JPH05112600A - 環状ヘキサペプチドオキシトシン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式式Ｉの環状ヘキサペプチド類。具体的
にはシクロ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕
−メチル）−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕があ
る。 【効果】 本発明の化合物はオキシトシンの拮抗剤であ
って、早産及び月経困難症の治療並びに帝王切開分娩に
先立つ分娩の抑制に関して有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は産科分野に関する。この分野にお
いて、最も重要な問題の１つは早産の管理である。妊娠
２０週以後に進んだ相当数の妊婦は未熟分娩及び出産を
経験するが、これは新生児罹患及び死亡の主原因であ
る。

【０００２】選択的オキシトシン拮抗剤は理想的な分娩
抑制(tocolytic) 剤であろうと最近提案された。この数
年間で、オキシトシンはヒトを含めた数種の哺乳動物に
おいて分娩の生理学的開始物質であることを強く示唆す
る証拠が蓄積されてきた。オキシトシンは子宮筋層を直
接収縮させることで一部並びに子宮膜／脱落膜から収縮
性プロスタグランジン類の合成及び放出を高めることで
一部この作用を発揮すると考えられる。更に、これらの
プロスタグランジン類は頸部熟成プロセスでも重要であ
るらしい。これらのメカニズムにより、（期日及び早
期）分娩のプロセスはオキシトシンに対する子宮感受性
の増加で開始されるが、これはこの組織におけるオキシ
トシンレセプター数の論文報告された増加に一部起因し
ている。オキシトシンレセプター及び子宮感受性増加の
この”上方調節”(up-regulation)は、期日に向けてエ
ストロゲンの血漿レベルを上昇させる向効果によるらし
い。子宮において直接的（収縮）及び間接的（プロスタ
グランジン合成増強）作用を共に阻止することにより、
選択的オキシトシン拮抗剤は現療法よりも早産を処置す
る上でおそらく有効であろう。加えて、オキシトシンは
期日において子宮でのみ主作用を有するため、このよう
な化合物はたとえあるにしてもほとんど副作用を有しな
いと思われる。

【０００３】本発明の化合物は月経困難症の治療にも有
用であろう。この症状は、排卵サイクル中で月経に伴う
周期的痛みにより特徴付けられる。痛みは、おそらく分
泌内膜で産生されるプロスタグランジン類の作用によっ
て媒介される子宮収縮及び虚血に起因していると思われ
る。子宮においてオキシトシンの直接的及び間接的作用
を共に阻止することにより、選択的オキシトシン拮抗剤
は現療法よりも月経困難症を治療する上で有効であろ
う。

【０００４】本発明に関するもう１つの用途は、帝王切
開分娩に先立つ分娩の抑制である。

【０００５】オキシトシン拮抗剤の開発は、オキシトシ
ン及びアルギニンバソプレシンと密接に関連した構造的
アナログに制限されてきた。Ｄ．Ｊ．ペッチボーンら、
エンドクリノロジー，１９８９年、第１２５巻、第１
号、第２１７−２２２頁〔Ｄ．Ｊ．Pettibone,et al.,
Endocrinology,（１９８９）１２５（１），２１７−２
２２〕参照；更に１９８９年８月１６日付で公開された
ＥＰ３２７，７４４参照。したがって、これらの化合物
はオキシトシン対バソプレシンに関してほとんど選択性
を示さなかった。公知オキシトシン拮抗剤に関するもう
１つの共通問題は、それらがしばしば部分的作用物質活
性を示すことである。

【０００６】したがって、動物、好ましくは哺乳動物、
特にヒトの病状に関してオキシトシンの機能と更に効果
的に拮抗する物質を確認することが本発明の目的であっ
た。更に選択的にオキシトシンを阻害する新規化合物を
製造することが本発明のもう１つの目的であった。哺乳
動物の病状に関してオキシトシンの機能と拮抗させる方
法を開発することが本発明の更にもう１つの目的であっ
た。オキシトシン関連障害、特に早産及び月経困難症の
予防又は治療方法を開発することも本発明の目的であ
る。

【０００７】式Ｉの化合物はオキシトシンの拮抗剤であ
って、オキシトシンレセプターに結合することがここに
判明した。本発明の化合物は、高い効力を示しかつオキ
シトシン対バソプレシンに関して更に大きな特異性を示
す新規構造を有している。加えて、本発明の化合物はＮ
−アルキルアミノ酸残基及びＤ−アミノ酸を含んでお
り、したがってインビボで代謝されにくく、従来の化合
物と比べて更に長い作用期間及び／又は処方上更に大き
な溶解性を示す。これらの化合物は動物、好ましくは哺
乳動物、特にヒトのオキシトシン関連障害の治療及び予
防上有用である。これらの障害は主に早産及び月経困難
症である。本化合物は帝王切開分娩に先立つ分娩の抑制
にも有用性を有するであろう。

【０００８】本発明は下記式の新規環状ヘキサペプチド
類及びその薬学上許容される塩を提供する：

【化２４】 上記式中：Ａはグリシン、Ｎ−メチルグリシン、アラニ
ン、Ｎ−メチルアラニン、セリン、

【化２５】 であり（但しＸ＝ＮＨ₂ 又はＯＨである場合、ｍ≠０で
ある）；Ｂは

【化２６】 アラニン、Ｎ−メチルアラニン、プロリン、セリン、ト
レオニン、トランス−４−ヒドロキシプロリン、シス−
４−ヒドロキシプロリン、アスパラギン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、グルタミン、リジン、アルギニン、
ヒスチジン、オルニチン、シクロヘキシルアラニン、オ
ルニチン−δ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであ
り；Ｃは

【化２７】 アラニン、Ｎ−メチルアラニン、プロリン、トレオニ
ン、トランス−４−ヒドロキシプロリン、シス−４−ヒ
ドロキシプロリン、ヒスチジン、シクロヘキシルアラニ
ン、オルニチン−δ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルであり（Ｈｅｔは非置換又は−もしくは二置換の５又
は６員ヘテロシクロ環であって、１又は２のヘテロ原子
は各々独立してＮ、Ｏ、Ｓ及び四級化Ｎからなる群より
選択され、置換基は各々独立してヒドロキシル、Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、ハロ、
アミノ、モノ又はジＣ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、グアニ
ジル、ＣＯ₂ Ｈ、ＣＯ₂ −Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルからなる
群より選択される）；Ｒ¹ は水素、グリシル、トリフル
オロメチルスルホニル、メタンスルホニル、アセチル、
ベンジルであり；Ｒ² は水素、メチル、カルボキシメチ
ル、ベンジルオキシカルボニルであり；Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及び
Ｒ⁵ は同一又は異なり、各々独立して水素、メチル、エ
チル、プロピル、アリル、ジヒドロキシプロピル、カル
ボキシメチルからなる群より選択され；Ｒ⁶ は水素、フ
ェニル、スチリル、アミノプロピル、２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル、４−アミノフェニル、４−
イミダゾリル、３−インドリル、２−ベンゾチエニル、
３−ベンゾチエニル、−又は二置換フェニル（置換基は
各々独立してＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、フルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨード、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、ヒドロキシ
ル、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシ、アミノ、
モノ又はジＣ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、ニトロ、シア
ノ、アミノメチル、モノ又はジＣ₁ −Ｃ₄ アルキルアミ
ノメチル及びメチレンジオキシからなる群より選択され
る）、１−ナフチル、２−ナフチル、置換１又は２−ナ
フチル（置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコ
キシ、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシ、ニトロ
及びシアノからなる群より選択される）、置換３−イン
ドリル（置換基は炭素に結合されている場合Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、フルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ニトロからな
る群より選択され、窒素に結合されている場合置換基は
ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル及びＣ₁−
Ｃ₄ アルキルからなる群より選択される）であり；Ｒ⁷
は水素、メチル、エチル、２−プロピル、２−ブチル、
１−ブチル、１−プロピル、シクロヘキシル、シクロペ
ンチル、フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−
ヒドロキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルオキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシフ
ェニル、１−ベンジルオキシエチル、１−ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシエチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ
メチルであり；Ｒ⁸ は水素、ヒドロキシル、スルフヒド
リル、３−インドリル、４−イミダゾリル、フェニル、
ナフチル、アミノプロピル、Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノプロピル、Ｎ−（２−クロロベンジルオ
キシカルボニル）アミノプロピル、グアニジルエチル、
グアニジルプロピル、２−ピリジル、３−ピリジル、４
−ピリジル、１−メチル−４−イミダゾリル、１−ベン
ジルオキシメチル−４−イミダゾリル、１−メチル−５
−イミダゾリル、（１，３−ジメチル−５−イミダゾリ
ル）⁺ Ｚ^- −Ｓ−ベンジル、

【化２８】

【化２９】

【化３０】 −ＣＯ₂ Ｒ⁹ ，−ＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｒ⁹ 、−又は二置換フェ
ニル（置換基はＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、ヒドロキシル、Ｃ
₁ −Ｃ₄ アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミ
ノ、モノ又はジＣ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、１−ピロリ
ジニル、シアノ、アミノメチル、モノ又はジＣ₁ −Ｃ₄
アルキルアミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミ
ノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、２−（４−モ
ルホリニル）エトキシからなる群より選択される）であ
り；Ｒ⁹ は水素、（ＣＨ₂ ）_q ＮＨ₂ 、

【化３１】 −（ＣＨ₂ ）_q −ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル）、 −（ＣＨ₂ ）_q −Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル）₂ 、 −（ＣＨ₂ ）_q −Ｈｅｔ、

【化３２】 であり；Ｒ¹⁰はアミノ、ＮＨ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル、ＮＨ−ベンジルオキシカルボニル、ＮＨ−９−フ
ルオレニルメチルオキシカルボニル、ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₅
アルキル）、Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル）₂ 、Ｎ⁺ （Ｃ₁
−Ｃ₅ アルキル）₃ Ｚ^- 、グアニジル、ＮＨ−（１−メ
チルキヌクリジニウム−３−カルボニル）⁺ Ｚ^- 、Ｈｅ
ｔ（Ｈｅｔは前記と同義である）、１−ピロリジニル、
１−ピペリジニル、４−モルホリニル、２，３又は４−
ピリジル、１−ピペラジニル、４−（Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキ
ル）−１−ピペラジニル、

【化３３】 （Ｈｅｔは前記と同義である）

【化３４】 であり；Ｒ¹¹はカルボキシル、アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₅ アル
キルアミノ、ジＣ₁ −Ｃ₅ アルキルアミノ、トリＣ₁ −
Ｃ₅ アルキルアミノＺ、グアニジルであり；Ｒ¹²は水
素、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル、ベンジル、フェニルであり；
Ｒ¹³はＣ₁ −Ｃ₅ アルキル、ベンジル、フェニルであ
り；Ｘは水素、ＮＨＲ¹ 、ＯＲ¹であり；ＹはＣＨ₂ 、
ＮＲ² 、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、

【化３５】 ＣＨ−（ＣＨ₂ ）_i −Ｈｅｔ（Ｈｅｔは前記と同義であ
る）であり；Ｚはクロリド、ブロミド、サルフェート、
スルファメート、ホスフェート、ニトレート、アセテー
ト、プロピオネート、サクシネート、グリコレート、ス
テアレート、ラクテート、マレート、タートレート、シ
トレート、アスコルベート、パモエート、マレエート、
ヒドロキシマレエート、フェニルアセテート、グルタメ
ート、ベンゾエート、サリシレート、スルファニレー
ト、２−アセトキシベンゾエート、フマレート、トルエ
ンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメ
タンスルホネート；エタンジスルホネート、オキサレー
ト、イセチオネート等であり；ｉは１又は２であり；ｍ
は０、１又は２であり；ｑは２又は３であり；ｒは１〜
５であり；但しＣ及びＢは同時に

【化３６】 及び

【化３７】 であることはない。式Ｉの好ましい化合物は下記場合の
化合物及びその薬学上許容される塩である：Ａはグリシ
ン、アラニン、Ｎ−メチルアラニン、セリン、

【化３８】 であり（但しＸ＝ＮＨ₂ 又はＯＨの場合、ｍ≠０であ
る）；Ｂは

【化３９】 アラニン、Ｎ−メチルアラニン、プロリン、セリン、ト
ランス−４−ヒドロキシプロリン、シス−４−ヒドロキ
シプロリン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、
オルニチン、シクロヘキシルアラニン、オルニチン−δ
−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；Ｃは

【化４０】 アラニン、Ｎ−メチルアラニン、プロリン、セリン、ト
レオニン、トランス−４−ヒドロキシプロリン、シス−
４−ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、シクロヘキシル
アラニン、オルニチン−δ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニルであり；Ｒ¹ は水素、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルグリシル、メタンスルホニル、アセチル、ベンジ
ルであり；Ｒ² は水素、ベンジルオキシカルボニルであ
り；Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同一又は異なり、各々独立し
て水素、メチル、アリルからなる群より選択され；Ｒ⁶
は水素、フェニル、３−ピリジル、４−イミダゾリル、
３−インドリル、−置換フェニル（置換基はヒドロキシ
ル、ベンジルオキシ、メトキシ、エトキシからなる群よ
り選択される）、１−ナフチル、２−ナフチル、置換３
−インドリル（置換基は窒素に結合されている場合メチ
ルであり、炭素に結合されている場合メチル、メトキ
シ、フルオロからなる群より選択される）であり；Ｒ⁷
は水素、２−プロピル、２−ブチル、シクロヘキシル、
フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−ヒドロキ
シフェニルであり；Ｒ⁸ は水素、ヒドロキシル、３−イ
ンドリル、４−イミダゾリル、フェニル、アミノプロピ
ル、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノプロピ
ル、Ｎ−（２−クロロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノプロピル、３−ピリジル、１−メチル−４−イミダゾ
リル、１−ベンジルオキシメチル−４−イミダゾリル、
１−メチル−５−イミダゾリル、（１，３−ジメチル−
５−イミダゾリル）⁺ Ｚ^- 、

【化４１】 −Ｓ−ベンジル、−ＣＯ₂ Ｒ⁹ 、−置換フェニル（置換
基はヒドロキシル、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、
（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ、２−（４−モル
ホリニル）エトキシからなる群より選択される）であ
る；Ｒ⁹ は水素、（ＣＨ₂ ）_q ＮＨ₂ 、

【化４２】 であり；Ｒ¹⁰はアミノ、グアニジル、ＮＨ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル、ＮＨ−ベンジルオキシカルボニル、
ＮＨ−（１−メチルキヌクリジニウム−３−カルボニ
ル）⁺ Ｚ^- 、−ＣＨ＝Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、−ＣＯ₂ Ｒ¹²であり；Ｒ¹²は水素、ｔ−ブチルであ
り；Ｒ¹³がベンジルであり；Ｘは水素、ＮＨＲ¹ 、ＯＲ
¹ であり；ＹはＣＨ₂ 、ＮＲ² 、

【化４３】 であり；Ｚがクロリド、シトレート、マレエート、トリ
フルオロメタンスルホネート、アセテートであり；ｉは
１又は２であり；ｍは０、１又は２であり；ｑは２又は
３であり；式Ｉの更に好ましい化合物は下記場合の化合
物及びその薬学上許容される塩である：Ａは

【化４４】 であり；Ｂは

【化４５】 であり；Ｃは

【化４６】 であり；Ｒ² は水素であり；Ｒ³ 及びＲ⁵ は水素であ
り；Ｒ⁴ はメチルであり；Ｒ⁶ はフェニル、３−インド
リル、２−ナフチルであり；Ｒ⁷ は２−ブチルであり；
Ｒ⁸ は４−イミダゾリル、フェニルであり；Ｒ¹⁰はアミ
ノ、グアニジルであり；Ｘは水素であり；ＹはＮＲ² で
ある。

【０００９】本明細書で用いられる各表現、例えばｍ、
ｑ等の定義は、それがいずれかの構造中で２回以上出現
する場合、同構造中における他のその定義から独立して
いる。また、特許請求の範囲及び発明の詳細な説明中、
Ｎ^アルファはＮ〔α〕と、Ｎ^ヘ゛ータはＮ〔β〕と、Ｎ^カ゛ンマはＮ
〔γ〕と、Ｎ^テ゛ルタはＮ〔δ〕と、Ｎ^{イフ゜シロン}はＮ〔ε〕と
記載する。

【００１０】式Ｉの化合物のすべての可能な立体異性体
が本発明に含まれる。天然又は非天然いずれかの様々な
アミノ酸残基の立体配置はＤ又はＬのいずれであっても
よい。好ましくは、アミノ酸立体配置は１位でＬ、２位
でＤ、３位でＬ、４位でＤ、５位でＬ及び６位でＤであ
る。

【００１１】式Ｉの化合物の薬学上許容される塩として
は、例えば無毒性の無機又は有機酸から形成される式Ｉ
の化合物の慣用的無毒性塩又は四級化アンモニウム塩が
ある。例えば、このような慣用的無毒性塩としては塩
酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸
等のような無機酸から誘導される塩並びに酢酸、プロピ
オン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パ
モ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル
酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニ
ル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シ
ュウ酸、イセチオン酸等のような有機酸から製造される
塩がある。

【００１２】本発明の薬学上許容される塩は、塩基性又
は酸性部分を含んだ式Ｉの化合物から慣用的な化学的方
法で合成することができる。通常、塩は適切な溶媒又は
様々な溶媒組合せ中で遊離塩基又は酸を化学量論量又は
過剰の望ましい塩形成無機又は有機酸又は塩基と反応さ
せることにより製造される。

【００１３】式Ｉの酸の薬学上許容される塩は、例えば
ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムもしくは
マグネシウムのアルカリもしくはアルカリ土類金属ヒド
ロキシのような塩基、アミンのような有機塩基、例えば
ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペ
リジン、ピロリジン、ベンジルアミン等又はテトラメチ
ルアンモニウムヒドロキシド等のような四級アンモニウ
ムヒドロキシドの適量で式Ｉの酸を処理するような慣用
的操作によっても容易に製造される。

【００１４】本発明の態様は式Ｉの化合物の製造であ
る。オキシトシンに拮抗する式Ｉの化合物の能力は、オ
キシトシンが関与する障害の治療及び予防のための哺乳
動物、特にヒト用薬剤としてこれらの化合物を有用なも
のにしている。このような障害の例としては早産及び特
に月経困難症がある。これらの化合物は帝王切開分娩に
先立つ分娩の抑制に関しても有用性を有している。バソ
プレシン対オキシトシンの既知関係のせいで、本発明の
化合物はバソプレシン拮抗剤としても有用である。それ
らはバソプレシン障害を伴う病状の治療又は予防に関し
て有用である。

【００１５】式Ｉの化合物は、標準的医薬実務に従い医
薬組成物中単独で又は好ましくは薬学上許容されるキャ
リア又は希釈剤、場合によりミョウバンのような公知ア
ジュバントと共にヒト主体に投与される。本化合物は経
口的に又は静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下を含めて非経
口的に投与できる。

【００１６】本発明によるオキシトシン拮抗剤の経口使
用の場合、選択された化合物は例えば錠剤もしくはカプ
セルの形で又は水性溶液もしくは懸濁液として投与され
る。経口用錠剤の場合、通常用いられるキャリアとして
はラクトース及びコーンスターチがあり、ステアリン酸
マグネシウムのような滑沢剤も普通加えられる。カプセ
ル形での経口投与の場合、有用な希釈剤としてはラクト
ース及び乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液が経口
用に要求される場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と組
合される。所望であれば、ある甘味剤及び／又は香味剤
も加えてよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用の
場合、活性成分の無菌溶液が通常調製され、溶液のpHは
適度に調整かつ緩衝化されるべきである。静脈内使用の
場合、溶質の総濃度は製剤を等張化させうるようにコン
トロールされるべきである。

【００１７】式Ｉの化合物がヒト主体でオキシトシン拮
抗剤として用いられる場合、１日投与量は通常担当医に
より決定されるが、投与量は通常個別的患者の年令、体
重及び応答性並びに患者症状の程度に応じて様々であ
る。しかしながらほとんどの例において、有効な１日投
与量は約０．１０〜約１０mg／kg体重の範囲内であり、
１回で又は分割して投与される。しかしながらある場合
には、これらの制限外の投与量を用いることが必要であ
ろう。

【００１８】式Ｉの化合物は下記経路に従い製造され
る。

【化４７】

【化４８】

【化４９】

【化５０】

【化５１】

【化５２】

【化５３】

【化５４】

【化５５】

【化５６】

【化５７】

【化５８】

【化５９】

【化６０】

【化６１】

【化６２】

【化６３】

【化６４】

【化６５】

【００１９】一般的経路 望ましい環式ヘキサペプチドを製造するための１つの好
ましい操作では、固相樹脂支持体上において直鎖ヘキサ
ペプチドの段階的合成を要する。Ｂｏｃ保護Ｃ末端アミ
ノ酸はカルボン酸エステルとして不溶性ポリマー支持体
に共有結合される。１つのこのような樹脂はＰＡＭ〔４
−（オキシメチル）フェニルアセトアミドメチルポリス
チレンコジビニルベンゼン〕樹脂である。樹脂結合アミ
ノ酸は例えばジオキサン中ＨＣｌで脱保護されて（１）
を生じ、それにＢＯＰのようなカップリング試薬を用い
て第二のＢｏｃ保護アミノ酸がカップリングされる。第
二のアミノ酸（２）は脱保護され、ジケトピペラジン形
成を最少に抑えるため対応する塩は５℃でＦｍｏｃアミ
ノ酸クロリドにより処理され、しかる後pH８まで塩基を
加える。第三のアミノ酸（３）上におけるＦｍｏｃ基
は、例えばＤＭＦ中２０％ピペリジンで除去される。次
いで得られたアミノ酸は環境温度でカップリングさせる
ことができる。直鎖状樹脂結合ヘキサペプチド（６）が
製造された後、Ｎ末端保護基が除去され、しかる後ペプ
チドは例えば１：１メタノール／ヒドラジンとの処理で
樹脂から開裂される。得られた直鎖ヘキサペプチド
（７）の環化は、例えば対応アシルアジドの形成及び高
度塩基希釈下での処理により行われ、粗製環化ヘキサペ
プチドＩを得る。

【００２０】減圧下で溶媒を除去した後、生成物は一般
的操作で記載された精製法を１回以上用いて精製形で得
られる。

【００２１】本発明のいくつかの新規阻害ペプチドは自
動固相合成技術を用いても製造できる。合成はクロロメ
チル化樹脂〔メリフィールド(Merrifield)樹脂〕上連続
的方法で行われる。直鎖ペプチドのＣ末端アミノ酸とし
て選択されたアミノ酸は、そのアミノ保護誘導体に変換
される。アミノ保護基が例えばＴＦＡで除去されて
（８）を得た後、配列中次のアミノ酸のアミノ保護誘導
体がジイソプロピルカルボジイミドのようなカップリン
グ剤と共に加えられる。アミノ反応剤はアミノ酸クロリ
ドのようなカルボキシル活性化アミノ酸の形で用いても
よい。脱保護及び連続的アミノ酸の添加は、望ましい直
鎖ペプチドが形成されるまで行われる。

【００２２】保護基の選択は、具体的カップリング条
件、アミノ酸成分及びこれら成分の配列によって一部決
定される。通常用いられるアミノ保護基としては当業界
で周知の基、例えばＣｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ等のよう
なウレタン保護置換基がある。反応をうけるアミノ酸の
α−アミノ基を上記アミノ酸のカルボキシル末端で保護
するためにはＢｏｃを用いることが好ましい。Ｂｏｃ保
護基は、かかるカップリング反応の後かつ次ステップの
前に、酢酸エチル中トリフルオロ酢酸又は塩化水素のよ
うな酸の比較的穏やかな作用によって容易に除去され
る。

【００２３】ペプチド（１１ａ）が固相樹脂上で形成さ
れた後、それは当業界で周知の様々な方法により樹脂か
ら除去される。例えば、ペプチドはヒドラジン、メタノ
ール中アンモニア、トリエチルアミンのような適切な塩
基を含有したメタノール又は液体フッ化水素で樹脂から
開裂される。

【００２４】固相樹脂から直鎖ペプチド、好ましくはヘ
キサペプチドの除去後、それは当業界で周知のプロトコ
ールを用いて環化に付される。例えば、上記ペプチドの
カルボキシ末端はアシルアジドに変換され、得られた種
はＤＭＦのような適切な溶媒中ややアルカリ性条件下で
環化される。一方、その未保護アミノ酸形の直鎖ペプチ
ド（１２）はＤＭＦのような適切な溶媒中ＤＰＰＡ及び
炭酸水素ナトリウムで処理される。

【００２５】望ましい環状ヘキサペプチドは溶液中で段
階的に組立ててもよい。このため適切に保護されたカル
ボキシ末端（１３）は最初脱保護され（１４）、その酸
クロリド誘導体として活性化された適切な保護アミノ酸
にカップリングされる。このカップリングはトルエン中
シアン化銀のような試薬を用いて行うことができ、（１
５）を得る。Ｆｍｏｃ除去の場合のためジエチルアミン
によるアミノ末端の脱保護と必要アミノ酸によるこのサ
イクルの繰返しとで、完全に組立てられかつ保護された
直鎖配列（１７）を得る。当業界で普通の試薬、例えば
ジフェニルホスホリルアジドを用いた脱保護及び環化で
標題化合物を得る。

【００２６】本発明の環状ヘキサペプチドに関するもう
１つの組立て法は、２以上のアミノ酸を含む直鎖配列の
断片を組合せることである。例えば、標題化合物Ｉの
１、４、５及び６位に相当するテトラペプチド（１８）
が標準的方式で製造され、脱保護される。次いでそれは
直鎖ヘキサペプチド（２２）を得る反応の前にＨＢＴエ
ステル（２１）として活性化されたジペプチド（２０）
と結合される。通常のプロトコールによる環化で標題化
合物Ｉを得る。

【００２７】本発明の環状ヘキサペプチドの液相組立て
は、アミノ末端保護及びカルボキシ末端活性化の選択に
従い修正することができる。このため、ジペプチド（２
３）のベンジルエステルは保護アミノ酸クロリドを用い
た連続カップリングで合成でき、ペンタペプチド（２
５）を得る。次いでＣｂｚ保護直鎖ヘキサペプチド（２
６）が（２５）のアミノ末端の脱保護しかる後アシル化
によって得られる。こうして、アミノ及びカルボキシ末
端双方の保護基が、好ましくは触媒存在下の水素添加で
同時に除去できる。

【００２８】本発明の環状ヘキサペプチドの液相組立て
に関するもう１つのアプローチではテトラペプチド（２
８）の組立てを要する。後者の化合物のアミノ酸は構造
Ｉの６、５、４及び３位におけるアミノ酸に対応する。
アミノ及びカルボキシ末端の双方は標準的条件を用いて
脱保護され、しかる後カルボキシ末端がそのトリメチル
シリルエステル（２９）として再保護される。次いで後
者の化合物は、混合無水物（３０）として活性化された
２位アミノ酸とそれを結合させることによりそのアミノ
末端で処理される。次いで標準的後処理によりペンタペ
プチド（３１）を得るが、これは混合無水物技術、好ま
しくは塩化ピバロイルから誘導される無水物を用いてカ
ルボキシ末端での処理に付される。これで完全に保護さ
れた直鎖ヘキサペプチド（３２）を得るが、その場合に
アミノ及びカルボキシ末端双方の保護基は好ましくは触
媒存在下の水素添加で同時に除去できる。標準的方法、
好ましくはＤＰＰＡでの環化によりＩを得る。

【００２９】本発明の環状ヘキサペプチドの液相組立て
に関するもう１つのアプローチでは２つのトリペプチド
断片の組立てを要する。このため、Ｉの１、２及び３位
に相当するアミノ酸を含んだトリペプチド（３４）がＩ
の４、５及び６位に相当するアミノ酸を含んだトリペプ
チド（３５）とカップリングされる。選択試薬はＢＯＰ
である。次いで直鎖ヘキサペプチド（３６）の側鎖保護
基は（３７）におけるアミノ及びカルボキシ末端の脱保
護前に選択的に開裂でき、しかる後ＤＰＰＡによる環化
でＩを得る。

【００３０】本発明の環状ヘキサペプチドのペプチド主
鎖は修正してもよい。１つのアプローチは環状ヘキサペ
プチドの直鎖配列の断片を選択的にアルキル化すること
である。例えば、標準的方式で組立てられたテトラペプ
チド（３８）はＤＭＦ中水素化ナトリウムの存在下で臭
化アリルのような親電子試薬を用いてアルキル化でき
る。次いで対応アルキル化テトラペプチド（３９）は、
標準的液相合成プロトコールを用いて完全保護直鎖ヘキ
サペプチド（４０）に変換される。

【００３１】本発明の環状ヘキサペプチドを構成するア
ミノ酸に関して選択される側鎖も修正してよい。１つの
アプローチは直鎖配列への組込み前に環状ヘキサペプチ
ドの断片を選択的に酸化することである。例えばジペプ
チド（４１）のＣｂｚ基はパラジウム触媒存在下の水素
添加で選択的に開裂できる。次いで得られたジペプチド
のカルボキシ末端はそのトリメチルシリルエステルとし
て保護され、全体がピリジン存在下次亜塩素酸ｔ−ブチ
ルで酸化され、（４２）を形成させる。次いで後者の化
合物は溶液中でトリペプチド（３４）と断片カップリン
グされ、ペンタペプチド（４３）を得る。更にアミノ末
端における処理で直鎖ヘキサペプチド（４４）を得る
が、これは標準的アジド法を用いて環化され、Ｉを得
る。

【００３２】本発明の環状ヘキサペプチドを構成するア
ミノ酸に関して選択される側鎖は更に修正してもよい。
もう１つのアプローチは、環状ヘキサペプチドが組立て
られた後それに合成操作を選択的に加えることである。
固相法を用いて、ＰＡＭ樹脂に結合されたジペプチド
（２）は脱保護され、しかる後保護アミノ酸と反応せし
められ、樹脂結合トリペプチド（４５）を得る。更にこ
の同プロトコール後の処理で完全に保護された直鎖ヘキ
サペプチド（４６）を得る。アミノ末端における脱保護
しかる後ヒドラジンとの反応で対応アシルヒドラジドを
得る。この後者の化合物はアシルアジドに変換され、標
準的方式で環化される。次いでＩの５位に相当するアミ
ノ酸の側鎖はトリフルオロ酢酸と反応せしめられ、標準
化合物を得る。

【００３３】本発明の環状ヘキサペプチドのペプチド主
鎖及びアミノ酸側鎖は、反応条件の選択に応じて選択的
に化学誘導することができる。このためメチルのような
アルキル基は、ＤＭＦのような適切な溶媒中で一般式Ｉ
の化合物を水素化ナトリウムのような塩基で処理ししか
る後ヨウ化メチルのようなハロゲン化アルキルを加える
ことにより、Ｉの２及び３位に相当するアミノ酸のアミ
ド窒素上に導入できる。一方、一般式Ｉの化合物におけ
るアミド窒素は塩基存在下でハロゲン化アルキルのよう
な親電子試薬に対し非反応性である。しかしながら一般
式Ｉの化合物におけるアミノ酸側鎖が例えばイミダゾー
ル環として親電子部分を含む場合には、ハロゲン化アル
キルとの処理でこの中心にて反応し、四級塩（４８）の
ような生成物を得る。

【００３４】カルバメート部分を含む本発明の化合物Ｉ
も更に修正してよい。カルバメートが例えばｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル基として酸感受性である場合、
それは標準的方式で酢酸エチルのような適切な溶媒中塩
化水素のような酸で除去でき、（４９）のような生成物
を得る。ベンジルオキシカルボニル基の開裂は当業界で
周知の同様な方法で、例えばパラジウム触媒による水素
添加で行われ、（５０）のような生成物を得る。

【００３５】本発明の化合物のアミノ酸側鎖は化学的選
択方法で更に反応させ、それによって一般式Ｉの化合物
の物理化学的及び／又は生理学的特性を修正してもよ
い。このため、Ｉの２及び６位に相当する残基のアミノ
酸側鎖は例えば４−（２−クロロエチル）モルホリンで
アルキル化して（５３）を得ることも又はヨウ化メチル
で（５４）を得ることもできる。Ｉの２位に相当する残
基のアミノ酸側鎖は水素で接触還元でき、（５１）を得
る。次いで一般式（５１）の化合物は例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルグリシンの酸クロリドでアシル化でき、（５２）
を得る。

【００３６】Ｉの４位に相当する残基のアミノ酸側鎖は
ピリジン存在下適切な試薬、好ましくは次亜塩素酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルで化学選択的に酸化でき、（５４）を得
る。

【００３７】Ｉの５位に相当する残基のアミノ酸側鎖も
更に修正してよい。ＩにおけるＣがセリンである場合、
トリフェニルホスフィン、フタルイミド及びジエチルア
ゾジカルボキシレートとの処理で（５５）を得る。Ｉに
おけるＣがアスパラギン酸である場合には、ＥＤＣのよ
うな脱水剤の存在下アンモニア、好ましくは水酸化アン
モニウムとの反応で（５６）を得る。好ましくはビス
（トリフルオロアセチル）ヨードベンゼンによるホフマ
ン転位条件に一般式（５６）の化合物を付して（５７）
を得る。ＩにおけるＣがリシンである場合、ＢＯＰ及び
ジイソプロピルエチルアミンの存在下酸クロリド、好ま
しくは１−メチルキヌクリジニウム−３−カルボン酸ク
ロリドによるアシル化で（５９）を得る。ＩにおけるＣ
がオルニチンである場合、一級アミノ基のグアニル化は
好ましくは硝酸３，５−ジメチルピラゾール−１−カル
ボキサミジンで行うことができ、（５８）を得る。Ｉの
５位残基がピペラジン−２−カルボン酸である場合に
は、相転移条件下ジベンジルホスファイトとの（６０）
の反応で後者の一般構造の化合物を選択的に（６１）に
変換する。一方、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在
下ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルによる（６０）のアルキ
ル化で（６２）を得る。適切な溶媒中エタンジチオール
のようなカルボニウムイオン除去剤の存在下無水酸、好
ましくは塩化水素ガスによる（６２）の処理で（６３）
を得る。

【００３８】本発明の新規阻害ペプチドの製造は下記実
施例で示されている。実施例は本発明で何らかの制限と
なるものではない。

【００３９】以下の記載において、いくつかの略記がア
ミノ酸成分、ある好ましい保護基、試薬及び溶媒に関し
て用いられている。このような略記の意味は下記表１で
示されている。

