JPH06504990A

JPH06504990A - バソプレッシン−およびバソトシン誘導体

Info

Publication number: JPH06504990A
Application number: JP4501408A
Authority: JP
Inventors: ファーレンホルツ，　ファルク; エルガー，　ヴァルター; フェーンリッヒ，　マリアンネ; クヴァリツ，　クルツィツトーフ
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1990-12-22
Filing date: 1991-12-21
Publication date: 1994-06-09
Also published as: US5470948A; WO1992011287A1; DE4042008A1; EP0579602A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】バソプレッシン−およびバットシン誘導体本発明は、一般式Ｉ＾−８−Ｃ−Ｇｉｎ−＾５ｎ−Ｃｙｓ−５ａｒ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨＬユユユＪｌｌ　７　ＩＩ　９　２ｍ。

〔式中、Ａは基Ｍｃａ（＝３−メルカプト−３，３−シクロペンタメチレン−プロピオニル基）または基Ｍｐａ（＝３−メルカプトプロピオニル基）を表わし、Ｂはアミノ酸基Ｄ−ＴｙｒＳＤ−Ｔｙｒ　（Ｅｔ）、Ｄ−ＰｈｅＳＴｙｒ　（ＯＭｅ）　、Ｄ−１１ｅＳＤ−Ｔｒｐまたは疎水性Ｄ−アミノ酸基を表わし、かつＣはフェニルアラニン（Ｐｈｅ；バソプレッシン誘導体）またはインロイシン（Ｉｌｅ；バットシン誘導体）を表わす〕で示される新規のバソプレッシン−およ２−Ｃｏ −）または基Ｍｐ　ａ　（−５−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｏ−）による位Ｗ１１でのアミノ酸基Ｃｙｓ　（システィン）の代替、基Ｄ−Ｔｙ　ｒＳＤ−Ｔｙ　ｒ　（Ｅ　ｔ）［Ｄ−チロシン−〇−エチルエーテル］または疎水性Ｄ−アミノ酸基による位置２でのアミノ酸基Ｌ−Ｔｙｒ（Ｌ−チロシン）の代替、場合によっては基イソロイシン（ｌｉｅ）による位置３でのアミノ酸基フェニルアラニン（Ｐｈｅ）の代替ならびに基サルコシン（Ｓａｒ）による位置７での基プロリン（Ｐ　ｒ　ｏ）の代替によって天然のホルモン［Ａ　ｒ　ｇ８］−バソプレッシン（ＡＶＰ）と区別される。

式Ｉの誘導体は、オキシトシン−および■１−バソプレッシン受容体に対して高い親和力を有し；この誘導体は、オキシトシン拮抗作用ならびにＶｌ−バンプレッシン拮抗作用を有する。Ｍ　ｃ　ａ基をバソプレッシン構造体の位置１に導入することによって、この誘導体は、ＡＶＰの“性質の逆転”状態を生じる。好ましくは、Ｈ３−〒：１−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｓａｒ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−８８２　ｆＡＩ。

Ｍｃａ−０−ＴｙｒｆＥｔｌ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−＾５ｌｌＪｓ−５″ｒ−Ａｒｇ４１ｙ−ＮＨ２ｆ８１゜Ｍｏｗ−０−Ｐｈｅ−＋１ｅ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ −５ａｒ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２゜Ｈａｔ−ＴｙｒｌｏＭｅｌ−１１ｅ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−５ｕｒ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎｏ２Ｈｃａ−Ｄ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−５ａｒ−Ａｒｇ−ＧｌｙＪＩＮ２Ｈｅｍ−Ｄ− Ｐｈｅ−ｎａ−ＧＬｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｔ−５ａｒ−Ａｒｇ−ＧＬｙ−ＮＯ３Ｍｐａ−０−Ｔｙｒ（Ｅｔｌ−ｔｉｅ−Ｇｉｎ−＾５ｎ−ｃｙｓ−５ａｒ−＾ｒｇ− Ｇｌｙ−ＮＯ３Ｎｅｗ−０−Ｔｙｒｌεｔｌ−＋１ｅ−ＧＬｎ−＾５ｎ−Ｃｙｓ −５ａｒ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＯ３Ｎｅｔ−０−Ｔｒｐ−＋１ｅ−Ｇｉｎ−＾５ｎ−Ｃｙｓ−５ａｒ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−８８ｚ。

オキシトシンの競合的拮抗質である化合物は、既に公知である。

欧州特許出願公開第０１１２８０９号明細書には、式％式％）で示されるバットシン誘導体（バットシンＣｙｓ−Ｔｙｒ−ｆｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ− ＮＯ３）が記載されており、この場合Ｍ　ｐ　ａは３−メルカプトプロピオニル基（−３−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｏ−）を表わし、ＡはＬ−またはＤ−チロシン−〇−エチルエーテル、即ちＬ−またはＤ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）のアミノ酸基を表Ｂはグルタミン（Ｇｉｎ）、トレオニン（Ｔｈｒ）またはバリン（Ｖａｌ）のアミノ酸基を表わし、かつＣはＬ−またはＤ−アルギニン（Ａｒｇ）、オルニチン（Ｏｒｎ）またはシトルリン（Ｃｉｔ）のアミノ酸基を表わす。

２つのバソプレッシン類似体は、Ｍｅ、ａ−０−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｃ５−５ａｒ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２ｔｅｌ　％よぴＣｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、第５３巻−１第２９０７頁、（１９８８）から明らかである。

これら最初に記載した公知の化合物とは異なり、本発明による化合物は、オキシトシン作用の本質的に強力で長い可逆的な阻害を示し；新規の化合物は、アゴニスト活性を全く有しない。

