rozpuszczono w 1 ml wody. Dodano 1 ml 0,5% roztworu karboksymetylocelulozy. Po zmieszaniu powstał jedwabisty biały osad. Mieszaninę podgrzewano z chłodnicą zwrotną przez 5 minut do wytworzenia kłaczkującego białego osadu. Materiał ten izolowano przez wirowanie/dekantację. Materiał stały zawieszono w wodzie i zebrano przez kolejne wirowania.
Badanie HPLC roztworu filtratu wykazało, że 90% PPI-149 uległo przekształceniu w stały kompleks. Biały osad suszono pod próżnią, zaś substancję stałą rozdrobniono w moździerzu z tłuczkiem. Elementarna analiza wykazała, że 77% peptydu w kompleksie.
P r z y k ł a d 3 mg PPI-149 rozpuszczono w 2 ml 5% mannitolu i zmieszano z 2 ml 0,5% karboksymetylocelulozy (niskiej gęstości, USP, Spectrum Quality Chemicals). Mieszaninę mieszano i natychmiast otrzymano biały osad. Zawiesinę zamrożono i liofilizowano do suchości otrzymując kompleks do przedłużonego uwalniania PPI-149.
P r z y k ł a d 4 mg PPI-149 rozpuszczono w 1 ml wody. Dodano 1 ml 0,5% alginianu sodu, USP (Spectrum). Podczas mieszania natychmiast wytworzył się biały osad. Materiał ten izolowano przez wirowanie/dekantację. Substancję stałą zawieszono w wodzie i zebrano przez kolejne wirowania. Biały osad suszono pod próżnią. Analiza elementarna wykazała, że 66% otrzymanego osadu stanowi peptyd.
P r z y k ł a d 5 mg PPI-149 rozpuszczono w 1 ml wody. Dodano amoniak w celu doprowadzenia pH do 11,0. Dodano 1 ml 0,5% kwasu alginowego, USP (Spectrum). Podczas mieszania natychmiast wytworzył się biały osad. Materiał ten izolowano przez wirowanie/dekantację. Substancję stałą zawieszono w wodzie i zebrano przez kolejne wirowania. Osad suszono pod próżnią. Analiza elementarna wykazała, że 79% zawartość peptydu.
P r z y k ł a d 6
Nierozpuszczalny w wodzie kompleks antagonisty LHRH, PPI-149 i karboksymetylocelulozy wytworzono według sposobu opisanego w poprzedzających przykładach. Wytworzono zawiesinę kompleksu PPI-149/CMC i pojedynczą dawkę wstrzykiwano domięśniowo szczurom i psom. Dawki dla szczurów wynosiły 50 μg/kg/dzień przez 60 dni, zaś dawki dla psów wynosiły 40 ^g/kg/dzień przez 28 dni. Poziomy testosteronu w osoczu (w ng/ml) oznaczano w różnych punktach czasu, jako miarą aktywności antagonisty LHRH u zwierzęcia. Reprezentatywne wyniki, pokazane na wykresie na fig. 1 wskazują, że domięśniowe wstrzyknięcie kompleksu PPI-149/CMC prowadzi do przedłużonego tłumienia poziomów testosteronu w osoczu przez przynajmniej 42 dni u szczurów i przez przynajmniej 28 dni u psów (zaznaczone pustymi kwadratami na fig. 1), wskazując na przedłużone dostarczanie antagonisty LHRH. U zwierząt również monitorowano poziom PPI-149 (ng/ml) w osoczu (zaznaczone pełnymi kwadratami na figurze 1). Początkowy szczyt PPI-149 obserwowano przez około pierwsze osiem dni, po czym PPI-149 był zasadniczo niewykrywalny w osoczu. Mimo niemożności wykrycia PPI-149 w osoczu po dniu ósmym, poziom testosteronu wskazywał, że PPI-149 był wciąż aktywny terapeutycznie in vivo przez czas trwania doświadczenia.
PL 200 675 B1
P r z y k ł a d 7
Nierozpuszczalny w wodzie kompleks antagonisty LHRH, PPI-149 i karboksymetylocelulozy wytworzono według poprzednich przykładów. Wytworzono zawiesinę kompleksu PPI-149/CMC i wstrzyknię to domięśniowo pojedynczą dawkę szczurom w dniu 0. W dniu 30, szczurom wstrzyknię to agonistę LHRH, Lupron™ (leuprolid). Poziomy testosteronu w osoczu (w ng/ml; zaznaczone jako puste kwadraty na fig. 2) oznaczano w różnych punktach czasowych jako miarę aktywności antagonisty LHRH u zwierzęcia. U zwierząt również śledzono poziomy LHRH w osoczu (w ng/ml) (zaznaczone jako wypełnione kwadraty na fig. 2). Reprezentatywne wyniki, pokazane na fig. 2 pokazują, że wstępne traktowanie kompleksem PPI-149/CMC gwałtownie zmniejsza testosteron w osoczu do poziomów kastracyjnych, a ponadto, blokuje wyrzut testosteronu wywołany agonistą LHRH. Mimo niemożności wykrycia PPI-149 w osoczu po dniu 8, wyniki poziomu testosteronu wskazują, że PPI-149 był wciąż terapeutycznie aktywny in vivo w trakcie trwania doświadczenia.
P r z y k ł a d 8
W tym przykładzie wytworzono nierozpuszczalny kompleks analogu LHRH, PPI-258 i karboksymetylocelulozy (CMC). PPI-258 ma budowę: acetylo-D-naftyloalanylo-D-4-Cl-fenyloalanylo-D-pirydyloalanyloL-serylo-L-tyrozylo-D-asparaginylo-L-leucylo-L-Ne-izopropylo-lizylo-L-propylo-D-alanylo-amid. W celu wytworzenia PPI-258/CMC, 174,8 mg (148,6 mg netto) PPI-258 dodano do 29,72 ml wody i mieszano w celu zawieszenia i rozpuszczenia peptydu. Do mieszanego roztworu dodano 1,85 ml 2% roztworu soli sodowej CMC (Hercules). Natychmiast zaobserwowano stały osad. Po ogrzaniu pod chłodnicą zwrotną, zawiesina stała się przejrzysta, a następnie pojawiła się jako biały osad. Po pięciu minutach ogrzewania pod chłodnicą zwrotną reakcję schłodzono i wyizolowano substancję stałą przez wirowanie. Osad płukano wodą i suszono pod próżnią przez noc. Wysuszony proszek rozdrobniono w moździerzu i przesiano przez 90 μm sito ze stali nierdzewnej. Przesiany proszek (sito 90 μm) zebrano i scharakteryzowano. Całkowita wydajność reakcji wyniosła 198,4 mg substancji stałej, co dało 110,8 mg jednorodnego proszku po etapie mielenia. Badanie wykazało następujący skład kompleksu: peptyd PPI-258 - 80%, CMC - 18,8%, woda - 6,6%.
P r z y k ł a d 9
W tym przykładzie wytworzono nierozpuszczalny kompleks analogu LHRH, Cetrorelixu™ (znanego również jako SB-75) i karboksymetylocelulozy (CMC). Cetrorelix™ ma budowę: acetylo-D-naftyloalanylo-D-4-Cl-fenyloalanylo-D-pirydyloalanylo-L-serylo-L-tyrozylo-D-cytrulilo-L-leucynylo-L-arginylo-L-prolilo-D-alanylo-amid. W celu wytworzenia Cetrorelix/CMC, 102,8 mg (87 mg netto) Cetrorelix™ dodano do 17,4 ml wody i mieszano w celu zawieszenia i rozpuszczenia peptydu. Do mieszanego roztworu dodano 1,1 ml 2% roztworu soli sodowej CMC (Hercules). Natychmiast zaobserwowano lepki biały osad. Zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut, a następnie schłodzono otrzymując biały osad. Osad wyizolowano przez wirowanie, płukano wodą i suszono pod próżnią przez noc. Wysuszony proszek rozdrobniono w moździerzu i przesiano przez 90 μm sito ze stali nierdzewnej. Proszek zebrano i scharakteryzowano. Całkowita wydajność reakcji wyniosła 95 mg substancji stałej, która dawała 60 mg jednorodnego proszku po etapie mielenia. Badanie wykazało następujący skład kompleksu: peptyd Cetrorelix™ - 75%, CMC - 20,7%, woda - 6,5%.