【００４０】 表 １略 記 アミノ酸 Ａｌａ Ｄ又はＬ−アラニン （Ｎ〔α〕−Ｍｅ）Ａｌａ Ｄ又はＬ−（Ｎ−メチル）アラニン Ａｒｇ Ｄ又はＬ−アルギニン Ｃｙｓ Ｄ又はＬ−シスチン ＣｈＧｌｙ Ｄ又はＬ−シクロヘキシルグリシン Ｇｌｙ グリシン Ｈｉｓ Ｄ又はＬ−ヒスチジン （Ｎ〔α〕−Ｍｅ）Ｈｉｓ Ｄ又はＬ−（Ｎ−メチル）ヒスチジン Ｈｙｐ シス又はトランス−４−ヒドロキシプロリン Ｉｌｅ Ｄ又はＬ−イソロイシン （Ｎ〔α〕−Ｍｅ）Ｉｌｅ Ｌ−（Ｎ−メチル）イソロイシン Ｌｅｕ Ｄ又はＬ−ロイシン Ｌｙｓ Ｄ又はＬ−リジン Ｍｅｔ Ｄ又はＬ−メチオニン α−ＮＡＬ Ｄ−３−（１−ナフチル）アラニン β−ＮＡＬ Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン Ｎｌｅ Ｄ又はＬ−ノルロイシン Ｏｒｎ Ｄ又はＬ−オルニチン ｐｈｅ Ｄ又はＬ−フェニルアラニン （Ｎ〔α〕−Ｍｅ）Ｐｈｅ Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニン （ｐＮＯ₂ ）ｐｈｅ Ｄ−（４−ニトロ）フェニルアラニン Ｐｈｇ Ｄ又はＬ−フェニルグリシン Ｐｉｐ Ｄ又はＬ−ピペコリン酸 Ｐｉｐｅ Ｄ又はＬ−ピペラジン−２−カルボン酸 Ｐｉｚ Ｄ又はＬ−ピペラジン酸 Δ−Ｐｉｚ Ｄ又はＬ−デヒドロピペラジン酸 Ｐｒｏ Ｄ又はＬ−プロリン ３−（Ｐｙｒ）Ａｌａ Ｄ，Ｌ−３−（３−ピリジル）アラニン Ｓｅｒ Ｄ又はＬ−セリン Ｓａｒ サルコシン（Ｎ−メチルグリシン） Ｔｈｒ Ｄ又はＬ−トレオニン Ｔｒｐ Ｄ又はＬ−トリプトファン Ｔｙｒ Ｄ又はＬ−チロシン Ｔｙｒ（ＯＥｔ） Ｄ又はＬ−（Ｏ−エチル）チロシン Ｖａｌ Ｄ又はＬ−バリン

【００４１】 保護基 Ａｃｍ アセトアミノメチル Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｂｏｍ ベンジルオキシメチル Ｂｚｌ ベンジル Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル ２Ｃｌ−Ｃｂｚ ２−クロロベンジルオキシカルボニル Ｄｎｐ ２，４−ジニトロフェニル Ｆｍｏｃ フルオレニルメチルオキシカルボニル ＯＭｅ メチルエステル Ｔｏｓ ｐ−トルエンスルホニル

【００４２】 縮合剤 ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス （ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル オロホスフェート ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＣＩ ジイソプロピルカルボジイミド ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ ピル）カルボジイミド

【００４３】 試薬及び溶媒 ＡｃＯＨ 酢酸 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン Ｆｍｏｃ−Ｃｌ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニルク ロリド ＨＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＦ フッ化水素酸 Ｐｙｒ ピリジン ＴＥＡ トリエチルアミン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【００４４】一般的操作 カップリング技術 操作１ （酸クロリド／ＡｇＣＮ）： １ａ）Ｆｍｏｃアミノ酸クロリド：Ｆｍｏｃ−Ｌ−（Ｎ
〔α〕−Ｃｂｚ）ピペラジン酸クロリドの形式 塩化メチレン１０ml中Ｆｍｏｃ−Ｌ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂ
ｚ）−Ｐｉｚ ５３５mg（１．１mmol）の溶液を氷／水
で冷却し、塩化オキサリル０．１９ml（２．２mmol）し
かる後ＤＭＦ ０．０１ml（０．１３mmol）で処理し
た。混合物を１．５時間攪拌し、しかる後濃縮し、泡状
物として酸クロリドを得た。 １ｂ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−ピペラジ
ンアシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン−ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル 上記酸クロリドにトルエン６ml中Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−
Ｐｒｏ−Ｏ− ^tＢｕ（操作８によりＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−ｏ− ^tＢｕ ６５４mg（１．２１mmo
l）から得られる）の溶液を加えた。混合物をシアン化
銀２９５mg（２．２０mmol）で処理し、８０〜８５℃に
保たれた油浴中で激しく攪拌した。３０分間後、混合物
をトルエン（約６０ml）で希釈し、ケイソウ土パッドで
濾過し、濾液を減圧蒸発させた。方法Ｆ（ヘキサン中２
５％アセトン）による精製で保護トリペプチド６１４mg
を得た；ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、Ｒｔ＝１７．３４分で単
一の主ピーク（純度９８．１％）；ＦＡＢ ＭＳ：７８
７（Ｍ⁺ ＋Ｈ）、８０９（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；〔 ¹Ｈ〕−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）構造と一致；元素分
析、計算値Ｃ，７０．１２；Ｈ，６．４０；Ｎ，７．１
２．実測値：Ｃ，６９．９２；Ｈ，６．１５；Ｎ，６．
８８．

【００４５】操作２ （酸クロリド／三級アミン塩基）： Ｆｍｏｃ−（Ｎ
〔δ〕−Ｃｂｚ）−Ｌ−Ｐｉｚのサンプル４９mg（０．
１mmol）をその酸クロリドに変換した（操作１ａ）。こ
の物質に塩化メチレン１．５ml中Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−
Ｐｒｏ−Ｏ− ^tＢｕ（操作８によりＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ− ^tＢｕ ６０mg（０．１１mmol）
から得られる）の冷（０℃浴）溶液しかる後ＤＩＥＡ
０．０１９ml（０．１１mmol）を加えた。混合物を冷却
下で２時間攪拌し、しかる後少量に減圧濃縮し、方法Ｆ
（３３％アセトン／ヘキサン）で精製して泡状固体物６
１mgを得たが、これは操作１で得られた場合と同一であ
った。

【００４６】操作３ （ＢＯＰ−Ｃｌ）： 塩化メチレン１ml中Ｆｍｏｃ−（Ｎ
〔δ〕−Ｃｂｚ）−Ｌ−Ｐｉｚ ４９mg（０．１mmo
l）、ＤＩＥＡ ０．０１７５ml（０．１０mmol）及び
ＢＯＰ−Ｃｌ２８mg（０．１１mmol）の冷（０℃浴）懸
濁液を１．５時間攪拌した。凝集混合物を塩化メチレン
１．５ml中Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ− ^tＢｕ
（操作８によりＦｍｏｃ−Ｄ−ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ
− ^tＢｕ ６０mg（０．１１ｍｍｏｌ）から得られる）
しかる後ＤＩＥＡ ０．０１７５ｍｌ（０．１０mmol）
で処理した。混合物を冷却下で１７時間攪拌し、しかる
後減圧除去し、方法Ｆ（３３％アセトン／ヘキサン）で
精製してガラス質体５１mgを得たが、これは操作で得ら
れた場合と同一であった。

【００４７】操作４ （ペンタフルオロフェニルエステル）： 酢酸エチル１０
ml中Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ− ^tＢｕ ７７６
mg（２．４４mmol）の溶液をＤＩＥＡ ０．４４６ml
（２．５６mmol）及びＦｍｏｃ−Ａｓｎペンタフルオロ
フェニルエステル１．３３ｇ（２．５６mmol）で連続処
理した。混合物を反応成分の溶解について助けるためそ
の後で少しずつＤＭＦ １．５mlで処理した。３．５時
間後、混合物を酢酸エチル２０mlで希釈し、塩化ナトリ
ウム溶液（３×）、しかる後５％炭酸水素ナトリウム水
溶液（２×）、１０％重硫酸カリウム水溶液（２×）、
最後に塩水（３×）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄ で乾
燥し、濃縮して、固体物を得た。トルエン、エーテル及
びヘキサンからの再結晶化で白色固体物１．１６ｇを得
た：ＦＡＢ ＭＳ：６５５（Ｍ⁺ ＋Ｈ）；ＴＬＣ，４％
ＭｅＯＨ／塩化メチレン中のＲｆ＝０．２５，Ｅ．メル
クシリカゲル；ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ＝１７．６５分
で主ピーク； 〔 ¹Ｈ〕−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）構造と
一致

【００４８】操作５ （ピバル酸混合無水物）： ＣＨＣｌ₃ ０．７ml中Ｎ−
Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐ
ｉｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ １５１mg（０．１９mmol）の
溶液を−２２℃定温浴で冷却し、Ｎ−メチルモルホリン
０．０４４ml（０．０４０mmol）で処理した。数分間攪
拌後、溶液を塩化ピバロイル０．０２３ml（０．０１９
mmol）で数分間滴下処理した。混合物を冷却下で８時間
攪拌し、しかる後それに同温度に前冷却されたＣＨＣｌ
₃ ０．５ml中Ｎ−メチルアラニンベンジルエステル
（ｐ−トルエンスルホン酸塩２５０mgから）の溶液をカ
ニューレで加えた。混合物を冷却下で２日間攪拌し、し
かる後４倍容量のエーテルに注ぎ、水（２×）、１０％
重硫酸カリウム水溶液、水及び塩水で抽出した。溶液を
ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮して油状物を得、これを方法
Ｆ（５％メタノール／塩化メチレン）で精製し、白色泡
状物１１０mgを得た：ＴＬＣ，３０％アセトン／ヘキサ
ン中のＲｆ＝０．３０，Ｅ．メルクシリカゲル；〔
¹Ｈ〕−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）構造と一
致

【００４９】脱保護技術 操作６ （トリフルオロ酢酸Ｂｏｃ除去）： トリフルオロ酢酸
（２ml）を−１０℃浴で冷却した。この酸を氷／水浴で
前冷却されたシクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−アスパルチル（β−ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル）−Ｄ−Ｎ−メチルフェニルア
ラニル−Ｌ−プロリル〕のサンプル８０mg（０．０１０
mmol）にカニューレで移した。攪拌してペプチドを溶解
させた後、混合物を冷却下で４５分間放置した。四塩化
炭素数mlを混合物に加え、減圧濃縮して、白色泡状物を
得た。この物質を方法Ｆで精製し（９０：１０：１塩化
メチレン／メタノール／水で溶出させる）、泡状物３８
mgを得た：ＴＬＣ，９２：８：０．８塩化メチレン／メ
タノール／水中のＲｆ＝０．２０，Ｅ．メルクシリカゲ
ル；ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ＝１６．１７分で単一の主
ピーク；ＦＡＢ ＭＳ：７４５（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７６７
（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；〔 ¹Ｈ〕−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ₆ ）構造と一致；元素分析、計算値（水０．
５モル）：Ｃ，６３．７２，Ｈ，７．０９，Ｎ，１１．
１５； 実測値：Ｃ，６３．６８，Ｈ，７．０２，Ｎ，１０．９
５．

【００５０】操作７ （ギ酸Ｂｏｃ除去）： シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ
−Ｄ−（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｏｒｎ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ
−ＭｅＰｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕のサンプル３８mg（０．０
４５mmol）を９８％ギ酸２mlで処理し、攪拌してペプチ
ドを溶解させた。混合物を室温で２時間放置し、しかる
後濃縮し、残渣をトルエンに溶解し、再び濃縮して、白
色固体物を得た。この物質を方法Ｆで精製し（９０：１
０：１．２塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモ
ニウムで溶出させる）、固体物２５mgを得た：ＴＬＣ、
Ｒｆ＝０．３３（９０：１０：１塩化メチレン／メタノ
ール／濃水酸化アンモニウム）Ｅ．メルクシリカゲル；
ＨＰＬＣ（方法Ｌ）Ｒｔ＝１７．００分で単一の主ピー
ク；ＦＡＢ ＭＳ：７４４（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７６６（Ｍ⁺
＋Ｎａ）；〔 ¹Ｈ〕−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ₆ ）構造と一致；元素分析、計算値（水酸化アンモ
ニウム０．５モル）：Ｃ，６４．６７；Ｈ，７．８８，
Ｎ；１１．１５；実測値：Ｃ，６４．５５；Ｈ，７．８
７；Ｎ，１３．８０．

【００５１】操作８ （ジエチルアミン／アセトニトリルＦｍｏｃ除去）： ア
セトニトリル２ml中Ｆｍｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−イソロイシル−Ｄ−プロリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ
−Ｎ−メチルフェニルアラニル−Ｌ−プロリンベンジル
エステル２１８mg（０．２０４mmol）の溶液を環境温度
下等量のジエチルアミンで処理した。混合物を攪拌して
すべての物質を溶解させ、しかる後２５分間放置した。
溶媒を減圧除去し、残渣を溶出液として塩化メチレン中
０〜７％メタノールの勾配で（方法Ｅ）精製した。生成
物含有分画の濃縮で泡状物１４５mgを得た：ＴＬＣ，Ｒ
ｆ＝０．４６（８％メタノール／塩化メチレン）Ｅ．メ
ルクシリカゲル；ＨＰＬＣ（方法Ｌ）Ｒｔ＝１６．１７
分で単一の主ピーク；〔¹Ｈ〕−ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）構造と一致；元素分析、計算値
（水０．５モル）：Ｃ，６８．３０；Ｈ，７．５２；
Ｎ，９．９６；実測値：Ｃ，６８．４２；Ｈ，７．５
８；Ｎ，１０．０５．

【００５２】操作９ （Ｐｄ／Ｃでの水素添加によるＣｂｚの除去）： ９５％
水性エタノール１０ml中シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌ
ｅ−Ｄ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−Ｐｉｚ−Ｌ−（Ｎ
〔δ〕−Ｃｂｚ）−Ｐｉｚ−Ｄ−ＭｅＰｈｅ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ〕２８mg（０．０２８mmol）の溶液をアルゴンで洗い
流し、１０％Ｐｄ／Ｃ４mgで処理した。混合物を水素４
５psi （約３．２kg/cm²）下で１７時間パール（Parr）
水素添加装置内で振盪した。混合物をケイソウ土で濾過
し、濾液を濃縮した。残渣を方法Ｆにより９５：５：
０．５クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウ
ムで溶出させて精製し、固体物１６mgを得た：ＴＬＣ，
９５：５：０．５クロロホルム／メタノール／濃水酸化
アンモニウム中のＲｆ＝０．２０，Ｅ．メルクシリカゲ
ル；ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ＝１７．３８分で単一の主
ピーク；ＦＡＢ ＭＳ：７２９（Ｍ⁺ ＋Ｈ）、７５１
（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；〔 ¹Ｈ〕−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ₆ ）構造と一致；元素分析、計算値（メタノ
ール１．２モル）：Ｃ，６２．９３，Ｈ，７．４６，
Ｎ，１４．６０；実測値：Ｃ，６２．９９，Ｈ，７．３
４，Ｎ，１４．６０．

【００５３】操作１０ （Ｐｄ（ＯＨ）₂ ／Ｃでの水素添加によるＣｂｚの除
去）： ９５％水性エタノール２０ml中Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｎ−Ｍ
ｅＰｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステル２２０mg
（０．２２１mmol）の溶液を湿潤２０％水酸化パラジウ
ム／炭素５５mgで処理し、混合物を水素５５psi （約
４．２kg/cm²）下で１７時間パール水素添加装置内で振
盪した。混合物をケイソウ土で濾過し、濾液を濃縮し
て、灰白色固体物１７７mgを得た：ＴＬＣ，９０：１
０：１クロロホルム／メタノール／水中のＲｆ＝０．４
８，Ｅ．メルクシリカゲル；ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ＝
１４．２７分で単一の主ピーク；ＦＡＢ ＭＳ：７７３
（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７９５（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；〔 ¹Ｈ〕−ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆ ）構造と一致；元素
分析、計算値（水及びエタノール各０．５モル）：Ｃ，
６５．２７，Ｈ，８．１６，Ｎ，１０．１５；実測値：
Ｃ，６５．５４，Ｈ，７．９８，Ｎ，９．８２．

【００５４】キー中間体の製造： Ｎ−１−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）
−Ｎ−４−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ピペラジン
−２−カルボン酸 ピペラジン−２−カルボン酸（１８．６ｇ）及び水酸化
カリウム（０．６ｇ）を水６００mlに溶解し、パール装
置内において５５psi （約４．２kg/cm²）で数時間水素
添加した。反応混合物を濾過し、濾液を（１Ｓ）−
（＋）−１０−カンホルスルホン酸（ＣＳＡ）１０９．
４１ｇ（３当量）で処理した。得られた溶液を１５０ml
まで濃縮した。固体物を集め、乾燥させ、〔α〕_D ＝＋
１６．７°（ｃ＝１，Ｈ₂ Ｏ）のＰｉｐｅ・ＣＳＡ塩４
６．６ｇを得た。上記Ｐｉｐｅ・ＣＳＡ塩４１．６９ｇ
含有水溶液１５０mlを水１５０ml中の塩化第二銅６．４
７ｇと合わせた。溶液を０℃に冷却し、pHを１０Ｎ水酸
化ナトリウムで９．５に調整した。次いでベンジルクロ
ロホルメート（１１．７７ｇ）及び１０Ｎ水酸化ナトリ
ウムを２０分間かけて同時に加えたが、その際反応混合
物のpHが９．５に保たれるよう注意した。添加終了後、
反応混合物を室温まで加温し、一夜攪拌した。反応混合
物のpHを希塩酸溶液で７．２に調整し、得られた青色沈
殿物を集めた。固体物を酢酸（３００ml）に溶解し、水
（２００ml）で希釈し、５０℃まで加温した。硫化水素
ガスをもはや硫化銅が沈殿しなくなるまで反応混合物に
注いだ。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し
て、Ｎ−４−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｉｐｅを得た。トリメチル
シリルクロリド（１８．７３ｇ）を塩化メチレン３００
ml中Ｎ−４−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｉｐｅ ２８．７ｇの懸濁
液に加えた。１時間後、均一な反応混合物を０℃に冷却
し、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（３２．０５ｇ）及びＤＩＥＡ（４
３．２ml）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、
濾過し、濃縮した。残留固体物をエーテル及び水で分配
し、１．２Ｎ ＨＣｌ溶液で処理した。有機相を水で中
性まで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し
た。標題化合物のナトリウム塩が沈殿し、これを集め
た。標題化合物（１６．８ｇ）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中１．２
Ｎ ＨＣｌで酸性化後純度９８％以上（ＨＰＬＣ）で得
た。

【００５５】３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニン：
Ｐ．Ｎ．ラオら、インターナショナル・ジャーナル・オ
ブ・ペプチド・アンド・プロテイン・リサーチ、１９８
７年、第２９巻、第１１８−１２５頁〔Ｐ．Ｎ．Rao,et
al., Int.Ｊ．Peptide Protein Res.（１９８７）２
９，１１８−１２５〕の操作に従い製造した。

【００５６】後処理及び精製方法： 方法Ａ 混合層イオン交換： 粗環化生成物（１mmol）をＤＭＦ
（６０ml）及びＨ₂ Ｏ（２０ml）に溶解し、環境温度で
１時間バイオラッド（Bio Rad)ＡＧ５０１−Ｘ８混合イ
オン交換樹脂（乾燥容量２０ml）により処理する。溶液
を濾過し、濾液を減圧下でガラス質体まで蒸発させ、こ
れをジオキサン又はジオキサン／Ｈ₂ Ｏ（５０ml）から
凍結乾燥する。

【００５７】方法Ｂ プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ： 粗環化生成物（１mmol）
をメタノール（８ml）に溶解し、下記条件下で逆相プレ
パラティブＨＰＬＣを用いてクロマトグラフィーに付
す： カラム＝デルタパック・プレプ・カートリッジ(Deltapa
k PrepCartridge) Ｃ１８．１５μ、３００Ａ、５cmＩＤ、３０cmＬ 移動相Ａ＝Ｈ₂ Ｏ中０．１％ＴＦＡ Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ 勾配 Ｔ＝０分、Ａ（９５％）、Ｂ（５％） Ｔ＝４５分、Ａ（０％）、Ｂ（１００％） 流速＝４０ml／min 温度＝２３℃

【００５７】方法Ｃ プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ： 粗環化生成物（１mmol）
をメタノール（１０ml）に溶解し、下記条件下で逆相プ
レパラティブＨＰＬＣを用いてクロマトグラフィーに付
す： カラム＝デルタパック・プレプ・カートリッジ Ｃ１８．１５μ、１００Ａ、５cmＩＤ、３０cmＬ 移動相Ａ＝Ｈ₂ Ｏ中０．１％ＴＦＡ Ｂ＝アセトニトリル 勾配 Ｔ＝０分、Ａ（１００％）、Ｂ（０％） Ｔ＝６０分、Ａ（４０％）、Ｂ（６０％） 流速＝１００ml／min 温度＝２３℃

【００５８】方法Ｄ プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ： 粗環化生成物（１mmol）
をメタノール（１０ml）に溶解し、下記条件下で逆相プ
レパラティブＨＰＬＣを用いてクロマトグラフィーに付
す： カラム＝デルタパック・プレプ・カートリッジ Ｃ１８．１５μ、３００Ａ、５cmＩＤ、３０cmＬ 移動相Ａ＝Ｈ₂ Ｏ中０．１％Ｈ₃ ＰＯ₄ Ｂ＝アセトニトリル 勾配 Ｔ＝０分、Ａ（１００％）、Ｂ（０％） Ｔ＝６０分、Ａ（４０％）、Ｂ（６０％） 流速＝１００ml／min 温度＝２３℃

【００５９】方法Ｅ フラッシュクロマトグラフィー： 粗環化生成物（１mmo
l）を塩化メチレン（５ml）に溶解し、シリカゲル（２
３０〜４００メッシュ、層容量２００ml）クロマトグラ
フィーに付して、塩化メチレン／メタノール／Ｈ₂ Ｏ／
酢酸（９０：１０：１：１v/v ）で溶出させる。分画を
純度について調べ（方法Ｆ）、純粋な分画を合わせ、減
圧下で蒸発させ、ジオキサン又はジオキサン／Ｈ₂ Ｏ
（５０ml）から凍結乾燥する。

【００６０】方法Ｆ プレパラティブ厚層クロマトグラフィー： 粗生成物をメ
タノール又はＴＨＦに溶解し、プレコートされたＥ．メ
ルク６０Ｆ₂₅₄ シリカゲルプレート（０．２５mm、０．
５mm、１．０mm又は２mm厚）でクロマトグラフィーに付
して、塩化メチレン／メタノール／Ｈ₂ Ｏ／酢酸（９
０：１０：１：１v/v ）又は同様の溶媒系で溶出させ
る。生成物バンドを単離し、塩化メチレン／メタノール
（７０：３０v/v ）、ＴＨＦ／メタノール（９０：１０
v/v ）又はエタノール／水（５０：５０v/v ）で洗浄す
る。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固する。

【００６１】分析逆相ＨＰＬＣ法： 方法Ｇ： カラム＝バイダック(Vydac) ２１８ＴＰ Ｃ１８、０．２１cmＩＤ、１５cmＬ 移動相Ａ＝Ｈ₂ Ｏ中０．１％ＴＦＡ Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ 勾配 Ｔ＝０分、Ａ（９５％）、Ｂ（５％） Ｔ＝１５分、Ａ（０％）、Ｂ（１００％） 流速＝２ml/min 温度＝２３℃

【００６２】方法Ｈ： カラム＝バイダック２１８ＴＰ Ｃ１８、０．２１cmＩＤ、１５cmＬ 移動相Ａ＝Ｈ₂ Ｏ中０．１％ＴＦＡ Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ 勾配 Ｔ＝０分、Ａ（９５％）、Ｂ（５％） Ｔ＝４５分、Ａ（５％）、Ｂ（９５％） 流速＝１．５ml/min 温度＝２３℃

【００６３】方法Ｉ： カラム＝ウォーターズ・マイクロボンダパック(Waters
MicroBondapak) Ｃ１８、０．３９cmＩＤ、３０cmＬ 移動相Ａ＝Ｈ₂ Ｏ中０．１％Ｈ₃ ＰＯ₄ Ｂ＝アセトニトリル 勾配 Ｔ＝０分、Ａ（９５％）、Ｂ（５％） Ｔ＝３０分、Ａ（５％）、Ｂ（９５％） 流速＝３．０ml/min 温度＝４０℃

【００６４】方法Ｊ： カラム＝バイダック２１８ＴＰ Ｃ１８、０．２１cmＩＤ、１５cmＬ 移動相Ａ＝Ｈ₂ Ｏ中０．１％Ｈ₃ ＰＯ₄ Ｂ＝アセトニトリル 勾配 Ｔ＝０分、Ａ（９５％）、Ｂ（５％） Ｔ＝４５分、Ａ（５％）、Ｂ（９５％） 流速＝１．５ml/min 温度＝２３℃

【００６５】方法Ｋ： カラム＝バイダック２１８ＴＰ Ｃ１８、０．２１cmＩＤ、１５cmＬ 移動相Ａ＝Ｈ₂ Ｏ中０．１％ＴＦＡ Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ 勾配 （均等）Ａ（５２％）、Ｂ（４８％） 流速＝１．５ml/min 温度＝２３℃

【００６６】方法Ｌ： カラム＝バイダック２１８ＴＰ Ｃ１８、０．２１cmＩＤ、１５cmＬ 移動相Ａ＝Ｈ₂ Ｏ中０．１％Ｈ₃ ＰＯ₄ Ｂ＝アセトニトリル 勾配 Ｔ＝０分、Ａ（９５％）、Ｂ（５％） Ｔ＝１５分、Ａ（５％）、Ｂ（９５％） 流速＝１．５ml/min 温度＝２３℃

【００６７】方法Ｍ： カラム＝バイダック２１８ＴＰ Ｃ１８、２．５４cmＩＤ、２２cmＬ 移動相Ａ＝Ｈ₂ Ｏ中０．１％ＴＦＡ Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ 勾配 Ｔ＝０分、Ａ（９５％）、Ｂ（５％） Ｔ＝４５分、Ａ（５％）、Ｂ（９５％） 流速＝８．０ml/min 温度＝２３℃

【００６８】方法Ｎ： カラム＝バイダック２１８ＴＰ Ｃ１８、０．２１cmＩＤ、１５cmＬ 移動相Ａ＝Ｈ₂ Ｏ中０．１％Ｈ₃ ＰＯ₄ Ｂ＝アセトニトリル 勾配 Ｔ＝０分、Ａ（９５％）、Ｂ（５％） Ｔ＝２０分、Ａ（５％）、Ｂ（９５％） 流速＝２．０ml/min 温度＝２３℃

【００６９】実施例１ シクロ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メ
チル）−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕の製造 段階１： Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン
----→Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１．３
２ｇ、１ミリモル、窒素０．７６ミリ当量／グラム）
を、シェーカーフラスコ中に置き、ＣＨ₂ Ｃｌ₂２０ml
を加えて２時間膨潤させた。次いでレジンを、表４の方
法に従って移動させた。この方法は、１５分の４Ｎ Ｈ
Ｃｌ／ジオキサンでの脱保護を各々２回行い、１０％Ｄ
ＩＥＡ／ＤＭＦでの中和を２回行うことを包含するもの
である。カップリングが、１：１ ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＤＭ
Ｆ １５ml中Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ
（０．５５８ｇ、２ミリモル）の添加、次いで、ＤＩＥ
Ａ（０．３５０ml、２ミリモル）の添加により行われ、
５分間のシェイクの後、固体ＢＯＰ試薬（０．８８４
ｇ、２ミリモル）をフラスコに加えた。１０分間シェー
クした後、混合物を、ＤＩＥＡ４０μl 以上を添加する
ことによりpH８に調整した（湿式イー、メルク（Ｅ．Me
rck ）pHスティックにより測定）。反応物を周囲温度で
１５分間シェイクした。次いで、レジンを表２に示され
たように、ＤＭＦ、メタノール及びＣＨ₂ Ｃｌ₂ で洗浄
し、表３に示されたように、次なるカップリング段階に
おいて使用した。

【００７０】 表２ １ミリモルスケールについての方法 溶媒 容量 時間 回数 注釈 (ML) (MIN) (XS) ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ １２０ １ 膨潤レジン ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ３ 4N HCl 1N １５ １５ ２ 脱保護 ジオキサン ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ３ ＤＭＦ １５ ２ ３ 10% DIEA 1N DMF １５ ５ ２ 中和 ＤＭＦ １５ ２ ２ Boc-AA 1N 1:1 １５ ５ ２当量 DMF/CH₂Cl₂ ＤＩＥＡ ＊ * ３当量 ＢＯＰ試薬 ＊ １５時間 * 加えられた固体２当量 ＤＭＦ １５ ２ ２ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ２ CH₂ Cl₂ 及びMEOHを交互 ＭＥＯＨ １５ ２ ２ に２回づつ

【００７１】段階２：Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐ
ｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン----→Ｆｍ
ｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−
Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン 表 ３ 溶媒 容量 時間 回数 注釈 (ML) (MIN) (XS) ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ３ 4N HCl 1N １５ １５ ２ 脱保護 ジオキサン ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ６ CH₂ Cl₂ ／０℃中 １５ ２ ５℃テ゛ノレシ゛ン 混合物； Fmoc-L-Pip-Cl アミノ 酸クロリト゛２当量 ＤＩＥＡ 0.522 １５時間 ３当量 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ３ メタノール １５ ２ ２ CH₂ Cl₂ 及びメタノールヲ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ２ 交互に２回づつ ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを用いて２回脱保護を行った
後、以下のごとき調製手順に従って、カップリングＦｍ
ｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐの酸クロリドを用いて行った。Ｆｍｏ
ｃ−Ｌ−Ｐｉｐ（０．７１２ｇ、２ミリモル）を乾燥Ｃ
Ｈ₂ Ｃｌ₂ （５ml）に溶解し、Ｎ₂ 下０℃へ冷却した。
オキサリルクロリド（０．３５０ml、４ミリモル）を加
え、次いでＤＭＦ（０．０１５５ml、０．２ミリモル）
を加えた。反応物を１時間攪拌した。その間、ガスが発
生した。溶媒を減圧下除去し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５ml、乾
燥）を加え、減圧下で２回蒸発させ、あわ状物を得た。
この材料を、０℃でＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１５ml）に溶解し、
５℃でジペプチドレジンへ加えた。ＤＩＥＡ（０．５２
２ml、３ミリモル）を加え、反応混合物を５℃で１５時
間シェイクした。レジンを表３に示されたようにＣＨ₂
Ｃｌ₂ 及びメタノールで洗浄した。残存する３アミノ酸
のカップリングを、表４における実験計画に従って行っ
た。

【００７２】段階３−５：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−
（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）
−レジン----→Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ
−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−
Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）レジン

【００７３】 表 ４ 溶媒 容量 時間 回数 注釈 (ML) (MIN) (XS) ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ２ ＤＭＦ １５ ２ ３ DMF 中20%ヒ゜ヘ゜リシ゛ン １５ ２ １ Fmoc（存在する場合には １０ １ DNP)の脱保護 ＤＭＦ １５ ２ ３ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ３ CH₂ Cl₂ ／25℃中 １５ ２ 酸クロリド（２当量）の Fmoc-AA-Cl 添加 ＤＩＥＡ 0.348 １５時間 pHを８に調整 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ４ メタノール １５ ２ ２ CH₂Cl₂とメタノール で交互に ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ２ 洗浄 最終Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−
Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジンを、表５に示されるよう
に、ＤＭＦ中２０％ピペリジンを用いてＮ末端で脱保護
した。

【００７４】 表 ５ 溶媒 容量 時間 回数 注釈 (ML) (MIN) (XS) ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ２ ＤＭＦ １５ ２ ３ DMF 中20%ヒ゜ヘ゜リシ゛ン １５ ２ １ 脱保護 １０ １ ＤＭＦ １５ ２ ３ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ４ メタノール １５ ２ ２ 交互にメタノールと ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ２ CH₂Cl₂で洗浄 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ３段階６： Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉ
ｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐ
ｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン----→Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−
Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕
Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン

【００７５】 表 ５ 溶媒 容量 時間 回数 注釈 (ML) (MIN) (XS) ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ２ ＤＭＦ １５ ２ ３ DMF 中20%ヒ゜ヘ゜リシ゛ン １５ ２ １ 脱保護 １０ １ ＤＭＦ １５ ２ ３ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ４ メタノール １５ ２ ２ 交互にメタノールと ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ２ CH₂Cl₂で洗浄 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １５ ２ ３段階７： Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ
−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−
Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン----→Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉ
ｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）
−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨＮＨ₂ 示された洗浄が完了した後、レジンを真空下で２４時間
乾燥させた。乾燥レジン（１．５ｇ）は、燃焼分析によ
り４．９７％の窒素値を有し、０．５８３ミリモル／ｇ
のペプチド量を示した。レジンを、室温で１時間、５０
℃で３０分、窒素下１：１メタノール／ヒドラジン（６
０ml）とともに攪拌した。過剰のヒドラジン及びメタノ
ールを、５０℃で減圧下除去し、メタノール（６０ml）
を加え、減圧下３回蒸発させた。次いで、残渣を、メタ
ノールに懸濁し、ロ過した。ロ液を減圧下蒸発させ、得
られたガラス状物質を真空下１５時間乾燥させた。この
ガラス状物質をｎ−ブタノール（４００ml）に溶解し、
水（３００ml）で３回抽出し、微量のヒドラジンを除去
した。次いでｎ−ブタノール層を減圧下蒸発させ、メタ
ノール（６０ml）を加え、減圧下蒸発させた。得られた
ヒドラジドを真空下１５時間乾燥させた。このヒドラジ
ドのＨＰＬＣ保持時間は、方法Ｇを用いて、７．７５分
であった。