（ａ）オキシ毒性活性および（ｂ）オキシトシン阻害活性に対する試験は、妊娠したモルモットについてｄ４０±１皮下での進行する子宮血圧測定によって行なわれた。

試験の２４時間前に、水を充填した微細バルンを子宮内に移植した。このバルンは、カテーテルによって圧力吸収装置と結合されている。同時に静脈内カテーテルは、頚静脈内に使用された。約３０分間〜１時間の適応段階後に、オキシトシン拮抗質をアゴニスト活性［（ａ）参照］および拮抗質活性［（ｂ）参照］について試験した。オキシトシンならびに試験物質は、静脈内（賦形剤二０．９％の食塩溶液）に投与された（ａ）アゴニスト活性：０．１μｇ、１．０μｇ、ｉｏ、Ｏμｇおよび１００．０μｇ／ｍｌ／動物（Ｂ）静脈内（’ｂ　）拮抗質活性：！、１００．０μｇ／ｍｌ／動物（Ｂ）静脈内子その１５分後３０ｍＵ／ｍ！オキシトシン静脈内オキシトシン作用の完全な阻害２．１００．０μｇ／ｍｌ／動物（Ｂ）静脈内子その１５分後３０ｍＵ／ｍ＋オキシトシン静脈内（Ｂ）の最後の投与の１時間後、子宮の回復が生じ、即ち再び明らかな収縮が起こる。

同じ投与パターンによりＭｐａ−Ｄ−Ｔｙｒｉεｔ　ｌ−１ｉｅ−Ｔｈｒ−＾５ｎ−Ｃｓ−Ｐｒｏ−Ｏｒｎ−Ｇｌｙ−ＮＯ２Ｉε）（欧州特許出願公開第０１１２８０９号明細書の実施例１１の化合物）を投与した場合には、子宮の収縮活性の時間および強さは、専ら減少される。

本発明による化合物（Ｂ）は、化合物（Ｃ）の記載した試料の場合には、オキシトシン−拮抗質作用の点で比較可能である。

オキシトシン−拮抗質作用のために、本発明による化合物は、製薬学的調剤の製造に使用することができる。

オキシトシン−拮抗質は、子宮筋層に対して直接に作用することによって子宮の運動性を阻害し、かつ間接的には子宮（脱落膜）のプロスタグランジン合成の阻害によって子宮の運動性を阻害する。従って、オキシトシン−拮抗質は、早期の陣痛（早産、流産切迫）および月経困難の徴候の治療および予防に適当である。

下垂体の後葉とともに、卵巣もしくは黄体はオキシトシンを分泌する。このオキシトシンが子宮内で作用する場合には、上記で論じた見解が当てはまる。卵巣それ自体の場合に、オキシトシンは、黄体の一定の機能を制御する。この機能の阻害により、投与量およびサイクル段階に応じて黄体期のホルモン生産の増大もしくは阻害が生じうる。

相応して、黄体の寿命は短縮することもできるし、延長することもできる。従って、黄体の機能不全は、本発明による化合物に対するもう１つの潜在的な適用を表わす。

従って、早産（早期の陣痛）を治療するためには、β擬態薬（Ｂｅｔａ■ｉｍｅｔｉｋａ）が使用される。この治療の問題は、器官特異性が存在せずかつ物質が著しい副作用の幅広のスペクトルで負荷されていることにある。

従って、月経困難による苦痛を治療するためには、主として鎮痛剤および炎症阻害剤（アセチルサリチル酸等）が使用される。最後の物質種は、子宮内でのプロスタグランジン合成を阻害し、したがって高まる子宮内の運動性の低下を導く。

器官特異性は、同様に保証されていない。

オキシトシンの作用は十分に子宮特異性でありかつ直接に陣痛の刺激により子宮筋層上に作用するので、競合的オキシトシン拮抗質は、早期の陣痛の治療および予防の際に目的器官でのみ作用を発揮する。

オキシトシン拮抗質での治療の間のこのオキシトシン拮抗質それ自体による予想される血圧上昇は、バソプレッシン拮抗質部分作用（バソプレッシン受容体は、子宮内ならびに身体の別の個所に存在する）によって抑制される。この血圧に対する減衰作用は、病理学的立場の場合にのみ重要であり；オキシトシン拮抗質作用を生じるような投与量で本発明による化合物を投与することによる通常の血圧の低下は、観察されない。本発明による化合物歯、比較的に長（維持されるワゾブレッシン拮抗質作用を有する。また、ワゾプレッシン受容体は、子宮筋層内および脱落膜内で観察される（　Ｇｕｉｌｌｏｎ　Ｇ、他、　Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、　Ｍｅｔａｂ、　１９８７．６４：１１２９；　Ｉｖａｎｉｓｅｖｉｃ　Ｍ、他、＾ｔ　Ｊ、　０ｂｓｔｅｔ、　Ｇｙｎｅｃｏｌ、　１９ｇ９．１６１：１６３７）　、また、バソプレッシンは月経困難による苦痛の病因論において重要な役割を演じることが指摘される（　Ａｋｅｒｌｕｎｄ　Ｍ、　、＾ｃｔａ、　０ｂｓｔｅｔ。

Ｇｙｎｅｃｏｌ、　５ｃａｎｄ、　６６、５：４５９）　ｏこれに関連して、本発明による化合物のバソプレッシン拮抗質部分作用は、有利であると思われる。

本発明による化合物は、それ自体常用の方法で製薬学的に認容性の助剤および／または希釈剤と一緒にして製薬学的調剤に加工することができる。特に、本発明による化合物は、生理的食塩溶液に溶解されて注射、注入または鼻内投与によって適用される。

本発明によるバソプレッシン誘導体の製造は、ペプチド化学の分野で公知の方法と同様に方法で行なうことができる。有利には、所謂“固体相ペプチド合成”［１１ｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｒ，Ｂ、、Ｊ、＾−，Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、８５．　２１４９（１９６３）；　Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、　Ｒ，Ｂ、、　Ｂｆｏｃｈｅ＊１ｓｔｒｙ　３．２３８５（１９６４）；　璽ａｎｎｉｎｇ、Ｍ、、Ｊ、＾ｔａ、Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、９０．　１３４８（１９６８）］は、短（記載された変法［Ｇｒｚｏｎｋ４．　Ｚ、他、Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、２６．５５５　（１９８３）］で使用される。