P r z y k ł a d 10
W tym przykładzie badano in vivo przedłużone uwalnianie trzech różnych antagonistów LHRH, PPI-149, PPI-258 i Cetrorelix™, przygotowanych jako kompozycje depot z CMC, jak to opisano w poprzednich przykładach. Badano formulacje z trzema różnymi nośnikami, roztworem soli fizjologicznej, gliceryną (15% gliceryny/4% dekstrozy) i lecytyną. Zastosowano szczury szczepu Sprague-Dawley (25 samców, o ciężarze w zakresie 300-325 g), zaś skuteczność antagonisty LHRH określano w oparciu o obniżenie poziomu testosteronu w osoczu.
Dawkowanie i drogi podawania:
Grupa | Związek | Dawka (mg/kg) | Dawka (pg/kg/dzień) | Dawka (mg/szczura) | Nośnik | Droga podania |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
A | PPI-149 | 9 | 300 | 2,7 | roztwór soli | IM |
B | PPI-149 | 9 | 300 | 2,7 | gliceryna | IM |
C | PPI-149 | 9 | 300 | 2,7 | gliceryna | S.C. |
PL 200 675 B1 cd. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
D | PPI-149 | 9 | 300 | 2,7 | lecytyna | IM |
E | PPI-258 | 9 | 300 | 2,7 | roztwór soli | IM |
F | Οetrorelix™ | 9 | 300 | 2,7 | roztwór soli | IM |
Dokładna dawka peptydu wynosiła 300 μg/kg/dzień przez 30 dni, co dawało 2,7 mg/szczura w objętości 200 μl domięśniowo (IM) albo podskórnie (SO.). Οałkowita objętość konieczna (obj. kon.) do nastrzyknięcia 5 szczurów w grupie wynosiła 1,3 ml w stężeniu 13,5 mg/ml czynnego peptydu. Objętość wstrzykiwana była stała, zaś ciężar proszku ustalano w oparciu o całkowitą zawartość peptydu, jak poniżej:
Grupa | Obj. kon. ml | Οięż. kon. mg proszku | Οięż. zast. mg proszku | Obj. zastosowany ml |
A | 1,3 | 22,5 | 29,5 | 1,7 ml roztw. soli |
B, Ο | 2,6 | 44 | 71,1 | 4,1 ml gliceryna/dekstroza |
D | 1,3 | 22,5 | 35,2 | 2,03 ml 0,5% lecytyna/mannitol |
E | 1,3 | 22,5 | 31 | 1,79 ml roztw. soli |
F | 1,3 | 22,5 | 20,9 | 1,21 ml roztw. soli |
Pojedyncze wstrzyknięcia po 200 μl domięśniowe albo podskórne wykonywano, odpowiednio, w górną powierzchnię boczną lewej kończyny tylnej albo pod skórę pomiędzy łopatki w dniu 0 w znieczuleniu.
W celu zbadania poziomu testosteronu w osoczu, około 0,4 ml krwi pobierano z zatoki zagałkowej w dniu 1 po podaniu, oraz w dniu 3, 7, 14, 21, 28 i 35. Z krwi odciągano osocze i mrożono w suchym lodzie w celu określenia poziomu testosteronu w osoczu standardowymi sposobami.
Reprezentatywne wyniki, przedstawione na figurach 3Α-3Ο wykazały, że poziomy testosteronu w osoczu u samców szczurów Sprague-Dawley były zmniejszone i utrzymywane na niskim poziomie przez przynajmniej 28 dni, a nawet 50 dni w reakcji na przedłużone uwalnianie antagonistów LHRH PPI-149, PPI-258 i Οentrolix™ z formulacji depot z ΟΜΟ (pokazane, odpowiednio, na fig. 3A, 3B i 3Ο). Wyniki te wskazują, że trzy formulacje są skuteczne w zmniejszaniu poziomu testosteronu w osoczu in vivo i utrzymywaniu zmniejszonych poziomów testosteronu w czasie.
P r z y k ł a d 11
W tym przykładzie formulacje ΡΡΙ-149-ΟΜΟ eksponowano na promieniowanie gamma w celu sterylizacji, a następnie badano właściwości fizyczne i chemiczne formulacji. Dane opisane niżej wskazują, że promieniowanie γ jest dobrym środkiem sterylizującym depot ΡΡΙ-149-ΟΜΟ.
Stabilność peptydu
Około 40 mg każdej z dwóch osobnych partii ΡΙ-149-ΟΜΟ umieszczono osobno (pod poduszką powietrza) w kilku szklanych probówkach typu I, zamknięto gumowym korkiem i aluminiowym kapslem. Probówki poddano działaniu różnych dawek nominalnych promieniowania gamma. Dwie probówki badano na czystość peptydu (wyrażoną jako %) po każdej ekspozycji na promieniowanie γ w obu partiach. Wyniki wskazują, że ΡΡΙ-149-ΟΜΟ napromieniowana promieniami γ w dawkach do 24 KGy włącznie w sposób stały wykazuje mniej niż 2% zmniejszenie czystości peptydu (co określono przez profil zanieczyszczenia w HPLΟ). Drugie badanie z wykorzystaniem wyższych dawek promieniowania gamma przeprowadzono na dodatkowej partii laboratoryjnej ΡΡΙ-149-ΟΜΟ. ΡΡΙ-149-ΟΜΟ wykazuje istotnie dobrą stabilność chemiczną po ekspozycji na wysokie dawki promieniowania y.
Wdrożono kolejne badanie początkowych formulacji w celu porównania profilu degradacji otrzymanego po napromieniowaniu γ ΡΡΙ-149-ΟΜΟ, z profilem otrzymanym po autoklawowaniu roztworu do wstrzyknięć ΡΡΙ-149-ΟΜΟ (1 mg/ml). Przygotowano dwie próbki: a) ΡΡΙ-149-ΟΜΟ eksponowana na 19 KGy promieniowania γ; b) roztwór PPI-149-(1 mg/ml) poddany autoklawowaniu (121°Ο/20 minut). Οhromatogramy HPLΟ wykazywały, że profile degradacji dla obu próbek były porównywalne (dając podobny względny czas retencji głównych pików).
Stabilność podczas przechowywania w warunkach stresowych po napromieniowaniu gamma.
PL 200 675 B1
Przeprowadzono również badania stabilności podczas przechowywania na probówkach po napromieniowaniu gamma. Zamknięte probówki z dwóch partii laboratoryjnych PPI-149-CMC eksponowano na 19 KGy promieniowania gamma i przechowywano w 25°C, 37°C i 50°C przez jeden miesiąc. Dane stabilności chemicznej tych formulacji wskazują, że promieniowanie γ w dawce 19 KGy, a następnie przechowywanie nie powoduje większej niestabilności chemicznej, nawet podczas przechowywania w niekorzystnych warunkach (np. przez tydzień w 50°C). Dane wskazują, że dawki promieniowania γ do 19 KGy włącznie, przechowywanie PPI-149-CMC przez 28 dni w temperaturze 50°C albo niższej, w sposób stały powoduje poniżej 2% zmniejszenia czystości peptydu (jak określono przez profil zanieczyszczeń w HPLC). Mimo dostrzegalnej różnicy w oznaczonej początkowo zawartości wilgoci pomiędzy obiema partiami, nie występowała różnica w czystości peptydu w obu próbkach początkowych formulacji ani po przechowywaniu przez miesiąc.