【００７６】段階８：Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ
−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−
Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨＮＨ₂ ----→シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ
−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍ
ｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕 ヒドラジド（５４０mg、０．６９８ミリモル）を、乾燥
脱気ＤＭＦ（６ml）に溶解し、１５℃に窒素下冷却し
た。攪拌溶液へ、５倍過剰の５Ｎ ＨＣｌ／ＴＨＦ
（０．６９ml、３．４９ミリモル）を加え、反応物を、
さらに−２５℃に冷却した。イソアミルニトライト
（０．１０３ml、０．７６８ミリモル）を少量づつ１時
間にわたって加え、その間スターチ／ＫＩ紙上にアリコ
ットでスポットすることにより過剰のイソアミルニトラ
イトについて、モニターした。わずかな過剰状態（ポジ
ティブ試験）が３０分維持された時に、添加を止めた。
方法Ｆを用いるＨＰＬＣ分析により、９．２９分の保持
時間を有するアシルアジドへの完全な転換が示された。
次いで反応物を、窒素下であらかじめ−２５℃に冷却さ
れたＤＭＦ（乾燥、脱気、１５０ml）で希釈した。溶液
を、ＤＩＥＡ（０．６７ml、３．８４ミリモル）の添加
にによりpHを８とした（湿式イー．メルクpHスティッ
ク）。反応温度を、２４時間−２０℃に維持した。保持
時間１１．１６分の単一生成物が、ＨＰＬＣ分析（方法
Ｇ）により検出された。次いで、溶液を減圧下蒸発さ
せ、油状物を得、方法Ａを用いて精製した。最終生成物
を、ジオキサンからの凍結乾燥により、標題化合物５２
０mg（７０％）の白色固体として得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１１．１４分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は、標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ；７４１（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₂Ｈ₅₆Ｎ₆ Ｏ₆ に対する計算値 Ｎ，１１．３４；Ｃ，６８．０８；Ｈ，７．６２ 実測値：Ｎ，１１．３９；Ｃ，６７．３０；Ｈ，７．５
５

【００７７】実施例２ シクロ〔Ｄ−アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコ
リル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリル Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（５３０mg、２ミリモル）を段階１
で使用し、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ（６２２mg、２ミリモ
ル）を段階５で使用すること以外、実施例１に説明され
た固相法により、シクロ〔Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ
−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕を、
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリ
モル）から製造した。最終レジンをヒドラジンで開裂
し、ヘキサペプチドヒドラジドを、アシルアジドとして
環状化した。精密な操作及び精製（方法Ａ）により、標
題化合物４５２mg（７０％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝８．８０分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は、標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ、６５１（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₃₅Ｈ₅₀Ｎ₆ Ｏ₆ に対する計算値 Ｎ，１２．９１；Ｃ，６４．５９；Ｈ，７．７４ 実測値：Ｎ，１２．９６；Ｃ，６２．０２；Ｈ，７．７
９

【００７８】実施例３ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−
プロリル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−（ＤＮＰ）−Ｈｉｓ（８４０mg、２ミリモ
ル）が段階１で使用される以外、実施例１の固相法によ
り、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ
−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕を、Ｂｏｃ−Ｌ−
Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）から製
造した。最終レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキサペプ
チドヒドラジドを、アシルアジドとして環化した。精密
な操作及び精製（方法Ｂ）により、標題化合物２４８mg
（２８％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．４９分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は、標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ、７１８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₃₈Ｈ₅₂Ｎ₈ Ｏ₆ ・１Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・４Ｈ₂ Ｏ
に対する計算値 Ｎ，１２．４１；Ｃ，５３．２１；Ｈ，６．９２ 実測値：Ｎ，１２．２７；Ｃ，５３．８３；Ｈ，５．７
９

【００７９】実施例４ シクロ〔Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペ
コリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）−
フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 Ｆｍｏｃ−Ｄ−（ＤＮＰ）−Ｈｉｓ（１．０８６ｇ、２
ミリモル）が段階５で使用される以外、実施例１の固相
法により、シクロ〔Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉ
ｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐ
ｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン
（１ミリモル）から製造した。最終レジンを、ヒドラジ
ンで開裂し、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアジド
として環化した。精密な操作及び精製（方法Ｂ）によ
り、標題化合物２４２mg（２６％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．９５分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は、標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ；７３２（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₃₉Ｈ₅₄Ｎ₈ Ｏ₆ ・１Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・４Ｈ₂ Ｏ
に対する計算値 Ｎ１２．２２；Ｃ５３．７０；Ｈ７．０３ 実測値：Ｎ１２．０７；Ｃ５４．３５；Ｈ５．９３

【００８０】実施例５ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチ
ル）アラニル−Ｌ−プロリル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ａｌａ（４１０mg、２ミ
リモル）が段階１で使用される以外、実施例１の固相法
により、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ
−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ａｌａ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ〕を、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン
（１ミリモル）から製造した。最終レジンをヒドラジン
で開裂し、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアジドと
して環化した。精密な操作及び精製（方法Ｂ）により、
標題化合物３４０mg（４４％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝９．４１分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は、標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ；６６５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₃₆Ｈ₅₂Ｎ₆ Ｏ₆ ・１Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ に対する計
算値 Ｎ１０．７９；Ｃ５８．６０；Ｈ６．９９ 実測値：Ｎ１０．８１；Ｃ５８．６０；Ｈ６．８４

【００８１】実施例６ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−（Ｎ〔α〕−メチル）−アラニル−
Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リル〕 Ｆｍｏｃ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍ）Ａｌａ（６５０mg、２ミ
リモル）を段階２で使用した以外、実施例１の固相法に
より、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−
Ｌ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ａｌａ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐ
ｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕を、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（Ｐ
ＡＭ）−レジン（１ミリモル）から製造した。最終レジ
ンをヒドラジンで開裂し、ヘキサペプチドヒドラジドを
アシルアジドとして環化した。精密な操作及び精製（方
法Ａ）により、標題化合物４７０mg（６４％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１０．１７分；純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は、標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ；７１６（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₀Ｈ₅₄Ｎ₆ Ｏ₆ ・１Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１１．４６；Ｃ６５．５５；Ｈ７．７０ 実測値：Ｎ１１．４５；Ｃ６５．４１；Ｈ７．５８

【００８２】実施例７ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチ
ル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ（６７４mg、２ミリモル）を段階
２で使用する以外、実施例１の固相法により、シクロ
〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｒｏ−
Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕を、Ｂｏｃ
−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）
から製造した。最終レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキ
サペプチドヒドラジドを、アシルアジドとして環化し
た。精密な操作及び精製（方法Ａ）により、標題化合物
３８２mg（３９％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝９．９８分、純度９８％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は、標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ；７２８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₁Ｈ₅₄Ｎ₆ Ｏ₆ ・１Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１１．２８；Ｃ６６．１１；Ｈ７．５８ 実測値：Ｎ１１．３３；Ｃ６５．４７；Ｈ７．２５

【００８３】実施例８ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−（Ｎ〔α〕メチル）アラニル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−
（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル〕 Ｆｍｏｃ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ａｌａ（６５０mg、２
ミリモル）を、段階３で使用した以外、実施例１の固相
法により、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−（Ｎ
〔α〕Ｍｅ）−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍ
ｅ）−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ
−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）から製造した。最
終レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキサペプチドヒドラ
ジドをアシルアジドとして環化した。精密な操作及び精
製（方法Ａ）により、標題化合物３５０mg（４８％）を
得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝９．９５分；純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は、標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ；７２８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₀Ｈ₅₄Ｎ₆ Ｏ₆ ・Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１０．６８；Ｃ６１．０５；Ｈ７．９４ 実測値：Ｎ１０．４６；Ｃ６１．８７；Ｈ６．８７

【００８４】実施例９ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ピ
ペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）
フェニルアラニル−Ｌ−プロリン〕 Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ（６２２mg、２ミリモル）が段階
４で使用された以外、実施例１の固相法により、シクロ
〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−
Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕を、Ｂｏｃ
−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）
から製造した。最終レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキ
サペプチドヒドラジドをアシルアジドとして環化した。
精密な操作及び精製（方法Ａ）により、標題化合物２０
２mg（２８％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝９．６６分；純度９８．５％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は、標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ；７００（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₃₉Ｈ₅₀Ｎ₆ Ｏ₆ ・１５Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１１．５８；Ｃ６４．５３；Ｈ７．３６ 実測値：Ｎ１１．５３；Ｃ６４．７１；Ｈ７．０６

【００８５】実施例１０ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−ＤＬ−３−ピリジルア
ラニル−Ｌ−プロリル〕 Ｂｏｃ−ｄｌ−３−ＰｙｒＡｌａ（６８２mg、２ミリモ
ル）が、段階１で使用される以外、実施例１の固相法に
より、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−
Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ，Ｌ−３−ＰｙｒＡｌａ−Ｌ−Ｐｒｏ〕
をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミ
リモル）から製造した。最終レジンをヒドラジンで開裂
し、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアシドとして環
化した。精密な操作及び精製（方法Ｂ、次いで方法Ｆ）
により、標題化合物の異性体１、３１mg（４％）及び異
性体２、４０mg（２％）を得た。 異性体１： ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．５４分、純度９７％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は、標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７２９（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₀Ｈ₅₃Ｎ₇ Ｏ₆ ・１Ｃ₂ Ｈ₄ Ｏ₂ に対する計算
値 Ｎ１２．４２；Ｃ６３．９４；Ｈ７．２８ 実測値Ｎ１２．４９；Ｃ６３．１７；Ｈ７．１３ 異性体２： ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．８４分、純度９６％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は、標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７２９（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₀Ｈ₅₃Ｎ₈ Ｏ₆ ・１Ｃ₂ Ｈ₄ Ｏ₂ ・２Ｈ₂ Ｏに
対する計算値 Ｎ，１１．８２；Ｃ６０．７９；Ｈ７．４０ 実測値Ｎ，１１．８６；Ｃ６１．９７；Ｈ７．１０

【００８６】実施例１１ シクロ〔Ｄ−ａ−ナフタルアラニル−Ｌ−イソロイシル
−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−
Ｌ−プロリル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−（ＤＮＰ）−Ｈｉｓ（８４０mg、２ミリモ
ル）が段階１で、Ｆｍｏｃ−Ｄ−ａ−Ｎａｌ（８７５m
g、２ミリモル）が段階５で使用される以外実施例１の
固相法により、シクロ〔Ｄ−ａ−Ｎａｌ−Ｌ−Ｉｌｅ−
Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕を
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリ
モル）から製造した。最終レジンをヒドラジンで開裂
し、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアジドとして環
化した。精密な操作及び精製（方法Ｂ）により、標題化
合物１４２mg（１４％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝８．６５分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７２９（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₂Ｈ₅₄Ｎ₈ Ｏ₆ ・４Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１１．２６；Ｃ５５．３３；Ｈ５．６７ 実測値Ｎ１１．２８；Ｃ５５．０５；Ｈ５．７２

【００８７】実施例１２ シクロ〔Ｄ−２−ナフタルアラニル−Ｌ−イソロイシル
−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−
Ｌ−プロリル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−（ＤＮＰ）−Ｈｉｓ（８４０mg、２ミリモ
ル）を段階１で、Ｆｍｏｃ−Ｄ−β−Ｎａｌ（８７５m
g、２ミリモル）を段階５で使用すること以外、実施例
１の固相法により、シクロ〔Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｌ−Ｉｌ
ｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン
（１ミリモル）から製造した。最終レジンをヒドラジン
で開裂し、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアジドと
して環化した。精密な操作及び精製（方法Ｂ）により標
題化合物１２０mg（１２％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝８．４８分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７６７（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₂Ｈ₅₄Ｎ₈ Ｏ₆ ・４Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１１．２６；Ｃ５５．５３；Ｈ５．６７ 実測値Ｎ１１．４４；Ｃ５４．８０；Ｈ５．７１

【００８８】実施例１３ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチ
ル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル Ｆｍｏｃ−Ｌ−（ＤＮＰ）Ｈｉｓ（１．０８６ｇ、２ミ
リモル）が、段階２の変更法において使用された以外、
実施例１の固相法により、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉ
ｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）
Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（Ｐ
ＡＭ）−レジン（１ミリモル）から製造した。ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ にアミノ酸が不溶であるゆえに、活性エステルカッ
プリングが使用された。アミノ酸をＤＭＦ（１５ml）に
溶解し、０℃に冷却し、次いで５℃でレジンへ加えた。
ＢＯＰ試薬（８８４mg、２ミリモル）を固体として加
え、反応物をＤＩＥＡ（０．５２２ml、３ミリモル）で
pH８に調整し、レジンを、段階３に進む前、５℃で１５
時間シェイクした。残りの段階を前記のごとく行った。
最終レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキサペプチドヒド
ラジドをアシルアジドとして環化した。精密な操作及び
精製（方法Ｂ）により標題化合物４２mg（５％）を得
た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝８．０６分、純度９８．５％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は、標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７６８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₂Ｈ₅₄Ｎ₈ Ｏ₆ ・１Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・１Ｈ₂ Ｏ
に対する計算値 Ｎ１２．４６；Ｃ５８．７９；Ｈ７．１４ 実測値Ｎ１２．５２；Ｃ５８．２９；Ｈ６．５９

【００８９】実施例１４ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペラジル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−
プロリル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−Ｈｉｓ−（ＤＮＰ）（８４０mg、２ミリモ
ル）が段階１で使用され、Ｆｍｏｃ−Ｄ−（Ｃｂｚ）Ｐ
ｉｚ（４．２ｇ、１０ミリモル）が酸クロリドカップリ
ングヘのＡｇＣＮ（３００mg）の添加をともなう段階３
で使用されること以外、実施例１の固相法により、シク
ロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｚ−Ｌ−Ｐｉｐ
−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕を、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−
Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）から製造した。
最終レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキサペプチドヒド
ラジドをアシルアジドとして環化した。Ｃｂｚ基を周囲
温度及び圧力下でエタノール（５ml）中１０％Ｐｄ／Ｃ
触媒（１００mg）を用いて、水素化により除去した。精
密な操作及び精製（方法Ｂ）により、標題化合物３８mg
（４％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．７０分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：６９５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₃₅Ｈ₅₁Ｎ₉ Ｏ₆ ・２Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ に対する計
算値 Ｎ１３．６７；Ｃ５０．８１；Ｈ６．０１ 実測値Ｎ１３．９４；Ｃ５２．８８；Ｈ５．９６ なお、以下シクロをｃと表示する場合がある。

【００９０】実施例１５ ｃ−〔Ｄ−（Ｎ〔α〕メチル）フェニルアラニル−Ｌ−
（Ｎ〔α〕メチル）イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ
−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕メチル）フェニルアラニ
ル−Ｌ−プロリル〕 シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐ
ｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕（５
０mg、０．０６７ミリモル）を、周囲温度で、ＤＭＦ
（５ml）に溶解した。ＮａＨ（５０％油状分散物）（１
６mg、０．３３５ミリモル）及びＣＨ₃ Ｉ（０．５ml）
を加え、反応物を１５時間攪拌した。溶媒を減圧下蒸発
除去し、得られた生成物を方法Ｆで精製した。ジオキサ
ンからの凍結乾燥により、標題化合物２２mg（４０％）
を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１１．７４分、純度９８％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７７０（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₄Ｈ₆₀Ｎ₆ Ｏ₆ ・３Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１０．２１；Ｃ６４．２１；Ｈ８．０６ 実測値Ｎ１０．１１；Ｃ６６．４５；Ｈ７．７０

【００９１】実施例１６ ｃ−〔Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）アラニル−Ｌ−（Ｎ
〔α〕メチル）イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピ
ペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕メチル）フェニルアラニル−
Ｌ−プロリル〕 シクロ〔Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐ
ｉｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕（５０mg、０．０７７
ミリモル）を、周囲温度でＤＭＦ（５ml）に溶解した。
ＮａＨ（５０％油状分散物）（１８mg、０．３８５ミリ
モル）及びＣＨ₃ Ｉ（０．５ml）を加え、反応物を１５
時間攪拌した。溶媒を減圧下蒸発除去し、得られた生成
物を方法Ｆで精製した。ジオキサンからの凍結乾燥によ
り標題化合物１９mg（３４％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝９．９８分、純度９８％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：６９４（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₃₈Ｈ₅₆Ｎ₆ Ｏ₆ ・１．５Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１１．６７；Ｃ６３．４０；Ｈ８．２６ 実測値Ｎ１１．６６；Ｃ６３．８９；Ｈ７．８２

【００９２】実施例１７ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プ
ロリル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−（ＤＮＰ）−Ｈｉｓ（８４０mg、２ミリモ
ル）が段階１で使用される以外実施例１の固相法によ
り、シクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ
−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−Ｐ
ｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）から製造
した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐが不溶であ
るので、活性エステルカップリングが段階５において使
用された。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（８５２mg、２ミリモ
ル）を周囲温度でＤＭＦに溶解し、レジンへ加えた。Ｂ
ＯＰ試薬（８８４mg、２ミリモル）を固体として加え、
反応物をＤＩＥＡ（０．３５ml、２ミリモル）の添加に
より、pH８とした。１５時間シェイクの後、レジンを洗
浄し、前記のごとく進行させた。最終レジンをヒドラジ
ンで開裂し、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアジド
として環化した。精密な操作及び精製（方法Ｅを用い
る）により得た生成物を酢酸／Ｈ₂ Ｏから凍結乾燥さ
せ、次いで、メタノールから結晶化して、標題化合物２
５７mg（３３％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．４５分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は、標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７５６（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₀Ｈ₅₃Ｎ₉ Ｏ₆ ・２Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１５．９２；Ｃ６０．６７；Ｈ７．２５ 実測値Ｎ１５．８８；Ｃ６０．８４；Ｈ７．１２

【００９３】実施例１８ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−〔ｉｍ−（ＣＨ
₃ ）₂ 〕⁺ ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕トリフルオロア
セテート シクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐ
ｉｐ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕（５０mg、０．０７ミ
リモル）をＤＭＦ（５ml）に周囲温度で溶解し、ＣＨ₃
Ｉ（０．５ml、８ミリモル）で６時間処理した。溶媒を
減圧下蒸発除去し、得られた生成物を方法Ｂを用いて精
製した。生成物を含む均一ＨＰＬＣ分画を凍結乾燥する
ことにより、標題化合物３０mg（４２％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．７０分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：８９８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₄Ｈ₅₈Ｆ₃ Ｎ₉ Ｏ₈・１Ｈ₂ Ｏに対する計算
値． Ｎ１２．２４；Ｃ５３．６４；Ｈ５．９７ 実測値Ｎ１２．１１；Ｃ５３．８２；Ｈ５．７４

【００９４】実施例１９ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチ
ル）ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｔｏｓ）−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）−Ｈｉｓ
（８４６mg、２ミリモル）を段階１で使用する以外実施
例１の固相法により、シクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ
−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕
をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミ
リモル）から製造した。ＣＨ₂Ｃｌ₂ にＦｍｏｃ−Ｄ−
Ｔｒｐが不溶ゆえ、活性エステルカップリングが段階５
で使用された。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（８５２mg、２ミ
リモル）を周囲温度でＤＭＦに溶解し、レジンへ加え
た。ＢＯＰ試薬（８８４mg、２ミリモル）を加え、反応
物をＤＩＥＡ（０．３５ml、２ミリモル）の添加により
pH８とした。１５時間シェイクした後、レジンを洗浄
し、前記のごとく、操作を進めた。最終レジンをヒドラ
ジンで開裂し、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアジ
ドとして環化した。精密な操作及び精製（方法Ｂを用い
る）により、標題化合物１１０mg（１２％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．９２分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７７１（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₁Ｈ₅₅Ｎ₉ Ｏ₆ ・１Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・１Ｈ₂ Ｏ
に対する計算値 Ｎ１３．５１；Ｃ５５．１４；Ｈ６．２４ 実測値Ｎ１３．５１；Ｃ５５．５９；Ｈ６．１４

【００９５】実施例２０ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−ノルロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−
プロリル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−（ＤＮＰ）−Ｈｉｓ（８４０mg、２ミリモ
ル）を段階１で、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｎｌｅ（７０６mg、２
ミリモル）を段階４で使用する以外、実施例１の固相法
により、シクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ
−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ
−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）から
製造した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐが不溶
ゆえ、活性エステルカップリングを段階５で使用した。
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（８５２mg、２ミリモル）を周囲
温度でＤＭＦに溶解し、レジンへ加えた。ＢＯＰ試薬
（８８４mg、２ミリモル）を加え、反応物をＤＩＥＡ
（０．３５ml、２ミリモル）の添加によりpH８とした。
１５時間のシェイクの後、レジンを洗浄し、前記のごと
く操作を進めた。最終レジンをヒドラジンで開裂させ、
ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアジドとして環化し
た。精密な操作及び精製（方法Ｂを用いる）により標題
化合物２５２mg（２９％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．７６分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７５６（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₀Ｈ₅₃Ｎ₉ Ｏ₆ ・１Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・４Ｈ₂ Ｏ
に対する計算値 Ｎ１３．３８；Ｃ５３．５５；Ｈ６．６３ 実測値Ｎ１３．４３；Ｃ５３．２５；Ｈ５．２５

【００９６】実施例２１ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−ピ
ペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−（ＤＮＰ）−Ｈｉｓ（８４０mg、２ミリモ
ル）を段階１で、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ（７０６mg、２
ミリモル）を段階４で使用する以外、実施例１の固相法
により、シクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｐｉｐ
−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ
−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）から
製造した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐが不溶
ゆえ、活性エステルカップリングが、段階５で使用され
た。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（８５２mg、２ミリモル）を
周囲温度でＤＭＦに溶解し、レジンへ加えた。ＢＯＰ試
薬（８８４mg、２ミリモル）を固体として加え、反応物
をＤＩＥＡ（０．３５ml、２ミリモル）の添加によりpH
８とした。１５時間のシェイクの後、レジンを洗浄し、
前記のごとく操作を進めた。最終レジンをヒドラジンで
開裂し、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアジドとし
て環化した。精密な操作及び精製（方法Ｂを用いる）に
より、標題化合物１５０mg（１６％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．６６分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は、標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７５６（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₀Ｈ₅₃Ｎ₉ Ｏ₆ ・１Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・４Ｈ₂ Ｏ
に対する計算値． Ｎ１３．３８；Ｃ５３．５５；Ｈ６．６３ 実測値Ｎ１３．１４；Ｃ５３．６９；Ｈ５．６９

【００９７】実施例２２ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｄ−（３，４−デヒドロ）−ピペコリル
−Ｄ−（Ｎ〔α〕メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リル〕 ラセミＦｍｏｃ−（３，４−デヒドロ）−Ｐｉｐ（６９
８mg、２ミリモル）を段階２で使用する以外、実施例１
の固相法により、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ
−Ｐｉｐ−Ｄ−（３，４−デヒドロ）−Ｐｉｐ−Ｄ−
（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−
Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）から製
造した。最終レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキサペプ
チドヒドラジドをアシルアジドとして環化した。精密な
操作及び精製（方法Ａ）により、標題化合物１５０mg
（２０％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１０．７６分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７４０（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₂Ｈ₅₄Ｎ₆ Ｏ₆ ・１Ｈ₂ Ｏに対する計算値． Ｎ１１．１０；Ｃ６６．６５；Ｈ７．４６ 実測値Ｎ１０．６６；Ｃ６６．９６；Ｈ７．３６

【００９８】実施例２３ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−（３，４−デヒドロ）−ピペコリル
−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリル〕 ラセミＦｍｏｃ−（３，４−デヒドロ）−Ｐｉｐ（６９
８mg、２ミリモル）を段階２で使用する以外、実施例１
の固相法により、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ
−Ｐｉｐ−Ｌ−（３，４−デヒドロ）−Ｐｉｐ−Ｄ−
（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕を、Ｂｏｃ−Ｌ
−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）から
製造した。最終レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキサペ
プチドヒドラジドをアシルアジドとして環化した。精密
な操作及び精製（方法Ａ）により、標題化合物５２０mg
（７０％）を得た。３，４−デヒドロピペコリン酸の配
列を、既知の配列の飽和類似体を得るための水素化（１
０％Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＡｃ、１気圧Ｈ₂ ）により決定し
た（ＮＭＲ及びＨＰＬＣ分析）。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１０．４４分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７３９（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₂Ｈ₅₄Ｎ₆ Ｏ₆ ・１Ｈ₂ Ｏに対する計算値． Ｎ１１．１０；Ｃ６６．６４；Ｈ７．４６ 実測値Ｎ１０．９６；Ｃ６６．６５；Ｈ７．２８

【００９９】実施例２４ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−（３，４−デヒドロ）−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル
−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリル〕 ラセミＦｍｏｃ−（３，４−デヒドロ）−Ｐｉｐ（６９
８mg、２ミリモル）を段階３で使用すること以外、実施
例１の固相法により、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ
−Ｄ−（３，４−デヒドロ）−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ
−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ
−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）から
製造した。最終レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキサペ
プチドヒドラジドをアシルアジドとして環化した。精密
な操作及び精製（方法Ａ）により標題化合物３２０mg
（４５％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１０．４５分、純度９８．５
％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７３９（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₂Ｈ₅₄Ｎ₆ Ｏ₆ ・２Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１０．８４；Ｃ６５．０９；Ｈ７．４８ 実測値Ｎ１０．６７；Ｃ６４．８８；Ｈ７．０８

【０１００】実施例２５ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−トリプトファニル
−Ｌ−プロリル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（６０８mg、２ミリモル）を段階１
で使用する以外、実施例１の固相法により、シクロ〔Ｄ
−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（Ｐ
ＡＭ）−レジン（１ミリモル）から製造した。最終レジ
ンをヒドラジンで開裂し、ヘキサペプチドヒドラジドを
アシルアジドとして環化した。精密な操作及び精製（方
法Ｂ）により、標題化合物５００mg（６５％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１０．２６分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７６６（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₃Ｈ₅₄Ｎ₇ Ｏ₆ ・１Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１２．３４；Ｃ６５．７４；Ｈ７．１８ 実測値Ｎ１２．７０；Ｃ６５．４１；Ｈ７．２２

【０１０１】実施例２６ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（２−クロロカル
ボベンジルオキシ）−リシル−Ｌ−プロリル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−（２−Ｃｌ−Ｃｂｚ）−Ｌｙｓ（８３０m
g、２ミリモル）を段階１で使用する以外、実施例１の
固相法により、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−
Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（２−Ｃｌ−Ｃｂｚ）−Ｌｙ
ｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡ
Ｍ）−レジン（１ミリモル）から製造した。最終レジン
をヒドラジンで開裂し、ヘキサペプチドヒドラジンをア
シルアシドとして環化した。精密な操作及び精製（方法
Ｂ）により、標題化合物５６４mg（６５％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１１．１０分、純度７９７％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：８７６（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₆Ｈ₆₂Ｎ₇ Ｏ₈ Ｃｌ・０．５ジオキサン・０．
７５Ｈ₂ Ｏに対する 計算値Ｎ１０．５１；Ｃ６１．７６；Ｈ７．２４ 実測値Ｎ１０．９７；Ｃ６１．５３；Ｈ６．９７

【０１０２】実施例２７ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（カルボベンジル
オキシ）−オルニチル−Ｌ−プロリル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｃｂｚ）−Ｏｒｎ（８３０mg、２ミリモ
ル）を段階１で使用する以外実施例１の固相法により、
シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐ
ｉｐ−Ｄ−（Ｃｂｚ）−Ｏｒｎ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ
−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）
から製造した。最終レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキ
サペプチドヒドラジドをアシルアジドとして環化した。
精密な操作及び精製（方法Ｂ）により標題化合物５８２
mg（７０％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１０．４１分、純度＞９７％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：８２８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₅Ｈ₆₁Ｎ₇ Ｏ₈ ・０．５ジオキサンに対する計
算値． Ｎ１１．２４；Ｃ６４．７３；Ｈ７．４５ 実測値Ｎ１１．４７；Ｃ６４．２５；Ｈ７．３０

【０１０３】実施例２８ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチ
ル−Ｏ−ベンジル）−チロシル−Ｌ−プロリル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｂｚｌ）（Ｎ〔α〕Ｍｅ）−Ｔｙｒ（７
７０mg、２ミリモル）を段階１で使用すること以外、実
施例１の固相法により、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌ
ｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｂｚｌ）（Ｎ
〔α〕Ｍｅ）−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−Ｐ
ｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）から製造
した。最終レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキサペプチ
ドヒドラジドをアシルアジドとして環化した。精密な操
作及び精製（方法Ｂ）により標題化合物７００mg（８４
％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１２．５１分、純度９８．４
％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：８４８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₉Ｈ₂₁Ｎ₆ Ｏ₈ １・Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｎ９．７１；Ｃ６７．９８；Ｈ７．４０ 実測値Ｎ９．７０；Ｃ６８．０２；Ｈ７．７０

【０１０４】実施例２９ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−（カルボベンジルオキシ）リシル−
Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−プロリル〕 Ｂｏｃ−Ｌ−（Ｃｂｚ）リシン（７６０mg、２ミリモ
ル）を段階２の変形法において使用する以外、実施例１
の固相法により、シクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ
−Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｃｂｚ）Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐ
ｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン
（１ミリモル）から製造した。アミノ酸をＤＭＦ（１５
ml）に溶解し、０℃へ冷却し５℃でレジンへ加えた。Ｂ
ＯＰ試薬（８８４mg、２ミリモル）を固体として加え、
反応物をＤＩＥＡ（０．５２２ml、３ミリモル）でpH８
に調整し、レジンを１５時間シェイクし、次いで段階３
を行った。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐが不溶
ゆえ、活性エステルカップリングが、段階５で使用され
た。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（８５２mg、２ミリモル）を
周囲温度でＤＭＦに溶解し、レジンへ加えた。ＢＯＰ試
薬（８８４mg、２ミリモル）を固体として加え、反応物
をＤＩＥＡ（０．３５ml、２ミリモル）の添加によりpH
８とした。１５時間のシェイクの後、レジンを洗浄し、
前記のごとく操作を進めた。最終レジンをヒドラジンで
開裂し、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアジドとし
て環化した。精密な操作及び精製（方法Ａ）により純粋
生成物を得、ジオキサンから凍結乾燥により、標題化合
物６５０mg（６７％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１０．４３分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：９５７（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₅₃Ｈ₆₅Ｎ₉ Ｏ₈ ・０．５ジオキサン・２Ｈ₂ Ｏ
に対する計算値． Ｎ１２．１６；Ｃ６３．７０；Ｈ７．０４ 実測値Ｎ１２．５４；Ｃ６３．９２；Ｈ７．０４

【０１０５】実施例３０ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ（Ｎ〔α〕−メチ
ル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ＣＨ₂ Ｃｌ₂ にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐが不溶ゆえ、活性
エステルカップリングが段階５で使用される以外、実施
例１の固相法により、シクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ
−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈ
ｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡ
Ｍ）−レジン（１ミリモル）から製造した。Ｆｍｏｃ−
Ｄ−Ｔｒｐ（８５２mg、２ミリモル）を周囲温度でＤＭ
Ｆに溶解し、レジンへ加えた。ＢＯＰ試薬（８８４mg、
２ミリモル）を固体として加え、反応物をＤＩＥＡ
（０．３５ml、２ミリモル）の添加によりpH８とした。
１５時間のシェイクの後、レジンを洗浄し、前記のごと
き操作を進めた。最終レジンをヒドラジンで開裂し、ヘ
キサペプチドヒドラジドをアシルアジドとして環化し
た。精密な操作及び精製（方法Ａ）により純粋生成物を
得、ジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物４００mg
（５２％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１０．６４分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７８０（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₄Ｈ₅₇Ｎ₇ Ｏ₆ ・０．６６ジオキサンに対する
計算値． Ｎ１１．６９；Ｃ６６．７７；Ｈ７．４３ 実測値Ｎ１２．０９；Ｃ６６．４４；Ｈ７．４０

【０１０６】実施例３１ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−
メチル）ファニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＰｈｅをＦｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅに代えて
段階４で使用される以外、実施例１の固相法により、シ
クロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉ
ｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏ
ｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモ
ル）から製造した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒ
ｐが不溶ゆえ、活性エステルカップリングが段階５で使
用された。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（８５２mg、２ミリモ
ル）を周囲温度でＤＭＦに溶解し、レジンへ加えた。Ｂ
ＯＰ試薬（８８４mg、２ミリモル）を固体として加え、
反応物をＤＩＥＡ（０．３５ml、２ミリモル）の添加に
よりpH８とした。１５時間のシェイクの後、レジンを洗
浄し、前記のごとき操作を進めた。最終レジンをヒドラ
ジンで開裂し、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアジ
ドとして環化した。精密な操作及び精製（方法Ａ）によ
り純粋な生成物を得、ジオキサンからの凍結乾燥によ
り、標題化合物５００mg（６５％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１１．０９分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：８１４（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₇Ｈ₅₅Ｎ₇ Ｏ₆ ・０．２５ジオキサン・２．５
Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１１．１３；Ｃ６５．４４；Ｈ７．０９ 実測値Ｎ１１．２０；Ｃ６５．５４；Ｈ６．５３

【０１０７】実施例３２ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−ホモフェニルアラ
ニル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ
〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 Ｆｍｏｃ−Ｌ−ホモＰｈｅをＦｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅに代
えて段階４で使用する以外、実施例１の固相法により、
シクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−ホモＰｈｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ
−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン
（１ミリモル）から製造した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂にＦｍｏｃ
−Ｄ−Ｔｒｐが不溶ゆえ、活性エステルカップリングが
段階５で使用された。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（８５２m
g、２ミリモル）を周囲温度でＤＭＦに溶解し、レジン
へ加えた。ＢＯＰ試薬（８８４mg、２ミリモル）を固体
として加え、反応物をＤＩＥＡ（０．３５ml、２ミリモ
ル）の添加によりpH８とした。１５時間のシェイクの
後、レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキサペプチドヒド
ラジドをアシルアジドとして環化した。精密な操作及び
精製（方法Ａ）により純粋な生成物を得、ジオキサンか
らの凍結乾燥により標題化合物５２０mg（６３％）を得
た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１１．２６分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：８２８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₈Ｈ₅₇Ｎ₇ Ｏ₆ ・２Ｈ₂ Ｏに対する計算値． Ｎ１１．３４；Ｃ６６．６７；Ｈ７．０６ 実測値Ｎ１１．２９；Ｃ６６．９７；Ｈ６．５６

【０１０８】実施例３３ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチ
ル−Ｏ−ベンジル）チロシル−Ｌ−プロリル〕 アミノ酸Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ−Ｏ−Ｂｚｌ）Ｔ
ｙｒ（７７０mg、２ミリモル）を段階１で使用する以
外、実施例１の固相法により、シクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ
−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍ
ｅ−Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ
−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）から
製造した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐが不溶
ゆえ、活性エステルカップリングが、段階５で使用され
た。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（８５２mg、２ミリモル）を
周囲温度でＤＭＦに溶解し、レジンに加えた。ＢＯＰ試
薬（８８４mg、２ミリモル）を固体として加え、反応物
をＤＩＥＡ（０．３５ml、２ミリモル）の添加によりpH
８とした。１５時間のシェイクの後、レジンを洗浄し、
前記のごとく操作を進めた。最終レジンをヒドラジンで
開裂し、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアジドとし
て環化した。精密な操作及び精製（方法Ａ）により生成
物を得、ジオキサンからの凍結乾燥により標題化合物３
５０mg（３５％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１２．１５分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：８８７（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₅₁Ｈ₆₄Ｎ₇ Ｏ₇ ・１Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ に対する計
算値 Ｎ９．７９；Ｃ６３．５２；Ｈ６．４９ 実測値Ｎ９．９１；Ｃ６３．５４；Ｈ６．４１