保護されたペプチド中間体の連続的合成の後、このペプチド中間体は、担体樹脂のアンモノリシスによって分解される。アミノ基の保護のために、第三ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基が使用され、この第三ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基は、塩化メチレン（ＤＣＭ）中の５０％のトリフルオル酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ）で処理することによって再び除去される。カップリングは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ　Ｔ）の添加下で若干のアミノ酸の場合には、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）を用いて実施されるかまたはアスパラギニル基およびグルタミン基の場合にはｐ−二トロフェニル基を用いて実施される。全てのカップリング工程の完結は、カイザー（Ｋａｉｓｅｒ）の試験［Ｋａｉｓｅｒ、Ｅ、他、Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅ（３４，５９５（１９７０）］により行なわれる。保護基は、保護されたペプチドからナトリウムを用いて液状アンモニウム中で除去され、形成されたジチオールは、酸化的にＫｓ［Ｆｅ（ＣＮ）６］で環化される。最終生成物は、セファンデックス（Ｓｅｐｈａｎｄｅｘ）　Ｇ　−１５を用いてゲルクトマトグラフィーによって精製される。

実施例高圧液体クロマトグラフィー［ＨＰ　Ｌ　Ｃ１のための展開緩衝液緩衝液Ａ：氷水中０．０９％のトリフルオル酢酸緩衝液Ｂニトリフルオル酢酸０．０９％：水９．９１％ニアセトニトリル９０％薄層クロマトグラフィー展開剤系：ＢＡＷ＝ｎ−ブタノール／酢酸／水　４：１：ＩＣＨ＝ＣＨＣ１３／ＣＨ３０Ｈ７：　３Ｂ　Ｐ　ＡＷ＝酢酸エステル／ｎ−ブタノール／酢酸／水１：１：１： ’ＩＢ　Ａ　Ｗ　ｏ　＝　ｎ−ブタノール／酢酸／水４　：　１　：　５゜上相薄層クロマトグラフィーのための板：メルク（ｌｉｅｒｃｋ）社のＤＣ完成板シリカゲル６０　Ｆ　２５４（１ｌｅｒｃｋ、　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）Ａ、固体相合成に必要とされる試薬ニジクロルメタン（ＤＣＭ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、新しく蒸留したエタノール）　ＩＪ　７／ｌ、、ｔル酢酸（ＴＦＡ）／ＤＣＨ１：　１ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）１０％、ＤＣＨ中で新しく蒸留したＤＣＣＩ（分子量２０６．３３）　、００Ｍ中の溶液１モルＨＯＢｔ（分子量１３５．１３：Ｈ２０約２０％を含有する；分子量１６０）第１のアミノ酸を負荷した樹脂を合成サイクルの開始前に１晩に亘ってジクロルメタン中で膨潤させる。

カップリングすべきアミノ酸に応じて、カップリング試薬および溶剤の種錠の組合せ物を選択する：ＤＣＭ中のＤＣＣＩ　ＤＣＣＩ＋ＤＩＩＦ中６ＨＯＢｔ　ＤＣＣＩ＋Ｄ１［Ｆ／ＤＣＭＩ：１４１ｆｌｌｌＯＢｔＢＯＣ−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ） −０１１ＢＯＣ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−０ｎ次の３つの標準合成サイクルを使用した：ＢＯＣの分解ニーＴＦＡ／ＤＣＭ　１：１．５分間＋２５分間 −ＤＣＭを用いての３×３分間の洗浄中和＋　−ＤＣＭ中１０％のＤＩＥＡ、５分間＋１０分間 −ＤＣＭを用いての３×３分間の洗浄カップリング：　−ＤＣＭ中４当量のＢＯＣ−ＡＳ−ＯＨ１１０分間の平衡 −ＤＣＭ中４当量のＤＣＣＩ、１モル、４時間の反応時間 −ＤＣＭを用いての３×３分間の洗浄 −ＥｔＯＨを用いての３Ｘ３分間の洗浄 −ＤＣＭを用いての３×３分間の洗浄カイザー試験二カップリングが完結されているか否かの対照ＢＯＣの分解・−ＴＦＡ／ＤＣＭ　１：１．５分間十２５分間 −ＤＣＭを用いての３×３分間の洗浄中和：　−ＤＣＭ中１０％のＤＩＥＡ、５分間＋１０分間 −ＤＣＭを用いての３×３分間の洗浄 −ＤＣＭ／ＤＭＦ　１　：　１を用いての３分間の洗浄 −ＤＭＦを用いての３×３分間の洗浄カップリングニーＤＣＭ中８当量のＨＯＢｔを有する４当量のＢＯＣ−ＡＳ−ＯＨ，１０分間の平衡 −ＤＣＭ中４当量のＤＣＣＩ、１モル、４時間の反応時間 −ＤＭＦを用いての３×３分間の洗浄 −ＤＭＦ／ＤＣＭＩ　：　１を用いての３分間の洗浄 −ＤＣＭを用いての３×３分間の洗浄 −ＥｔＯＨを用いての３Ｘ３分間の洗浄 −ＤＣＭを用いての３×３分間の洗浄カイザー試験：カップリングが完結されているか否かの対照ＢＯＣの分解ニーＴＦＡ／ＤＣＭ　１：１．５分間＋２５分間 −ＤＣＭを用いての３×３分間の洗浄中和：　−ＤＣＭ中１０％のＤＩＥＡ、５分間＋１０分間 −ＤＣＭを用いての３Ｘ３分間の洗浄 −ＤＣＭ／ＤＭＦ　１　：　１を用いての３分間の洗浄 −ＤＭＦを用いての３Ｘ３分間の洗浄カップリングニーＤＭＦ中８当量のＨＯＢｔを有する４当量のＢＯＣ−ＡＳ−ＯＨ，４時間の反応時間 −ＤＭＦを用いての３×３分間の洗浄 −ＤＭＦ／ＤＣＭＩ　：　１を用いての３分間の洗浄 −ＤＣＭを用いての３×３分間の洗浄 −ＥｔＯＨを用いての３×３分間の洗浄 −ＤＣＭを用いての３×３分間の洗浄カイザー試験：カップリングが完結されているか否かの対照Ｎ−末端アミノ酸の結合のために最後のカップリング工程を完結させた後に、樹脂を、反応容器から６３−フリット上に移し、かつ３ｘＤＭＦ、３ｘＤＣＭ。