Analiza wielkości cząstek PPI-149-CMC
Opracowano metodę pomiaru wielkości cząstek opartą na rozpraszaniu światła lasera, która jest przydatna do badania wielkości cząstek PPI-149-CMC. W celu zilustrowania przydatności tej metody wykonano doświadczenie, które przeprowadzono w celu zbadania wpływu promieniowania gamma na wielkość cząstek PPI-149-CMC. Doświadczenie to było zgodne z wcześniejszym przewidywaniem, że amorficzny materiał stały może być predysponowany do łączenia się cząstek w trakcie przechowywania. Dwie próbki partii laboratoryjnych PPI-149-CMC umieszczono w szklanych probówkach typu I, zatkano korkiem z szarej gumy butylowej i zamknięto kapslem aluminiowym. Badanie cząstek przeprowadzono przed i po ekspozycji na dawkę 15,5 KGy promieniowania gamma. Badanie cząstek przeprowadzono metodą rozpraszania światła laserowego (stosując urządzenie Malvern Mastersizer S™, wyposażone w odwrócone soczewki Fouriera). 20 mg próbki do analizy wielkości cząstek metodą rozpraszania światła lasera rozproszono w około 0,5 ml dejonizowanej wody przez energiczne wytrząsanie, a następnie sonikacje w łaźni o temperaturze otoczenia przez 5 minut. Po przeprowadzeniu zliczania tła, przeprowadzono badanie ilościowe. Próbkę dyspersji dodano po kropli do zbiornika zasilania ciągłego (około 60 ml objętości nominalnej), dopóki nie uzyskano około 20% zaciemnienia. Mieszarka rotacyjna ustawiona była na 2700 obrotów na minutę w trakcie trwania doświadczenia (i badania tła). Przy tej prędkości nie tworzyły się pęcherzyki powietrza, ale utrzymywano odpowiednie rozproszenie. Przeprowadzono osiem zliczeń, analiza pobranych danych wskazuje, że odchylenie standardowe wynosiło dla każdego punktu danych <0,03%. Gdy próbkę dyspersji trzymano w zbiorniku przez 15 minut i ponownie przeprowadzono badanie, nie dało to, istotnych zmian, co wskazywało na brak rozłączania się cząstek w trakcie doświadczenia.
Próbki analizowano stosując parametry doświadczalne podane wyżej. Przeprowadzono osiem zliczeń i określono średnią wielkość cząstki. Odnotowano dwa różne rozkłady wielkości cząstek, które miały wyraźne odcięcie w szczytowej wielkości, co wskazywało na brak agregacji cząstek. Jedna z partii PPI-149-CMC miała znacznie mniejszą średnią objętoś ciowo średnicę przed napromieniowaniem, niż po napromieniowaniu. To badanie wydaje się wskazywać na to, że podczas procesu sterylizacji zachodziła częściowa konsolidacja cząstek.
P r z y k ł a d 12
W tym przykł adzie przeprowadzono róż ne doś wiadczenia począ tkowych formulacji w celu zbadania wpływu promieniowania gamma i stresu wywołanego przez temperaturę/wilgotność na postać stałą PII-149-CMC.
Dyfrakcja promieniowania rentgenowskiego metodą proszkową
W począ tkowym doświadczeniu, dwie próbki 60 mg PPI-149-CMC umieszczono (pod poduszką powietrzną) w szklanych probówkach typu I, zatkano korkiem z szarej gumy butylowej i zamknięto aluminiowym kapslem. Jedną z próbek poddano promieniowaniu gamma w dawce 19,0 KGy. Obie 60 mg próbki w stanie stałym badano dyfrakcją promieniowania rentgenowskiego metodą proszkową.
W następnym badaniu 60 mg próbkę PPI-149-CMC (po napromieniowaniu gamma) umieszczono w szklanej probówce typu I i umieszczono w zrównoważonym nawilżanym inkubatorze w temperaturze 50°C/75% wilgotności względnej przez 5 dni. Bezpośrednio po zabraniu z inkubatora, zbiornik został zamknięty korkiem z szarej gumy butylowej i aluminiowym kapslem. Dyfraktogram proszkowy promieniowania rentgenowskiego tej próbki porównano z inną próbką tej samej partii, którą trzymano w temperaturze pokojowej w zamkniętej probówce. Próbki analizowano przy uż yciu urządzenia Siemens D500 Automated Powder Diffractometer, wyposażonego w grafitowy monochromator i źródło promieniowania rentgenowskiego Cu (λ=1,54 A) działające pod napięciem 50 kV, 40 mA. Zakres skanowania 2 teta wynosił 4-40° z przesuwem 0,05°/1,2 sekundy. Szczeliny ekranu ustawiono na (1) 1°,
PL 200 675 B1 (2) 1°, (3) 1°, (4) 0,15°, (5) 0,15°. Kalibrację 2 teta przeprowadzono przy użyciu standardu miki NBS (SRM 675). Próbki analizowano stosując płytę do próbek o zerowym tle.
Dane wskazywały, że przed napromieniowaniem gamma, PPI-149-CMC nie zawierał struktur krystalicznych albo pseudokrystalicznych. W rzeczywistości, dawał wzorzec dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego charakterystyczny dla amorficznego ciała stałego (szeroki pas pomiędzy 2-20° 20, bez istotnych pików w dyfraktogramie). Próbka PPI-149-CMC po napromieniowaniu wykazywała bardzo podobny wzorzec dyfrakcji z próbką nienapromieniowaną, co wskazuje, że napromieniowanie gamma (w dawkach do 19 KGy włącznie) nie wywołuje przejścia polimorficznego w materiale. W podobny sposób, próbka poddana stresowi temperatury/wilgotności PPI-149-CMC dawała bardzo podobny wzorzec dyfrakcji zarówno w próbce nienapromieniowanej, jak i napromieniowanej, co silnie wskazuje, że PPI-149-CMC nie ma zdolności przejścia polimorficznego w materiale.
Higroskopijność
Badania początkowych formulacji PPI-149-CMC (po napromieniowaniu) przeprowadzono w celu określenia punktu równowagi wilgotności (mierzonego jako przyrost ciężaru) w stałej temperaturze (25°C) w różnych warunkach wilgotności względnej. Analiza punktu równowagi wilgotności (% wody) jako funkcji wilgotności względnej (% RH) wskazuje, że zawartość wilgotności stopniowo rosła do około 80% wilgotności względnej. Przy wysokiej wilgotności względnej (95% RH) PPI-149-CMC był zdolny do istotnego chłonięcia wilgoci. Przy wilgotności względnej 80% RH albo mniej, szczególne środki ochrony przed wilgotnością wydają się być niekonieczne; tak więc, proces wytwarzania można prowadzić w warunkach wilgotności otoczenia (zakładając unikanie skrajnych wilgotności).
P r z y k ł a d 13
W tym przykładzie przeprowadzono badanie rozpuszczalności PPI-149-CMC. Doświadczenia przeprowadzono w warunkach zanurzania i niezanurzania. PPI-149-CMC ma rozpuszczalność około
100 μο/ml (zmierzona i wyrażona dla wolnego peptydu) w 25°C w 0,1 M roztworze soli buforowanym fosforanem w pH 7,3. W warunkach zanurzenia (określanych jako <10% rozpuszczalności nasycającej układu w danej temperaturze) nawet bez mieszania PPI-149-CMC rozpuszcza się gwałtownie. W podobnym doświadczeniu, równowagę rozpuszczalności PPI-149-CMC oznaczono (jako wolny peptyd) w 25°C w 0,1 M roztworze soli buforowanym fosforanem w pH 7,3 stosując trzy próbki: sam PPI-149-CMC, PPI-149-CMC w obecności 10% (wagowo) dodatkowego PPI-149 (jako wolny peptyd, ale wprowadzonego jako PPI-149 związany z octanem)oraz PPI-149-CMC w obecności 50% dodatkowej (wagowo) soli sodowej karboksymetylocelulozy, USP. Wszystkie trzy próbki dawały podobną równowagę rozpuszczalności peptydu. Ponieważ układ buforu przypominał warunki fizjologiczne, obecność dodatkowej wolnej karboksymetylocelulozy albo peptydu w PPI-149-CMC nie wydawała się wpływać na rozpuszczalność.