【０１０９】実施例３４ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−（カルボベンジルオキシ）オルニチ
ル−Ｄ−（Ｎ〔α〕メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリル〕 アミノ酸Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ（５６０
mg、２ミリモル）を段階１で、アミノ酸Ｂｏｃ−Ｌ−
（Ｃｂｚ）Ｏｒｎを段階２で使用した以外、実施例１の
固相法により、シクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−
Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｃｂｚ）Ｏｒｎ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）
−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−
（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）から製造した。最終
レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキサペプチドヒドラジ
ドをアシルアジドとして環化した。精密な操作及び精製
（方法Ａ）により純粋生成物を得、ジオキサンからの凍
結乾燥により標題化合物５００mg（５４％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１０．２２分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：９１７（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₅₁Ｈ₆₅Ｎ₈ Ｏ₈ ・０．２５ジオキサンに対する
計算値． Ｎ１１．９３；Ｃ６６．５１；Ｈ７．１９ 実測値Ｎ１１．９０；Ｃ６５．３９；Ｈ６．９５

【０１１０】実施例３５ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−（カルボベンジルオキシ）リシル−
Ｄ−（Ｎ〔α〕メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル〕 アミノ酸Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ（５６０
mg、２ミリモル）を段階１でアミノ酸Ｂｏｃ−Ｌ−（Ｃ
ｂｚ）Ｌｙｓ（７６０mg、２ミリモル）を段階２で使用
する以外、実施例１の固相法により、シクロ〔Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｃｂｚ）Ｌｙｓ−
Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−
Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）か
ら製造した。最終レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキサ
ペプチドヒドラジドをアシルアジドとして環化した。精
密な操作及び精製（方法Ａ）により純粋生成物を得、ジ
オキサンからの凍結乾燥により標題化合物４８０mg（４
９％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１０．９０分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：９３１（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₅₂Ｈ₆₇Ｎ₈ Ｏ₈ ・０．２５ジオキサン・０．５
Ｈ₂ Ｏに対する計算値 ．Ｎ１１．６５；Ｃ６６．１７；Ｈ７．３３ 実測値Ｎ１１．６７；Ｃ６５．９７；Ｈ７．１３

【０１１１】実施例３６ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−（カルボベンジルオキシ）オルニチ
ニル−Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−プロリル〕 アミノ酸Ｂｏｃ−Ｌ−（Ｃｂｚ）Ｏｒｎ（７３２mg、２
ミリモル）を、Ｂｏｃ−Ｌ−（Ｃｂｚ）Ｌｙｓに代えて
段階２で使用する以外、実施例１の固相法により、シク
ロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｃｂ
ｚ）Ｏｒｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−
Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモル）から製
造した。最終レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキサペプ
チドヒドラジドをアシルアジドとして環化した。精密な
操作及び精製（方法Ａ）により生成物を得、ジオキサン
からの凍結乾燥により標題化合物３７０mg（３９％）を
得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１０．２４分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：９４２（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₅₂Ｈ₆₃Ｎ₉ Ｏ₈ ・０．５Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１３．２２；Ｃ６４．４０；Ｈ６．９３ 実測値Ｎ１３．００；Ｃ６４．１０；Ｈ６．８１

【０１１２】実施例３７ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−（カルボベンジルオキシ）リシル−
Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）（５３０mg、２ミリモ
ル）を段階１で、Ｂｏｃ−Ｌ−（Ｃｂｚ）リシン（７６
０mg、２ミリモル）を段階２の変形法で使用する以外実
施例１の固相法により、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌ
ｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｃｂｚ）Ｌｙｓ−Ｄ−Ｈｉｓ−
Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−
レジン（１ミリモル）から製造した。アミノ酸をＤＭＦ
（１５ml）に溶解し、０℃へ冷却し、次いで５℃でレジ
ンへ加えた。ＢＯＰ試薬（８８４mg、２ミリモル）を固
体として加え、反応物をＤＩＥＡ（０．５２２ml、３ミ
リモル）でpH８とした。レジンを１５時間シェイクし、
段階３を行った。残りの段階は、前記のごときに行っ
た。最終レジンをヒドラジンで開裂し、ヘキサペプチド
ヒドラジドをアシルアシドとして環化した。精密な操作
及び精製（方法Ｂ）により純粋な生成物を得、ジオキサ
ンからの凍結乾燥によりＴＦＡ塩としての標題化合物１
８６mg（１１％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝８．５９分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：８６８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₆Ｈ₆₁Ｎ₉ Ｏ₈ ・１Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・１Ｈ₂ Ｏ
に対する計算値 Ｎ１２．６１；Ｃ５７．６４；Ｈ６．４５ 実測値Ｎ１２．３７；Ｃ５７．１６；Ｈ６．２３

【０１１３】実施例３８ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−（カルボベンジルオキシ）リシル−
Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）（５３０mg、２ミリモ
ル）を段階１で使用し、Ｂｏｃ−Ｌ−（Ｃｂｚ）Ｌｙｓ
（７６０mg、２ミリモル）を段階２の変形法で使用する
以外実施例１の固相法により、シクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ
−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｃｂｚ）Ｌｙｓ−Ｄ−Ｈ
ｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡ
Ｍ）−レジン（１ミリモル）から製造した。アミノ酸を
ＤＭＦ（１５ml）に溶解し、０℃に冷却し、５℃でレジ
ンへ加えた。ＢＯＰ試薬（８８４mg、２ミリモル）を固
体として加え、反応物をＤＩＥＡ（０．５２２ml、３ミ
リモル）でpH８に調整した。レジンを１５時間シェイク
し、段階３に進んだ。ＣＨ₂Ｃｌ₂ にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔ
ｒｐが不溶ゆえ、活性エステルカップリングが段階５で
使用された。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（８５２mg、２ミリ
モル）をＤＭＦに周囲温度で溶解し、レジンへ加えた。
ＢＯＰ試薬（８８４mg、２ミリモル）を固体として加
え、反応物をＤＩＥＡ（０．３５ml、２ミリモル）の添
加によりpH８とした。１５時間シェイクの後、レジンを
洗浄し、前記のごとく操作を進めた。最終レジンをヒド
ラジンで開裂し、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルア
ジドとして環化した。精密な操作及び精製（方法Ｂ）に
より純粋生成物を得、ジオキサンからの凍結乾燥により
標題化合物３５０mg（３０％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝８．３５分、純度９９％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：９０８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₈Ｈ₆₂Ｎ₁₀Ｏ₈ ・２Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・１Ｈ₂ Ｏ
に対する計算値 Ｎ１２．３３；Ｃ５４．９８；Ｈ５．８１ 実測値Ｎ１２．３７；Ｃ５５．１１；Ｈ５．８０

【０１１４】実施例３９ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−オルニチル−Ｌ−
プロリル〕 シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐ
ｉｐ−Ｄ−（Ｃｂｚ）Ｏｒｎ−Ｌ−Ｐｒｏ〕（１００m
g、０．１２ミリモル）をエタノール溶液中４％酢酸２
５ml中に溶解した。等重量の触媒（炭素上１０％パラジ
ウム）を加えた。反応混合物を大気圧下１５時間水素化
し、次いでアルゴンでフラッシュし、セライトを通して
ロ過した。ロ液溶媒を減圧下蒸発させた。ジオキサンか
らの凍結乾燥により、粉状標題化合物４０mg（３８％）
を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．７３分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：６９５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₃₇Ｈ₅₅Ｎ₇ Ｏ₆ ・１．５Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・１Ｈ
₂ Ｏに対する計算値． Ｎ１１．１２；Ｃ５４．４８；Ｈ６．６４ 実測値Ｎ１０．９０；Ｃ５４．１９；Ｈ６．４４

【０１１５】実施例４０ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−オルニチル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチ
ル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例３９と同一の方法により、シクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｏｒｎ−Ｄ−（Ｎ〔α〕
Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏをシクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−
Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｃｂｚ）Ｏｒｎ−Ｄ−（Ｎ
〔α〕Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕（２００mg、０．２
２ミリモル）から製造した。精密な操作及び精製（方法
Ｂ）により、純粋な化合物を得た。ジオキサンからの凍
結乾燥により、白色粉状の標題化合物９０mg（４１％）
を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．８３分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７８３（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₃Ｈ₅₈Ｎ₈ Ｏ₆ ・２Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・２Ｈ₂ Ｏ
に対する計算値． Ｎ１０．７０；Ｃ５３．８７；Ｈ６．１１ 実測値Ｎ１０．７８；Ｃ５３．７７；Ｈ５．９８

【０１１６】実施例４１ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−オルニチル−Ｄ−トリプトファニル
−Ｌ−プロリル〕 実施例３９と同様の方法を用いて、シクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｏｒｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｌ−Ｐｒｏ〕をシクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−
Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｃｂｚ）Ｏｒｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ〕（５００mg、０．５３ミリモル）から製造した。精
密な操作及び精製（方法Ｂ）により同一化合物を得た。
ジオキサンからの凍結乾燥により、粉状標題化合物３５
０mg（６４％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．６０分、純度９９％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：８０８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₄Ｈ₅₇Ｎ₉ Ｏ₆ ・２Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・３Ｈ₂ Ｏ
に対する計算値． Ｎ１１．５７；Ｃ５２．８７；Ｈ５．９７ 実測値Ｎ１１．４９；Ｃ５２．８１；Ｈ５．６４

【０１１７】実施例４２ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−リシル−Ｄ−トリプトファニル−Ｌ
−プロリル〕 実施例３９と同様の方法を用いて、シクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｌ−Ｐｒｏ〕をシクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−
Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｃｂｚ）Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ〕（３０mg、０．０３ミリモル）から製造した。精密
な操作及び精製（方法Ｂ）により同一化合物１０mg（３
３％）を得た。ジオキサンからの凍結乾燥により粉状の
標題化合物を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．６３分、純度９９％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：８２２．５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₅Ｈ₅₉Ｎ₉ Ｏ₆ ・１．５Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・２Ｈ
₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１２．４８；Ｃ５７．０３；Ｈ６．１９ 実測値Ｎ１１．９６；Ｃ５７．３１；Ｈ６．３５

【０１１８】実施例４３ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−リシル−Ｌ−プロ
リル〕 実施例３９と同様の方法を用いて、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｌｙｓ−
Ｌ−Ｐｒｏ〕をシクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−
Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（２−Ｃｌ−Ｃｂｚ）Ｌｙｓ
−Ｌ−Ｐｒｏ〕（１５０mg、０．１７ミリモル）から製
造した。精密な操作及び精製（方法Ｂ）により、同一化
合物８０mg（６７％）を得た。ジオキサンからの凍結乾
燥により白色粉状の標題化合物を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．７１分、純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 分析：Ｃ₃₈Ｈ₅₇Ｎ₇ Ｏ₆ ・０．５Ｈ₂ Ｏ・０．５ジオキ
サンに対する計算値 Ｎ１２．８９；Ｃ６３．１６；Ｈ８．１６ 実測値Ｎ１３．２５；Ｃ６３．１５；Ｈ７．８５

【０１１９】実施例４４ シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−リシル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リル〕 実施例３９と同様の方法を用いて、シクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｈｉｓ−
Ｌ−Ｐｒｏ〕をシクロ〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−
Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｃｂｚ）Ｌｙｓ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ〕から製造した。精密な操作及び精製（方法Ｂ）によ
り純粋化合物３５０mg（３２％）を得た。ジオキサンか
らの凍結乾燥により白色粉状の標題化合物を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝６．３６分、純度９９％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７７４（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₀Ｈ₅₆Ｎ₁₀Ｏ₆ ・２．５Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・１Ｈ
₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１３．０２；Ｃ５０．１９；Ｈ５．６７ 実施例Ｎ１２．７８；Ｃ５０．６０；Ｈ５．６３

【０１２０】実施例４５ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−リシル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リル〕 実施例３９と同様の方法を用いて、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｈｉｓ−
Ｌ−Ｐｒｏ〕をシクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−
Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｃｂｚ）Ｌｙｓ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ〕（３５mg、０．０４ミリモル）から製造した。精密
な操作及び精製（方法Ｂ）により純粋化合物１５mg（５
０％）を得た。ジオキサンからの凍結乾燥により、白色
粉状の標題化合物を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝６．４５分、純度９７．５％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７４１（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₃₈Ｈ₅₅Ｎ₉ Ｏ₆ ・２Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・２Ｈ₂ Ｏ
に対する計算値． Ｎ１３．０１；Ｃ５０．４４；Ｈ５．６８ 実測値Ｎ１３．０２；Ｃ５０．１０；Ｈ４．９０

【０１２１】実施例４６ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチ
ル）チロシル−Ｌ−プロリル〕 実施例３９と同様の方法を用いて、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ
〔α〕Ｍｅ）Ｔｙｒ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をシクロ〔Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ
〔α〕Ｍｅ−Ｏ−Ｂｚｌ）Ｔｙｒ−Ｌ−Ｐｒｏ〕（１４
０mg、０．１７ミリモル）から製造した。精密な操作及
び精製（方法Ｂ）を行い、次いでジオキサンからの凍結
乾燥により白色粉状の標題化合物を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝９．６５分、純度９７．５％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７５７（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₂Ｈ₅₆Ｎ₆ Ｏ₇ ・０．５Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・０．
５Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｎ１０．２１；Ｃ６２．５２；Ｈ６．９９ 実測値Ｎ１０．４７；Ｃ６２．７０；Ｈ６．７３

【０１２２】実施例４７ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（ｐ−ニトロ）フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 Ｂｏｃ−Ｄ−（ｐ−ニトロ）Ｐｈｅ（６２２mg、２ミリ
モル）を段階１で使用する以外、実施例１の固相法によ
り、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ
−Ｐｉｐ−（ｐ−ニトロ）−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をＢ
ｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１ミリモ
ル）から製造した。最終レジンをヒドラジンで開裂し、
ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアジドとして環化し
た。精密な操作及び精製（方法Ｂ）により同一生成物を
得た。ジオキサンからの凍結乾燥により標題化合物８０
０mg（７０％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．７７分、純度９８％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７７２（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₁Ｈ₅₃Ｎ₇ Ｏ₆ ・０．７５Ｈ₂ Ｏ・０．２５ジ
オキサン Ｎ１２．１５；Ｃ６２．４９；Ｈ７．０６ 実測値Ｎ１２．４４；Ｃ６２．３８；Ｈ６．８４

【０１２３】実施例４８ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（ｐ−アミノ）フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例３９と同様の方法を用いて、シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（ｐ−ア
ミノ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕をシクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ
−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（ｐ−ニト
ロ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕（１５０mg、０．１９ミリモ
ル）から製造した。精密な操作及び精製（方法Ｂ）によ
り純粋化合物を得た。ジオキサンからの凍結乾燥により
白色粉状の標題化合物１３０mg（９２％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．８４分、純度９７．５％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７４２（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₁Ｈ₅₅Ｎ₇ Ｏ₆ ・２．５Ｈ₂ Ｏに対する計算
値． Ｎ１２．４５；Ｃ６２．５２；Ｈ７．６２ 実測値Ｎ１１．９３；Ｃ６２．９２；Ｈ７．３２

【０１２４】実施例４９ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（〔Ｎ，Ｎ−ジメ
チルグリシル〕ｐ−アミノ）フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリル〕 シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐ
ｉｐ−Ｄ（ｐ−アミノ）−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕（５０
mg、０．０７ミリモル）を、乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂（２ml）
に溶解した。（ジメチルアミノ）−グリシンの酸クロリ
ドを、実施例１に記載の対応する酸及びオキサリルクロ
リドから製造した。酸クロリドを乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１
ml）に溶解し、環状ヘキサペプチドへ加えた。ＤＩＥＡ
（３０μl 、０．１７ミリモル）を加え、反応物をアル
ゴン下１５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂
（５ml）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃ （５ml）及び
ブライン（５ml）で２回抽出し、次いでＮａＳＯ₄ 上で
乾燥させ、減圧下で蒸発させた。精密な操作及び精製
（方法Ｂ）及びジオキサン（５０ml）からの凍結乾燥に
より標題化合物１５mg（４７％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝８．０７分；純度９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：８２７（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₅Ｈ₆₂Ｎ₈ Ｏ₆ ・１Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・３．５ジ
オキサンに対する計算値 Ｎ８．９７；Ｃ５８．６１；Ｈ７．２９ 実測値Ｎ８．８１；Ｃ５８．３２；Ｈ７．１７

【０１２５】実施例５０ シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチ
ル−Ｏ−２−（モルホリン−４−イル）エチル））−チ
ロシル−Ｌ−プロリル〕 シクロ〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐ
ｉｐ−Ｄ−（Ｎ〔α〕Ｍｅ）Ｔｙｒ−Ｌ−Ｐｒｏ〕（１
００mg、０．１２５ミリモル）を無水エタノール（２m
l）に溶解し、４−（２−クロロエチル）−モルホリン
ヒドロクロリド（１４０mg、６当量）を加え、次いでエ
タノール中過剰（１２当量）のＮａＯＥｔを加えた。反
応物をアルゴン下４日間還流した。減圧下で蒸発させた
後、生成物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１０ml）に溶解し、水（１
０ml）で３回抽出し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で乾燥させ、減圧
下蒸発させた。精製（方法Ｂ）次いでジオキサン（１０
ml）からの凍結乾燥により標題化合物２０mg（１５％）
を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝８．４８分、純度９８．６％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：８７０（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 分析：Ｃ₄₇Ｈ₆₅Ｎ₇ Ｏ₈ ・２Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ に対する計
算値． Ｎ８．９２；Ｃ５６．８０；Ｈ６．２８ 実測値Ｎ９．１０；Ｃ５７．３５；Ｈ６．６６

【０１２６】実施例５１ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
アラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリル〕 標題ペプチドを３つの工程より製造した。その第１は、
作業を遂行するためのベックマンモデル９９０Ｂペプチ
ド合成装置を用いて、“エリクソン及びメリフィール
ド、タンパク質、第３版、２：２５７〜５２７、１９７
６”に記載されたように、標準的固相法により、一次配
列を調製した（段階Ａ）。 第２は、一次ペプチドを固体レジン支持体から開裂した
（段階Ｂ）。 第３は、一次ペプチドを環化し、精製した（段階Ｃ）。

【０１２７】段階１：Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリル−Ｏ−レジン 出発ポリマーは２％架橋ポリスチレン−ジビニルベンゼ
ン（２．５ミリモル、１．９２ｇ）に対してエステル化
されたＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏであった。Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−
Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ及びＬ−ＩｌｅのＮ〔α〕−Ｂｏｃ
誘導体をジイソプロピルカルボジイミドを用いて、当量
の添加された１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレ
ートと結合させた。Ｂｏｃ保護基を４０％トリフルオロ
酢酸で除去した。操作を以下の計画に従って行った。

【０１２８】 ２．５ミリモルについての操作段階の計画 段階 溶媒／試薬 容量（ml） 混合時間（分） カップリング計画１ １ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ６×５０ ２ ２ ４０％ＴＦＡ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中 １×５０ ２ ０．５％エタンジチオール ３ ４０％ＴＦＡ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中 １×５０ ２５ ０．５％エタンジチオール ４ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ３×５０ ２ ５ ＤＭＦ中１０％ＴＥＡ ２×５０ ５ ６ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ３×５０ ２ ７ ＤＭＦ ３×５０ ２ ８ Ｂｏｃ−アミノ酸、 １：１ＤＭＦ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中ＨＢＴ ４０ ５ ９ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中１．０ＭＤＩＣＩ １５ １８０ １０ ＤＭＦ １×５０ ２ １１ ＭｅＯＨ ２×５０ ２ １２ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １×５０ ２ 完全に調製されたレジン−ペプチドを、上記計画中１〜
４の段階により脱保護した（Ｄ−Ｐｈｅ残基上のＢｏｃ
の除去）。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で最終的に洗浄した後、レジン
ペプチドを乾燥させた。

【０１２９】段階２：Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリン Ａからのレジンペプチドをアニソール２ml中で膨張させ
た。反応容器を液体窒素浴に沈め、反応容器は１Ｔｏｒ
ｒまで空気を抜かれた。液体ＨＦ（４０ml）が反応容器
中へ凝縮され、次いで０℃まで加温された。０℃で１時
間攪拌後、全ての揮発性材料を液体窒素冷却トラップへ
蒸留された。残りの固体をエチルエーテルに懸濁し、ロ
過した。ロ紙上のケーキを酢酸−水混合液に再懸濁し、
再度ロ過した。ロ液を、酢酸の濃度が約１０％容量にな
るまで、水で希釈した。得られた溶液を次いで凍結乾燥
した。この方法により、段階Ａからのレジンペプチドよ
り、標題化合物９５３mgを得た。

【０１３０】段階３：ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ
−イソロイシル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 段階Ｂからのペプチド４００mgを含むＤＭＦ２００mlの
溶液へ、０℃でＤＰＰＡ １．４５ml及び炭酸水素ナト
リウム７６０mgを加えた。得られた懸濁物を０℃で１６
時間攪拌した。反応混合物をロ過し、ロ液を水５０mlで
希釈し、十分量の分析的グレードの混合−基体レジン
（バイオラッド、ＡＧ５０１−Ｘ８（Ｃ）、２０〜５０
メッシュ）でその青色が１時間持続するように処理し
た。反応混合物をロ過し、溶媒を減圧下除去した。残渣
をＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）し、溶媒和化した白色固体の
標題化合物１１２mgを得た。ｍ．ｐ．３０４〜３０７℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝１９．１５分、２１０nMで９
９．９％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）により、標題化合物の構造及
び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：６４７（Ｍ⁺ ＋Ｈ），６６９（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） 元素分析：Ｃ₃₅Ｈ₄₆Ｎ₆ Ｏ₆ ・０．７５Ｈ₂ Ｏに対する
計算値 Ｃ６３．６６；Ｈ７．２５；Ｎ１２．７３ 実測値Ｃ６３．６９；Ｈ６．８６；Ｎ１２．６１

【０１３１】実施例５２ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
プロリル−Ｌ−プロリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｐ
ｒｏ、Ｌ−Ｐｒｏ及びＮ−メチル−Ｄ−ＰｈｅのＮ
〔α〕−Ｂｏｃ誘導体を用いて行い、標題化合物を合成
し、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により、分析的に純粋な形
とした。 ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝２３．８２分、２１０nMで＞
９９％純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 アミノ酸分析：Ｐｒｏ３（２．７７）、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈ
ｅ（０．９９）、Ｉｌｅ（０．８５）

【０１３２】実施例５３ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｐ
ｒｏ及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕−Ｂｏｃ誘導体を用いて
行い、標題化合物を合成し、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）に
より分析的に純粋な形とした。 ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝２０．７０分、２１０nMで９
９％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクルにより、標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：６９９（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７２１（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） アミノ酸分析：Ｐｈｅ２（１．００）、Ｐｒｏ３（１．
０２）、Ｉｌｅ（０．９７）．

【０１３３】実施例５４ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｎ−
メチル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｎ−メ
チル−Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｌ−Ａｌａ及びＬ−Ｐ
ｒｏのＮ〔α〕−Ｂｏｃ誘導体を用いて行い、標題化合
物を合成し、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により、分析的に
純粋な形とした。 ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝１８．４６分、２１０nMで９
９％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：６７５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） アミノ酸分析：Ｐｈｅ２（１．００）、Ｐｒｏ（１．０
０）、Ｉｌｅ（０．９４２）

【０１３４】実施例５５ ｃ−〔Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−イソロイシル
−Ｄ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−シ
クロヘキシル−Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、及びＬ−Ｐｒｏの
Ｎ〔α〕−Ｂｏｃ誘導体を用いて行い、標題化合物を合
成し、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形
とした。 ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝２２．８６分、２１０nMで９
９％純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７０５（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７２７（Ｍ⁺ ＋
Ｈ） アミノ酸分析：Ｐｒｏ３（１．００）、Ｐｈｅ（１．０
０）、Ｉｌｅ（０．９４）

【０１３５】実施例５６ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−シクロヘキシルアラ
ニル−Ｄ−プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−シクロヘキシル
−Ａｌａ、Ｄ−Ｐｒｏ、及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕−Ｂ
ｏｃ誘導体を用いて行い、標題化合物を合成し、ＨＰＬ
Ｃ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。ｍ．
ｐ．８０〜９７℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝２４．９４分、２１０nMで９
９％純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７３９（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７６１（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） 元素分析：Ｃ₄₂Ｈ₅₄Ｎ₆ Ｏ₆ ・０．０５Ｈ₂ Ｏ・０．５
ＴＦＡに対する計算値 Ｃ６４．８１；Ｈ６．９１；Ｎ１０．５５ 実測値Ｃ６４．７８；Ｈ６．８４；Ｎ１０．５５

【０１３６】実施例５７ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−α−グルタミニル−グリ
シル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−α−Ｇｌｎ、Ｇ
ｌｙ、Ｉｌｅ、Ｄ−Ｐｒｏ及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕−
Ｂｏｃ誘導体を用いて行い、標題化合物を合成し、ＨＰ
ＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。
ｍ．ｐ．３０５〜３２５℃ ＨＰＬＣ（方法Ｉ）ＲＴ＝１１．０５分、２１０nMで９
９．８１％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：６４０（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₄₅Ｎ₇ Ｏ₇ ・０．２５Ｈ₂ Ｏ・０．４
ＴＦＡに対する計算値 Ｃ５７．１０；Ｈ６．７１；Ｎ１４．２１ 実測値Ｃ５７．１４；Ｈ６．７６；Ｎ１４．１２

【０１３７】実施例５８ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−システイニル（Ａｃｍ）
−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｙｓ（Ａｃ
ｍ）、Ｉｌｅ、Ｄ−Ｐｒｏ、及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕
−Ｂｏｃ誘導体を用いて行い、標題化合物を合成し、Ｈ
ＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。
ｍ．ｐ．８０〜９７℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝１７．７９分、２１０nMで９
９％純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７２６（Ｍ⁺ ） 元素分析：Ｃ₃₆Ｈ₅₁Ｎ₇ Ｏ₇ Ｓ・０．８Ｈ₂ Ｏ・１．２
ＴＦＡに対する計算値 Ｃ５２．５８；Ｈ６．１８；Ｎ１１．１８ 実測値Ｃ５２．６０；Ｈ６．１５；Ｎ１１．１８

【０１３８】実施例５９ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−システイニル（Ｂｚｌ）
−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｙｓ（Ｂｚ
ｌ）、Ｉｌｅ、Ｄ−Ｐｒｏ及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕−
Ｂｏｃ誘導体を用いて行い、標題化合物を合成し、ＨＰ
ＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。
ｍ．ｐ．７２〜８８℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝２４．１８分、２１０nMで９
７．５％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７４５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₄₀Ｈ₅₂Ｎ₆ Ｏ₆ Ｓ・１．０Ｈ₂ Ｏ・０．７
ＴＦＡに対する計算値 Ｃ５９．００；Ｈ６．５４；Ｎ９．９７ 実測値Ｃ５９．０２；Ｈ６．５８；Ｎ９．８６

【０１３９】実施例６０ ｃ−〔Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−
プロリル−Ｄ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−
プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｐ
ｒｏ及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕−Ｂｏｃ誘導体を用いて
行い、標題化合物を合成し、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）に
より分析に純粋な形とした。 ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝２２．９４分、２１０nMで１
００％純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：６９９（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₃₉Ｈ₅₉Ｎ₆ Ｏ₆ ・１．３５Ｈ₂ Ｏ・０．３
５ＴＦＡに対する計算値 Ｃ６２．３４；Ｈ７．０２；Ｎ１０．９９ 実測値Ｃ６２．３５；Ｈ７．０１；Ｎ１１．１４

【０１４０】実施例６１ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−スレオニニル（Ｂｚｌ）
−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｂｚ
ｌ）、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｐｒｏ及びＬ−ＰｒｏのＮ
〔α〕−Ｂｏｃ誘導体を用いて行い、標題化合物を合成
し、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形と
した。 ＨＰＬＣ（方法Ｉ）ＲＴ＝１７．４６分、２１０nMで９
８．５１％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７４３（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₄₁Ｈ₅₄Ｎ₆ Ｏ₇ ・０．４Ｈ₂ Ｏ・０．４Ｔ
ＦＡに対する計算値 Ｃ６３．０９；Ｈ６．９９；Ｎ１０．５６ 実測値Ｃ６３．０５；Ｈ６．９６；Ｎ１０．６４

【０１４１】実施例６２ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−スレオニニル−Ｌ−プロ
リル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｉ
ｌｅ、Ｄ−Ｐｒｏ及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕−Ｂｏｃ誘
導体を用いることにより行い、標題化合物を合成し、Ｈ
ＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。
ｍ．ｐ．１８２〜１８８℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝１６．９分、２１０nMで９
９．７４％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：６５３（Ｍ⁺ ＋Ｈ），６７５（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） 元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₄₈Ｎ₆ Ｏ₇ ・１．３５Ｈ₂ Ｏ・０．７
ＴＦＡに対する計算値 Ｃ５６．１７；Ｈ６．８４；Ｎ１１．１０ 実測値Ｃ５６．１６；Ｈ６．８１；Ｎ１１．２６

【０１４２】実施例６３ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルグリシル−
Ｄ−プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｇ、Ｌ−Ｐ
ｈｅ、Ｄ−Ｐｒｏ及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕−Ｂｏｃ誘
導体を用いて行い、標題化合物を合成し、ＨＰＬＣ精製
（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。ｍ．ｐ．１
３５〜１６０℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝２０．４０分、２１４nMで９
９％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７１９（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７４１（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） 元素分析：Ｃ₄₁Ｈ₄₆Ｎ₆ Ｏ₆ ・０．４５Ｈ₂ Ｏ・０．７
ＴＦＡに対する計算値 Ｃ６３．１２；Ｈ５．９５；Ｎ１０．４２ 実測値Ｃ６３．１３；Ｈ５．９６；Ｎ１０．４３

【０１４３】実施例６４ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｄ−プロ
リル−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｒｏ及びＬ−
ＰｒｏのＮ〔α〕−Ｂｏｃ誘導体を用いて行い、標題化
合物を合成し、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に
純粋な形とした。ｍ．ｐ．７０〜８０℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝１９．５２分、２１４nMで９
７％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：６８３（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７０６（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） 元素分析：Ｃ₃₅Ｈ₄₆Ｎ₆ Ｏ₆ ・０．７５Ｈ₂ Ｏに対する
計算値． Ｃ６３．６６；Ｈ７．２５；Ｎ１２．７３ 実測値Ｃ６３．６９；Ｈ６．８６；Ｎ１２．６１

【０１４４】実施例６５ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
シクロヘキシルグリシル−Ｌ−シクロヘキシルグリシル
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｃ
ｈＧｌｙ、Ｌ−ＣｈＧｌｙ Ｄ−Ｐｒｏ、及びＬ−Ｐｒ
ｏのＮ〔α〕−Ｂｏｃ誘導体を用いて行い、標題化合物
を合成しＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な
形とした。ｍ．ｐ．３４５〜３５３℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝３３．７７分、２１４nMで９
６％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７８３（Ｍ⁺ ＋Ｈ），８０５（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） 元素分析：Ｃ₄₅Ｈ₆₂Ｎ₆ Ｏ₆ ・０．５５ＣＨＣｌ₃ に対
する計算値． Ｃ６４．４６；Ｈ７．４３；Ｎ９．９０ 実測値Ｃ６４．６３；Ｈ７．３２；Ｎ９．９８

【０１４５】実施例６６ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−α−グルタミニル−グリ
シル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｇｌ
ｙ、Ｄ−α−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｐｒｏ及びＬ−ＰｒｏのＮ
〔α〕−Ｂｏｃ誘導体を用いて行い標題化合物を合成
し、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形と
した。ｍ．ｐ．１６８〜１７５℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝９．３４分、２１４nMで９９
％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：６４０（Ｍ⁺ ＋Ｈ），６６２（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） 元素分析：Ｃ₄₅Ｈ₆₂Ｎ₆ Ｏ₆ ・０．５５ＣＨＣｌ₃ に対
する計算値． Ｃ５５．６４；Ｈ６．８２；Ｎ１３．９３ 実測値Ｃ５５．６５；Ｈ６．７７；Ｎ１４．０６

【０１４６】実施例６７ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−シクロヘキシルグリ
シル−Ｄ−プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−ＣｈＧｌｙ、Ｄ
−Ｐｒｏ及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕−Ｂｏｃ誘導体を用
いて行い標題化合物を合成し、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）
により分析的に純粋な形とした。ｍ．ｐ．３２５〜３２
８℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝２５．１４分、２１４nMで９
９％純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７２５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₄₁Ｈ₅₁Ｎ₆ Ｏ₆ ・１．０Ｈ₂ Ｏ・０．２Ｔ
ＦＡに対する計算値 Ｃ６５．０２；Ｈ７．０１；Ｎ１０．９９ 実測値Ｃ６４．９９；Ｈ６．９８；Ｎ１０．９９

【０１４７】実施例６８ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−α−グルタミニル−Ｌ−
プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、α−Ｇ
ｌｎ、Ｄ−Ｐｒｏ及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕−Ｂｏｃ誘
導体を用いて行い標題化合物を合成し、ＨＰＬＣ精製
（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。ｍ．ｐ．１
２７〜１３８℃ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝１５．２６
分、２１４nMで９９％純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：６８０（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₃₅Ｈ₄₉Ｎ₇ Ｏ₇ ・２．２Ｈ₂ Ｏ・０．２５
ＴＦＡに対する計算値 Ｃ５７．００；Ｈ７．２３；Ｎ１３．１１ 実測値Ｃ５７．００；Ｈ７．２２；Ｎ１３．１８

【０１４８】実施例６９ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ヒスチジニル−Ｌ−ヒスチジニル−Ｄ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−プロリル〕 段階１ ：Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ヒスチジニル−Ｌ−ヒスチジニル−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリル−Ｏ−レジン 実施例５１段階Ａの方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、
Ｄ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）、Ｌ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）、Ｄ−Ｐ
ｒｏ及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕−Ｂｏｃ誘導体を用いて
行い、標題化合物を合成した。Ｂｏｃ保護基を、実施例
５１、段階１に記載のように除去した。ＤＮＰ保護基
を、以下の操作に従ってペプチドレジンから除去した。