３ＸＥｔ２０で洗浄する。引続き、乾燥吸引し、かつ真空乾燥器中Ｐ２Ｏ５上で乾燥する。

固体相合成における変換率対照−カイザー試験固体相合成の個々のカップリング工程が完全に進行しているか否かの対照のために、カイザー（Ｅ、　Ｋａｉｓｅｒ）によってペプチド合成に導入されたニンヒドリン−色試験（カイザー試験）を使用する（　Ｅ、　Ｋａｉｓｅｒ、　ＲＬ、　Ｃｏ１ｅｓｃｏｔｔ、　Ｃ，Ｄ、　Ｂｏｓｓｉｎｇｅｒ、　Ｐ、　１．　Ｃｏｏｋ：　Ｃｏ１ｏｒ　ｔｅｓｔ　ｆｏｒ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｆｒｅｅ　ｔｅｒｍｉｎａｌ　ａｓｉｎｏ　ｇｒ。

ｕｐｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　５ｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｐｅｐｔｉｄｅｓ、＾ｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　３４．第５９５頁（１９７０）　’）。

Ｂ、一般的な作業方法１、）樹脂の分解−アミノリシス完成合成されたペプチド配列を固体相合成の終結後にアミツリシス的に重合体担体から分解する。このために、樹脂を新しい２５０ｍ１の一ロ丸底フラスコ中で無水メタノール中に懸濁させる（樹脂１グラム当たり２０ｍ１）。この懸濁液を冷却浴（メタノール／ドライアイス）上で冷却し、ガス導入管を介してＫＯＨ上で乾燥されたＮＨ３ガスを、メタノールおよび液状アンモニアがほぼ同量で存在するようになるまで縮合導入する。引続き、ガス導入管を取り除き、フラスコをプラスチック容器とできるだけ堅固に閉鎖する（織物粘着テープで接着する）。

反応混合物を徐々に室温にもたらす。室温で４８時間の撹拌の後、フラスコを冷却浴上で改めて冷却し、栓を注意深く取り除き、アンモニアを水流による真空中で取り出す。引続き、懸濁液を回転蒸発器を用いて乾燥させる。残留物を熱いＤＭＦ２０ｍｌ中に入れ、かつＧ３−フリットを介して煮沸されている熱い水１０１００Ｏ中で吸引濾過する。ＤＭＦに溶解された完全に保護されたノナペプチドアミドが沈殿する。１晩に亘って４℃で沈降させ、沈殿物を６４−フリットを介して濾別し、かつ水で洗浄する。沈殿物を真空乾燥器中ｐ２　Ｇ５上で乾燥し、かつ秤量する。

残存する樹脂をＤＭＦｌＤＣＨおよびＥｔ２ｏで洗完全に保護されたノナペプチドアミドをＤＭＦからエタノール／ジエチルエーテルを用いて再沈殿させ、生成物の単一性を薄層クロマトグラフィーにより試験還元のために、１０１００Ｏの三日フラスコ中でアンモニア約５００ｍ１を冷却浴（メタノール／ドライアイス）上に縮合導入する。ナトリウム小片を添加する。更に、こうして乾燥された液状アンモニアを泡鐘上で注意深く加熱することによって冷却浴上で冷却された１０００ｍ、１の三日フラスコ中で留出させる。完全に保護されたノナペプチドアミド１００ｍｇのためには、液状アンモニア約３００ｍ１が必要とされる。

アンモニアが十分に縮合濃縮されている場合には、冷却浴は取り除かれる。徐々に加熱させ、アンモニアの沸騰が開始した際に、直ちに溶解する完全に保護されたノナペプチドアミドを添加する。

次に、この溶液中に短時間で、固体の金属ナトリウムで充填されたピペットを、明らかな青の呈色が２０秒間溶液中に存在したままになるまで浸漬する。ナトリウムの過剰量を直ちに濃酢酸の滴加によって無効なものにする。次に、アンモニアを取り出し、このためにフラスコは、アセトン洛中で少し加熱することができる（浴温−３０℃になるまで）。残存する固体の残留物（線状の脱保護されたペプチドアミド）を有するフラスコを窒素で通気し、直接に環化に接続してジスルフィドを生じる。

３、）ジスルフィドへの環化一定の保護基の分解に続いて、水溶液のへキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム（ “赤色の血液塩”）を用いて位置１および位置６でのアミノ酸側鎖のスルフヒドリル基の間のジスルフィド橋の酸化結合を行なう。

このために、脱保護後に残存する残留物を、窒素で通気した冷たい０．２Ｎの酢酸１０１００Ｏに溶解する。難溶性の誘導体（疎水性アミノ酸側鎖を有する拮抗質）の場合には、差当り２０％の酢酸に溶解し；引続き蒸留水で０．２Ｎに希釈する。室温に加熱させ、かつ窒素雰囲気下で、全部が溶解するまで撹拌する。

環化の際の線状ペプチドの濃度は、分子内反応（高分子鎖間のジスルフィド橋の形成）が分子内反応（二量体および高級オリゴマーの形成）の場合よりも可能性があるようにするために、約１０−４モルでなければならない。

希釈されたアンモニア溶液を用いて、ｐＨ値は７゜０〜７．５に調節される。ビユレットから滴下法でヘキサシアノ鉄（ｍ）カリウム０．０１モルを、溶液が淡黄色のままに留まるまで滴加することができる。更に、ヘキサシアノ鉄（ｍ）酸カリウム溶液２ｍｌを添加し、１０〜２０分間撹拌することができる。

過剰のへキサシアノ鉄（Ｉ［［）酸−およびヘキサシアノ鉄（ｎ）酸イオンを分離するために、ＡＣ３−Ｘ８アニオン交換体樹脂約２０ｇ（塩化物形）を添加し、溶液と一緒に３０分間撹拌する。フラスコ内容物を６３−フリット上の他のＡＣ３−Ｘ８アニオン交換体樹脂を介して濾過し、樹脂を０．２ＮのＡｃＯＨで洗浄し、次いで２０％のＡｃＯＨで洗浄し、濾液を４個のフラスコに分配し、かつ凍結乾燥する。凍結乾燥物を希酢酸に溶解し、合わせ、かつ再び２回凍結乾燥する。