P r z y k ł ad 14
W tym przykładzie badano farmakokinetykę, farmakodynamikę i bezpieczeństwo wielokrotnego podawania podskórnego (SC) i domięśniowego (IM) dawek IPP-149-CMC u psów.
W pierwszym badaniu, prowadzonym przez 3 miesiące, badano 40 samców psów rasy beagle, stosując comiesięczne wstrzyknięcia SC i IM IPP-149-CMC w dawkach 1,2 mg/kg (dzień 1), 0,3 albo 0,6 mg/kg (dzień 29) i 1,2 mg/kg (dzień 57) w różnych ośrodkach do rekonstytuowania 8 grup po 5 psów rozdzielono do badania w następujący sposób:
Grupa | N | Nośnik do rekonstytuowania3, b | Dawkac (mg/kg) | Droga podania | ||||
Dzień 1 | Dzień 29 | Dzień 57 | Dzień 1 | Dzień 29 | Dzień 57 | |||
Ad | 5 | r. soli | gliceryna | Lecytyna | 0 | 0 | 0 | IM |
B | 5 | gliceryna | gliceryna | Lecytyna | 1,2 | 0,3 | 1,2 | IM |
C | 5 | gliceryna | gliceryna | Lecytyna | 1,2 | 0,6 | 1,2 | IM |
D | 5 | PEG | gliceryna | Lecytyna | 1,2 | 0,3 | 1,2 | IM |
E | 5 | PEG | gliceryna | Lecytyna | 1,2 | 0,3 | 1,2 | SC |
Fd | 5 | lecytyna | gliceryna | Lecytyna | 1,2 | 0,6 | 1,2 | IM |
Gd | 5 | lecytyna | gliceryna | Lecytyna | 1,2 | 0,6 | 1,2 | SC |
H | 5 | gliceryna | gliceryna | Lecytyna | 1,2 | 0,3 | 1,2 | SC |
PL 200 675 B1 a Nośniki do rekonstytuowania stosuje się w celu utworzenia zawiesiny PPI-149-CMC. Zawierają one (w wodzie):
1. glicerynę = 15% gliceryny/5% dekstrozy
2. PEG = 4% glikol polietylenowy-3350/4% mannitol
3. lecytynę = 0,5% lecytynę/5% mannitol b Uwaga: nośnikiem do rekonstytuowania w badaniu klinicznym był 0,9% roztwór chlorku sodu USP c Wszystkie dawki wyrażono jako zawartość peptydu (PPI-149) d Troje zwierząt zabito w dniu 85 w celu pełnego badania histologicznego: anatomicznego i mikroskopowego.
Badanie to zaprojektowano tak, że skuteczność LPI-149-CMC w początkowej dawce w różnych nośnikach badano podczas pierwszego miesiąca leczenia. Podczas drugiego miesiąca badania psy otrzymywały niższe dawki PPI-149-CMC w celu określenia skutecznej dawki „podtrzymującej”. W trzecim miesiącu zaplanowano zbadanie długotrwałego bezpieczeństwa i charakterystyki skuteczności
PPI-149-CMC.
Dawki IM i SC PPI-149-CMC formułowane w różnych nośnikach albo dawki IM materiału kontrolnego podawano w danym dniu w górną powierzchnię prawej łapy tylnej (IM) albo w region międzyłopatkowy (SC). Materiał pobierano do strzykawki tuberkulinowej 1 ml z krótką igłą 23G. Miejsce wstrzyknięcia przemywano alkoholem bezpośrednio przed podaniem. Wstrzykiwana objętość oparta była na konkretnej dawce peptydu/kg ciężaru ciała. Należy zaznaczyć, że wszystkie dawki dotyczą ilości podawanego peptydu IPP-149.
Każde ze zwierząt obserwowano dwa razy dziennie podczas całego badania w kierunku objawów toksyczności albo efektów farmakologicznych oraz zmian w zachowaniu i wyglądzie. Odnotowywano wszystkie nieprawidłowe obserwacje kliniczne.
Krew pobierano przed podaniem pierwszej dawki oraz w różnych okresach po podaniu dawki, w celu analizy całkowitej liczby krwinek (CBC), analizy chemicznej krwi i określenia stężeń PPI-149 testosteronu dwa razy w tygodniu testem radio immunologicznym.
Po trzech miesiącach badania, dziewięć zwierząt zabito, zaś ich tkanki pobrano w celu badania sekcyjnego i histopatologicznego. Zwierzęta wybrano z grupy kontrolnej, jednej z grup IM i jednej z grup SC. Tkankami pobranymi do badania w 3 miesiącu były: miejsce podania (SC albo IM), gruczoły nadnerczowe, aorta, kość, szpik, mózg, przepona, najądrza, przełyk, oko z nerwem wzrokowym, serce, nerki, jelito grube (kątnica, okrężnica), wątroba z pęcherzykiem żółciowym, płuca z oskrzelami, węzły chłonne, trzustka, gruczoł przysadkowy, gruczoł sterczowy z cewką moczową, gruczoły ślinowe, nerw kulszowy, mięśnie szkieletowe, skóra, jelito cienkie (dwunastnica, jelito czcze, jelito kręte), rdzeń kręgowy, śledziona, żołądek, jądra, grasica, gruczoł tarczowy z przytarczycami, język, tchawica, pęcherz moczowy i większe ubytki.
Nie występowały istotne zmiany w badaniu hematologicznym i chemicznym krwi w porównaniu z poziomem podstawowym podczas badania w grupie kontrolnej i badanej. Badanie sekcyjne w trzecim miesiącu nie wykazało widocznych różnic pomiędzy psami leczonymi PPI-149-CMC i kontrolnymi (traktowanymi nośnikiem), z wyjątkiem zmian w jądrach i gruczole sterczowym, których oczekiwano w związku z antagonistą LHRH.
W odniesieniu do farmakokinetyki PPI-149-CMC, wszystkie psy traktowane dawką 1,2 mg/kg PPI-149-CMC w różnych nośnikach i podawane IM albo SC wykazywały podobne profile farmakokinetyczne PPI-149-CMC w osoczu, przy czym stężenie w osoczu miało pik w ciągu pierwszych dni, a następnie zmniejszało się stopniowo w sposób wykładniczy w ciągu miesiąca. PPI-149-CMC dawał podobny rozkład w osoczu PPI-149 niezależnie od nośnika zastosowanego do badania.
W odniesieniu do skuteczności hormonalnej PPI-149-CMC, w ciągu 24 godzin po podaniu psom PPI-149-CMC obserwowano kastracyjny poziom testosteronu (<0,6 ng/ml), który utrzymywał się generalnie na poziomie kastracyjnym przez pierwszy miesiąc niezależnie od drogi podania albo wyboru nośnika do zawieszania. 26 spośród 35 psów (75%) wykazywało kastracyjny poziom testosteronu w próbkach krwi uzyskanych przed podaniem drugiej dawki PPI-149-CMC w dniu 29. Wyniki te wskazują, że początkowa dawka 1,2 mg/kg u psów z powodzeniem wywołuje gwałtowne, długotrwałe hamowanie (>28 dni) testosteronu w osoczu. W ciągu drugiego miesiąca dawkowania, gdy badano skuteczność dawki „podtrzymującej” (dawki niższej niż początkowa), wyniki wskazywały, że podawanie 0,3 albo 0,6 mg/kg PPI-149-CMC utrzymywało kastracyjny poziom testosteronu przez ponad 20 dni u 30 spośród 35 zwierząt. Na zakończenia drugiego miesiąca traktowania (dzień 57), 21 spośród 35 psów (60%) pozostawało na poziomie kastracyjnym, podczas gdy 14 zwierząt miało normalny zakres
PL 200 675 B1 poziomu testosteronu (>0,6% ng/ml). Dawkę 1,2 mg/kg podano na początku trzeciego miesiąca. Stężenie w osoczu PPI-149 było podtrzymywane przez 28 dni, podczas gdy poziom testosteronu w osoczu pozostawał na poziomie kastracyjnym. Na zakończenie trzeciego miesiąca (dzień 85) poziom testosteronu w osoczu był na poziomie kastracyjnym u 30 spośród 35 psów traktowanych PPI-149-CMC.