【０１４９】 ２．５ミリモルについての操作段階の計画 段階 溶媒／試薬 容量（ml） 混合時間（分） ＤＮＰ除去計画２ １ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １×５０ ２ ２ ＤＭＦ中１０％ フェニルチオール １×５０ ２５ ３ ＤＭＦ １×５０ ２ ４ ＭｅＯＨ ２×５０ ２ ５ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ２×５０ ２ ６ ＭｅＯＨ ２×５０ ２ ７ ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ２×５０ ２ 最終のレジン−ペプチドを乾燥し、乾燥メタノール４０
mlに懸濁した。

【０１５０】段階２：Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−ヒスチジニル−Ｌ−ヒスチジニル−Ｄ−
フェニルアラニル−Ｌ−プロリンメチルエステル 上記段階１で調製された懸濁液へ、トリエチルアミン１
０mlを加え、反応混合物を、乾燥窒素雰囲気下で１８時
間攪拌した。反応混合物をロ過し、ロ液をを減圧下濃縮
し、クルードメチルエステルを得、これを精製せずに直
接次の段階に使用した。

【０１５１】段階３：ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ
−イソロイシル−Ｄ−ヒスチジニル−Ｌ−ヒスチジニル
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 クルードメチルエステルを、メタノール−水−トリエチ
ルアミン（１：１：０．５ｖ／ｖ）の混合物１００mlに
溶解し、１８時間攪拌した。溶液を減圧下蒸発させクル
ード生成物に対して、実施例５１、段階３に記載された
のと同様の環化及び精密な操作を行った。標題化合物
を、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形で
得た。ｍ．ｐ．２５０〜２７４℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝１３．１９分、２１４nMで９
７．３３％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７７９（Ｍ⁺ ＋Ｈ） アミノ酸分析：Ｐｈｅ２（１．００）；Ｐｒｏ（１．０
１）、Ｈｉｓ２（１．０１）；Ｉｌｅ０．９９

【０１５２】実施例７０ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
フェニルグリシニル−Ｌ−フェニルグリシニル−Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｐ
ｈｇ、Ｌ−Ｐｈｇ及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕−Ｂｏｃ誘
導体を用いて行い標題化合物を合成し、ＨＰＬＣ精製
（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。ｍ．ｐ．３
０５〜３１０℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝２６．５１分、２１４nMで９
９％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７９３（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₄₅Ｈ₅₀Ｎ₆ Ｏ₆ ・０．６Ｈ₂ Ｏ・１．１０
ＴＦＡに対する計算値 Ｃ６２．４９；Ｈ５．８１；Ｎ９．２６ 実測値Ｃ６２．５２；Ｈ５．８４；Ｎ９．０７

【０１５３】実施例７１ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
プロリル−Ｌ−トランス−ヒドロキシプロリル−Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−ト
ランス−Ｈｙｐ、Ｄ−Ｐｒｏ及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕
−Ｂｏｃ誘導体を用いて行い、標題化合物を合成し、Ｈ
ＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。
ｍ．ｐ．１０５〜１２０℃ ＨＰＬＣ（方法Ｉ）ＲＴ＝１４．１１分、２１４nMで９
８％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７１５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₃₉Ｈ₅₀Ｎ₆ Ｏ₇ ・０．５Ｈ₂ Ｏ・０．８Ｔ
ＦＡに対する計算値 Ｃ５９．８２；Ｈ６．４１；Ｎ１０．３１ 実測値Ｃ５９．８２；Ｈ６．４２；Ｎ１０．４０

【０１５４】実施例７２ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−（Ｏ−ベンジル）−
スレオニニル−Ｄ−プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｔｈｒ−（Ｂｚ
ｌ）、Ｄ−Ｐｒｏ及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕−Ｂｏｃ誘
導体を用いて行い、標題化合物を合成し、ＨＰＬＣ精製
（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。 ＨＰＬＣ（方法Ｉ）ＲＴ＝１７．５５分、２１４nMで９
９％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７７７（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₄₄Ｈ₅₂Ｎ₆ Ｏ₇ ・０．８５Ｈ₂ Ｏ・１．１
５ＴＦＡに対する計算値 Ｃ６０．２２；Ｈ５．９９；Ｎ９．１０ 実測値Ｃ６０．２３；Ｈ５．９９；Ｎ９．２０

【０１５５】実施例７３ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−スレオニニル−Ｄ−
プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリル〕 無水エタノール１００mlへ、保護ペプチドｃ−〔Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−（Ｏ−ベンジル）−スレオニニル
−Ｄ−プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリル〕１００mg及び氷酢酸２滴を加えた。溶
液を１０％パラジウム／炭素触媒５０mgで処理し、得ら
れた懸濁物を、５５psi で６時間パー(Parr)装置上で水
素化した。反応混合物をセライトを通してロ過し、ロ液
を真空下濃縮して、クルード生成物を得、これをＨＰＬ
Ｃ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。 ＨＰＬＣ（方法Ｉ）ＲＴ＝１７．９８分、２１４nMで９
７％純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：６８７（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₆ Ｏ₇ ・１．１Ｈ₂ Ｏ・０．７５
ＴＦＡに対する計算値． Ｃ５８．３７；Ｈ６．２３；Ｎ１０．６１ 実測値Ｃ５８．３５；Ｈ６．２２；Ｎ１０．６８

【０１５６】実施例７４ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−プロリル−Ｌ−シス−ヒドロキシプロリル−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｐ
ｒｏ、シス−Ｌ−Ｈｙｐ及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕−Ｂ
ｏｃ誘導体を用いて行い、標題化合物を合成し、ＨＰＬ
Ｃ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。ｍ．
ｐ．１２６〜１２８℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝２０．８０分、２１４nMで９
８％純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７１５（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７３７（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） 元素分析：Ｃ₃₉Ｈ₅₀Ｎ₆ Ｏ₇ ・０．６５Ｈ₂ Ｏ・０．４
５ＴＦＡに対する計算値 Ｃ６１．６０；Ｈ６．７１；Ｎ１０．８０ 実測値Ｃ６１．６２；Ｈ６．６６；Ｎ１０．８９

【０１５７】実施例７５ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−プロリル−シス−Ｄ−ヒドロキシプロリル−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｐ
ｒｏ、シス−Ｄ−Ｈｙｐ及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕−Ｂ
ｏｃ誘導体を用いて行い、標題化合物を合成し、ＨＰＬ
Ｃ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。ｍ．
ｐ．１３０〜１３４℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝２１．０７分、２１４nMで９
９％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７１５（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７３７（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） 元素分析：Ｃ₃₉Ｈ₅₀Ｎ₆ Ｏ₇ ・０．９５Ｈ₂ Ｏ・０．６
０ＴＦＡに対する計算値 Ｃ６０．３２；Ｈ６．６１；Ｎ１０．５０ 実測値Ｃ６０．３０；Ｈ６．６５；Ｎ１０．５１

【０１５８】実施例７６ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｄ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂ
ｚ）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｐ
ｉｐ、Ｄ−Ｐｉｐｅ（４−Ｃｂｚ）及びＬ−ＰｒｏのＮ
〔α〕−Ｂｏｃ誘導体を用いて行い、標題化合物を合成
し、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形と
した。ｍ．ｐ．２９５℃（分解） ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝２８．４９分、２１４nMで９
７％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：８６３（Ｍ⁺ ＋Ｈ），８８５（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） アミノ酸分析：Ｐｈｅ２（１．０２３）、Ｐｒｏ（１．
００）、Ｉｌｅ（０．９８４） 元素分析：Ｃ₄₈Ｈ₅₉Ｎ₇ Ｏ₈ ・０．５Ｈ₂ Ｏ・１．２５
ＴＦＡに対する計算値 Ｃ５９．８４；Ｈ６．０９；Ｎ９．６７ 実測値Ｃ５９．８５；Ｈ６．２５；Ｎ９．２９

【０１５９】実施例７７ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂ
ｚ）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の方法を、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｐ
ｉｐ、Ｌ−Ｐｉｐｅ（４−Ｃｂｚ）及びＬ−ＰｒｏのＮ
〔α〕−Ｂｏｃ誘導体を用いて行い、標題化合物を合成
し、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形と
した。ｍ．ｐ．１１７〜１１９℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝２９．１７分、２１４nMで＞
９６％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：８６３（Ｍ⁺ ＋Ｈ），８８５（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） 元素分析：Ｃ₄₈Ｈ₅₉Ｎ₇ Ｏ₈ ・０．５Ｈ₂ Ｏ・１．２５
ＴＦＡに対する計算値． Ｃ５９．８４；Ｈ６．０９；Ｎ９．６７ 実測値Ｃ５９．８５；Ｈ６．２５；Ｎ９．２９

【０１６０】実施例７８ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｄ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｄ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂ
ｚ）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕（２００
mg）を、無水エタノール４０mlに溶解し、氷酢酸２滴及
び１０％Ｐｄ／Ｃ触媒５０mgで処理した。得られた懸濁
物をパー装置において７時間水素化し、ロ過し、濃縮乾
固した。残渣材料をＨＰＬＣ（方法Ｃ）により分析的に
純粋な形にした。ｍ．ｐ．２６４〜２８０℃ ＨＰＬＣ（方法Ｉ）ＲＴ＝１２．４６分、２１４nMで＞
９９％純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７２８（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７５０（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） 元素分析：Ｃ₄₂Ｈ₅₄Ｎ₇ Ｏ₈ ・１．９５Ｈ₂ Ｏ・１．０
５ＴＦＡに対する計算値 Ｃ５３．１３；Ｈ５．９６；Ｎ９．８４ 実測値Ｃ５２．８９；Ｈ５．５８；Ｎ１０．２３

【０１６１】実施例７９ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂｚ）−Ｌ−ピペラジ
ン−２−イル（４Ｃｂｚ）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ
−プロリル〕 標題化合物を、以下のわずかの変更を加える以外、実施
例１、段階１〜６記載のように製造した。わずかな変更
とは、ＰＡＭレジンをメリフィールドレジンに置き換え
ること、ＢＯＰをＤＣＣに置き換えること、Ｄ−（Ｎ
〔α〕−Ｍｅ）ＰｈｅをＤ−Ｐｈｅに置き換えること、
及びＬ−及びＤ−ＰｉｐをそれぞれＬ−及びＤ−Ｐｉｐ
ｅ（４−Ｃｂｚ）に置き換えることである。完全に結合
したペプチド−レジン（＠２ミリモル）を、乾燥メタノ
ール３００mlに懸濁し、トリエチルアミン３０mlで処理
した。得られた懸濁物を、窒素雰囲気下１８時間攪拌し
た。次いで、反応混合物をロ過し、ロ液を減圧下蒸発さ
せ、メチルエステル（１．９３ｇ）を得た。これを精製
することなく、メタノール−水−トリエチルアミン
（２：２：１、ｖ／ｖ）の混合物２００mlに溶解し、２
３℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下ロート蒸発(r
otoevaporation) させ、クルード生成物を実施例５１、
段階３に記載のように、環化した。実施例５１、段階３
と同一の精密な操作及び精製により、全収量１０％で分
析的生成物で得た。ｍ．ｐ．１３５〜１４０℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）ＲＴ＝２９．８８分、２１４nMで＞
９６％純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：９９７（Ｍ⁺ ） 元素分析：Ｃ₅₅Ｈ₆₄Ｎ₈ Ｏ₁₀・０．４ＴＦＡに対する計
算値 Ｃ６４．２７；Ｈ６．２３；Ｎ１０．７５ 実測値Ｃ６４．３６；Ｈ６．０８；Ｎ１０．６１

【０１６２】実施例８０ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペラジン−２−イル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 炭素上２０％パラジウムヒドロキシド触媒を、炭素上１
０％パラジウム触媒に代えて使用すること以外、実施例
７３における方法を用いて、標題化合物をｃ−〔Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ−ピペラジン
−２−イル（４−Ｃｂｚ）−Ｌ−ピペラジン−２−イル
（４−Ｃｂｚ）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル〕から得た。標題化合物を、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）
により分析的に純粋な形として得た。ｍ．ｐ．２２５〜
２３０℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）２１４nMで９８．４９％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７２９（Ｍ⁺ ） 元素分析： Ｃ₃₉Ｈ₅₂Ｎ₈ Ｏ₁₀・２．３５Ｈ₂ Ｏ・３．４ＴＨＦに対
する計算値 Ｃ４７．４６；Ｈ５．２３；Ｎ９．６７ 実測値Ｃ４７．４７；Ｈ５．２４；Ｎ９．６２

【０１６３】実施例８１ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂ
ｚ）−Ｄ−ヒスチジニル−Ｌ−プロリル〕 実施例１における方法により、Ｄ−（ＤＮＰ）−Ｈｉ
ｓ、Ｌ−Ｐｉｐｅ（４−Ｃｂｚ）、Ｄ−Ｐｉｐ、Ｌ−Ｉ
ｌｅ及びＤ−ＰｈｅのＦｍｏｃ誘導体を用いて、標題化
合物をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−（メリフィールド）−レジ
ン（１ミリモル）から得た。段階７においては、完全に
結合したペプチド−レジンをメタノール１０ml及び９５
％ヒドラジン１０mlよりなる溶液に懸濁する工程にモデ
ィファイされた。得られた懸濁物を周囲温度で２時間攪
拌し、ロ過し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールに再
溶解し、再度濃縮した。次いで、クルードヒドラジド生
成物（微量のヒドラジンを含む）をメタノール（＠１０
ml）に溶解し、方法Ｃにより精製した。生成物（保持時
間＠４５分）を凍結乾燥し、実施例１の段階８の操作を
行った。標題化合物を、ＨＰＬＣ精製（方法Ｄ）により
分析的に純粋な形とした。 ＨＰＬＣ（方法Ｉ）１３．８４分、２１４nMで＞９９％
純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：８５２（Ｍ⁺ ＋Ｈ），８７４（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） アミノ酸分析：Ｉｌｅ（０．９３）、Ｐｈｅ（１．０
０）、Ｈｉｓ（０．９９６）、Ｐｒｏ（１．００） 元素分析： Ｃ₄₅Ｈ₅₇Ｎ₉ Ｏ₈ ・１．２５ＥｔＯＡｃ・０．７Ｈ₃ Ｐ
Ｏ₄ に対する計算値 Ｃ５８．２６；Ｈ６．７６；Ｎ１２．２３ 実測値Ｃ５８．２３；Ｈ６．９３；Ｎ１２．２４

【０１６４】実施例８２ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｄ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂ
ｚ）−Ｄ−ヒスチジニル−Ｌ−プロリル〕 実施例８１における方法により、Ｄ−Ｐｉｐｅ（４−Ｃ
ｂｚ）、Ｄ−（ＤＮＰ）−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｐｉｐ、Ｌ−Ｉ
ｌｅ及びＤ−ＰｈｅのＦｍｏｃ誘導体を用いて、標題化
合物をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−（メリフィールド）−レジ
ン（１ミリモル）から得た。標題化合物を、ＨＰＬＣ精
製（方法Ｄ）により分析的に純粋な形とした。 ＨＰＬＣ（方法Ｉ）１４．０７分、２１４nMで＞９５％
純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：８５２（Ｍ⁺ ＋Ｈ），８７４（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） 元素分析： Ｃ₄₅Ｈ₅₇Ｎ₉ Ｏ₈ ・１．０ＥｔＯＡｃ・０．５５Ｈ₃ Ｐ
Ｏ₄ に対する計算値． Ｃ５９．２０；Ｈ６．７６；Ｎ１２．６８ 実測値Ｃ５９．３２；Ｈ６．６２；Ｎ１２．６７

【０１６５】実施例８３ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペラジン−２−イル−（４−Ｃｂｚ）−Ｌ−ピペコ
リル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例８１における方法により、Ｌ−Ｐｉｐｅ（４−Ｃ
ｂｚ）、Ｌ−Ｐｉｐ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−Ｐｒｏ及びＤ−
ＰｈｅのＦｍｏｃ誘導体を用いて、標題化合物をＢｏｃ
−Ｌ−Ｐｒｏ−（メリフィールド）−レジン（１ミリモ
ル）から得た。標題化合物をＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）に
より分析的に純粋な形とした。ｍ．ｐ．１１０〜１２７
℃ ＨＰＬＣ（方法Ｉ）１６．４３分、２１４nMで＞９５％
純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：８６２（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析： Ｃ₄₈Ｈ₅₉Ｎ₇ Ｏ₈ ・１．３５Ｈ₂ Ｏ・１．１０ＴＦＡに
対する計算値． Ｃ５９．５９；Ｈ６．２６；Ｎ９．６９ 実測値Ｃ５９．５８；Ｈ６．２３；Ｎ９．９６

【０１６６】実施例８４ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペラジン−２−イル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリル〕 炭素上２０％パラジウムヒドロキシド触媒を、炭素上１
０％パラジウム触媒に代えて使用する以外、実施例７３
における方法により標題化合物を得た。標題化合物を、
ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とし
た。ｍ．ｐ．１６８〜１８８℃ ＨＰＬＣ（方法Ｉ）１２．６２分、２１４nMで＞９７．
６％純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７２８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析： Ｃ₄₀Ｈ₅₃Ｎ₇ Ｏ₆ ・１．５５Ｈ₂ Ｏ・１．６５ＴＦＡに
対する計算値． Ｃ５５．０９；Ｈ６．１７；Ｎ１０．３９ 実測値Ｃ５５．０８；Ｈ６．０８；Ｎ１０．７７

【０１６７】実施例８５ ｃ−〔フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ−ピ
ペラジン−２−イル（４−Ｃｂｚ）−Ｄ−ピペラジン−
２−イル（４−Ｃｂｚ）−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 Ｆｍｏｃ−Ｄ−ＰｈｅをＦｍｏｃ−Ｎ〔α〕−メチル−
Ｄ−Ｐｈｅに代え、Ｆｍｏｃ−Ｌ−ピペラジン−２−イ
ル（４−Ｃｂｚ）をＦｍｏｃ−Ｄ−ピペラジン−２−イ
ル（４−Ｃｂｚ）に代えること以外、実施例７９に記載
のごとく、標題化合物の製造が行われた。標題化合物
を、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋なもの
とした。最終生成物を、ジオキサンから凍結乾燥した。
ｍ．ｐ．６５〜７０℃ ＨＰＬＣ（方法Ｉ）２０．２１分、２１０nMで＞９９％
純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：１０１２（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析： Ｃ₅₆Ｈ₆₆Ｎ₈ Ｏ₁₀・１．５Ｃ₄ Ｈ₈ Ｏ₂ ・０．７５ＴＦ
Ａに対する計算値 Ｃ６２．０６；Ｈ６．４６；Ｎ９．１２ 実測値Ｃ６２．０４；Ｈ６．５３；Ｎ９．２１

【０１６８】実施例８６ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペラジン−２−イル−（４−Ｃｂｚ）−Ｌ−ピペラ
ジン−２−イル（４−Ｃｂｚ）−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチ
ル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕
Ｆｍｏｃ−Ｄ−ＰｈｅをＦｍｏｃ−Ｎ〔α〕−メチル−
Ｄ−Ｐｈｅに代えること以外実施例７９のごとく標題化
合物の製造を行った。標題化合物を、ＨＰＬＣ精製（方
法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。ｍ．ｐ．１３１
〜１４４℃ ＨＰＬＣ（方法Ｉ）２１．０７分、２１０nMで＞９４％
純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：１０１２（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析： Ｃ₅₆Ｈ₆₆Ｎ₈ Ｏ₁₀・１．２５Ｈ₂ Ｏ・１．４０ＴＦＡに
対する計算値 Ｃ５９．１８；Ｈ５．９０；Ｎ９．３９ 実測値Ｃ５９．１６；Ｈ５．８９；Ｎ９．４８

【０１６９】実施例８７ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリル〕 炭素上２０％パラジウムヒドロキシド触媒を炭素上１０
％パラジウム触媒に代えて使用する以外、実施例７３に
おける方法により、標題化合物をｃ−〔Ｄ−トリプトフ
ァニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピ
ペラジン−２−イル−（４−Ｃｂｚ）−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリル〕から得た。標題化合物を、ＨＰ
ＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。
ｍ．ｐ．１９７〜２１０℃ ＨＰＬＣ（方法Ｉ）１１．８９分、２１０nMで＞９８．
５％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の存在及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７６７（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₄₂Ｈ₅₄Ｎ₈ Ｏ₆ ・１．９ＴＦＡに対する計
算値 Ｃ５５．９２；Ｈ５．７３；Ｎ１１．３９ 実測値Ｃ５５．９０；Ｈ５．７２；Ｎ１１．４３

【０１７０】実施例８８ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−トリプ
トファニル−Ｌ−プロリル〕 炭素上２０％パラジウムヒドロキシド触媒を炭素上１０
％パラジウム触媒に代えて使用する以外、実施例７３に
おける方法により、標題化合物を、ｃ−〔Ｄ−トリプト
ファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−
ピペラジン−２−イル−（４−Ｃｂｚ）−Ｄ−トリプト
ファニル−Ｌ−プロリル〕から得た。標題化合物をＨＰ
ＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形とした。
ｍ．ｐ．２００〜２２０℃ ＨＰＬＣ（方法Ｉ）１３．３０分、２１０nMで＞９７．
７％純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：８０６（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析： Ｃ₄₂Ｈ₅₄Ｎ₈ Ｏ₆ ・２．１５ＴＦＡ・０．３Ｈ₂ Ｏに対
する計算値． Ｃ５４．９０；Ｈ５．５１；Ｎ１１．９３ 実測値Ｃ５４．９０；Ｈ５．５２；Ｎ１１．８４

【０１７１】実施例８９ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂ
ｚ）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例１における方法により、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｌ−Ｉｌ
ｅ、Ｄ−Ｐｉｐ、Ｌ−（４−Ｃｂｚ）−Ｐｉｐｅ、及び
Ｄ−ＰｈｅのＦｍｏｃ誘導体を用いて、標題化合物を、
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−（メリフィールド）−レジン（１
ミリモル）から得た。段階７においては、完全に結合し
たペプチド−レジンをメタノール１０ml及び９５％ヒド
ラジン１０mlよりなる溶液に懸濁する工程においてモデ
ィファイされた。得られた懸濁物を周囲温度で２時間攪
拌し、ロ過し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールに再
溶解し、再び濃縮した。クルードヒドラジド生成物（微
量のヒドラジンを含む）を、次いで、メタノール（＠１
０ml）に溶解し、方法Ｃにより精製した。生成物を集
め、凍結乾燥し、実施例１の段階８の操作を行った。標
題化合物を、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純
粋な形とした。ｍ．ｐ．１１６〜１４０℃ ＨＰＬＣ（方法Ｉ）１７．３２分、２１０nMで＞９４．
５％純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：９０１（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析： Ｃ₅₀Ｈ₆₀Ｎ₈ Ｏ₈ ・１．２ＴＦＡ・１．１Ｈ₂ Ｏに対す
る計算値 Ｃ５９．５０；Ｈ６．０４；Ｎ１０．５９ 実測値Ｃ５９．５２；Ｈ６．０５；Ｎ１０．６６

【０１７２】実施例９０ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｄ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂ
ｚ）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例１における方法により、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｌ−Ｉｌ
ｅ、Ｄ−Ｐｉｐ、Ｄ−（４−Ｃｂｚ）−Ｐｉｐｅ、及び
Ｄ−ＰｈｅのＦｍｏｃ誘導体を用いて、標題化合物をＢ
ｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−（メリフィールド）−レジン（１ミ
リモル）から得た。段階７においては、完全に結合した
ペプチド−レジンをメタノール１０ml及び９５％ヒドラ
ジン１０mlよりなる溶液に懸濁することにおいてモディ
ファイされた。得られた懸濁物を周囲温度で２時間攪拌
し、ロ過し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールに再懸
濁し、再び濃縮した。クルードヒドラジド生成物（微量
のヒドラジンを含む）を、次いで、メタノール（＠１０
ml）に溶解し、方法Ｃにより精製した。生成物を集め、
凍結乾燥し、実施例１の段階８の操作を行った。標題化
合物をＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形
とした。ｍ．ｐ．１２０〜１４０℃ ＨＰＬＣ（方法Ｉ）１７．７７分、２１０nMで＞９４．
７％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：９０１（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析： Ｃ₅₀Ｈ₆₀Ｎ₈ Ｏ₈ ・０．８５ＴＦＡ・１．２５Ｈ₂ Ｏに
対する計算値 Ｃ６０．８４；Ｈ６．２６；Ｎ１０．９８ 実測値Ｃ６０．８２；Ｈ６．２５；Ｎ１１．００

【０１７３】実施例９１ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｄ−ピペラジン−２−イル−（４−Ｃｂ
ｚ）−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ
−プロリル〕 実施例１における方法により、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｌ−Ｉｌ
ｅ、Ｄ−Ｐｉｐ、Ｄ−（４−Ｃｂｚ）−Ｐｉｐｅ及びＤ
−（Ｎ〔α〕−メチル）ＰｈｅのＦｍｏｃ誘導体を用い
て、標題化合物をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−（メリフィール
ド）−レジン（１ミリモル）から得た。段階７において
は、完全に結合されたペプチド−レジンをメタノール１
０ml及び９５％ヒドラジン１０mlよりなる溶液に懸濁す
ることにおいて、モディファイされている。得られた懸
濁物を周囲温度で２時間攪拌し、ロ過し、減圧下濃縮し
た。残渣をメタノールに再溶解し、再び濃縮した。次い
で、クルードヒドラジド生成物（微量のヒドラジンを含
む）をメタノール（＠１０ml）に溶解し、方法Ｃにより
精製した。生成物を集め、凍結乾燥し、実施例１の段階
８の操作を行った。標題化合物をＨＰＬＣ精製（方法
Ｃ）により分析的に純粋な形とした。ｍ．ｐ．１３５〜
１９６℃ ＨＰＬＣ（方法Ｋ）１７．７７分、２１０nMで＞９８％
純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：９１５（Ｍ⁺ ＋Ｈ），９３７（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） 元素分析： Ｃ₅₁Ｈ₆₂Ｎ₈ Ｏ₈ ・０．９０ＴＦＡ・０．７Ｈ₂ Ｏに対
する計算値 Ｃ６１．５５；Ｈ６．２９；Ｎ１０．８８ 実測値Ｃ６１．５４；Ｈ６．２６；Ｎ１１．０４

【０１７４】実施例９２ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−（Ｎ
〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例７３における方法により、標題化合物を、ｃ−
〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ−ピ
ペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂｚ）−
Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リル〕から得た。標題化合物をＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）
により分析的に純粋な形とした。ｍ．ｐ．１８２〜２４
８℃ ＨＰＬＣ（方法Ｊ）１９．２３分、２１０nMで＞９７％
純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標題化合物
の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７８１（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析： Ｃ₄₃Ｈ₅₆Ｎ₈ Ｏ₆ ・１．６ＴＦＡ・２．４５Ｈ₂ Ｏに対
する計算値 Ｃ５１．６１；Ｈ５．７０；Ｎ９．９９ 実測値Ｃ５１．３２；Ｈ５．７０；Ｎ１０．３９

【０１７５】実施例９３ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｄ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂ
ｚ）−Ｌ−（ＢＯＭ）ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕 実施例１における方法により、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌ
ｅ、Ｄ−Ｐｉｐ、Ｄ−（４−Ｃｂｚ）−Ｐｉｐｅ、及び
Ｌ−（ＢＯＭ）ＨｉｓのＦｍｏｃ誘導体を用いて、標題
化合物をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−（メリフィールド）−レ
ジン（１ミリモル）から得た。段階７においては、完全
に結合したペプチド−レジンをメタノール１０ml及び９
５％ヒドラジン１０mlよりなる溶液に懸濁することにお
いて、モディファイした。得られた懸濁物を周囲温度で
２時間攪拌し、ロ過し、減圧下濃縮した。残渣をメタノ
ールに再懸濁し、再び濃縮した。次いで、クルードヒド
ラジド生成物（微量のヒドラジンを含む）をメタノール
（＠１０ml）に溶解し、方法Ｃにより精製した。生成物
を集め、凍結乾燥し、実施例１の段階８の操作を行っ
た。標題化合物を、ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析
的に純粋な形とした。ＨＰＬＣ（方法Ｈ）２４．１８
分、２１０nMで＞９８％純度（サンプルは、Ｐｉｐｅ残
基でジアステレオマーである４：１の混合物である。） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：９７２（Ｍ⁺ ＋Ｈ），９９４（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） 元素分析： Ｃ₅₃Ｈ₆₅Ｎ₉ Ｏ₉ ・２．３ＴＦＡ・０．５Ｈ₂ Ｏに対す
る計算値 Ｃ５５．６３；Ｈ５．５４；Ｎ１０．１４ 実測値Ｃ５５．６２；Ｈ５．５２；Ｎ１０．４９

【０１７６】実施例９４ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−プロリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プ
ロリル〕 実施例１における方法により、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｌ−Ｉｌ
ｅ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−（ＤＮＰ）Ｈｉｓ、及びＬ−（Ｄ
ＮＰ）ＨｉｓのＦｍｏｃ誘導体を用いて、標題化合物を
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−（メリフィールド）−レジン（１
ミリモル）から得た。段階７においては、完全に結合し
たペプチド−レジンを、メタノール１０ml及び９５％ヒ
ドラジン１０mlよりなる溶液に懸濁することにおいてモ
ディファイした。得られた懸濁物を周囲温度で２時間攪
拌し、ロ過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに
再溶解し、再び濃縮した。次いでクルードヒドラジド生
成物（微量のヒドラジンを含む）をメタノール（＠１０
ml）に溶解し、方法Ｃにより精製した。生成物を集め、
凍結乾燥し、実施例１の段階８の操作を行った。標題化
合物をＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形
とした。ｍ．ｐ．１７５〜２００℃ ＨＰＬＣ（方法Ｉ）８．７３分、２１０nMで９９．７％
純度 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：７６８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₃₉Ｈ₄₉Ｎ₁₁Ｏ₉ ・２．７５ＴＦＡ・１．３
Ｈ₂ Ｏに対する計算値 Ｃ４８．３７；Ｈ４．９６；Ｎ１３．９５ 実測値Ｃ４８．３６；Ｈ４．９０；Ｎ１４．０２

【０１７７】実施例９５ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−プロリル−Ｌ−オルニチニル−（Ｃｂｚ）−Ｄ−ヒス
チジル−Ｌ−プロリル〕 実施例１における方法により、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｌ−Ｉｌ
ｅ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｌ−Ｏｒｎ（Ｃｂｚ）及びＬ−（ＤＮ
Ｐ）ＨｉｓのＦｍｏｃ誘導体を用いて、標題化合物をＢ
ｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−（メリフィールド）−レジン（１ミ
リモル）から得た。段階７においては、完全に結合した
ペプチド−レジンを、メタノール１０ml及び９５％ヒド
ラジン１０mlからなる溶液に懸濁することにおいてモデ
ィファイした。得られた懸濁物を周囲温度で２時間攪拌
し、ロ過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに再
溶解し、再び濃縮した。次いで、クルードヒドラジド生
成物（微量のヒドラジンを含む）をメタノール（＠１０
ml）に溶解し、方法Ｃにより精製した。生成物を集め、
凍結乾燥し、実施例の段階８の操作を行った。標題化合
物をＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）により分析的に純粋な形と
した。ｍ．ｐ．１３５〜１７２℃ ＨＰＬＣ（方法Ｉ）１３．３１分、２１０nMで９６．７
％純度． ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより、標題化合
物の構造及び溶媒の存在を確認した。 ＭＳ ＦＡＢ：８７９（Ｍ⁺ ＋Ｈ） 元素分析： Ｃ₄₆Ｈ₅₈Ｎ₁₀Ｏ₈ ・１．８５ＴＦＡ・０．２Ｈ₂ Ｏに対
する計算値． Ｃ５４．５８；Ｈ５．５５；Ｎ１２．８１ 実測値Ｃ５４．５６；Ｈ５．５３；Ｎ１３．０４

【０１７８】実施例９６ ｃ−〔Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−ピペラジル−Ｌ−ピペラジル−Ｄ−フェ
ニルアラニル〕 １．Ｆｍｏｃ−Ｌ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−ピペラジッ
クアシル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン−ｔ−
ブチルエステル Ｆｍｏｃ−Ｌ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−Ｐｉｚ４９mg
（０．１ミリモル）をその酸クロリド（手順１ａ）に転
換した。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−^t Ｂ
ｕ６０mg（０．１１ミリモル）の試料をＮ−保護し（手
順８）、粗生成物と酸クロリドと反応させた（手順１
ｂ）。３３％アセトン／ヘキサンで溶離する精製（方法
Ｆ）により油状として生成物を得た。ＴＬＣ、３０％ア
セトン／ヘキサンにおけるＲｆ＝０．４５。ＨＰＬＣ
（方法Ｉ）、ＲＴ＝２３．９９分において単一主ピー
ク。ＦＡＢ ＭＳ：７８７（Ｍ⁺＋Ｈ），８０９（Ｍ⁺
＋Ｎａ）； ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）により構造が一
致すること確認した。 元素分析：計算値：Ｃ，７０．２１，Ｈ，６．４０，
Ｎ，７．１２ 実測値：Ｃ，６９．９２，Ｈ，６．１５，Ｎ，６．８
８。

【０１７９】２．Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
イソロイシル−Ｄ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−ピペラジル
−Ｌ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−ピペラジル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルエステル アミノ酸としてＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉ
ｌｅおよびＦｍｏｃ−Ｄ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−Ｐｉ
ｚを用いて、前記トリペプチドのＮ末端を延長させて、
表題のヘキサペプチドを油状生成物として得た。この物
質を２８％アセトン／ヘキサンで溶離する方法Ｅにより
精製した。生成物は白色発泡体として得られた。ＴＬ
Ｃ、３０％アセトン／ヘキサンにおけるＲｆ＝０．３
６。ＦＡＢＭＳ：１１７１（Ｍ⁺ ＋Ｈ）。ＮＭＲ（３６
０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）により構造の一致を確認
した。

【０１８０】３．Ｈ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−ピペラジル−Ｌ
−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−ピペラジル−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリン−ＯＨ 前記の完全保護ヘキサペプチド１０８mg（０．０９２ミ
リモル）の試料を手順６（反応時間１７時間）により脱
保護して残留物を得た。この物質をエーテル１mlとヘキ
サン３mlで粉砕して固形物である生成物を得、この生成
物を真空乾燥し、次の段階に直接使用した。