４、）精製環化されたペプチドは、脱塩および精製のために２工程のゲルクロマトグラフィーに付される；■、）溶離剤としての５０％の酢酸を用いてのセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　−Ｇ　１５でのゲルクロマトグラフィー。環化後の凍結乾燥物を５０％のＡｃＯＨ２０ｍ１に溶解し、カラム（長さ１６６ｃｍ、φ４．５ｃｍ）上に塗布する。螺動ポンプにより、２０ｍ１／時の一定の流速が選択される。２０分間の過程で分画し、溶出液のＵＶ吸収率を貫流光度計により２７６ｎｍで測定し、平面状床書き込み装置上で記録する。両分をＨＰＬＣにより制御し、同じ画分を合わせ、かつ凍結乾燥する。

２、）溶離剤としての０．２Ｎの酢酸を用いてのセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　−０１５でのゲルクロマトグラフィー。第１のゲルクロマトグラフィーからの主要画分を微量の０．２Ｎ酢酸に溶解し、カラム（長さ１８０ｃｍ、φ２ｃｍ）上に塗布する。螺動ポンプにより、１０ｍ１／時の流速が選択される。２０分間の過程で分画し、溶出液のＵＶ吸収率を２７６ｎｍで測定し、画分をＨＰＬＣにより制御し、同じ画分を合わせ、かつ数回凍結乾燥する。

ゲルクロマトグラフィーによる精製後、元来淡黄色に呈色された生成物を得、この生成物は、なお２０％までの塩を含有することができる。供給される試料の塩素量は、２７５ｎｍで吸収率を測定することによって測定される（＝チロシンー吸収率）。更に、脱塩は、５ＥＰ−ＰＡＫポンベにより達成することができる。

ペプチド（３０ｍｇにまで）を希酢酸に溶解し、かつ５ＥＰ−ＰＡＫ　Ｃ１ｇボンベに塗布する。差当り、水で溶離し、次に段階的に増大する濃度で水中のアセトニトリルで溶離し、かつ最後に純粋なアセトニトリルで溶離する。画分をＨＰＬＣにより制御し、生成物の画分を凍結乾燥する。純粋な生成物が白色のフレークの形で得られる。

Ｉ）　［Ｍｃａ’　、Ｄ−Ｔｙｒ２．５ａｒ７１　ＡＶＰ　（Ａ）の合成１、）固体相合成Ｍｃａ　（ＭｅＯＢｚ　１）−ＤＴｙｒ　（ＭｅＯＢｚ　Ｉ）−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ −Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（Ｂｚｌ）−８ａ　ｒ−Ａ　ｒ　ｇ　（Ｔｏ　ｓ）　−Ｇ　ｌ　ｙ−０−＜ＭＦ＞の固体相合酸のための合成図（Ａ、１．）〜３．）での一般的な作業方法による）配合物：ＢＯＣ−Ｇｌｙ−０−＜ＭＦ＞１．５０ｇ＝１．２０モリモルアミノ酸誘導体　カップリング条件　注釈／カイザー試験ＢＯＣ−＾ｒｇ（Ｔｏｓ）−（ＩＨｘＯ，２５１２０ＤＣＣＩ　６ミリモル　ｎ分子量４２８．　５１　１１０Ｂｔ１２ミリモル６ミリモル＝２．　５７　ｇ　ＤＣＭ／ＤＩＩＦ　１：１巾３．ＪＢＯＣ−３ａｒ−ＯＨＤＣＣＩ６ミリモルｎ分子量１８９．２０　ＤＣ紳１６．５１ｍ６ミリモル＝ｉ、１４ｇＢＯＣ−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）−０ＨＤＣＣＩ　６ミリそル　ｎ分子量３１１．４０　ＤＣ紳瀾６ミリモル＝１．　８７ｇアミノ酸誘導体　カップリング条件　注釈／カイザー試験ＢＯＣ−へ５ｎ−ＯＮｐ　ＨＯＢｔ　１２モリモｋ　Ｑ分子量３５３．３３　ＤＭ神１４＠６ミリモル＝２．　１２ｇＢＯＣ−Ｇｉｎ−ＯＮｐ　［ｌ０Ｂｔ　１２モリモル　ｎ分子量３６７．３６　ＤｌｉＦｌｌ１１６＃Ｉ６ミリモル＝２．２０ｇＢＯＣ−Ｐｈｅ−ＯＭ　ＤＣＣＩ　６ミＩＩモル　カイザー試験により数回分子量２６５．３１　Ｄｅｌ１４１２１１１１　の洗浄後も留まる６ミリモル＝１．５９ｇ　Ｅ＃後カップリング３ミリモル＝０．８０ｇ　ＤＣＣＩ３ＣＣ上ル　ｎＤＣＭ中２時− 樹脂をＢＯＣ−Ｐｈｅ−ＯＨのカップリング後に０４−フリット上に移し、ＤＭＦＳＤＣＭおよびＥｔ２０で洗浄し、かつ乾燥吸引する。

Ｐ２Ｏ５上での樹脂の乾燥後の秤量：２．７５ｇへブタペプチド樹脂の一部を用いて、［Ｍｃａｌ、ＤＴｙ　ｒ　（Ｅ　ｔ）２　、Ｓａ　ｒ７　］　ＡＶＰ　（Ｂ）の固体相合酸を実施しく区間■参照）、別の部分を用いて［Ｍｅａｌ　、ＤＴｙｒ２．５ａｒ７］　ＡＶＰ　（Ａ）の固体相合酸をさらに実施する：ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（Ｂｚ　１）−３ａ　ｒ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−０−＜ＭＦ〉樹脂０．８ｇ（約０．４ミリモル）を固体相合酸の連続的実施のために１晩に亘ってＤＣＭ中で膨潤させる。