Podsumowując, 35 psów otrzymało dawkę 1,2 mg/kg PPI-149-CMC w dniu 1, 0,3 albo 0,6 mg/kg w dniu 29 i 1,2 mg/kg w dniu 57 drogą SC albo IM w różnych nośnikach. Spośród tych psów, 19 zwierząt (54%) miało poziom testosteronu w osoczu pozostający na poziomie kastracyjnym przez cały przebieg leczenia. Tak więc, podawanie PPI-149-CMC w odstępach 28-dniowych dawało kompletne zahamowanie poziomu testosteronu w osoczu, co następowało szybko (wszystkie zwierzęta miały poziom kastracyjny w ciągu 24 godzin) i było długotrwałe (utrzymywany przez cały czas trwania doświadczenia).
Podobne badanie do opisanego wyżej przeprowadzono w ciągu sześciu miesięcy na psach w celu dalszego zbadania bezpieczeństwa długotrwałego stosowania i charakterystyki skuteczności PPI-149-CMC. Zwierzęta otrzymały początkową dawkę 1,2 mg/kg PPI-149-CMC IM albo SC i pięć kolejnych dawek (w stężeniu 0,3 mg/kg, 0,6 mg/kg albo 1,2 mg/kg) w odstępach 28 dniowych. Testosteron w osoczu i PPI-149 badano testem radioimmunologicznym w regularnych odstępach czasu. Reprezentatywne wyniki przedstawiono na fig. 4 (dla leczenia SC) i fig. 5 (dla leczenia IM), pokazujących poziom testosteronu w osoczu (puste kwadraty) i PPI-149 (wypełnione kwadraty). Konkretne dawkowanie zastosowane do każdego podawania PPI-149-ChC pokazano na wykresach. Wyniki przedstawione na fig. 4 i 5 pokazują, że podawanie PPI-149-CMC w odstępach 28-dniowych powoduje całkowite zahamowanie poziomów testosteronu w osoczu, co następuje szybko i z długotrwałym skutkiem, ze zmniejszeniem poziomu testosteronu w osoczu przez sześć miesięcy.
Claims (19)
1. Kompozycja farmaceutyczna analogu LHRH, znamienna tym, że obejmuje stały, nierozpuszczalny w wodzie kompleks kationowego analogu LHRH z anionową makrocząsteczką nośnikową, która przed utworzeniem kompleksu z analogiem LHRH jest rozpuszczalna w wodzie, wytworzony przynajmniej częściowo przez jonowe interakcje między analogiem LHRH i makrocząsteczką nośnikową, przy czym analog LHRH w kompleksie jest w nadmiarze wagowym w stosunku do makrocząsteczki nośnikowej.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość analogu LHRH w kompleksie stanowi od 57% do 79% wagowych.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że nośnik i analog LHRH stosowane do wytworzenia kompleksu są połączone w stosunku wagowym nośnik : analog LHRH od
0,5:1 do 0,1:1.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że kompleks pozostaje stabilny po sterylizacji promieniowaniem γ.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że analogiem LHRH jest antagonista LHRH.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że kompleks zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH u osobnika przez co najmniej jeden, dwa, trzy lub cztery tygodnie po podaniu mu kompozycji farmaceutycznej.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że analog LHRH jest wielowartościowym peptydem kationowym.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że analog LHRH ma długość od 5 do 20 aminokwasów, od 8 do 15 aminokwasów, od 8 do 12 aminokwasów, lub 10 aminokwasów.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że makrocząsteczką nośnikową jest:
(a) polimer anionowy; lub (b) anionowa pochodna polialkoholu albo jej fragment; lub (c) anionowa pochodna polisacharydu albo jej fragment; lub (d) karboksymetyloceluloza albo jej fragment albo pochodna; lub (e) makrocząsteczka wybrana z grupy obejmującej alginę, alginian, anionowe polimery octanowe, anionowe polimery akrylowe, gumy ksantanowe, anionowe pochodne karageniriy, anionowe
PL 200 675 B1 pochodne polikwasu galakturonowego, sól sodową glikolanu skrobi oraz ich fragmenty, pochodne i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest liofilizowaną substancją stałą.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stały jonowy kompleks jest zawieszony jako ciekła zawiesina albo zdyspergowany jako półstała dyspersja.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że analogiem LHRH:
(a) jest antagonista LHRH stanowiący związek peptydowy, którego reszta odpowiadająca aminokwasowi w pozycji 6 naturalnego ssaczego LHRH obejmuje strukturę D-asparaginy; lub (b) jest antagonista LHRH stanowiący związek peptydowy o strukturze:
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J, w której
A oznacza piro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar albo Ac-D-Pal,
B oznacza His albo 4-Cl-D-Phe,
C oznacza Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal, D-Pal(N-O) albo D-Trp,
D oznacza Ser,
E oznacza N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg albo Ile,
F oznacza D-Asn, D-Gln albo D-Thr,
G oznacza Leu albo Trp,
H oznacza Lys(iPr), Gln, Met albo Arg,
I oznacza Pro, i
J oznacza Gly-NH2 albo D-Ala-NH2, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól; lub jest antagonista LHRH o następującej strukturze: Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala; lub jest antagonista LHRH o następującej strukturze: Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala; lub jest antagonista LHRH Cetrorelix™ o następującej strukturze: Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-citrulilo-Leu-Arg-Pro-D-Ala.
13. Formulacja w opakowaniu, znamienna tym, że obejmuje kompozycję farmaceutyczną określoną w zastrz. 1.
14. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia osobnika cierpiącego na chorobę powiązaną z LHRH, przy czym kompleks: (a) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej jeden tydzień po podaniu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej, lub (b) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej dwa tygodnie po podaniu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej, lub (c) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej trzy tygodnie po podaniu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej, lub (d) zapewnia przedłużone dostarczanie analogu LHRH osobnikowi przez co najmniej cztery tygodnie po podaniu leku wytworzonego z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznej.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że analogiem LHRH jest antagonista LHRH o strukturze: Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala; lub
Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala; lub jest antagonista Cetrorelix™ o strukturze: Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-citrulilo-Leu-Arg-Pro-D-Ala.
16. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że lek:
(a) podaje się osobnikowi drogą pozajelitową, lub (b) podaje się osobnikowi drogą doustną, lub (c) podaje się przez wstrzyknięcie domięśniowe albo wstrzyknięcie podskórne/śródskórne.
17. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że osobnik cierpi na raka hormonozależnego.
18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że rakiem hormonozależnym jest rak prostaty.
19. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że osobnik cierpi na choroby wybrane z grupy obejmującej łagodny przerost prostaty, przedwczesne dojrzewanie, endometriozę i włókniakomięśniaki macicy.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/762,747 US5968895A (en) | 1996-12-11 | 1996-12-11 | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL334076A1 PL334076A1 (en) | 2000-01-31 |
PL200675B1 true PL200675B1 (pl) | 2009-01-30 |
Family
ID=25065930
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL334076A PL200675B1 (pl) | 1996-12-11 | 1997-12-11 | Kompozycja farmaceutyczna analogu LHRH obejmująca stały, nierozpuszczalny w wodzie kompleks, formulacja w opakowaniu oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej |
PL380653A PL199121B1 (pl) | 1996-12-11 | 1997-12-11 | Kompozycja farmaceutyczna obejmująca nierozpuszczalny w wodzie kompleks, preparat oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL380653A PL199121B1 (pl) | 1996-12-11 | 1997-12-11 | Kompozycja farmaceutyczna obejmująca nierozpuszczalny w wodzie kompleks, preparat oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5968895A (pl) |
EP (4) | EP1878437B1 (pl) |
JP (3) | JP4033498B2 (pl) |
KR (2) | KR20110122773A (pl) |
CN (2) | CN101596306A (pl) |
AR (1) | AR010351A1 (pl) |
AT (3) | ATE378059T1 (pl) |
AU (1) | AU735174B2 (pl) |
BR (1) | BR9714015A (pl) |
CA (1) | CA2274847A1 (pl) |
CO (1) | CO4910114A1 (pl) |
CZ (1) | CZ301119B6 (pl) |
DE (2) | DE69738460D1 (pl) |
DK (1) | DK1398037T3 (pl) |
DZ (1) | DZ2371A1 (pl) |
ES (1) | ES2299192T3 (pl) |
HK (2) | HK1023282A1 (pl) |
HR (1) | HRP970674A2 (pl) |
HU (1) | HUP0000299A3 (pl) |
IL (3) | IL130309A (pl) |
JO (1) | JO1998B1 (pl) |
MA (1) | MA26456A1 (pl) |
NZ (4) | NZ537042A (pl) |
PE (1) | PE20000008A1 (pl) |
PL (2) | PL200675B1 (pl) |
PT (1) | PT952843E (pl) |
RU (1) | RU2202371C2 (pl) |
SI (1) | SI0952843T1 (pl) |
SK (1) | SK287305B6 (pl) |
TN (1) | TNSN97205A1 (pl) |
TR (1) | TR199901382T2 (pl) |
UA (1) | UA68343C2 (pl) |
UY (2) | UY24806A1 (pl) |
WO (1) | WO1998025642A2 (pl) |
ZA (1) | ZA9710994B (pl) |
Families Citing this family (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6828415B2 (en) | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
US20070185032A1 (en) * | 1996-12-11 | 2007-08-09 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
US8765177B2 (en) * | 1997-09-12 | 2014-07-01 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
US7153845B2 (en) * | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
GB2344519B (en) * | 1998-12-07 | 2004-05-19 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Sterile therapeutic compositions |
CO5160256A1 (es) * | 1999-02-08 | 2002-05-30 | Zentaris Ag | Sales de peptidos farmaceuticamente activos para la liberacion sostenida y proceso de produccion |
DE19911771B4 (de) | 1999-03-17 | 2006-03-30 | Zentaris Gmbh | LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung |
US6197337B1 (en) * | 1999-05-10 | 2001-03-06 | Kenneth Weisman | Therapeutic uses of abarelix |
US6864355B1 (en) | 2000-05-02 | 2005-03-08 | Yale University | Inhibition of NF-κB activation by blockade of IKKβ-NEMO interactions at the NEMO binding domain |
US7109171B2 (en) * | 2000-02-28 | 2006-09-19 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating FSH related conditions with GnRH antagonists |
KR100452752B1 (ko) * | 2000-04-18 | 2004-10-12 | 주식회사 펩트론 | 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제 |
DE10024451A1 (de) * | 2000-05-18 | 2001-11-29 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
US7527807B2 (en) * | 2000-06-21 | 2009-05-05 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials |
ATE552859T1 (de) * | 2000-09-13 | 2012-04-15 | Praecis Pharm Inc | Pharmazeutische formulierungen zur kontinuierlichen abgabe von peptiden |
US6673574B2 (en) | 2000-11-30 | 2004-01-06 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators |
AU2002235348A1 (en) * | 2001-01-17 | 2002-07-30 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators |
US20060198815A1 (en) * | 2001-03-19 | 2006-09-07 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained release |
AU2002258563A1 (en) * | 2001-03-19 | 2002-10-03 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical formulations for sustained release |
JP2003007697A (ja) * | 2001-06-21 | 2003-01-10 | Hitachi Kokusai Electric Inc | 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置 |
WO2003000156A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Southern Biosystems, Inc. | Zero-order prolonged release coaxial implants |
US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
GB0122113D0 (en) * | 2001-09-11 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Composition |
US7214662B2 (en) | 2001-11-27 | 2007-05-08 | Zentaris Gmbh | Injectable solution of an LHRH antagonist |
SE0104463D0 (sv) * | 2001-12-29 | 2001-12-29 | Carlbiotech Ltd As | Mellanprodukter för syntes af LHRH-antagonister, sätt att framställa dem och sätt för framställning av LHRH-antagonister |
US7245963B2 (en) * | 2002-03-07 | 2007-07-17 | Advisys, Inc. | Electrode assembly for constant-current electroporation and use |
GB0210397D0 (en) * | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
AR039729A1 (es) * | 2002-06-25 | 2005-03-09 | Alza Corp | Formulaciones de deposito de corta duracion |
CA2507524C (en) * | 2002-09-27 | 2012-12-11 | Zentaris Gmbh | Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof |
WO2004032980A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
RS20050300A (en) | 2002-10-16 | 2007-08-03 | Euro-Celtique S.A., | Antibodies that bind cell-associated ca 125/0772p and methods of use thereof |
SG176314A1 (en) * | 2002-12-31 | 2011-12-29 | Altus Pharmaceuticals Inc | Human growth hormone crystals and methods for preparing them |
EP1585771A4 (en) * | 2002-12-31 | 2006-11-29 | Altus Pharmaceuticals Inc | COMPLEXES OF PROTEIN CRYSTALS AND IONIC POLYMERS |
US8088734B2 (en) * | 2003-01-21 | 2012-01-03 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
US20050112087A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-05-26 | Musso Gary F. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
ATE461681T1 (de) * | 2003-04-29 | 2010-04-15 | Gen Hospital Corp | Verfahren und vorrichtungen für die verzögerte freisetzung von mehreren arzneimitteln |
US20060193825A1 (en) * | 2003-04-29 | 2006-08-31 | Praecis Phamaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
WO2005016111A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Abgenix, Inc. | Antibodies directed to parathyroid hormone (pth) and uses thereof |
US7318925B2 (en) * | 2003-08-08 | 2008-01-15 | Amgen Fremont, Inc. | Methods of use for antibodies against parathyroid hormone |
US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
PT1682537E (pt) | 2003-11-05 | 2012-06-20 | Sarcode Bioscience Inc | Moduladores de adesão celular |
EP2322195A2 (en) | 2003-11-10 | 2011-05-18 | Reprise Biopharmaceutics, LLC | Pharmaceutical compositions including low dosages of desmopressin |
US7491263B2 (en) * | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
US20060067971A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-03-30 | Story Brooks J | Bone void filler |
EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
JP2008539260A (ja) * | 2005-04-25 | 2008-11-13 | アムジエン・インコーポレーテツド | ポロゲンを含む生分解性プチド徐放性組成物 |
CA2606386C (en) * | 2005-04-29 | 2014-06-10 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compositions |
DK1881823T3 (en) | 2005-05-17 | 2015-03-02 | Sarcode Bioscience Inc | COMPOSITION AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF EYE DISORDERS |
JP5249028B2 (ja) * | 2005-07-25 | 2013-07-31 | インターミューン・インコーポレーテッド | C型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤 |
WO2007021970A2 (en) * | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical formulations and methods of use thereof |
DE602006019323D1 (de) | 2005-10-11 | 2011-02-10 | Intermune Inc | Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus |
CN101299993A (zh) * | 2005-11-04 | 2008-11-05 | 伊士曼化工公司 | 用于给药难溶的药学活性剂的羧烷基纤维素酯 |
US8882747B2 (en) * | 2005-11-09 | 2014-11-11 | The Invention Science Fund I, Llc | Substance delivery system |
JP2009521486A (ja) * | 2005-12-23 | 2009-06-04 | アルタス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ポリカチオン錯化タンパク質結晶を含む組成物およびこれを使用した治療法 |
AP2008004569A0 (en) * | 2006-02-03 | 2008-08-31 | Imclone Systems Inc | IGR-IR antagonists as adjuvants for treatment of prostrate cancer |
US7403325B2 (en) * | 2006-05-19 | 2008-07-22 | Xerox Corporation | Electrophoretic display device |
US8129414B2 (en) * | 2006-06-19 | 2012-03-06 | Adeboye Adejare | Non-competitive NMDA receptor antagonists |