【０１８１】４．ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−ピペラジル−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 前記のＮおよびＣ末端の脱ブロックヘキサペプチド８６
mg（０．０７６ミリモル）のＤＭＦ３８ml溶液を氷水中
で冷却し、炭酸水素ナトリウム６４mg（０．７８ミリモ
ル）、ついでＤＰＰＡ ０．０３８ml（０．１８ミリモ
ル）で処理した。この混合物を０℃で５日間攪拌し、つ
いで濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解
し、濾過し濃縮した。得られた残留物をつぎに加温した
アセトニトリルで処理し、濾過し、濾液を方法Ｆ（８％
メタノール／塩化メチレンで溶離）で精製した。主バン
ドを単離し、塩化メチレン／ヘキサンから沈殿させて、
表題の化合物を固形物として得た。ＴＬＣ、７．５％メ
タール／塩化メチレンにおけるＲｆ＝０．４９。ＨＰＬ
Ｃ（方法Ｉ）、ＲＴ＝２２．２２分において主ピーク
（純度８９％）。ＦＡＢ ＭＳ：９９７（Ｍ⁺＋Ｈ），
１０１９（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；ＮＭＲ（３６０ ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ₆ ）で構造の一致を確認した。

【０１８２】５．ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−ピペラジル−Ｌ−ピペラジル−Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 前記環状ヘキサペプチド２８mg（０．０２８ミリモル）
の９５％水性エタノール１０ml溶液を、木炭担体の１０
％パラジウム４mgで処理した。この混合物を水素圧４５
psi （３．１５kg／cm² ）下で１７時間振とうし、濾過
し、濃縮した。残留物を分取厚層シリカゲルを使用し、
クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム９
５：５：０．５により溶離して精製した。主生成物バン
ドを単離して、無色ガラス状物質を得、これをクロロホ
ルム／ヘキサンで摩砕して白色固体の表題の化合物を得
た。ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール／濃水酸化アン
モニウム９５：５：０．５におけるＲｆ＝０．２０。Ｈ
ＰＬＣ、ＲＴ＝１７．３４分システムＡにおいて単一主
ピーク（純度９６％）。ＦＡＢ ＭＳ：７２９（Ｍ⁺＋
Ｈ），７５１（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；ＮＭＲ（３６０ ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）により構造の一致を確認した。 元素分析（メタノール１．２モル溶媒和物について） 計算値：Ｃ，６２．９３，Ｈ，７．４６，Ｎ，１４．６
０ 実測値：Ｃ，６２．９９，Ｈ，７．３４，Ｎ，１４．６
０

【０１８３】実施例９７ ｃ−〔Ｄ−リシル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペラジル
−Ｌ−ピペラジル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル〕 １．実施例９６と同様の方法で、アミノ酸としてＢｏｃ
−Ｄ−（Ｏ−ベンジル）−Ｔｙｒ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌ
ｅ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−Ｐｉｚ、Ｆ
ｍｏｃ−Ｌ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−Ｐｉｚ、Ｂｏｃ−
Ｄ−ＰｈｅおよびＬ−Ｐｒｏ−Ｏ−^t Ｂｕを使用して、
環状ヘキサペプチドであるｃ−〔Ｄ−（Ｏ−ベンジル）
−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂ
ｚ）−ピペラジル−Ｌ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−ピペラ
ジル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕を合成
し、精製した（方法Ｆ、メタノール／塩化メチレンで溶
離）。ＴＬＣ、５％メタノール／塩化メチレンにおける
Ｒｆ＝０．５１。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、ＲＴ＝２１．８
分において単一主ピーク（純度９６．３％）。ＦＡＢＭ
Ｓ：１１０３（Ｍ⁺ ＋Ｈ），１１２５（Ｍ⁺＋Ｎａ）。 ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）により構造を確
認した。 元素分析（メタノール０．７５モル溶媒和物につい
て）； 計算値：Ｃ，６７．３５，Ｈ，６．８２，Ｎ，９．６５ 実測値：Ｃ，６７．３９，Ｈ，６．９２，Ｎ，９．６５

【０１８４】２．ｃ−〔Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−ピペラジル−Ｌ−ピペラジル−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリル〕 前記の環状ヘキサペプチド４３mg（０．０３９ミリモ
ル）の溶液を、手順１０に従って脱保護した。濾過、濃
縮、方法Ｆ（塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アン
モニウム９５：５：５による溶離）による精製によっ
て、得られた生成物を単離し、塩化メチレン／ヘキサン
で再濃縮して白色固体を得た。ＴＬＣ、８％メタノール
／塩化メチレンにおけるＲｆ＝０．４２。ＨＰＬＣ（方
法Ｉ）、ＲＴ＝１４．９９分において単一主ピーク（純
度９８．３％）。ＦＡＢ ＭＳ：７４５（Ｍ⁺ ＋Ｈ），
７６７（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ₆ ）により構造を確認した。 元素分析（塩化メチレン０．２５モルについて） 計算値：Ｃ，６１．５３，Ｈ，６．８９，Ｎ，１４．６
３ 実測値：Ｃ，６１．７０，Ｈ，６．２３，Ｎ，１４．５
８

【０１８５】実施例９８ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
トレオニル−Ｌ−アスパラギル−Ｄ−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリル〕 １．Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル
−Ｌ−（Ｏ−ｔ−ブチル）−トレオニル−Ｌ−アスパラ
ギル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチ
ルエステル Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ８４mg（０．２
２ミリモル）の塩化メチレン２mlの溶液を、固体の可溶
化を助けるためにＨＢＴ３０mg（０．２２ミリモル）と
少量のＤＭＦで処理した。この溶液にジシクロヘキシル
カルボジイミド４６mg（０．２２ミリモル）を加えて、
冷却下で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮してヒ
ドロキシベンゾトリアゾール活性エステルを得た。Ｆｍ
ｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ−Ｏ−^t Ｂｕ（アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ、Ｆｍ
ｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ、Ｂｏｃ−Ｄ−ＰｈｅおよびＬ−Ｐｒ
ｏ−Ｏ−^t Ｂｕを用い、手順１および３に従って合成し
た）９０mg（０．１１ミリモル）をＮ−脱保護（手順
８）した。この粗生成物を、前記活性エステルのＤＭＦ
１ml溶液で０℃で処理し、得られた混合物を、室温にゆ
っくり加温しながら１６時間攪拌した。ついで反応混合
物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと食塩水に分配した。
有機層を食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２
回）、水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、５０％食塩
水および食塩水で洗浄し、濃縮して黄色油状物質を得
た。この物質を溶離剤として４％メタノール／塩化メチ
レンを使用する方法Ｆにより精製して無色油状の生成物
を得た。ＴＬＣ、７．５％メタノール／塩化メチレンに
おけるＲｆ＝０．４２。ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ₃ ）により構造の一致を確認した。

【０１８６】２．ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｌ−トレオニル−Ｌ−アスパラギル−Ｄ−
フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 線状ヘキサペプチドを脱ブロック（手順６）し、ＤＰＰ
Ａで環化させ、方法Ｆ（クロロホルム／ヘキサン／メタ
ノール／水４：４：４：０．５）により精製して白色固
体を得た。ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．６７（クロロホルム／ヘ
キサン／メタノール／水４：４：４：０．５）。ＲＴ＝
１１．２３分、純度９９％以上。ＦＡＢＭＳ：７２０
（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７４２（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）：ＮＭＲ（３６０
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）により構造の一致を確認し
た。 アミノ酸分析：Ａｓｐ（１．０２）；Ｔｈｒ（０．９
８）；Ｐｈｅ２（１．０１）；Ｉｌｅ（０．９７），Ｐ
ｒｏ（１．０２）

【０１８７】実施例９９ ｃ−〔Ｄ−（Ｏ−エチル）−チロシル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−（Ｏ−ｔ−ブチル）−トレオニル−Ｌ−アスパ
ラギル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 表題の環状ヘキサペプチドは、アミノ酸としてＢｏｃ−
Ｄ−（Ｏ−エチル）−Ｔｙｒ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、
Ｆｍｏｃ−Ｄ−（Ｏ−ｔ−ブチル）−Ｔｈｒ、Ｆｍｏｃ
−Ｌ−Ａｓｎ、Ｂｏｃ−Ｄ−ＰｈｅおよびＬ−Ｐｒｏ−
Ｏ−^t Ｂｕを使用し、実施例９８と同様の方法で合成し
た。粗生成物を方法Ｆ（クロロホルム／ヘキサン／メタ
ノール／水８：８：１．９：０．１の溶離剤使用）によ
り精製した。ＴＬＣ、クロロホルム／ヘキサン／メタノ
ール／水４：４：４：０．５におけるＲｆ＝０．６８。
ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、ＲＴ＝１３．５３分において単一
主ピーク（純度９８．６％）。ＦＡＢ ＭＳ：７６４
（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７８６（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；ＮＭＲ（３６０
Ｍｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）で構造を確認した。 元素分析（メタノール１．８モル溶媒和物として） 計算値：Ｃ，５９．６４，Ｈ，７．３９，Ｎ，１１．９
４ 実測値：Ｃ，５９．３８，Ｈ，７．４０，Ｎ，１２．２
３

【０１８８】実施例１００ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
グルタミル−Ｌ−アスパラギル−Ｄ−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリル〕 アミノ酸Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ、Ｂｏｃ
−Ｄ−ＰｈｅおよびＬ−Ｐｒｏ−Ｏ−^tＢｕエステルを
使用し、実施例９８と同様の方法で、表題の環状ヘキサ
ペプチドを白色固体として得た。ＴＬＣ、クロロホルム
／ヘキサン／メタノール／水４：４：４：０．５におけ
るＲｆ＝０．６３。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、ＲＴ＝１０．
９７分において単一主ピーク（純度９９．４％）。 ＦＡＢ ＭＳ：７４７（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７６９（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ）；ＮＭＲ（３６０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）によ
り構造の一致を確認した。 元素分析（トリフルオロ酢酸０．２５モルについて） 計算値：Ｃ，５８．５５，Ｈ，６．４５，Ｎ，１４．２
４ 実測値：Ｃ，５８．４２，Ｈ，６．３３，Ｎ，１４．２
３

【０１８９】実施例１０１ ｃ−〔Ｄ−（Ｏ−エチル）−チロシル−Ｄ−イソロイシ
ル−Ｄ−グルタミル−Ｌ−アスパラギル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリル〕 １．Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｏ−エチル）−チロシル−（Ｄ，
Ｌ）−イソロイシル−Ｄ−グルタミル−Ｌ−アスパラギ
ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチル
エステル Ｆｍｏｃ−Ｄ−（Ｏ−エチル）−Ｔｈｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−
ＯＨ３３６mg（０．７５９ミリモル）の塩化メチレン３
ml溶液を、ＨＢＴ１０３mg（０．７５９ミリモル）と少
量のＤＭＦで処理した。この溶液にＥＤＣ１４６mg
（０．７５９ミリモル）を添加し、得られた溶液を冷却
下で２時間攪拌した。混合物を濾過、濃縮してヒドロキ
シベンゾトリアゾール活性エステルを得た。Ｆｍｏｃ−
Ｄ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ
−Ｐｒｏ−Ｏ−^t Ｂｕ４６０mg（０．５３８ミリモル）
を脱保護した（手順６）。粗生成物を前記活性エステル
のＤＭＦ３ml溶液で処理し、得られた混合物をＮ−メチ
ルモルホリン６６μl （０．６０ミリモル）で処理し、
さらに１６時間攪拌した。ついで反応混合物を濃縮し、
残留物をエーテル、ついで水、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、水、
最後にエーテルで処理した。残留固形分をイソプロパノ
ール／エーテルで再結晶して淡黄色固体を得た。ＴＬ
Ｃ、クロロホルム／メタノール／酢酸８５：１０：５に
おいてＲｆ＝０．３３、０．３８の２スポット。ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）で構造の一致を確認し
た。

【０１９０】２．ｃ−〔Ｄ−（Ｏ−エチル）−チロシル
−Ｄ−イソロイシル−Ｄ−グルタミル−Ｌ−アスパラギ
ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 線状ヘキサペプチドから実施例９８に従って表題の環状
ヘキサペプチドを合成し、ついで方法Ｆ（クロロホルム
／ヘキサン／メタノール／水４：４：４：０．５）によ
り精製し、白色固体を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、ＲＴ
＝１４．００分において単一主ピーク。ＦＡＢ ＭＳ：
７９１（Ｍ⁺ ＋Ｈ），８１３（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）。ＮＭＲ
（３６０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）により構造の一致
を確認した。 アミノ酸分析：Ａｓｎ，０．９８；Ｇｌｎ，１．１１；
ＡｌｌｏＩｌｅ，０．９３；Ｔｈｒ，０．９５；Ｐｈ
ｅ，０．９４；Ｐｒｏ，０．６９

【０１９１】実施例１０２ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
グルタミル−Ｌ−アスパラギル−Ｄ−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリル〕 １．Ｈ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ アミノ酸としてＦｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−
Ｇｌｎ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ、
Ｂｏｃ−Ｌ−ＰｒｏおよびＤ−Ｐｈｅ−Ｏ−Ｍｅを使用
し、実施例９８と同様の方法で、表題の化合物を合成し
固形状物質を得た。 ＴＬＣ、ブタノール／酢酸／水４：１：１におけるＲｆ
＝０．５９。

【０１９２】２．ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−グルタミル−Ｌ−アスパラギル−Ｄ−
フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 線状ヘキサペプチド物質９０mg（０．１１６ミリモル）
の溶液を、メタノール３００mlに溶解し、水酸化ナトリ
ウム５．５mg（０．１３ミリモル）と水５mlにより０℃
で処理した。得られた混合物を冷却下で４時間攪拌し、
ついで１Ｎ ＨＣｌ ０．１３mlを添加してpHを約６に
した。この混合物を真空下で濃縮して白色固体を得、こ
れを酢酸エチルとエーテルで破砕し、ついで濾過、乾燥
した。この物質を実施例９８に従って環化し、溶離剤と
して塩化メチレン／トリフルオロ酢酸／水３５：１８：
２を使用する方法Ｆによって精製して白色固体を得た。
ＴＬＣ、塩化メチレン／トリフルオロ酢酸／水３５：１
８：２におけるＲｆ＝０．３１。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、
ＲＴ＝１２．３２分において単一主ピーク（純度９０．
０％）。 ＦＡＢ ＭＳ：７４７（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７６９（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） ＮＭＲ（３６０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）により構造
を確認した。 元素分析（水１．５モルについて） 計算値：Ｃ，５８．９８，Ｈ，６．９０，Ｎ，１４．５
０ 実測値：Ｃ，５８．９１，Ｈ，６．７２，Ｎ，１４．３
９

【０１９３】実施例１０３ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリル〕 １．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ５０５mgの試料をその酸クロ
リドに転換した（手順１ａ）。この化合物を塩化メチレ
ン１５ml中Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−Ｂｚｌ・
ＨＣｌ（５７６mg、１．５８ミリモル）の溶液に添加
し、得られた混合物をＤＩＥＡ２７５ml（１．５８ミリ
モル）で中和した。この混合物を０〜５℃で１６時間攪
拌し、ついで水、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液、水、飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃ 、水および食塩水で連続して洗浄した。Ｍｇ
ＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮した後、混合物を方法Ｅ（２５
％アセトン／ヘキサン）により精製し、白色固体６２０
mgを得た。ＴＬＣ、２５％メタノール／塩化メチレンに
おけるＲｆ＝０．２５。 ２．前記トリペプチドは、アミノ酸としてＣｂｚ−Ｄ−
Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＩｌｅおよびＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐ
ｉｐを使用し、実施例９６に従って合成した。表題の環
状ヘキサペプチドは方法Ｆ（６％メタノール／塩化メチ
レン溶離剤）により精製して白色固体を得た。ＴＬＣ、
６％メタノール／塩化メチレンにおけるＲｆ＝０．３
７、ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、ＲＴ＝１６．８０分において
純度９５．８％。ＦＡＢ ＭＳ：７２７（Ｍ⁺ ＋Ｈ），
７４９（Ｍ⁺ ＋Ｎａ） ＮＭＲ（３６０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）により構造
の一致を確認した。 元素分析（ヘキサン０．６５モルおよび水０．６モルに
ついて） 計算値：Ｃ，６７．９４，Ｈ，８．１７，Ｎ，１０．５
９ 実測値：Ｃ，６７．８１，Ｈ，８．４６，Ｎ，１０．４
２

【０１９４】実施例１０４ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−Ｎ−メチル−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリル〕 アミノ酸Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｉｐ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ、Ｂｏｃ
−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ＰｈｅおよびＬ−Ｐｒｏ−ベンジルエ
ステルを使用し、実施例１０３と同様の方法で表題の環
状ヘキサペプチドを合成した。粗生成物を方法Ｈおよび
Ｆ（７．５％メタノール／塩化メチレン溶離剤）により
精製し、白色固体を得た。ＴＬＣ、３５％アセトン／塩
化メチレンにおけるＲｆ＝０．７６。ＨＰＬＣ（方法
Ｉ）、ＲＴ＝１８．２５分において単一主ピーク（純度
９３．８％）。ＦＡＢ ＭＳ：７４１（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７
６３（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）。 ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）により構造
を確認した。 元素分析（アセトン０．５モルについて） 計算値：Ｃ，６７．８５，Ｈ，７．７２，Ｎ，１０．９
１ 実測値：Ｃ，６７．８５，Ｈ，７．７５，Ｎ，１０．８
５

【０１９５】実施例１０５ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メチル
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 アミノ酸Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＭｅＩｌ
ｅ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｉｐ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ、Ｂ
ｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ＰｈｅおよびＬ−Ｐｒｏ−ベンジ
ルエステルを使用し、実施例１０３により表題の環状ヘ
キサペプチドを合成し、方法Ｆ（７％メタノール／塩化
メチレン）により精製して固体を得た。ＴＬＣ、８％メ
タノール／塩化メチレンにおけるＲｆ＝０．４８。ＨＰ
ＬＣ、ＲＴ＝１８．３３分において単一主ピーク（純度
９８．４％）（方法Ｉ）。 ＦＡＢ ＭＳ：７５５（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７７７（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ）；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）により
構造の一致を確認した。 元素分析（塩化メチレン０．３０モルについて） 計算値：Ｃ，６６．６４，Ｈ，７．５７，Ｎ，１０．７
７ 実測値：Ｃ，６６．５８，Ｈ，７．５３，Ｎ，１０．７
９

【０１９６】実施例１０６ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−（Ｏ−ｔ−ブチル）
−トレオニル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−
Ｎ−メチル−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 アミノ酸Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−（Ｏ−^t
Ｂｕ）−Ｔｈｒ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｉｐ、Ｆｍｏｃ−Ｌ
−Ｐｉｐ、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ＰｈｅおよびＬ−Ｐ
ｒｏ−ベンジルエステルを使用して表題の環状ヘキサペ
プチドを合成し、方法Ｆ（７％メタノール／塩化メチレ
ン）により精製して固体を得た。ＴＬＣ、クロロホルム
／ヘキサン／メタノール／水８：８：１．９：０．１に
おけるＲｆ＝０．５５。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、ＲＴ＝１
９．０１分において単一主ピーク、純度９８．５％。 ＦＡＢ ＭＳ：７８５（Ｍ⁺ ＋Ｈ），８０７（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ）；ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）によ
り構造の一致を確認した。 元素分析（塩化メチレン０．４モルについて） 計算値：Ｃ，６５．１２，Ｈ，７．４８，Ｎ，１０．２
６ 実測値：Ｃ，６５．０７，Ｈ，７．３１，Ｎ，１０．１
１

【０１９７】実施例１０７ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−オルニチル−Ｌ−ピペコリニル
−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル） アミノ酸Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、
Ｆｍｏｃ−Ｄ−（Ｎ〔δ〕 −Ｂｏｃ）−Ｏｒｎ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ、Ｂｏｃ−
Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ＰｈｅおよびＬ−Ｐｒｏ−ベンジルエス
テルを使用し、実施例１０３により表題の環状ヘキサペ
プチドを合成し、方法Ｆ（クロロホルム／メタノール／
水９５：５：０．５）により精製して固体を得た。ＴＬ
Ｃ、クロロホルム／メタノール／水９５：５：０．５に
おけるＲｆ＝０．４０。ＨＰＬＣ（方法Ｊ）、ＲＴ＝２
０．９９分において単一主ピーク純度９７．０％。ＦＡ
Ｂ ＭＳ：８４４（Ｍ⁺ ＋Ｈ）。ＮＭＲ（３６０ ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）により構造の一致を確認した。 元素分析（水０．８モルおよびヘキサン０．３モルにつ
いて） 計算値：Ｃ，６４．９２，Ｈ，８．０７，Ｎ，１１．０
９ 実測値：Ｃ，６４．９１，Ｈ，７．９８，Ｎ，１１．１
５

【０１９８】実施例１０８ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−ピペコリル〕 １．Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ
−ピペコリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−ベ
ンジルエステル アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｉ
ｐ、Ｂｏｃ−Ｌ−ＰｉｐおよびＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅベ
ンジルエステルを使用し、実施例１０３と同様の方法に
より、表題のテトラペプチドを合成し、精製（方法Ｅ）
（２４％アセトン／ヘキサン）後、固形状物質を得た。
ＴＬＣ、３０％アセトン／ヘキサンにおけるＲｆ＝０．
４０。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、ＲＴ＝２４．７０分におい
て単一主ピーク（純度９５．２％）。ＦＡＢ ＭＳ：７
８５（Ｍ⁺ ＋Ｈ），ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ₆ ）により構造の一致を確認した。 元素分析（ヘキサン０．２５モルについて） 計算値：Ｃ，７２．８９，Ｈ，７．３１，Ｎ，６．６０ 実測値：Ｃ，７２．７４，Ｈ，７．５１，Ｎ，６．５２

【０１９９】２．Ｃｂｚ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−
メチル−Ｄ−フェニルアラニル−ベンジルエステル Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−
Ｐｈｅ−ＯＨ（前記テトラペプチドを脱保護して得たも
の）（手順８および９）の試料６８７mg（１．３３ミリ
モル）の塩化メチレン６ml溶液を塩化トリメチルシリル
１８６μl で処理し、室温で３０分間攪拌した。この溶
液を−１７℃の恒温浴中で冷却したＤＩＥＡ２４４μl
で処理した。酢酸エチル６ml中Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ４７
９mg（１．６０ミリモル）と４−メチルモルホリン１７
６μl の溶液を−１７℃恒温浴中で冷却し、イソブチル
クロロホルメート２０８μl で処理した。２．５分間攪
拌後、この混合物にテトラペプチドトリメチルシリルエ
ステル溶液を挿管法で添加した。得られた混合物を冷却
下で５分間攪拌し、ついで冷浴から取り出し、室温で１
５分間攪拌した。つぎに反応混合物を酢酸エチル４０ml
で希釈し、塩化メチレンを除去するため一部濃縮し、
水、５：１の水／飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液、水、最後に１
０％ＫＨＳＯ₄ で洗浄した。残留物を方法Ｅ（メタノー
ル／塩化メチレン）で精製して泡状物を得た。ＴＬＣ、
７％メタノール／塩化メチレンにおけるＲｆ＝０．１
８。

【０２００】３．ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ピペコリル〕 手順５に従って、前記のペンタペプチド酸１５１mg
（０．１９ミリモル）の試料を、Ｌ−ピペコリン酸ベン
ジルエステルと縮合させてＣｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉ
ｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｌ−Ｐｉｐ−ベンジルエステルを得た。手順９と実施
例９８によるヘキサペプチドの合成により、表題の環状
ヘキサペプチドを合成し、方法Ｆ（メタノール／塩化メ
チレン）で精製して固体を得た。ＴＬＣ、クロロホルム
／ヘキサン／メタノール／水８：８：１．９：０．１に
おけるＲｆ＝０．５９。ＨＰＬＣ（方法Ｊ）、ＲＴ＝２
１．３４分において単一主ピーク純度９８．３％。ＦＡ
Ｂ ＭＳ：７５５（Ｍ⁺ ＋Ｈ）。ＮＭＲ（４００ ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）により構造の一致を確認した。 元素分析（メタノール０．２５モルおよびヘキサン０．
２５モルについて） 計算値：Ｃ，６８．５１，Ｈ，８．０３，Ｎ，１０．７
１ 実測値：Ｃ，６８．４８，Ｈ，８．００，Ｎ，１０．６
６

【０２０１】実施例１０９ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル〕 アミノ酸として、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−
Ｉｌｅ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｉｐ、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ、
Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ＰｈｅベンジルエステルおよびＭｅ−Ｌ
−Ａｌａベンジルエステルを用い、実施例１０８に記載
した方法と同様の方法により表題の環状ヘキサペプチド
を合成し、方法Ｆ（クロロホルム／メタノール／濃水酸
化アンモニウム９５：５：０．５）により精製して固体
を得た。ＴＬＣ、塩化メチレン／メタノール／濃水酸化
アンモニウム９５：５：０．５におけるＲｆ＝０．５
２。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）、ＲＴ＝８．７２分において単
一主ピーク純度９５．１％。 ＦＡＢ ＭＳ：７２９（Ｍ⁺ ＋Ｈ）。ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）により構造の一致を確認し
た。 元素分析（水１．４０モルについて） 計算値：Ｃ，６５．３０，Ｈ，７．８６，Ｎ，１１．１
４ 実測値：Ｃ，６５．２７，Ｈ，７．７３，Ｎ，１１．４
４

【０２０２】実施例１１０ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
プロリル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリル〕 アミノ酸Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ、Ｂｏｃ
−Ｎ−Ｍｅ−ＰｈｅおよびＬ−Ｐｒｏ−ベンジルエステ
ルを使用し、実施例１０８に記載した方法と同様の方法
により、表題の環状ヘキサペプチドを合成し、方法Ｆ
（クロロホルム／メタノール／水９５：５：０．５）に
より精製して固体を得た。ＴＬＣ、クロロホルム／メタ
ノール／水９５：５：０．５におけるＲｆ＝０．５５。
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）、ＲＴ＝２１．１７分において単一
主ピーク（純度９８．４％）。ＦＡＢ ＭＳ：７２７
（Ｍ⁺＋Ｈ）。ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆
）により構造の一致を確認した。 元素分析（クロロホルム０．１モルについて） 計算値：Ｃ，６６．７９，Ｈ，７．３８，Ｎ，１１．３
７ 実測値：Ｃ，６６．８７，Ｈ，７．４５，Ｎ，１１．１
６

【０２０３】実施例１１１ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペラジル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリル〕 アミノ酸Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、
Ｆｍｏｃ−Ｄ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−Ｐｉｚ、Ｆｍｏ
ｃ−Ｌ−Ｐｉｐ、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅおよび
Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステルを使用し、実施例１０８
に記載された方法と同様の方法で表題の環状ヘキサペプ
チドを合成し、方法Ｆ（クロロホルム／メタノール／水
９５：５：０．５）により精製して固体を得た。ＴＬ
Ｃ、クロロホルム／メタノール／水９５：５：０．５に
おけるＲｆ＝０．４０。ＨＰＬＣ（方法Ｊ）、ＲＴ＝２
８．１９分において単一主ピーク純度９７．０％。ＦＡ
ＢＭＳ：７４２（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）。 ＮＭＲ（３６０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）により構造
の一致を確認した。 元素分析（クロロホルム０．４モルについて） 計算値：Ｃ，６２．９７，Ｈ，７．０７，Ｎ，１２．４
２ 実測値：Ｃ，６３．０８，Ｈ，７．０６，Ｎ，１２．４
７

【０２０４】実施例１１２ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
Δ−ピペラジル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ピリジン０．５ml中シクロ−〔Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペラジル−Ｌ−ピペコリル−
Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕３
９mg（０．０５３mmol）の溶液を、氷／水浴中で冷却
し、これにｔｅｒｔ−ブチル次亜塩素酸塩６．３μｌ
（０．０５３mmol）を一度に加えた。該混合物を４時間
かけて、少しずつのｔｅｒｔ−ブチル次亜塩素酸塩（合
計４８μｌ）で処理した。冷しながら１．５時間攪拌し
た後、揮発分をアルゴン気流下で除去し、残留物をＣＨ
₂ Ｃｌ₂ 中に溶解し、水、１０％ＫＨＳＯ₄ 溶液、水、
飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液、水およびブラインで順に洗浄し
た。ＭｇＳＯ₄ で乾燥した後真空中で濃縮し、該混合物
を、方法Ｆ（９５：５：０．５のクロロホルム／メタノ
ール／水）で精製し標記化合物を固形物として得た。 ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．４８（９５：５：０．５のクロロホ
ルム／メタノール／水中）；ＨＰＬＣ（方法Ｇ）単一主
ピーク、（９７．４％純度）ＲＴ＝１０．６７分；ＦＡ
Ｂ ＭＳ：７７４（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）構造と一致；元素分析（ヘキサン
０．１mol および塩化メチレン０．２mol に対して）： 計算値：Ｃ，６５．５８；Ｈ，７．２２；Ｎ，１２．８
１ 実測値：Ｃ，６５．７０；Ｈ，７．０２；Ｎ，１２．５
６

【０２０５】実施例１１３ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
オルニチル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−（Ｎ
〔δ〕−Ｂｏｃ−オルニチル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕３８mg
（０．０４５mmol）のサンプルを、操作７に従って処理
した。粗生成物を方法Ｆ（９０：１０：１．２のクロロ
ホルム／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム）に従っ
て精製し、標記化合物を得た。 ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．３３（９０：１０：１のクロロホル
ム／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム中）；ＨＰＬ
Ｃ（方法Ｊ）単一主ピーク、９９．４％純度ＲＴ＝１
７．００分；ＦＡＢ ＭＳ：７４４（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７６
６（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ₆ ）構造と一致；元素分析（水酸化アンモニウム０．
５mol に対して）： 計算値：Ｃ，６４．６７；Ｈ，７．８８；Ｎ，１３．８
０ 実測値：Ｃ，６４．５５；Ｈ，７．８７；Ｎ，１４．０
６

【０２０６】実施例１１４ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
プロリル−Ｌ−セリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリル〕 １． Ｆｍｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイ
シル−Ｄ−プロリル−（Ｏ−ｔＢｕ）−セリル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンベンジルエ
ステル Ｆｍｏｃ−（Ｄ−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｓｅｒ−Ｎ−Ｍ
ｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステルを、操
作８に従ってＮ−脱保護を行った。粗生成物をアセトニ
トリル３５ml中に溶解し、雰囲気温度にてＦｍｏｃ−Ｄ
−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨ １．０４ｇ
（１．８０mmol）にて処理し、２つの成分を操作３に記
載されているようにＢＯＰで濃縮した。水性処理および
３０％アセトン／ヘキサンを溶離剤として使用する方法
Ｅにより精製して泡状物を得た。 ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．７２（５０％アセトン／ヘキサン
中）

【０２０７】２． ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
イソロイシル−Ｄ−プロリル−Ｌ−セリル−Ｎ−メチル
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル 上記ヘキサペプチド（１．５８ｇ、１．４６mmol）を操
作６記載のように脱保護してＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ
−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌを得た。これを、勾配３５
％〜５５％のアセトン／ヘキサンを溶離剤として使用す
る方法Ｅにより精製し固形物を得た。ＴＬＣ、Ｒｆ＝
０．５３（５０％アセトン／ヘキサン中）。操作８およ
び９記載と同様の方法により、この線状ヘキサペプチド
をそのＮおよびＣ末端で脱保護し、環化して標記化合物
を得、これを方法Ｆ（９５：５：０．５のクロロホルム
／メタノール／水）で精製した。ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．２
２（９５：５：０．５のクロロホルム／メタノール／水
中）；ＨＰＬＣ（方法Ｉ）単一主ピーク、９７．８％純
度ＲＴ＝１４．３９分；ＦＡＢ ＭＳ：７０３（Ｍ⁺ ＋
Ｈ），７２５（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）構造と一致；元素分析（クロロホルム
０．９mol に対して）： 計算値：Ｃ，５７．６６；Ｈ，６．３３；Ｎ，１０．３
７ 実測値：Ｃ，５７．８２；Ｈ，６．４４；Ｎ，１０．４
５

【０２０８】実施例１１５ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル〕 標記環式ヘキサペプチドを実施例１１４に記載したのと
同様な方法で、アミノ酸Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ
−Ｌ−Ｉｌｅ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｉｐ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−
Ａｓｐ−（Ｏ−ｔＢｕ）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈ
ｅおよびＬ−Ｐｒｏ−ベンジルエステルを用いて合成し
た。粗生成物を、方法Ｅ（９７．５：２．５：０．２５
の塩化メチレン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウ
ム）続いて方法Ｆ（７％メタノール／塩化メチレン）に
より精製した。ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．５７（９５：５：
０．５のクロロホルム／メタノール／水 中）；ＨＰＬ
Ｃ（方法Ｉ）単一主ピーク、９４．７％純度ＲＴ＝２
０．３０分；ＦＡＢ ＭＳ：８０１（Ｍ⁺ ＋Ｈ），８２
３（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ₆ ）構造と一致；元素分析（クロロホルム０．１mol
に対して）： 計算値：Ｃ，６５．９８；Ｈ，７．５５；Ｎ，１０．４
９ 実測値：Ｃ，６５．９５；Ｈ，７．５６；Ｎ，１０．３
２

【０２０９】実施例１１６ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｌ−アスパルチル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｌ−アスパル
チル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル〕を操作６に従って脱保護した。生成物を９０：１
０：１の塩化メチレン／メタノール／水を溶離剤として
使用する方法Ｆにより精製し、生成物を固形物として得
た。ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．２０（９２：８：０．８のクロ
ロホルム／メタノール／水 中）；ＨＰＬＣ（方法Ｉ）
主ピーク（９０．４％純度）ＲＴ＝１６．１７分；ＦＡ
Ｂ ＭＳ：７４５（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７６７（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ）；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）構造と
一致；元素分析（０．５mol 水溶媒和として）： 計算値：Ｃ，６３．９２；Ｈ，７．０９；Ｎ，１１．１
５ 実測値：Ｃ，６３．６８；Ｈ，７．０２；Ｎ，１０．９
５