アミノ酸誘導体　カップリング条件　注釈／カイザー試験ＢＯＣ−ＤＴｙｒ（ＭｅＯＢｚｌ）−０Ｈ仄℃Ｉ３モリモル　カイザー試験によりＤＭＦ分子量４０１．　４５　ＨＯＢｔ　６ミＩＩモル　を用いて数回の洗浄後も３ミリモル＝１．２０ｇ　ＤＭ神１６１１１　正時後カップリング１　ミリモル＝０．　４０ｇ　ＤＣＣＩ　ｉｔリモｋ　ｎＢＯＢｔ　２ミリモルＤＩＦ中１中輪５時ｃａ（Ｂｚｌ）−０ＨＤＣＣＩ　３ミリモル　カイザー試験によりＤＭＦ分子量２６４．　３８　ＨＯＢｔ　６ミｌＪモル　を用いて数回の洗浄後も３ミリモル＝０．　７９ｇ　ＤＭＦ４１１６＠　正時後カップリング２ミリモル＝０．５３ｇ　ＤＣＣＩ２ミｌ＋モル　カイザー試験によりＤＭＦＨＯＢｔ　４ミｌＪモル　を用いて数回の洗浄後もＤ肝刺便禰　正中第２の後カップリング１　ミ　リモル＝０．２６ｇ　ＤＣＣ１１ミリモル　ｎＨＯＢｔ２ミリモルＤＣＭ中４時閏樹脂をＤＭＦＳＤＣＭ、Ｅ　ｔ２０を用いて洗浄しかつＰ２Ｏ６上で乾燥した後の秤量：０．９３ｇ２、）ペプチド樹脂のアミツリシス固体相合成からのペプチド樹脂を一般的な作業方法（項目Ｂ、１．）の記載によりアンモノリシスにより分解する。反応フラスコを室温で４８時間撹拌する。

３、）完全に保護されたノナペプチドアミドの収率および分析データ完全に保護されたノナペプチドアミド０．３５ｇ＝０．２２ミリモルが得られる。このノナペプチドアミドは、使用されたＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（Ｂｚ　Ｉ）−Ｓａｒ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ　−０−＜　Ｍ　Ｆ　＞の量に対して５５％の収率に相当する。

Ｍｃａ　（Ｂｚ　１）−ＤＴｙｒ　（ＭｅＯＢｚ　りＰｈｅ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ− Ｃｙｓ　（Ｂｚｌ）−３ａｒ−Ａｒ　ｇ　（Ｔｏ　ｓ）　−Ｇ　１　ｙ−ＮＨ２総和式：　Ｃ７８Ｈ９ｇＮ　１４０１５３３　分子量＋　１５６７．１４＊薄層クロマトダラムＲ，（ＢＡＷ）〜０．７３Ｒ，（ＣＭ）〜０．６２＊）ＩＰＬＣ：系（ｂ）：勾配Ｂ５０〜９０％、１５分間保持時間ｔ＊＝９．　０ｉｔｉｎ、　ｋ＝３．　５４、）一定の保護基の分割および環化配合物＋Ｍｃａ　（Ｂｚ　１）−ＤＴｙｒ　（ＭｅＯＢｚ　１）Ｐｈｅ−Ｇｉｎ −Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（Ｂｚ　１）−８ａｒ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２１５４ｍｇ　（分子量１５６７．１４）〜０．１ミリモル液状アンモニア中のナトリウムを用いての一定の保護基の脱離は、一般的な作業方法（項目Ｂ、２．）の記載により実施される。アンモニアの抽出後の残留物は、０．２Ｎ酢酸１０１００Ｏに溶解される（難溶性）。僅かに粘着質の残留物が容器壁に残留する。

ｐＨ値を希薄アンモニア溶液で７．１に調節する。

環化のために、反応溶液の黄の呈色が残存するまで５ミリモルのに３　［Ｆ　ｅ　（ＣＮ）　ｓ　］溶液３Ｑｍｌが必要とされる。これは、０．１５ミリモル、ひいては計算量の７５％に相当する。全体的に、５ミリモルのＫａ　［Ｆｅ　（ＣＮ）ｓ　］溶液３５ｍ１を添加する。反応溶液をアニオン交換体樹脂を用いて処理し、かつ数回凍結乾燥する。

５、）精製粗製生成物を５０％の酢酸４０ｍ１に引き取り、かつセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　−Ｇ　１５でゲルクロマトグラフィー処理する。

カラム：１６６Ｘ４．５ｃｍ流速：２０ｍ１／時溶離剤：５０％酢酸分画３回／時両分をＨＰＬＣにより試験する。

主要生成物の溶離：分画１３２〜１５０回４４〜５０時間後溶離容量８８０〜１０００ｍ１０更に、脱塩のために、生成物を酢酸水溶液１０ｍ１（ｐＨ＝３）に溶解し、５ＥＰ−ＰＡＫ　Ｃ１ｇボンベ上に与え、水１０ｍ１で洗浄し、かつ水中の６０％アセトニトリル１０ｍ１で溶離する。溶出液を２回凍結乾燥する。

６、）収率および分析データ純粋な［Ｍｃａｌ　、Ｄ−Ｔｙｒ２．５ａｒ７］　ＡＶＰが白色のフレークの形で得られる。

還元的脱保護に使用された完全に保護されたノナペプチドアミドに対して、このＡＶＰは６１％の収率に相当する。

総和式：　Ｃ４９Ｈ７ＯＮ　１４０１２Ｓ　２　分子量：　１１１１．３０＊薄層クロマトグラフィー：Ｒ，（ＢＡＷ）　＝０．２９Ｒ，（ＢＰＡＷ）＝０．４４＊ＨＰＬＣ：系（ｂ）：勾配Ａに対してＢ２０〜８０％、６０分間保持時間ｔａ＝１５．５ｍ１ｎＳｋ＝５．ｆ３＊ＦＡＢ−質量スペクトル二モルピークＭＨ”＝１１理論的計算値：１１１０．４７＊ＵＶ−スペクトル：λ＝２２５ｎｍ　（ペプチド結合のカルボニル官能基のｎ、π−移動）およびλ＝２７８ｎｍ　（チロシンの芳香族系の場合のπ、π−移動）の際の吸収量大木アミノ酸分析：　Ｐｈｅ　Ｏ，９６；　ＤＴｙｒ　Ｏ，５２；　Ｇｉｎ　Ｏ，９９；Ａｓｎ　１．００；Ａｒｇ　１．０１；　Ｇｌｙ　１．０１（ｌｌｃａ、ＣｙｓおよびＳａｒは測定されなかった）ＩＩ）［Ｍｃａｌ　、Ｄ−Ｔｙｒ　（Ｅｔ）２．５ａｒ７コＡＶＰ　（Ｂ）の合成 ■、）合成はＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（Ｂｚｌ）−８ａｒ− Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｇｌｙ−０−＜ＭＦ＞を用いて［Ｍｃ　ａ’　、Ｄ−Ｔｙ　ｒ　（Ｅ　ｔ）　２、Ｓａ　ｒ７］　−ＡＶＰ　（Ａ）の固体相合成から開始する。