KR20090024834A (ko) * | 2006-07-05 | 2009-03-09 | 인터뮨, 인크. | C형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제 |
ES2396502T3 (es) * | 2006-09-19 | 2013-02-22 | Genzyme Corporation | Formulaciones para la administración terapéutica de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) |
JP5581202B2 (ja) * | 2007-05-02 | 2014-08-27 | タイレックス・インコーポレイテッド | ジヒドロキシベンゾエートポリマーおよびその使用 |
JP2010526834A (ja) * | 2007-05-10 | 2010-08-05 | インターミューン・インコーポレーテッド | C型肝炎ウイルス複製の新規ペプチド阻害剤 |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
ES2830024T3 (es) * | 2007-10-19 | 2021-06-02 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular |
US8080562B2 (en) * | 2008-04-15 | 2011-12-20 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
SG175692A1 (en) | 2008-04-15 | 2011-11-28 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
WO2009128932A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Sarcode Corporation | Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system |
EP3239170B1 (en) | 2008-06-04 | 2019-03-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
ES2319158B1 (es) * | 2008-12-23 | 2010-01-26 | Grifols, S.A | Composicion de microparticulas biocompatibles de acido alginico para la liberacion controlada de principios activos por via intravenosa. |
AR075584A1 (es) | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
US20120058355A1 (en) | 2009-06-02 | 2012-03-08 | Hyomin Lee | Coatings |
WO2010141594A1 (en) | 2009-06-02 | 2010-12-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Coatings |
KR101792696B1 (ko) | 2009-06-18 | 2017-11-02 | 알레간 인코포레이티드 | 안전한 데스모프레신 투여 |
WO2011050175A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
AU2012250776B2 (en) | 2011-05-04 | 2017-06-15 | Balance Therapeutics, Inc. | Pentylenetetrazole derivatives |
KR102112375B1 (ko) * | 2012-05-14 | 2020-05-18 | 데이진 가부시키가이샤 | 방사선 멸균 내성 단백질 조성물 |
CN110922393A (zh) | 2012-07-25 | 2020-03-27 | 诺华股份有限公司 | Lfa-1抑制剂及其多晶型物 |
KR101586791B1 (ko) * | 2012-12-28 | 2016-01-19 | 주식회사 종근당 | GnRH 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US9545446B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-01-17 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
KR102378943B1 (ko) * | 2013-03-15 | 2022-03-25 | 리듬 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 약학적 조성물 |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
CA2851912C (en) | 2013-05-14 | 2022-08-30 | Scimar Ltd. | Hepatic insulin sensitizing substance and test meal for insulin sensitization |
CN104418936B (zh) * | 2013-08-20 | 2018-06-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | Lhrh拮抗剂衍生物及其药物用途 |
EP3054969B1 (en) | 2013-10-10 | 2021-03-10 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions |
US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9744239B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
JP2019506383A (ja) | 2016-01-11 | 2019-03-07 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 潰瘍性大腸炎を治療するための製剤および方法 |
WO2020163782A2 (en) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | The Uab Research Foundation | Immunotherapy for the treatment and prevention of inflammatory bowel disease |
CN113368041B (zh) * | 2020-07-17 | 2023-01-03 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 药物组合物、缓释制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3963691A (en) * | 1974-10-07 | 1976-06-15 | Merck & Co., Inc. | Synthetic antigens of luteinizing hormone releasing hormone |
JPS5186117A (en) * | 1975-01-27 | 1976-07-28 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizainoseiho |
US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
NL7607683A (nl) * | 1976-07-12 | 1978-01-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan. |
FR2455459A1 (fr) * | 1979-05-02 | 1980-11-28 | Sertog | Procede d'obtention d'une matrice contenant un principe actif et le liberant progressivement |
US4431635A (en) | 1979-06-13 | 1984-02-14 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
US5366734A (en) * | 1981-02-16 | 1994-11-22 | Zeneca Limited | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
DE3378250D1 (en) * | 1982-04-22 | 1988-11-24 | Ici Plc | Continuous release formulations |
JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
IT1164225B (it) | 1983-05-13 | 1987-04-08 | Anic Spa | Analoghi retro-invertiti del pentapeptide potenziante la bradichina bpp5a e metodi per la loro preparazione |
US4547370A (en) | 1983-11-29 | 1985-10-15 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists |
GB8403359D0 (en) * | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
US4610868A (en) * | 1984-03-20 | 1986-09-09 | The Liposome Company, Inc. | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems |
US4795327A (en) * | 1984-03-26 | 1989-01-03 | Forest Laboratories, Inc. | Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants |
US4849229A (en) * | 1984-03-26 | 1989-07-18 | Forest Laboratories, Inc. | Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants |
US4540566A (en) * | 1984-04-02 | 1985-09-10 | Forest Laboratories, Inc. | Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose |
CA1256638A (en) * | 1984-07-06 | 1989-06-27 | Motoaki Tanaka | Polymer and its production |
US4913906B1 (en) * | 1985-02-28 | 2000-06-06 | Yissum Res Dev Co | Controlled release dosage form of valproic acid |
US5003011A (en) | 1985-04-09 | 1991-03-26 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic decapeptides |
JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
IE63321B1 (en) * | 1986-02-03 | 1995-04-05 | Elan Corp Plc | Drug delivery system |
US4775535A (en) * | 1986-04-04 | 1988-10-04 | Hans Lowey | Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics |
WO1988005661A1 (en) * | 1987-01-30 | 1988-08-11 | Biomed Research Consultants, Limited | Vasopressin-based pharmaceutical compositions |
US5015479A (en) * | 1987-02-02 | 1991-05-14 | Seamus Mulligan | Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine |
US4801577A (en) | 1987-02-05 | 1989-01-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
JPS63218247A (ja) * | 1987-03-06 | 1988-09-12 | Yoshiaki Kawashima | 高機能懸濁液 |
US5028430A (en) * | 1987-05-08 | 1991-07-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Delivery systems for the controlled administration of LHRH analogs |
JP2577049B2 (ja) * | 1987-06-04 | 1997-01-29 | 三共株式会社 | シクロスポリン製剤 |
JPS63310827A (ja) * | 1987-06-15 | 1988-12-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ニコチン酸誘導体を主剤とする徐放性製剤 |
US4789547A (en) * | 1987-06-17 | 1988-12-06 | Warner-Lambert Company | Transdermal matrix system |
US4851385A (en) | 1987-07-15 | 1989-07-25 | Indiana University Foundation | LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity |
US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
US4935491A (en) | 1987-08-24 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine |
US6174999B1 (en) * | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
CA1336401C (en) * | 1987-10-15 | 1995-07-25 | Brian H. Vickery | Intranasal administration of polypeptides in powdered form |
US4983398A (en) * | 1987-12-21 | 1991-01-08 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates |
DD269785A1 (de) * | 1988-02-08 | 1989-07-12 | Univ Dresden Tech | Verfahren zur herstellung von aktivitaetsstabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten peptidderivaten |
US5300492A (en) | 1988-02-10 | 1994-04-05 | Tap Pharmaceuticals | LHRH analogs |
US5110904A (en) * | 1989-08-07 | 1992-05-05 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
WO1989007450A1 (en) * | 1988-02-10 | 1989-08-24 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
US4992421A (en) | 1988-04-19 | 1991-02-12 | Abbott Laboratories | Luteinizing hormone releasing hormone antagonist |
US5171835A (en) | 1988-10-21 | 1992-12-15 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | LHRH antagonists |
JP2672677B2 (ja) * | 1989-02-09 | 1997-11-05 | タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | Lhrh同族体 |
US5356630A (en) * | 1989-02-22 | 1994-10-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Delivery system for controlled release of bioactive factors |
GB8904370D0 (en) * | 1989-02-25 | 1989-04-12 | Cosmas Damian Ltd | Liquid delivery compositions |
US5049395A (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-17 | Micro Vesicular Systems, Inc. | Controlled release vehicle |
US4980150A (en) * | 1989-04-27 | 1990-12-25 | Zetachron, Inc. | Chlorhexidine complex |
US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
US5439688A (en) * | 1989-07-28 | 1995-08-08 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Process for preparing a pharmaceutical composition |