【０２１０】実施例１１７ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
プロリル−デヒドロ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ＴＨＦ１．５ml中ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−プロリル−Ｌ−セリル−Ｎ−メチル−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕１００mg（０．
１３７mmol）、トリフェニルホスフィン３６mg（０．１
４mmol）およびフタルイミド２０mg（０．１４mmol）の
溶液を、１分間雰囲気温度でジエチルアゾジカルボキシ
レート２２μｌにて処理した。４．５時間経過時に、反
応物を濃縮し、残留物をエーテルで摩砕した。エーテル
をデカントし、濃縮して白色ガム状物を得、これを９
５：５：０．５のクロロホルム／メタノール／濃縮水酸
化アンモニウムを溶離剤として使用する方法Ｆにより精
製した。更に、７０：２２．５：２．５の塩化メチレン
／アセトン／メタノールを使用するクロマトグラフィー
による精製により、生成物を固形物として得た。ＴＬ
Ｃ、Ｒｆ＝０．２６（９５：５：０．８のクロロホルム
／メタノール／水 中）；ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、単一主
ピーク、９８．２％純度ＲＴ＝１２．５０分；ＦＡＢ
ＭＳ：６８５（Ｍ⁺ ＋Ｈ），７０７（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）構造と一致；元
素分析（水０．５mol およびヘキサン０．４mol とし
て）： 計算値：Ｃ，６６．９９；Ｈ，７．６５；Ｎ，１１．４
３ 実測値：Ｃ，６７．０２；Ｈ，７．５８；Ｎ，１１．１
０

【０２１１】実施例１１８ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｌ−アスパラギル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 塩化メチレン中ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−アスパルチル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕を、ＥＤ
Ｃの存在下濃縮水酸化アンモニウム２０μｌで濃縮し
た。水性処理した粗生成物を、８％メタノール／塩化メ
チレンを溶離剤として使用する方法Ｆにより精製して、
生成物（アセトニトリル／水で凍結乾燥）を固形物とし
て得た。ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．３７（９５：５：０．５の
塩化メチレン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム
中）；ＨＰＬＣ（方法Ｌ）単一主ピーク、９４．２％純
度ＲＴ＝８．９４分，ＦＡＢ ＭＳ：７４４（Ｍ⁺ ＋
Ｈ）；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）構造と
一致；元素分析（水０．５molとして）： 計算値：Ｃ，６３．４３；Ｈ，７．２５；Ｎ，１２．９
５ 実測値：Ｃ，６３．６５；Ｈ，７．１５；Ｎ，１２．６
８

【０２１２】実施例１１９ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｎ〔β〕−（アミノエチル）−Ｌ−アスパ
ラギル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リル〕 塩化メチレン中４２mg（０．０５２mmol）のｃ−〔Ｄ−
フェニル−アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリ
ル−Ｌ−アスパルチル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリル〕の試料を、ＥＤＣの存在下で３５
μL のエチレンジアミンと縮合させた。１９時間後に反
応物を濃縮し、その残渣は４：４：４：０．５のクロロ
ホルム／ヘキサン／メタノール／水を溶離剤として用い
る、Ｆ法で精製した。得られた生成物を更にＭ法で精製
して固状物を得た；４：４：４：０．５のクロロホルム
／ヘキサン／メタノール／水によるＴＬＣで、Ｒｆ＝
０．４８、ＨＰＬＣ（Ｉ法）の単一な主要ピーク（９９
％）はＲＴ＝１７．２７分；ＦＡＢ ＭＳ；７８７（Ｍ
⁺ ＋Ｈ）；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）は
構造と一致；元素分析（１モルの水と、１．２５モルの
ＴＦＡに対し） 計算値：炭素５６．０９，水素６．５２，窒素１１．８
３ 分析値：炭素５５．０２，水素６．３６，窒素１１．７
８

【０２１３】実施例１２０ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｎ〔β〕−（イミダゾリルエチル）−Ｌ−
アスパラギル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ
−プロリル〕 ５０mg（０．０６２mmol）の、ｃ−〔Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リル〕を、３５mgのヒスタミンと、ＥＤＣ及びＨＢＴの
存在下で塩化メチレン中で縮合させた。水性の条件下で
の処理についで、粗生成物を９０：１０：１の塩化メチ
レン／メタノール／濃水酸化アンモニウムを用いるＦ法
で精製した。得られた生成物を更にＭ法で精製し、固状
物を得た。２：２：２：０．１のクロロホルム／ヘキサ
ン／メタノール／水によるＴＬＣで、Ｒｆ＝０．４５；
ＨＰＬＣ（Ｉ法）の単一主要ピーク、ＲＴ＝２１．１９
分、９９．７％純度；ＦＡＢ ＭＳ；８３８（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ）；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）は構造
と一致；元素分析（１．５モルの水と２．０モルのＴＦ
Ａに対し） 計算値：炭素５３．８４ 水素５．９０ 窒素１１．５
３ 測定値：炭素５３．５０ 水素５．７１ 窒素１１．５
３

【０２１４】実施例１２１ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−Ｎ−
メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ４０mg（０．０５４mmol）の、ｃ−〔Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−アスパ
ラギル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リル〕と、３５mg（０．８１mmol）のビス（トリフルオ
ロアセチル）ヨードベンゼンを、１．５mlの３３％水性
ＤＭＦ中に懸濁したものを、４．３μＬのピリジンで処
理し、その混合物を常温で１６時間攪拌した。この混合
物を減圧下で無色のガラス状となるまで濃縮し、２：
２：１：０．１のクロロホルム／ヘキサン／メタノール
／水を溶離液としてＦ法で精製し、固体状の生成物を得
た。２：２：１：０．１のクロロホルム／ヘキサン／メ
タノール／水によるＴＬＣ上でのＲｆ＝０．３７；ＨＰ
ＬＣ（Ｉ法）の単一の主要ピーク、ＲＴ＝２１．１９分
において９９．７％純度；ＦＡＢ ＭＳ；７１６（Ｍ^＋
＋Ｈ）、８６０（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）は構造と一致；元素分析（０．４
mol のクロロホルムと０．２５mol のヘキサンに対し） 計算値：炭素６２．５６ 水素７．３９ 窒素１２．４
９ 測定値：炭素６２．３１ 水素７．１２ 窒素１２．６
９

【０２１５】実施例１２２ ｃ−〔（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メチル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 アミノ酸Ｂｏｃ−（Ｏ−エチル）−Ｄ−Ｔｙｒ、Ｆｍｏ
ｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ、Ｂｏｃ−Ｎ−
Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ、及びＬ−Ｐｒｏのベンジルエステル
を用いて、ヘキサペプタイド、Ｂｏｃ−（Ｏ−エチル）
−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−
Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリンベンジルエステルを、実施例１０５にした
がって合成した。この粗生成物をＥ法（２５％アセトン
／ヘキサン溶離液）を用いて精製し固状物を得た。操作
７及び１０による脱保護の後に、鎖状のヘキサペプタイ
ドを実施例９６に従って環化し、Ｆ法による２回の精製
（９５：５：０．５の塩化メチレン／メタノール／水）
及び７．５％メタノール／塩化メチレンによる再精製の
後、固体の標記環状ヘキサペプタイドを得た。７．５％
メタノール／塩化メチレンによるＴＬＣで、Ｒｆ＝０．
４８；ＨＰＬＣ（Ｉ法）、ＲＴ＝１４．４７分における
９３．８％純度。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ）は構造と一致；元素分析 計算値：炭素６７．３２ 水素７．７０ 窒素１０．７
１ 測定値：炭素６７．６２ 水素７．８７ 窒素１０．４
０

【０２１６】実施例１２３ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−アリル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリル〕 １． Ｂｏｃ−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−
フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−ベンジルエステル 実施例１２２に記載されたものと同じ手法で、アミノ酸
Ｂｏｃ−Ｄ−ｐｉｐ、Ｆｍｏｃ−Ｐｉｐ、Ｂｏｃ−Ｄ−
Ｐｈｅ及びＬ−Ｐｒｏ−ベンジルエステルを用い、標記
のテトラペプチドを合成した。Ｅ法（２６％アセトン／
ヘキサン溶離液）による精製で泡状の固状物を得た。２
５％アセトン／ヘキサンによるＴＬＣでＲｆ＝０．２４

【０２１７】２． Ｂｏｃ−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペ
コリル−Ｎ−アリル−Ｄ−フェニル−アラニル−Ｌ−プ
ロリル−ベンジルエステル 上記のテトラペプチド３８２mg（０．５６６mmol）の溶
液を、１．５mlのＤＭＦに溶解させ、１．５ml（１７．
２mmol)の臭化アリルで処理し、氷／水浴中で冷却し
た。この溶液に５４mgの６０％ＮａＨ／鉱物油分散液
（１．４mmol）を添加することにより沈澱が生成され
た。この混合物を冷温で４５分間攪拌し、ついで３００
μL の酢酸を加え反応を停止させた。この混合物を減圧
下で濃縮し、水及びエーテル間で分配し、その有機相を
分離し、ついで水、重炭酸ナトリウム飽和水及び塩水で
洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて脱水後、減圧下で
濃縮し油状物を得、これをＥ法（２０％アセトン／ヘキ
サン溶離剤）で精製した；３０％アセトン／ヘキサンに
よるＴＬＣで、Ｒｆ＝０．４４。

【０２１８】３． ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−
アリル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−プロリル〕 操作７によるＮ−末端のデプロテクションについで、Ｎ
−アリル化されたテトラペプチドを、順次Ｆｍｏｃ−Ｉ
ｌｅ及びＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅと実施例９６に記載した
ようにカップルさせ、鎖状の完全に保護されたヘキサペ
プチドを得た。操作８によるＮ−末端の除去により粗製
の残査を得、これをアセトニトリル（１５ml）に溶解
し、４×３０mlのヘキサンで洗浄した。このアセトニト
リル層を分離し、濃縮し油状物質を得た。この油状物質
を０．１７mlのメタノール中に入れ、氷浴上で冷却し
た。得られた溶液を１規定の水酸化ナトリウムの０．２
１ml（０．２１mmol）で処理し、その間に粘稠な第２次
相が生成された。氷浴を除き、さらにメタノール（数回
に分けて０．１５ml）を添加し、容易に攪拌し得るよう
な懸濁液を得た。２時間で追加の１規定水酸化ナトリウ
ム溶液の４０μｌを添加した。さらに、２．５時間後に
反応混合物を１規定の塩酸で処理し、濃縮した。残渣を
アセトニトリルに懸濁し、再び濃縮し（２倍）その残渣
を減圧で乾燥した。この粗製の混合物の環化はＤＰＰＡ
を使用して、実施例９６に従って実施した。Ａ法とＦ法
（８：８：１．９：０．１のクロロホルム／ヘキサン／
メタノール／水）で精製し、固体を得た；８：８：１．
９：０．１のクロロホルム／ヘキサン／メタノール／水
によるＴＬＣで、Ｒｆ＝０．４６；ＨＰＬＣ（Ｉ法）の
ＲＴ＝１８．５４分で純度９６．０％、ＦＡＢ ＭＳ；
７６７（Ｍ⁺ ＋Ｈ），８０７（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）構造と一致；元素分析
（０．２５モルのヘキサンに対し） 計算値：炭素６９．３０，水素７．８１，窒素１０．６
６ 測定値：炭素６９．４８，水素７．８５，窒素１０．４
９

【０２１９】実施例１２４ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
Δ−ピペラジル−（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−オルニチ
ル−Ｎ−メチル−Ｄ−δ−フェニル−アラニル−Ｌ−プ
ロリル〕 １． Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシル−Ｎ〔δ〕−ピペラ
ジン酸 １．５５ｇ（５．８６mmol）の（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−
Ｄ−ピペラジン酸を３０mlの塩化メチレンに懸濁したも
のを、０．８２ml（６．４５mmol）のトリメチルシリル
クロライドで処理し、その混合物を３０分間常温で攪拌
した。得られた無色透明の溶液を氷／水中で冷却し、１
部あたり３．０５ml（１４．０mmol）のＤＩＥＡで処理
した。数分後に、１０mlの塩化メチレン中に溶解された
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅの酸クロライド（操作１ａに記載
されるように、２．６９ｇ（７．６２mmol)のＦｍｏｃ
−Ｌ−Ｉｌｅから新に調製されもの）を、あらかじめ氷
／水中で冷却し、カニューレで添加した。フラスコ及び
針を別の５mlの塩化メチレンで洗浄し、得られた混合物
をその冷条件で攪拌した。１．５時間攪拌したのち、混
合物を約５mlの脱水メタノールの添加によってクエンチ
した。この混合物を１０分間攪拌し、ついでＤＩＥＡを
添加してpH＞７に中和した。この反応混合物を蒸発さ
せ、その残渣をエーテルと１規定の塩酸に分配した。こ
のエーテル層を１／２容量のヘキサンで処理し、もはや
油状の生成物が認められなくなるまで、５％重炭酸ナト
リウム溶液を用いて抽出を行った。この水層部分をまと
めて、６規定塩酸でpHを約１とし、エーテルを用いて３
回抽出を行った。これらの有機抽出液を水及び塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水後、濃縮し泡状の
標記ジペプチドを得た；２：２：１：０．１のクロロホ
ルム／ヘキサン／メタノール／水によるＴＬＣのＲｆ＝
０．５３；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）は、構
造と一致。

【０２２０】２． Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペラジン酸 上記の２２．０７mg（３６．８mmol）のジペプタイドの
溶液を９５％水性エタノールの７５mlに溶解し、２．０
ｇのＰｄ／Ｃで処理し、Ｐａｒｒシェーカー内で、１１
時間水素化した。この反応混合物を濾過、濃縮し、つい
でその残渣を８：８：１．９：０．１から２：２：１：
０．１の混合比に勾配させたクロロホルム／ヘキサン／
メタノール／水を用いたＥ法で精製した。所期の生成物
は泡状の固体として得られた。２：２：１：０．１のク
ロロホルム／ヘキサン／メタノール／水によるＴＬＣ、
Ｒｆ＝０．３９；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）
は構造と一致。

【０２２１】３． Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
Δ−ピペラジン酸 ２０mlの塩化メチレンに、２．６４ｇ（５．６７mmol）
のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｚ−ＯＨを含む溶液
を、０．６９ml（８．５mmol）のピリジン、ついで０．
７９ml（６．２４mmol）のトリメチルシリルクロライド
で処理した。この混合物を常温で２５分間攪拌し、つい
でこの混合物を、ＣＣｌ₄ ／ＣＯ₂ 浴（−２４℃）中で
冷却し、２．０６ml（２５．３mmol）のピリジンを添加
し、ついで２つの部分にわけた０．８７ml（７．３mmo
l）のターシャリー・ブチルハイポクロライトを添加し
た。この混合物を冷却下で１時間攪拌し、ついで５０ml
のエーテル中に注ぎ、５％のクエン酸水溶液（４×）、
水及び塩水で洗浄した。脱水後、濃縮し１５mlの塩化メ
チレン中に生成物をとり、２０分間かけて、３ｇのヨウ
化ナトリウム、５ｇのチオ硫酸ナトリウム及び０．２５
ｇのテトラブチルアンモニウムイオダイドを、２０mlの
水／塩化メチレン（１：１）中に溶解させた混合物を十
分攪拌したものの中に滴下しながら添加した。添加終了
後、この混合物を常温で１時間攪拌し、５０mlのエーテ
ル中に注いだ。層を分離した。有機層を、水、５％チオ
硫酸ナトリウム水溶液、塩水を用いて順次洗浄し、つい
で脱水（硫酸マグネシウム）し、泡状となるまで濃縮し
た。この物質を、７０：３０：１のトルエン／酢酸エチ
ル／ぎ酸を溶離液として用いＥ法で精製し、固体の標記
化合物を得た。７０：３０：１のトルエン／酢酸エチル
／ぎ酸におけるＴＬＣで、Ｒｆ＝０．２３；ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）は構造と一致。

【０２２２】４． Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
Δ−ピペラジル−（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−オルニチ
ル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−プロリンベン
ジルエステル Ｆｍｏｃ−（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｏｒｎ、Ｂｏｃ
−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ、及びＬ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌの
アミノ酸誘導体から、トリペプチドＦｍｏｃ−（Ｎ
〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｏｒｎ−Ｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−
Ｐｒｏ−ＯＢｚｌを、実施例１０３と同様な方法で合成
し、Ｅ法（３０％アセトン／ヘキサン）で精製した。１
７．６ｇ（２．２０mmol）のこのペプチドを、操作８に
したがってＮ〔α〕のデプロテクションを行ない、カッ
プリング剤としてＢＯＰを使用し、１．０２ｇ（２．２
０mmol）のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Δ−Ｐｉｚ−Ｏ
Ｈと、粗生成物とを縮合させた（操作３）。この粗生成
物を水性で処理した後、溶離剤として、０から４％の勾
配のメタノール／塩化メチレンを用いてＥ法で精製し
た。泡状の生成物を得た；５％メタノール／塩化メチレ
ンにおけるＴＬＣのＲｆ＝０．２２、０．２７

【０２２３】５． Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｄ−Δ−ピペラジル−（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−
Ｌ−オルニチル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリンベンジルエステル 上記のペンタペプチド（２．０６ｇ、１．９８mmol）
を、操作８にしたがってＮ〔α〕のデプロテクションを
行ない、粗生成物を、カップリング剤としてＢＯＰを使
用し、９１９mg（２．３７mmol）のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈ
ｅと縮合させた。この粗生成物（７．５％メタノール／
塩化メチレンにおけるＲｆ＝０．３８、０．４２）のＮ
〔α〕を再びデプロテクトし（操作８）、得られた物質
を、０から６％の勾配のメタノール／塩化メチレンで溶
離するＥ法で精製し、固体を得た；ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ₃ ）は構造と一致。

【０２２４】６． ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
イソロイシル−Ｄ−Δ−ピペラジル−（Ｎ〔δ〕−Ｂｏ
ｃ）−Ｌ−オルニチル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリル〕 ２．３mlのメタノールに、上記の鎖状ヘキサペプチド
（１．７３ｇ、１．８０mmol）を含む溶液を、１．０ml
の無水ヒドラジンで処理し、この混合物を常温で２時間
静置した。この混合物を２mlの水で処理し、揮散成分を
減圧下で除いた。この残渣を５０％水性メタノール中に
溶解させ、濃縮し、その残渣を再びｎ−ブタノールから
濃縮した。この物質を水、ｎ−ブタノールで分配し、こ
の有機層を別の水を用いて２回洗浄した。ｎ−ブタノー
ル層の濃縮により、直接次工程で使用される灰色がかっ
た白色の泡状物を得た。実施例１の操作８で処理し、こ
の化合物を環化し、粗の標記環状ヘキサペプチドを得、
これを溶離剤として０から６％の勾配のメタノール／塩
化メチレンを用いるＥ法で精製した；９５：５：０．５
のクロロホルム／メタノール／水におけるＴＬＣでＲｆ
＝０．１９、ＨＰＬＣ（Ｉ法）、ＲＴ＝１９．２２分に
おいて、９８．９％純度；ＦＡＢ ＭＳ；８４３（Ｍ⁺
＋Ｈ）、８４９（Ｍ⁺＋Ｌｉ），８６５（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ）；ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）は構造
と一致；元素分析（０．２５モルヘキサンに対する） 計算値： 炭素 ６４．６０ 水素 ７．６４ 窒素
１２．９６ 測定値： 炭素 ６４．５７ 水素 ７．６２ 窒素
１２．９３

【０２２５】実施例１２５ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
Δ−ピペラジル−Ｌ−オルニチル−Ｄ−（Ｎ−メチル）
フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕酢酸塩 ５８４mg（０．６９３mmol）の、ｃ−〔Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−Δ−ピペラジル（Ｎ
〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−オルニチル−Ｎ−メチル−Ｄ−
フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕のＮをデプロテクト
した（操作７）。得られた粗生成物を、最初にＥ法（純
粋な塩化メチレンから、（２：２：２：０．１の塩化メ
チレン／ヘキサン／メタノール／濃アンモニア水）への
勾配））、次にＦ法（６％メタノール／塩化メチレン）
で精製し、標記化合物の遊離塩基を得た。この物質を１
０％の酢酸水溶液に溶解、濾過し、濾液を凍結乾燥し
た。この残渣を水性アセトニトリルから再び凍結乾燥
し、固体の標記化合物を得た；９０：１０：１のクロロ
ホルム／メタノール／濃アンモニア水におけるＴＬＣ
で、Ｒｆ＝０．１４；ＨＰＬＣ（Ｉ法）、ＲＴ＝１３．
１２分に９８．２％純度；ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ₆ ）は構造と一致；元素分析（１．２５モル酢
酸及び２モル水） 計算値： 炭素 ５９．７７ 水素 ７．４４ 窒素
１３．１２ 測定値： 炭素 ５９．６９ 水素 ７．０６ 窒素
１３．３０

【０２２６】実施例１２６ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
Δ−ピペラジル（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−オルニチル
−Ｄ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル〕 アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ、Ｆｍｏｃ−（Ｎ〔δ〕
−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｏｒｎ、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ、Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステル及びジペプチドＦｍ
ｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Δ−Ｐｉｚ−ＯＨを用い、実施
例１２４に従って標記の環状ヘキサペプチドを合成し
た。この標記化合物をＦ法（１０％メタノール／塩化メ
チレン）で精製した；７．５％メタノール／塩化メチレ
ンにおけるＴＬＣでＲｆ＝０．４３；ＨＰＬＣ（Ｌ法）
の主要単一ピーク、ＲＴ＝１２．２１分に９５．６％純
度；ＦＡＢ ＭＳ；８８２（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）構造と一致；元素分析（０．
４モルのクロロホルムに対し） 計算値： 炭素 ６３．０７ 水素 ７．３９ 窒素
１３．７９ 測定値： 炭素 ６３．３０ 水素 ７．３７ 窒素
１３．６６

【０２２７】実施例１２７ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
Δ−ピペラジル−Ｌ−オルニチル−Ｎ−メチル−Ｄ−フ
ェニルアラニル Ｌ−プロリル〕 １９４mg（０．２２０mmol）のｃ−〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−
Ｉｌｅ−Ｄ−Δ−Ｐｉｚ−（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−
Ｏｒｎ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ〕の試料のＮのデプロテ
クションを操作７に従って行なった。得られた粗生成物
をＦ法（８５：１５：１．５のクロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア水）で精製し、固体の標記化合物を得
た；８０：２０：２の塩化メチレン／メタノール／濃ア
ンモニア水におけるＴＬＣのＲｆ＝０．５７；ＨＰＬＣ
（Ｌ法）の主要単一ピーク、ＲＴ＝９．２３分に９４．
８％純度；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）構
造と一致；元素分析（１．０モルのクロロホルムと、
１．５モルの水に対して） 計算値： 炭素 ５５．６３ 水素 ６．４１ 窒素
１３．５８ 測定値： 炭素 ５５．５５ 水素 ６．０８ 窒素
１３．６２

【０２２８】実施例１２８ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペラジル（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−オルニチル−Ｄ
−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕 Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシル−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−
Ｄ−ピペラジル（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−オルニチル
−Ｄ−Ｎ^im−ＤＮＰ）−ヒスチジルプロリンベンジルエ
ステル 実施例１２４で記載したものと同じ手法で、Ｆｍｏｃ−
Ｄ−Ｔｒｐ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−（Ｎ
〔δ〕−Ｃｂｚ）−ピペラジン酸、Ｆｍｏｃ−（Ｎ
〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｏｒｎ、Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｎ^im−
ＤＮＰ）−Ｈｉｓのアミノ酸及びＬ−Ｐｒｏ−ベンジル
エステルを用いて、標記のペンタペプチドを精製するこ
となく次の工程に使用する混合物として合成した；７．
５％メタノール／塩化メチレンにおけるＴＬＣのＲｆ＝
０．４０、０．２９（Ｈｉｓプロテクションのない低い
方のスポット）。

【０２２９】Ｃｂｚ−Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソ
ロイシル−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂｚ）−Ｄ−ピペラジル−
（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−オルニチル−Ｄ−ヒスチジ
ル−Ｌ−プロリンベンジルエステル １．１４ｇ（０．８５１mmol）の上記のペンタペプチド
の溶液のＮのデプロテクション（操作８）を行なった。
５５７mg（０．５０mmol）のＮのデプロテクションを行
ったペンタペプチドを、ＢＯＰの存在下で（操作３）２
１１mg（０．６２５mmol）のＣｂｚ−Ｄ−Ｔｒｐと反応
させた。この反応から得られた粗生成物を、２．２５ml
のＤＭＦに溶解し、０．２５mlのチオフェノールと２滴
のトリエチルアミンで処理し、この混合物を常温で４５
分間攪拌した。揮散性物質を除いた後、生成物を塩化メ
チレン中に０から１１％へ勾配させるメタノールで溶離
するＥ法で精製し、固体を得た。７．５％メタノール／
塩化メチレンにおけるＴＬＣでＲｆ＝０．３９

【０２３０】ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｄ−ピペラジル−（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−
オルニチル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕。操作９
によって標記の鎖状のヘキサペプチドをデプロテクショ
ンし、ＤＰＰＡを用いて実施例９６に従って環化し、標
記の環状ヘキサペプチドを得た。 Ｆ法（４：４：４：０．５クロロホルム／メタノール／
ヘキサン／水）による精製で固体の生成物を得た；ＴＬ
ＣのＲｆ＝０．１８（４：４：４：０．５のクロロホル
ム／メタノール／ヘキサン／水）；ＨＰＬＣ（Ｌ法）単
一主要ピーク、ＲＴ＝８．６０分９２．１８％純度；Ｆ
ＡＢ ＭＳ；８８２（Ｍ⁺ ＋Ｎａ），９０４（Ｍ⁺ ＋２
Ｎａ）；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）構
造と一致；元素分析（１モルのクロロホルム、４モルの
水及び２．０モルのメタノールに対して） 計算値 炭素５２．０４ 水素 ６．８３ 窒素 １
４．５１ 測定値 炭素５１．７５ 水素 ６．４８ 窒素 １
４．６３

【０２３１】実施例１２９ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−オルニチル−
Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕酢酸塩 Ｃｂｚ−Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−オルニチル
−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンベンジルエステル アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｉ
ｐ、Ｆｍｏｃ−（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｏｒｎ、Ｂ
ｏｃ−Ｄ−（Ｎ^im）−Ｈｉｓ、及びＬ−プロリンベンジ
ルエステルを用い、実施例９６に記載したのと同様な手
法で、ペンタペプチドＦｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉ
ｐ−（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｏｒｎ−Ｄ（Ｎ^im−Ｄ
ＮＰ）Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステルを合成し
た。ＦｍｏｃとＮ^im−ＤＮＰ群の同時除去を、８１４mg
（０．６９６mmol）のペンタペプチドの試料を１０mlの
ＤＭＦに溶解し、この溶液を１０mlのピペリジンを用い
常温で１時間処理する方法で行った。減圧下、揮散性成
分を除去して得られた粗生成物を、操作３に従ってＣｂ
ｚ−Ｄ−Ｔｒｐと反応させ、標記の鎖状のヘキサペプチ
ドを得、これをＥ法（０から１０％へのメタノール／塩
化メチレンの勾配溶液）で精製した；４：４：４：０．
５のクロロホルム／メタノール／ヘキサン／水における
ＴＬＣで、Ｒｆ＝０．７７

【０２３２】ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｄ−ピペコリル−（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−
オルニチル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕酢酸塩 上記の鎖状のヘキサペプチドから出発し、実施例１０３
と同様な方法で、標記化合物を合成した。Ａ法とＦ法
（４：４：４：０．５のクロロホルム／メタノール／ベ
ンゼン／水）の精製についで、更に純粋な塩化メチレン
ら８０：２０：２の塩化メチレン／メタノール／酢酸へ
の勾配溶液を用いるＥ法で精製し、固体の生成物を得
た；３：２：１のクロロホルム／メタノール／酢酸水溶
液におけるＴＬＣで、Ｒｆ＝０．７４；ＨＰＬＣ（Ｌ
法）、単一主要ピーク、ＲＴ＝９．３１分に９２．２％
純度；ＦＡＢ ＭＳ；８５９（Ｍ⁺ ＋Ｈ），８８１（Ｍ
⁺ ＋Ｎａ）；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）
構造と一致；元素分析（０．１モルのクロロホルム、
０．５モルの水及び２．５モルの酢酸に対し） 計算値 炭素５７．２５ 水素 ７．１５ 窒素 １
３．６０ 測定値 炭素５７．１５ 水素 ６．９２ 窒素 １
３．３３

【０２３３】実施例１３０ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペラジル−Ｌ−オルニチル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プ
ロリル〕トリフルオロアセテート １６２mg（０．１５７mmol）の、ｃ−〔Ｄ−トリプトフ
ァニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペラジル−（Ｎ
〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−オルニチル−Ｄ−ヒスチジル−
Ｌ−プロリル〕の試料のＮ−デプロテクション（操作
７）を行った。得られた粗生成物をＭ法で精製し、凍結
乾燥及び水性ジオキサンからの再凍結乾燥によって標記
化合物を得た；３：２：１のクロロホルム／メタノール
／３７％酢酸水溶液におけるＴＬＣで、Ｒｆ＝０．３
８；ＨＰＬＣ（Ｌ法）単一主要ピーク、ＲＴ＝７．４４
分に９５．６％純度；ＦＡＢ ＭＳ；７５８（Ｍ⁺ ＋
Ｈ）、７８１（Ｍ⁺ ＋Ｎａ）；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）構造と一致；元素分析（１．０モルの
ジオキサン及び２．５モルのトリフルオロ酢酸に対し） 計算値 炭素５０．９２ 水素 ５．７９ 窒素 １
２．３７ 測定値 炭素５０．６８ 水素 ５．５７ 窒素 １
２．２８

【０２３４】実施例１３１ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
Δ−ピペラジル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メ
チル）−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕トリフルオ
ロ酢酸塩 ８３mg（０．１１mmol）の、ｃ−〔Ｄ−フェニル−アラ
ニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−Δ−ピペラジル−Ｌ−オ
ルニチル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリル〕の試料を、１mlのＤＭＦに溶解し、１３４mg
（０．６７mmol）の３，５−ジメチル−ピラゾール−１
−カルボキサミジンナイトレートで処理した。この混合
物を５５℃で１時間攪拌し、濃縮後その残渣を０．１規
定の水酸化ナトリウムとクロロホルムに分配した。水相
をクロロホルム（２×）で抽出し、有機層を濃縮、残渣
を再び１mlのＤＭＦに溶解し、更に１３４mgの３，５−
ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジンナイトレー
トで処理した。この反応混合物をさらに１時間加熱し
た。前記のような処理で、粘稠な油状の粗生成物を得
た。この物質をＭ法で精製、凍結乾燥し、固体を得た；
ＨＰＬＣ（Ｉ法）単一主要ピーク、ＲＴ＝１２．９４分
に９３．２％純度；ＦＡＢ ＭＳ；７８５（Ｍ⁺ ＋
Ｈ）；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）構造式
と一致；元素分析（１．０モル水及び１．５モルトリフ
ルオロ酢酸に対し） 計算値 炭素５３．６４ 水素 ６．１６ 窒素 １
４．３８ 測定値 炭素５３．８６ 水素 ６．０１ 窒素 １
４．４１

【０２３５】実施例１３２ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｌ−リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニル
アラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｃ
ｂｚ）Ｌｙｓ−Ｄ−Ｎ−ＭｅＰｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕（２
００mg、０．２１mmol）を、１０mlの４％酢酸含有エタ
ノール溶液に溶解し、４０mgの触媒（炭素上に１０％の
パラジウム）を加えた。この反応混合物をアルゴンでフ
ラッシし、ついで１５分間常圧で水素化した。この反応
混合物をアルゴンでフラッシュし、セライトを通して濾
過し、減圧下で濃縮した。ジオキサンからの凍結乾燥に
より、白色粉末の標記化合物１０３mg（４８％）を得
た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）ＲＴ＝７．８分；純度９９％； ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は標記化合物と一致； ＦＡＢ ＭＳ；７９６（Ｍ⁺ ＋Ｈ） Ｃ₄₄Ｈ₆₀Ｎ₈ Ｏ₆ ２Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ に対する元素分
析： 計算値： 窒素１０．９４： 炭素 ５６．２５ 水素
６．０５ 測定値： 窒素１１．３１： 炭素 ５６．１８ 水素
６．４１

【０２３６】実施例１３３ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−ホモフェニルアラニ
ル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ−メチ
ル）フェニルアラニル−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−ＨｏｍｏＰｈｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−
Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕を、Ｂ
ｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１mmol）
から、下記の例外を以て、実施例１で記載した固相工程
に従って調製した；Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＨｏｍｏＰｈｅ（８
０２mg、２mmol）を、工程４におけるＦｍｏｃ−Ｌ−Ｉ
ｌｅの代りに使用した。塩化メチレンにＦｍｏｃ−Ｄ−
Ｔｒｐが不溶性なので、工程５では活性エステルカップ
リングを行なった。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（８５２mg、
２mmole)を常温でＤＭＦに溶解し、レジンに添加した。
Ｂｏｐ試薬（８８４mg、２mmole)を固体で添加し、この
反応をＤＩＥＡ（０．３５ml、２mmole)の添加によって
pH８で行わせた。１５時間振盪後、レジンを洗浄した。
レジンをヒドラジンで開裂し、このヘキサペプチドヒド
ラジドを、アシルアジドとして環化させた。Ａ法による
処理と精製で、均質な生成物を得、これをジオキサンか
ら凍結乾燥して標記化合物の５２０mg（６３％）を得
た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）；ＲＴ＝１１．２６分、９９％純度； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）標記化合物と一致； ＦＡＢ ＭＳ；８２８（Ｍ⁺ ＋Ｈ）； Ｃ₄₈Ｈ₅₇Ｎ₇ Ｏ₆ ・Ｈ₂ Ｏに対する元素分析 計算値： 窒素 １１．３４ 炭素 ６６．６７ 水素
７．０６ 測定値： 窒素 １１．２９ 炭素 ６６．９６ 水素
６．５６

【０２３７】実施例１３４ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ−メチル）
フェニルアラニル−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉ
ｐ−Ｄ−（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕を、Ｂｏｃ−
Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１mmole)から、
下記の例外を以て、実施例１に記載した固相工程に従っ
て調製した；Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ（７７４mg、２mmol
e)を、工程４のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅの代りに使用し
た。塩化メチレンにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐが不溶性なの
で、工程５には活性エステルカップリングを用いた。常
温でＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（８５２mg、２mmole)をＤＭ
Ｆに溶解し、レジンに添加した。ＢＯＰ試薬（８８４m
g、２mmole)を固体で添加し、反応をＤＩＥＡ（０．３
５ml、２mmole)の添加によってpH８で行わせた。１５時
間振盪後、レジンを洗浄した。レジンをヒドラジンで開
裂し、このヘキサペプチドヒドラジドを、アシルアジド
として環化した。Ａ法を用いる処理、精製で均質な生成
物を得、これをジオキサンから凍結乾燥して標記化合物
の６１１mg（７５％）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）ＲＴ＝１１．０９分；９９％純度； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）標記化合物と一致； ＦＡＢ ＭＳ；８１４（Ｍ⁺ ＋Ｈ） Ｃ₄₇Ｈ₅₅Ｎ₇ Ｏ₆ ，０．２５ジオキサン２．５水に対す
る元素分析； 計算値 窒素 １１．１３ 炭素 ６５．４４ 水素
７．０９ 測定値 窒素 １１．２０ 炭素 ６５．５４ 水素
６．５３