ヘプタペプチド樹脂０．８ｇ（約０．４ミリモル）を−晩に亘ってＤＣＭ中で膨潤させる。

アミノ酸誘導体　カップリング条件　注釈／カイザー試験ＢＯＣ−ＤＴｙｒ（Ｅｔ）−０ＨＤＣＣＩ　１．５モリモル　カイザー試験によりＤＭＦ分子量３２５．　３６　ＨＯＢｔ　３ミｌＩ（ル　を用いて数回の洗浄後も１．５ミリモル＝０．４９ｇ　ＤＭＦＩｌ１１６１１１　正時後カップリング１　ミ　リモル＝０．３３ｇ　ＤＣＣＩＩモリモル　ｎＢＯＢｔ　２ミリモルＤＩｉＦ！１５時鴫Ｍｃａ（Ｂｚｌ）−０ＨＤＣＣＩ　２ミリモル　カイザー試験によりＤＭＦ分子量２６４．　３８　ＨＯＢｔ　４ミｌＩモル　を用いて数回の洗浄後も３ミリモル＝０．７９ｇ　ＤＭＦ１１１５１１１　正時後カップリング２ミリモル＝０．５３ｇ　ＤＣＣＩ２ＣＣ上２ミ　カイザー試験によりＤＭＦＨＯＢｔ　４ミｌＩモル　を用いて数回の洗浄後も［１１１Ｆ！１１４　正坤第２の後カップリング１ミリモル＝０．２６ｇ　ＤＣＣ１１ミリモル　ｎＨＯＢｔ　２ミリモルＤＣＭ中３時悶樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭ、Ｅ　ｔ２０を用いて洗浄しかつＰ２Ｏ５上で真空乾燥器中で乾燥した後の秤量＝０．９３ｇ２、）ペプチド樹脂のアミツリシス固体相合成からのペプチド樹脂を一般的な作業方法（項目Ｂ、１．）の記載によりアンモノリシスにより分解する。反応フラスコを室温で４８時間撹拌する。

３、）完全に保護されたノナペプチドアミドの収率および分析データ完全に保護されたノナペプチドアミド０．３５ｇ＝０．２４ミリモルが得られる。このノナペプチドアミドは、使用されたＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（Ｂｚ　１）−３ａｒ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−ＧＩＹ−０−＜ＭＦ＞の量に対して６０％の収率に相当する。

Ｍｃａ　（Ｂｚ　１）−ＤＴｙｒ　（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−ＧＩｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（Ｂｚ　ｌ）−３ａｒ−Ａｒｇ　（Ｔｏ　ｓ）　Ｇ　１　ｙ−ＮＨ２総和式：　Ｃ７２Ｈ９４Ｎ　１４０１４Ｓ　３　分子量：　１４７５．８０＊薄層クロマトグラムＲ，（ＢＡＷ）＝０．７２Ｒ，（ＣＭ）＝０．６１＊ＨＰＬＣ：系（ｂ）：勾配８５０〜９０％、１５分間保持時間ｔ＊＝７．２４ｍ１ｎＳｋ＝２．６４、）一定の保護基の分割および環化配合物：Ｍｃａ　（Ｂｚ　Ｉ）−ＤＴｙｒ　（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ −Ｃｙｓ　（Ｂｚｌ）−８ａｒ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｇｌｙ−Ｎｌ２１４０ｍｇ　（分子量１４７５．８０）＝０．０９５ミリモル液状アンモニア中のナトリウムを用いての一定の保護基の脱離は、一般的な作業方法（項目Ｂ、２．）の記載により実施される。

アンモニアの抽出後の残留物は、０．２Ｎ酢酸１０１００Ｏに溶解される（難溶性、この溶液は酔容易に乳光を発する）。ｐＨ値を希薄アンモニア溶液で７゜２に調節する。

環化のために、反応溶液の黄の呈色が残存するまで５ミリモルのに３　［Ｆｅ　（ＣＮ）ｅ　］溶液３３ｍ１が必要とされる。これは、０．１６５ミリモル、ひいては計算量の８７％に相当する。全体的に、５ミリモルのに３　［Ｆｅ　（ＣＮ）ｓ　］溶液５３ｍ１を添加する。

反応溶液をアニオン交換体樹脂を用いて処理し、かつ数回凍結乾燥する。

５、）精製粗製生成物を５０％の酢酸４０ｍ１に引き取り、かつセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　−Ｇ　１５で第１の工程のゲルクロマトグラフィー処理を行なう。

カラム：１６６Ｘ４．５ｃｍ流速：２０ｍ１／時溶離剤：５０％酢酸分画３回／時画分をＨＰＬＣにより試験する。

主要生成物の溶離：分画１２５〜１２９回４２〜４３時間後溶離容量８３０〜８６０ｍ１゜更に、生成物の脱塩のために、この生成物を酢酸水溶液１０ｍ　ｌ　（ｐＨ＝３）に溶解し、５ＥＰ−ＰＡＫＣ１Ｂボンベ上に与える。水で洗浄し、かつ水中の６０％アセトニトリルで溶離する。溶出液を２回凍結乾燥し；純粋な生成物２６ｍｇを得る。

少量の不純物を含有するゲルクロマトグラフィーによる画分１２１〜１２４および１３０〜１４０を合わせ、凍結乾燥させ、かつ第２の工程のゲルクロマトグラフィーを行なう。

カラム：　１８０Ｘ２ｃｍ流速＋１０．０ｍｌ／時溶離剤：０．２Ｎ酢酸分画３回／時両分をＨＰＬＣにより試験する。

主要生成物の溶離：分画１２５〜１２９回４２〜４５時間後溶離容量４２０〜４５０ｍ１０更に、主要な生成物を５ＥＰ−ＰＡＫ　Ｃ１ｇボンベ上で脱塩しく上記のように）、純粋な生成物９．５ｍｇを得る。