US5296468A (en) | 1989-10-30 | 1994-03-22 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH analogs |
AU653325B2 (en) * | 1990-02-12 | 1994-09-29 | Lucky Limited | A composition durably releasing bioactive polypeptides |
MY107937A (en) * | 1990-02-13 | 1996-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release microcapsules. |
CA2046830C (en) * | 1990-07-19 | 1999-12-14 | Patrick P. Deluca | Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer |
IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
WO1992011844A1 (en) * | 1991-01-03 | 1992-07-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Stabilization of proteins by cationic biopolymers |
US5208037A (en) * | 1991-04-22 | 1993-05-04 | Alza Corporation | Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights |
US5487898A (en) * | 1991-08-26 | 1996-01-30 | Abbott Laboratories | Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents |
US5192802A (en) * | 1991-09-25 | 1993-03-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Bioadhesive pharmaceutical carrier |
US5656297A (en) * | 1992-03-12 | 1997-08-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated | Modulated release from biocompatible polymers |
GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
US5711968A (en) * | 1994-07-25 | 1998-01-27 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon |
FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
WO1994008566A1 (en) * | 1992-10-21 | 1994-04-28 | Micro Vesicular Systems, Inc. | Entrapment vehicle and method |
US5371070A (en) | 1992-11-09 | 1994-12-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Bicyclic GnRH antagonists and a method for regulating the secretion of gonadotropins |
TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
US5672659A (en) * | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US5863985A (en) * | 1995-06-29 | 1999-01-26 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
WO1994015587A2 (en) * | 1993-01-06 | 1994-07-21 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
NZ260933A (en) * | 1993-07-16 | 1996-07-26 | Hercules Inc | Cation-complexed polysaccharides; use in foods and pharmaceuticals |
US5413990A (en) | 1993-08-06 | 1995-05-09 | Tap Pharmaceuticals Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
KR950007873A (ko) * | 1993-09-20 | 1995-04-15 | 후꾸하라 요시하루 | 생리 활성 물질 지속 방출형의 의약 제제 |
US5595760A (en) * | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
US5582591A (en) * | 1994-09-02 | 1996-12-10 | Delab | Delivery of solid drug compositions |
JP3862304B2 (ja) * | 1994-09-09 | 2006-12-27 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性製剤 |
US5665702A (en) * | 1995-06-06 | 1997-09-09 | Biomeasure Incorporated | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides |
US5843901A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
US5780435A (en) * | 1995-12-15 | 1998-07-14 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists |
US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
DE19712718C2 (de) | 1997-03-26 | 1999-09-23 | Asta Medica Ag | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
US9609852B2 (en) | 2014-06-20 | 2017-04-04 | Brome Bird Care Inc. | Lantern shaped bird feeder |
-
1996
- 1996-12-11 US US08/762,747 patent/US5968895A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-11-12 UA UA99073900A patent/UA68343C2/uk unknown
- 1997-12-08 ZA ZA9710994A patent/ZA9710994B/xx unknown
- 1997-12-09 JO JO19971998A patent/JO1998B1/en active
- 1997-12-10 DZ DZ970221A patent/DZ2371A1/xx active
- 1997-12-10 MA MA24899A patent/MA26456A1/fr unknown
- 1997-12-10 HR HR08/762,747A patent/HRP970674A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-12-11 CN CNA2009101496520A patent/CN101596306A/zh active Pending
- 1997-12-11 AT AT97953188T patent/ATE378059T1/de active
- 1997-12-11 PL PL334076A patent/PL200675B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 BR BR9714015-5A patent/BR9714015A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-11 UY UY24806A patent/UY24806A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 PE PE1997001109A patent/PE20000008A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-11 NZ NZ537042A patent/NZ537042A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 NZ NZ579443A patent/NZ579443A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 AT AT03017263T patent/ATE383165T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 IL IL130309A patent/IL130309A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 CZ CZ0206699A patent/CZ301119B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 SK SK793-99A patent/SK287305B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 DK DK03017263T patent/DK1398037T3/da active
- 1997-12-11 NZ NZ568189A patent/NZ568189A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 EP EP07019134A patent/EP1878437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 CN CNB971816085A patent/CN100522239C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-11 PL PL380653A patent/PL199121B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 WO PCT/US1997/022881 patent/WO1998025642A2/en active Application Filing
- 1997-12-11 KR KR1020117025543A patent/KR20110122773A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-11 RU RU99115103/14A patent/RU2202371C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 EP EP10012792A patent/EP2316471A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-11 KR KR1019997005219A patent/KR101114618B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 CO CO97072403A patent/CO4910114A1/es unknown
- 1997-12-11 US US08/988,851 patent/US6180608B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 AT AT07019134T patent/ATE516812T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 AR ARP970105842A patent/AR010351A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-11 PT PT97953188T patent/PT952843E/pt unknown
- 1997-12-11 ES ES97953188T patent/ES2299192T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 AU AU56991/98A patent/AU735174B2/en not_active Ceased
- 1997-12-11 SI SI9730777T patent/SI0952843T1/sl unknown
- 1997-12-11 TR TR1999/01382T patent/TR199901382T2/xx unknown
- 1997-12-11 EP EP97953188A patent/EP0952843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 CA CA002274847A patent/CA2274847A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-11 EP EP03017263A patent/EP1398037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 TN TNTNSN97205A patent/TNSN97205A1/fr unknown
- 1997-12-11 DE DE69738460T patent/DE69738460D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-11 NZ NZ336269A patent/NZ336269A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-11 HU HU0000299A patent/HUP0000299A3/hu unknown
- 1997-12-11 JP JP52700298A patent/JP4033498B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-11 DE DE69738300T patent/DE69738300T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-04 UY UY25030A patent/UY25030A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-07-08 US US09/349,914 patent/US6699833B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-26 HK HK00102493A patent/HK1023282A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-27 US US09/749,342 patent/US20030171296A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-09-17 HK HK04107158A patent/HK1064918A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-03 JP JP2006272340A patent/JP2007016049A/ja not_active Withdrawn
- 2006-12-28 IL IL180449A patent/IL180449A0/en unknown
- 2006-12-28 IL IL180450A patent/IL180450A0/en unknown
-
2011
- 2011-02-07 JP JP2011024133A patent/JP2011105760A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL200675B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna analogu LHRH obejmująca stały, nierozpuszczalny w wodzie kompleks, formulacja w opakowaniu oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej | |
US20070185033A1 (en) | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery | |
WO2007022254A2 (en) | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery | |
JP2003525249A (ja) | GnRHアンタゴニストを用いてFSH関連状態を治療する方法 | |
Vincze et al. | Antitumour effect of a gonadotropin-releasing-hormone antagonist (MI-1544) and its conjugate on human breast cancer cells and their xenografts | |
AU779930B2 (en) | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery | |
MXPA99005351A (en) | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery | |
KR20070021331A (ko) | 약학적 활성 펩티드로 치료할 수 있는 증상을치료하기 위한 약학적 조성물 및 포장 제형 | |
CZ20011173A3 (cs) | Farmaceutický přípravek založený na alfa-cyklodextrinu pro perorální podávání analogů LH-RH |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121211 |