６、）収率および分析データ純粋な［Ｍｃａｌ　、Ｄ−Ｔｙｒ　（Ｅｔ）２．５ａｒ７］　ＡＶＰ３５．５ｍｇ＝０．０３１ミリモルが白色のフレークの形で得られる。還元的脱保護に使用された完全に保護されたノナペプチドアミドに対して、このＡＶＰは３３％の収率に相当する。

Ｎｅｔ−０−Ｔｙｒ（εｔｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−＾゛０−Ｃｓ−５″ｒ−Ａｒｇ −Ｇｌｙ−Ｎ）＋２総和式：　Ｃ５１Ｈ７４Ｎ　１４０１２８２　分子量：　１１３９．３５＊薄層クロマトグラム：Ｒ，（ＢＡＷ）　＝０．２９Ｒ，（ＢＰＡＷ）＝０．４９＊ＨＰＬＣ：系（ｂ）：勾配Ａに対して８２０〜８０％、６０分間保持時間ｔ＊＝２４．４ｍ１ｎ、に＝１１．２＊ＦＡＢ−質量スペクトル二モルビークＭＨ”＝１１理論的計算値：１１３８．５１＊ＵＶ−スペクトル：λ＝２３０ｎｍ（ペプチド結合のカルボニル官能基のｎ、 π１−移動）およびλ＝２８１ｎｍ（チロシンの芳香族系の場合のπ、π−移動）の際の吸収最大＊アミノ酸分析：　Ｐｈｅ　Ｏ，７６；　Ｇｉｎ　Ｏ，８７；Ａｓｎ　１．００　；Ａｒｇ　Ｏ，９９；　Ｇｌｙ　Ｏ，９６（ＭｃａＳＤＴｙｒ（Ｅｔ）、ＣｙｓおよびＳａｒは測定されなかった）２つの前記化合物を詳細に記載された製造法と全く同様に、ＢＯＣ保護された相応するアミノ酸を使用することによって、一般式Ｉの次の他の化合物を得る。

１位にＭｐａ基を有する誘導体の合成のために、ＭＣａ−（Ｂｚ　Ｉ）−ＯＨの代わりに最終的カップリング工程でＭｐａ−（Ｂｚ　１）−ＯＨを反応成分として使用する。化合物をＦＡＢ質量スペクトル（ＭＨ”）で、それぞれ理論的計算値と一致しているモルピークによって特性決定する。

モルピークＭＨ’ ５ｐａ−０−Ｐｈｅ−１１ｅ−Ｇｉｎ−＾５ｎ−Ｃｙｓ−５ａｒ−＾ｒｇ−ＧＬｙ−８８２９３３，５Ｈｅ＠−Ｔｙｒ１０Ｍｅ＋−＋１ｅ−Ｇｉｎ−＾５ｎ−Ｃｙｓ−５ａｔ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−ＭＨ２＋０９１．８Ｈｃｓ−０−１１ｅ−Ｐｈ＠−Ｇｉｎ−＾５ｎ−Ｃｙｓ−５ｉｒ−＾ｒ　ｇ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｎ　Ｎ　２　１０６２．０Ｎｅｔ−０−Ｐｈ＠−ｔｉ＠−Ｇｉｎ−＾５ｎ−Ｃｙｓ−５ａｒ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−８８２１０５１，５Ｍｐａ−＋１−Ｔｙｒ＋εｔｌ−＋１ｓ−Ｇｉｎ−＾５ｎ−Ｃｙｓ−５ａｒ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−８８２１Ｏ：ｌ？　、　２」Ｈｃａ−０−Ｔｙｒｌεｔｌ−１１ｅ−Ｇｉｎ−＾５ｎ−Ｃｙｓ−５ａｒ−＾ｒｇ−Ｇｕｙ−８８２１１０５，６Ｍｃｉ−０−Ｔｒｐ−＋１ｅ−Ｇｌｎ−＾５ｎ −Ｃｙｓ−５ｉｒ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２１１００，４■ 本発明による化合物を含有する製薬学的組成物の製造例：バソプレッシン誘導体０．５ｍｇをマンニット５ｍｇと一緒に蒸留水に溶解する。この溶液をアンプルに充填し、閉鎖し、かつ凍結乾燥する。凍結乾燥条件下での貯蔵の際に、アンプルの内容物を少量ずつ取り出すことができ、次に等強性食塩溶液で使用に適当な濃度に希釈する。

国際調査報告 −１＋＋、１１．ＩＩ　Ａ□−にＴ／ＥＰ　９１１０２４９６国際調査報告フロントページの続き（７２）発明者　フェーンリッヒ、　マリアンネドイツ連邦共和国　Ｄ　−１０００ベルリン５１　レッテアレ−４８（７２）発明者　クヴアリツ、　クルツィットーフドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリン４５　ルツェルナー　シュトラーセ　１デー

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ａは基Ｍｃａ（＝３−メルカプト−３，３−シクロペンタメチレン−プロピオニル基）または基Ｍｐａ（＝３−メルカプトプロピオニル基）を表わし、Ｂはアミノ酸基Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ），Ｄ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ（ＯＭｅ）、Ｄ− Ｉｌｅ、Ｄ−Ｔｒｐまたは疎水性Ｄ−アミノ酸基を表わし、かつＣはフェニルアラニン（Ｐｈｅ；バソプレツシン誘導体）またはイソロイシン（Ｉｌｅ；バントシン誘導体）を表わす〕で示されるバソプレツシン−およびバントシン誘導体。
２．【配列があります】
３．製薬学的調剤において、一般式Ｉの少なくとも１つの化合物および１つの製薬学的に認容性の担持剤を含有することを特徴とする、製薬学的調剤。
４．生理的食塩水中の一般式Ｉの少なくとも１つの化合物を含有する、早期の陣痛（早産、流産切迫）および月経困難の徴候の治療および予防ならびに黄体機能不全の治療のための静脈内用溶液。
５．医薬品を製造するための一般式Ｉの化合物の使用発明の詳細な説明