【０２３８】実施例１３５ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ホモフェニルアラニ
ル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ−メチ
ル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−ＨｏｍｏＰｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−
Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕
を、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１
mmole)から、下記の例外を以て、実施例１に記載した固
相工程に従って調製した；ＦＭＯＣ−Ｌ−ＨｏｍｏＰｈ
ｅ（８０２mg、２mmole)を、工程４のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｉ
ｌｅの代りに使用した。この最終のレジンはヒドラジン
で開裂し、ヘキサペプチドヒドラジドはアシルアジドと
して環化させた。処理、精製（Ａ法）の後、標記化合物
の３４０mg（４３％）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）ＲＴ＝１１．６０分、９５％純度 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）標記化合物に一致 ＦＡＢ ＭＳ；７８９（Ｍ⁺ ＋Ｈ） Ｃ₄₆Ｈ₅₆Ｎ₆ Ｏ₆ ・１Ｈ₂ Ｏに対する分析； 計算値 窒素 １０．４１ 炭素 ６８．４７ 水素
７．２４ 測定値 窒素 １０．５２ 炭素 ６８．３７ 水素
６．９６

【０２３９】実施例１３６ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ−メチル）
フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉ
ｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕を、Ｂｏｃ−
Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジン（１mmole)から、
下記の例外を以て、実施例１に記載した固相工程に従っ
て調製した；ＦＭＯＣ−Ｌ−Ｐｈｅ（７７４mg、２mmol
e)を、工程４のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅの代りに使用し
た。この最終のレジンはヒドラジンで開裂し、ヘキサペ
プチドヒドラジドは、アシルアジドとして環化させた。
処理、精製（Ａ法）の後、標記化合物３４８mg（４５
％）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）ＲＴ＝１１．１８分、９５％純度 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）標記化合物と一致 ＦＡＢ ＭＳ；７７５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） Ｃ₄₅Ｈ₅₄Ｎ₆ Ｏ₆ ・１Ｈ₂ Ｏに対する分析； 計算値： 窒素 １０．３７ 炭素 ６６．６７ 水素
７．１６ 測定値： 窒素 １０．８４ 炭素 ６６．７３ 水素
６．８３

【０２４０】実施例１３７ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ−メチル）チロ
シル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉ
ｐ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ〕（２１０mg、０．２４mmole)を、１５mlの１０％酢
酸含有エタノール溶液に溶解し、４５mgの触媒（炭素上
に１０％パラジウム）を添加した。この反応混合物をア
ルゴンでフラッシュし、ついで常圧下、７２時間水素化
させた。この反応混合物をアルゴンでフラッシュし、セ
ライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。ジオキサン
から凍結乾燥し、白色粉末の標記化合物１８０mg（９４
％）を得た。更にＥ法（クロロホルム中に６％のメタノ
ール）の精製を行ない、ジオキサン／水から凍結乾燥
し、白色粉末の標記化合物の１００mg（５３％）を得
た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）ＲＴ＝９．４８分；９９％純度 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）標記化合物と一致 ＦＡＢ ＭＳ；７９７（Ｍ⁺ ＋Ｈ） Ｃ₄₄Ｈ₅₅Ｎ₇ Ｏ₇ ・０．５ジオキサン１．５Ｈ₂ Ｏに対
する分析； 計算値 窒素 １１．３１ 炭素 ６３．７４ 水素
７．３８ 測定値： 窒素 １１．２８ 炭素 ６３．５３ 水素
７．０１

【０２４１】実施例１３８ ｃ−〔Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−ピペコリル−Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニ
ル）リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニル−アラニル−
Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−
（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐ
ｒｏ〕を、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジ
ンから、下記の例外を以て、実施例１に記載した固相工
程に従って調製した；Ｆｍｏｃ−Ｌ−（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ
（９０４mg、２mmole)を、工程２の修飾部に用いた。ア
ミノ酸をＤＭＦ（１５ml）に溶解し、０℃に冷却し、つ
いで５℃でレジンに添加した。ＢＯＰ試薬（８８４mg、
２mmole)を固体で添加し、反応はＤＩＥＡ（０．５２２
ml、３mmole)でpH８に調整した；工程３、及び４に進む
前に、このレジンを１５時間振盪した。工程５では活性
エステルカップリングを用いた。Ｆｍｏｃ−Ｄ−２−Ｎ
ａｌ（８７８mg、２mmole)を常温でＤＭＦに溶解し、レ
ジンに加えた。ＢＯＰ試薬（８８４mg、２mmole)を固体
で添加し、反応はＤＩＥＡ（０．３５ml、２mmole)の添
加によってpH８で行わせた。１５時間振盪後、レジンを
洗浄した。この最終のレジンをヒドラジンで開裂し、ヘ
キサペプチドヒドラジドを、アシルアジドとして環化さ
せた。Ｂ法で処理、精製を行ない均質な生成物を得、こ
れをジオキサンから凍結乾燥し、標記化合物３００mg
（６６％）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）ＲＴ＝１２．０２分、９９％純度 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：標記化合物と一致 ＦＡＢ；９０９（Ｍ⁺ ＋Ｈ） Ｃ₅₁Ｈ₆₉Ｎ₇ Ｏ₈ ・５ジオキサン・１．５水に対する分
析； 計算値 窒素 １０．５３ 炭素 ６５．８２ 水素
７．６８ 測定値 窒素 １０．９１ 炭素 ６５．６８ 水素
７．４１

【０２４２】実施例１３９ ｃ−〔Ｄ−１−ナフチルアラニル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−ピペコリル−Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニ
ル）リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−Ｌ
−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−１−Ｎａｌ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−
（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐ
ｒｏ〕を、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−レジンか
ら、下記の例外を以って、実施例１に記載した固相工程
に従って調製した；Ｆｍｏｃ−Ｌ−（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ
（９０４mg、２mmole)を、工程２の修飾部に用いた。ア
ミノ酸をＤＭＦ（１５ml）に溶解し、０℃に冷却後、５
℃でレジンに添加した。ＢＯＰ試薬（８８４mg、２mmol
e)を固体で添加し、反応をＤＩＥＡ（０．５２２ml、３
mmole)でpH８に調整した；工程３及び４に進む前に、レ
ジンを１５時間振盪した。工程５では、活性エステルカ
ップリングを用いた。Ｆｍｏｃ−Ｄ−１−Ｎａｌ（８７
８mg、２mmole)を常温でＤＭＦに溶解し、レジンに添加
した。ＢＯＰ試薬（８８４mg、２mmole)を固体で添加
し、反応はＤＩＥＡ（０．３５ml、２mmole)の添加によ
ってpH８で行わせた。１５時間振盪した後、レジンを洗
浄した。この最終のレジンをヒドラジンで開裂し、ヘキ
サペプチドをアシルアジドとして環化させた。Ｂ法を用
いて処理、精製し均質な生成物を得、これをジオキサン
から凍結乾燥して、標記化合物３５０mg（７７％）を得
た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）ＲＴ＝１２．１５分、９９％純度 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）標記化合物と一致 ＦＡＢ ＭＳ：９０９（Ｍ⁺ ＋Ｈ） Ｃ₅₁Ｈ₆₉Ｎ₇ Ｏ₈ ・２Ｈ₂ Ｏに対する分析： 計算値 窒素 １０．３８ 炭素 ６４．８８ 水素
７．７９ 測定値 窒素 １０．５５ 炭素 ６４．７４ 水素
７．６８

【０２４３】実施例１４０ ｃ−〔Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−ピペコリル−Ｌ−リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−
（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐ
ｒｏ〕（１０mg：０．０１１mmole)を、塩化メチレン中
にトリフルオロ酢酸２０％を溶解した溶液の５ml中に溶
解した。室温に５分置いた後、この反応混合物を減圧下
で濃縮し油状物を得た。この油状物をジオキサン及び水
から凍結乾燥し、標記化合物１１mg（９８％）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）、ＲＴ＝８．９３分、９９％純度 ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）標記化合物と一致 ＦＡＢ ＭＳ；８０８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） Ｃ₄₆Ｈ₆₀Ｎ₇ Ｏ₆ ・２Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・１Ｈ₂ Ｏに対す
る分析： 計算値： 窒素 ９．３０ 炭素 ５６．９８ 水素
６．１２ 測定値： 窒素 ９．６４ 炭素 ５７．１２ 水素
６．３１

【０２４４】実施例１４１ ｃ−〔Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−ピペコリル−Ｌ−リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−
（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐ
ｒｏ〕（１０mg：０．０１１mmole)を、塩化メチレン
中、トリフルオロ酢酸の２０％溶液５mlに溶解した。室
温に５分置いた後、反応混合物を減圧下で濃縮し油状物
を得た。この油状物をジオキサン及び水から凍結乾燥
し、標記化合物１１mg（９８％）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）ＲＴ＝８．８８分、９９％純度 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）標記化合物と一致 ＦＡＢ ＭＳ：８０８（Ｍ⁺ ＋Ｈ） Ｃ₄₆Ｈ₆₀Ｎ₇ Ｏ₆ ・２Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・２Ｈ₂ Ｏに対す
る分析： 計算値： 窒素 ９．１４ 炭素 ５６．０２ 水素
６．１６ 測定値： 窒素 ９．４６ 炭素 ５６．３０ 水素
６．２１

【０２４５】実施例１４２ ｃ−〔Ｄ−（Ｏ−ベンジル）−チロシニル−Ｌ−イソロ
イシニル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブチロキシ
カルボニル）リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−（Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−
Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｐｈ
ｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕を、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡ
Ｍ）−レジン（１mmole)から、下記の例外を以て、実施
例１に記載した固相工程に従って調製した；Ｆｍｏｃ−
Ｌ−（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ（９０４mg、２mmole)を、工程２
の修飾部に用いた。アミノ酸をＤＭＦ（１５ml）に溶解
し、０℃に冷却後、５℃でレジンに添加した。ＢＯＰ試
薬（８８４mg、２mmole)を固体で添加し、反応をＤＩＥ
Ａ（０．５２２ml、３mmole)でpH８に調整した；工程３
及び４に進む前にレジンを１５時間振盪した。工程５に
は活性エステルカップリングを用いた。Ｆｍｏｃ−Ｄ−
（Ｏ−Ｂｚｌ）Ｔｙｒ（７７０mg、２mmole)を常温でＤ
ＭＦに溶解し、レジンに添加した。ＢＯＰ試薬（８８４
mg、２mmole)を固体で添加し、反応はＤＩＥＡ（０．３
５ml、２mmole)の添加によってpH８で行わせた。１５時
間の振盪後、レジンを洗浄した。この最終のレジンをヒ
ドラジンで開裂し、ヘキサペプチドヒドラジドをアシル
アジドとして環化させた。Ｂ法を用いて処理、精製を行
ない均質な生成物を得、これをジオキサンから凍結乾燥
して、標記化合物７００mg（７３％）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）ＲＴ＝１２．３７分、９９％純度 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）標記化合物と一致 ＦＡＢ ＭＳ：９６５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） Ｃ₅₄Ｈ₇₃Ｎ₇ Ｏ₉ ・２Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値： 窒素 ９．７９ 炭素 ６４．８０ 水素
７．６９ 測定値： 窒素 ９．８４ 炭素 ６５．１７ 水素
７．９０

【０２４６】実施例１４３ ｃ−〔Ｄ，Ｌ−メタ−チロシニル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−ピペコリル−Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニ
ル）リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−Ｌ
−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ，Ｌ−メタ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ
−Ｌ−（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ
−Ｐｒｏ〕を、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−
レジン（１mmole)から、以下の例外を以て、実施例１に
記載した固相工程に従って調製した；Ｆｍｏｃ−Ｌ−
（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ（９０４mg、２mmole)を、工程２の修
飾部に用いた。アミノ酸をＤＭＦ（１５ml）に溶解し、
０℃に冷却後、５℃でレジンに添加した。ＢＯＰ試薬
（８８４mg、２mmole)を固体で添加し、反応をＤＩＥＡ
（０．５２２ml、３mmole)でpH８に調整した；工程３及
び４に進める前に、レジンを１５時間振盪した。工程５
には、活性エステルカップリングを用いた。Ｆｍｏｃ−
Ｄ，Ｌ−メタ−Ｔｙｒ（７７３mg、２mmole)を常温でＤ
ＭＦに溶解し、レジンに添加した。ＢＯＰ試薬（８８４
mg、２mmole)を固体で添加し、反応はＤＩＥＡ（０．３
５ml、２mmole)の添加によってpH８で行なわせた。１５
時間振盪後、レジンを洗浄した。この最終レジンをヒド
ラジンで開裂し、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルア
ジドとして環化させた。Ｂ法を用いて処理、精製を行な
い均質の生成物を得、これをジオキサンから凍結乾燥し
て、標記化合物５００mg（５７％）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）ＲＴ＝１１．２９分、９９％純度 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）標記化合物と一致 ＦＡＢ ＭＳ：８７５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） Ｃ₄₇Ｈ₆₇Ｎ₇ Ｏ₉ ・２Ｈ₂ Ｏ・０．２５Ｃ₄ Ｈ₈ Ｏ₂ に
対する分析： 計算値： 窒素 １０．５１ 炭素 ６１．８１ 水素
７．８２ 測定値： 窒素 １０．３８ 炭素 ６１．３６ 水素
７．８２

【０２４７】実施例１４４ ｃ−〔Ｄ−（Ｏ−ｔ−ブチル）チロシニル−Ｌ−イソロ
イシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ（Ｎ−ｔ−ブチロキシカル
ボニル）リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル
−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ
−Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｐ
ｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕を、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（Ｐ
ＡＭ）−レジン（０．５mmole)から、下記の例外を以
て、実施例１に記載した固相工程に従って調製した；Ｆ
ｍｏｃ−Ｌ−（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ（９０４mg、１mmole)
を、工程２の修飾部に用いた。アミノ酸をＤＭＦ（８m
l）に溶解し、０℃に冷却後、５℃でレジンに添加し
た。ＢＯＰ試薬（４４２mg、２mmole)を固体で添加し、
反応をＤＩＥＡ（０．２６ml、１．５mmole)でpH８に調
整した；工程３及び４に進める前に、レジンを１５時間
振盪した。工程５には活性エステルカップリングを用い
た。Ｆｍｏｃ−Ｄ−（ｏ−ｔ−Ｂｕ）Ｔｙｒ（４７１m
g、１mmole)を常温でＤＭＦに溶解し、レジンに添加し
た。ＢＯＰ試薬（４４２mg、１mmole)を固体で添加し、
反応はＤＩＥＡ（０．１８ml、１mmole)の添加によって
pH８で行わせた。１５時間の振盪後、レジンを洗浄し
た。この最終レジンを、ヒドラジンで開裂し、ヘキサペ
プチドヒドラジドをアシルアジドとして環化させた。Ｂ
法を用いて処理、精製を行ない均質な生成物を得、これ
をジオキサンから凍結乾燥して標記化合物７００mg（７
３％）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）、流速＝毎分１．５ml、ＲＴ＝１３．
８４分、９９％純度 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）標記化合物と一致 ＦＡＢ ＭＳ：９３０（Ｍ⁺ ＋Ｈ） Ｃ₅₁Ｈ₇₅Ｎ₇ Ｏ₉ ・１．５Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値 窒素 １０．２４ 炭素 ６４．０２ 水素
８．１５ 測定値 窒素 １０．７８ 炭素 ６３．９０ 水素
８．００

【０２４８】実施例１４５ ｃ−〔Ｄ−（Ｏ−ベンジル）チロシル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）
フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−（Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉ
ｐ−Ｌ−（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｐｈｅ−
Ｌ−Ｐｒｏ〕（１００mg；０．１０mmole)を、塩化メチ
レンにトリフルオロ酢酸を２０％溶解させた溶液の５ml
中に溶解させた。１５分室温に置いた後、この反応混合
物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し脱水（硫酸ナト
リウム）後減圧下で濃縮した。得られた油状物を、ジオ
キサン及び水から凍結乾燥し、標記化合物９０mg（９５
％）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）ＲＴ＝１０．５１分、９９％純度 ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）標記化合物と一致 ＦＡＢ ＭＳ：８６５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） Ｃ₄₉Ｈ₆₅Ｎ₇ Ｏ₇ ・２．５Ｈ₂ Ｏに対する分析 計算値： 窒素 １０．７８ 炭素 ６４．７４ 水素
７．６９ 測定値： 窒素 １０．５３ 炭素 ６４．４０ 水素
７．２８

【０２４９】実施例１４６ ｃ−〔Ｄ，Ｌ−メタ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ，Ｌ−メタ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ
−Ｌ−（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ
−Ｐｒｏ〕（５０mg；０．０５４mmole)と、ジチオスレ
イトール２５mgとを塩化メチレン中トリフルオロ酢酸の
２０％溶液の５mlに溶解させた。１５分間室温に置いた
後、この反応混合物をＮａＨＣＯ₃ 飽和溶液で洗浄、脱
水（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）後減圧下で濃縮した。精製（Ｅ法）
（９０：１０：１：１のクロロホルム／メタノール／水
／アンモニア水）で２成分を得た。低いＲｆを有する成
分を単離し、ジオキサン及び０．５％のＴＦＡを含む水
から凍結乾燥し、標記化合物３５mg（４９％）を得た。
単離した高いＲｆの成分の量は無視し得るものであっ
た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）ＲＴ＝７．１７分、９９％純度 ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）標記化合物と一致 Ｃ₄₂Ｈ₅₉Ｎ₇ Ｏ₇ ・３Ｃ₂ ＨＯ₂ Ｆ₃ ・１Ｈ₂ Ｏ・１Ｓ
ｉＯ₂ に対する分析 計算値： 窒素 ８．１８ 炭素 ４８．０８ 水素
５．３４ 測定値： 窒素 ７．８８ 炭素 ４８．２８ 水素
５．５８

【０２５０】実施例１４７ ｃ−〔Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリ
ル−Ｌ−リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル
−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）Ｔｙｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−
Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｐｈ
ｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕（２２mg；０．０２mmole)と、ジチオ
トレイトール１０mgとを、塩化メチレン中トリフルオロ
酢酸の２０％溶液の５mlに溶解させた。５分室温に置い
た後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（Ｍ
法）により、標記化合物１２mg（６１％）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）ＲＴ＝６．９１分、９９％純度 ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）標記化合物と一致 ＦＡＢ ＭＳ：７７５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） Ｃ₄₂Ｈ₅₉Ｎ₇ Ｏ₇ ・１．７５Ｃ₂ ＨＯ₂ Ｆ₃ ・０．５Ｈ
₂ Ｏに対する分析： 計算値： 窒素 ９．９７ 炭素 ５５．５７ 水素
６．２８ 測定値： 窒素 ９．６３ 炭素 ５５．６６ 水素
６．６９

【０２５１】実施例１４８ ｃ−〔Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリ
ル−Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブチル−オキソカルボニル）リシル
−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル ｃ−〔Ｄ−（Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−
Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｐｈ
ｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕（５０mg；０．０５mmole)を、酢酸１
０％を含むエタノール溶液の１５mlに溶解させ、１５ml
の触媒（炭素上に１０％パラジウム）を添加した。この
反応混合物をアルゴンでフラッシュし、ついで常圧下で
７２時間水素化させた。この反応混合物をアルゴンでフ
ラッシュし、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮し
た。ジオキサンからの凍結乾燥で、白色粉末の標記化合
物３５mg（７１％）を得た。 ＨＰＬＣ（Ｇ法）ＲＴ＝９．５５分、９９％純度 ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）標記化合物と一致 ＦＡＢ ＭＳ：８７５（Ｍ⁺ ＋Ｈ） Ｃ₄₇Ｈ₆₆Ｎ₇ Ｏ₉ ・１Ｃ₂ Ｈ₄ Ｏ₂ ・１Ｈ₂ Ｏに対する
分析 計算値： 窒素 １０．３０ 炭素 ６１．８４ 水素
７．５７ 測定値： 窒素 １０．３２ 炭素 ６１．５２ 水素
７．５３

【０２５２】実施例１４９ ｃ−〔Ｄ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−イソロイシル
−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニ
ル）リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−Ｌ
−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−（Ｂ
ｏｃ）Ｌｙｓ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ〕３５mg、（０．０４mmol）を２mlの無水ＴＨＦに溶
解し、０℃に冷却した。１．１当量のｎ−ＢｕＬｉ（１
Ｍ溶液を４４μｌ）を加えて反応混液を０℃で２０分間
攪拌した。ついで反応混液を室温にまで温めて３０分間
攪拌し、０．４mmolのＭｅＩを加えた。反応混液を室温
で７２時間攪拌し、減圧下で揮発性物を留去した。残渣
をＣＨ₂ Ｃｌ₂ に溶解し、水および飽和食塩水で２回洗
浄した。Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。ジオキサンと水に溶解したものを凍結乾燥して標題
化合物を粉末として３０mg（８５％収率）得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１０．７２分：純度９５％： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：８８８（Ｍ⁺ ＋Ｈ）． Ｃ₄₈Ｈ₆₈Ｎ₇ Ｏ₉ ・０．５Ｃ₂ Ｈ₄ Ｏ₂ ・１Ｈ₂ Ｏに対
する 計算値： Ｎ，１０．３１；Ｃ，６３．２３；Ｈ，７．
７９ 測定値： Ｎ，１０．２１；Ｃ，６３．２１；Ｈ，７．
８０

【０２５３】実施例１５０ ｃ−〔Ｄ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−イソロイシル
−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｌ−（Ｏ−Ｍｅ）Ｔｙｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉ
ｐ−Ｌ−（Ｂｏｃ）Ｌｙｓ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）−Ｐｈｅ
−Ｌ−Ｐｒｏ〕１５mg（０．０１６mmol) とジチオスレ
イトール５mgを、ＣＨ₂ Ｃｌ₂中トリフルオロ酢酸の２
０％溶液５mlに溶解した。室温で５分放置した後、反応
混液を減圧下で濃縮した。方法Ｍによる精製後、９mg
（５０％）の標題化合物が得られた。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．９１分：純度９９％： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７８８（Ｍ⁺ ＋Ｈ）． Ｃ₄₃Ｈ₆₁Ｎ₇ Ｏ₇ ・２Ｃ₂ ＨＯ₂ Ｆ₃ ・２．５Ｈ₂ Ｏに
対する 計算値 Ｎ，９．２５；Ｃ，５３．２１；Ｈ，６．３
２ 測定値 Ｎ，８．９５；Ｃ，５３．１３；Ｈ，６．０
９

【０２５４】実施例１５１ ｃ−〔Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソロイシル−
Ｄ−ピペコリル−Ｌ−（Ｎ−（１−メチル−キヌクリジ
ウム−３−イル−カルボニル）リシル−Ｄ−（Ｎ−メチ
ル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−
Ｌｙｓ−Ｄ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ〕トリフ
ルオロ酢酸塩２０mg（０．０１８７mmol）と塩化１−メ
チル−キヌクリジニウム−３−カルボン酸（１２mg、
０．０６７mmol）を、乾燥して脱気したＤＭＦ１mlに溶
解した。この溶液にＢＯＰ試薬（２９mg、０．０６７mm
ol）とＤＩＰＥＡ（３０μｌ、０．１７mmol）を加え
た。反応液は１８時間アルゴン雰囲気下で攪拌した。反
応混液は減圧下で乾固した。方法Ｍにより精製して１４
mg（４８％）の標題化合物を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝９．２３分：純度９９％： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：９６０（Ｍ⁺ ＋Ｈ）． Ｃ₅₅Ｈ₇₆Ｎ₈ Ｏ₇ ・４Ｃ₂ ＨＯ₂ Ｆ₃ ・１０Ｈ₂ Ｏに対
する 計算値 Ｎ，６．９３；Ｃ，４６．８１；Ｈ，６．２
５ 測定値 Ｎ，６．６１；Ｃ，４６．６５；Ｈ，５．５
９

【０２５５】実施例１５２ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−３，４
−デヒドロプロリル〕 ｃ−〔Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉ
ｐ−Ｄ−Ｈｉｓ−３，４−デヒドロ−Ｐｒｏ〕は、以下
に述べる点を除いて実施例１に記載した固相法によりＢ
ｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−（メリフィールド）樹脂（１mm
ol）から調製した。工程１でＢｏｃ−（３，４−デヒド
ロ）−Ｐｒｏ（４００mg、２mmol）を用いた。工程２の
変法でＢｏｃ−Ｄ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）（８８４mg、２mm
ole)を用いた。アミノ酸はＤＭＦ（１５ml）に溶解し、
０℃に冷却してから５℃の樹脂に加えた。ＢＯＰ試薬
（８８４mg、２mmole)は固体で加え、反応液はＤＩＥＡ
（０．５２２ml、３mmole)でpH８に調節した。樹脂は１
５時間振とうした後、工程３へ進んだ。工程３にはＦｍ
ｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ（１．０４ｇ、３mmol）と５２３μｌ
ＤＩＰＥＡを用いた。Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｉｐ（１．０４
ｇ、３mmol）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ（１．０５ｇ、３
mmol）、５２３μｌのＤＩＰＥＡを工程４，５でそれぞ
れ用いた。最終的に樹脂はヒドラジンを用いて開裂さ
せ、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアザイドとして
環化した。方法Ｅを操作および精製により均一な生成物
が得られ、これはジオキサン／Ｈ₂ Ｏに溶解してから凍
結乾燥し、次いで２％メタノールをふくむ酢酸エチルか
ら結晶化して、標題化合物３０１mg（４０％）が得られ
た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．４４分：純度９９％： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７５５（Ｍ⁺ ＋Ｈ）． Ｃ₄₀Ｈ₅₁Ｎ₉ Ｏ₆ ・Ｈ₂ Ｏに対する 計算値 Ｎ，１６．３３；Ｃ，６２．２３；Ｈ，６．
８７ 測定値 Ｎ，１６．２３；Ｃ，６２．００；Ｈ，６．
６９

【０２５６】実施例１５３ ｃ−〔Ｄ，Ｌ−３−（３−（１−メチル）インドリル）
アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピ
ペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ，Ｌ−（１−Ｍｅ）Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−
Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕は、以
下に述べる点を除いて実施例１に記載した固相法にした
がってＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）樹脂（１mm
ol）から調製した。工程でＢｏｃ−Ｄ−（ＤＮＰ）Ｈｉ
ｓ（８４０mg、２mmol）を用いた。工程５では活性エス
テルカップリングを用いた。Ｆｍｏｃ−Ｄ，Ｌ（１−Ｍ
ｅ）−Ｔｒｐ（８８０mg、２mmole)は室温でＤＭＦに溶
解し、樹脂に加えた。ＢＯＰ試薬（８８４mg、２mmole)
は固体で加え、反応液はＤＩＥＡ（０．３５ml、２mmol
e)でpH８に調節した。樹脂は１５時間振とうした後、樹
脂を洗浄した。最終的に樹脂はヒドラジンを用いて開裂
させ、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアザイドとし
て環化した。方法Ｂを用いた操作および精製によりＤＬ
混合物が得られ、これをジオキサン／Ｈ₂ Ｏに溶解して
から凍結乾燥し、標題化合物４９．１mg（６．３％）が
得られた。この２位における異性体の混合物を９０：１
０：１ ＣＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ₄ ＯＨを用いた
シリカゲルクロマトグラフィで分離し、凍結乾燥して、
二化合物がえられた。 高いＲｆの異性体 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝８．１５分：純度１００％： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７７０（Ｍ⁺ ＋Ｈ）． Ｃ₄₀Ｈ₅₃Ｎ₉ Ｏ₆ ・Ｈ₂ Ｏ・０．２７ジオキサンに対す
る 計算値 Ｎ，１５．１９；Ｃ，５９．３５；Ｈ，６．
６８ 測定値 Ｎ，１４．４９；Ｃ，５９．３６；Ｈ，６．
６３ ＴＬＣ ９０：１０：１／ＣＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ：濃Ｎ
Ｈ₄ ＯＨ Ｒｆ＝０．３５ 低いＲｆの異性体 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝９．６３分：純度９９．１
％： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７７０（Ｍ⁺ ＋Ｈ）． ＴＬＣ ９０：１０：１ ＣＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ：濃Ｎ
Ｈ₄ ＯＨ Ｒｆ＝０．２６

【０２５７】実施例１５４ ｃ−〔Ｄ，Ｌ−３−（３−（５−メチル）インドリル）
アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピ
ペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ，Ｌ−（５−Ｍｅ）Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−
Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕は、以
下に述べる点を除いて実施例１に記載した固相法により
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）樹脂（１mmol）か
ら調製した。工程１でＢｏｃ−Ｄ−（ＤＮＰ）Ｈｉｓ
（８４０mg、２mmol）を用いた。工程５では活性エステ
ルカップリングを用いた。Ｆｍｏｃ−Ｄ，Ｌ−（５−Ｍ
ｅ）−Ｔｒｐ（８８０mg、２mmole)は室温でＤＭＦに溶
解し、樹脂に加えた。ＢＯＰ試薬（８８４mg、２mmole)
は固体で加え、反応液はＤＩＥＡ（０．３５ml、２mmol
e)でpH８に調節した。樹脂は１５時間振とうした後、樹
脂を洗浄した。最終的に樹脂はヒドラジンを用いて開裂
させ、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアザイドとし
て環化した。方法Ｂを用いた操作および精製によりＤＬ
混合物が得られ、これをジオキサン／Ｈ₂ Ｏに溶解して
から凍結乾燥し、標題化合物３５２mg（４６％）が得ら
れた。２位における異性体の混合物は９０：１０：１の
ＣＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ₄ ＯＨ溶媒系を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィで分離し、凍結乾燥して、二
化合物がえられた。 高いＲｆの異性体 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．９７分：純度９８％： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７７０（Ｍ⁺ ＋Ｈ）． ＴＬＣ ９０：１０：１／ＣＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ：濃Ｎ
Ｈ₄ ＯＨ Ｒｆ＝０．２５ 低いＲｆの異性体 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：純度９８％： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７７０（Ｍ⁺ ＋Ｈ）． Ｃ₄₁Ｈ₅₅Ｎ₉ Ｏ₆ ・ジオキサンに対する 計算値 Ｎ，１４．８２；Ｃ，６２．９９；Ｈ，７．
４０ 測定値 Ｎ，１４．６９；Ｃ，５８．９６；Ｈ，６．
７２ ＴＬＣ ９０：１０：１ ＣＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ：濃Ｎ
Ｈ₄ ＯＨ Ｒｆ＝０．２０

【０２５８】実施例１５５ ｃ−〔Ｄ，Ｌ−３−（３−（７−メチル）インドリル）
アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピ
ペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ，Ｌ−（７−Ｍｅ）Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−
Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕は、以
下に述べる点を除いて実施例１に記載した固相法により
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）樹脂（１mmol）か
ら調製した。工程１でＢｏｃ−Ｄ−（ＤＮＰ）Ｈｉｓ
（８４０mg、２mmol）を用いた。工程５では活性エステ
ルカップリングを用いた。Ｆｍｏｃ−Ｄ，Ｌ（７−Ｍ
ｅ）−Ｔｒｐ（８８０mg、２mmole)は室温でＤＭＦに溶
解し、樹脂に加えた。ＢＯＰ試薬（８８４mg、２mmole)
は固体で加え、反応液はＤＩＥＡ（０．３５ml、２mmol
e)でpH８に調節した。樹脂は１５時間振とうした後、樹
脂を洗浄した。最終的に樹脂はヒドラジンを用いて開裂
させ、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアザイドとし
て環化した。方法Ｂを用いた操作および精製によりＤＬ
混合物が得られ、これをジオキサン／Ｈ₂ Ｏに溶解して
から凍結乾燥し、２位の異性体混合物として標題化合物
５．４mg（０．７％）が得られた。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．９７分：純度９９．４
％： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７７０（Ｍ⁺ ＋Ｈ）． Ｃ₄₁Ｈ₅₅Ｎ₉ Ｏ₇ ・ジオキサンに対する 計算値 Ｎ，１３．６４；Ｃ，５２．０５；Ｈ，５．
８６ 測定値 Ｎ，１１．６５；Ｃ，５１．９９；Ｈ，５．
９１

【０２５９】実施例１５６ ｃ−〔Ｄ，Ｌ−３−（３−（５−メトキシ）インドリ
ル）アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ
−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ，Ｌ−（５−ＯＭｅ）Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ
−Ｐｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕は、
以下に述べる点を除いて実施例１に記載した固相法によ
りＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）樹脂（１mmol）
から調製した。工程１ではＢｏｃ−Ｄ−（ＤＮＰ）Ｈｉ
ｓ（８４０mg、２mmol）を用いた。工程５では活性エス
テルカップリングを用いた。Ｆｍｏｃ−Ｄ，Ｌ（５−Ｏ
Ｍｅ）−Ｔｒｐ（９１２mg、２mmole)は室温でＤＭＦに
溶解し、樹脂に加えた。ＢＯＰ試薬（８８４mg、２mmol
e)は固体で加え、反応液はＤＩＥＡ（０．３５ml、２mm
ole)でpH８に調節した。樹脂は１５時間振とうした後、
樹脂を洗浄した。最終的に樹脂はヒドラジンを用いて開
裂させ、ヘキサペプチドヒドラジドをアシルアザイドと
して環化した。方法Ｂを用いた操作および精製により２
位のＤＬ混合物が得られ、これをジオキサン／Ｈ₂ Ｏに
溶解してから凍結乾燥し、標題化合物１３．８mg（２
％）が得られた。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．４１分：純度９８％： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７８６（Ｍ⁺ ＋Ｈ）． Ｃ₄₁Ｈ₅₅Ｎ₉ Ｏ₇ ・１Ｈ₂ Ｏ・１Ｃ₂ ＨＦ₃ Ｏ₂ ・０．
３ジオキサンに対する 計算値 Ｎ，１３．３４；Ｃ，５２．１４；Ｈ，５．
８６ 測定値 Ｎ，１３．３２；Ｃ，５２．５４；Ｈ，５．
７６

【０２６０】実施例１５７ ｃ−〔Ｄ，Ｌ−３−（３−（５−フルオロ）インドリ
ル）アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ
−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ，Ｌ−（５−Ｆ）Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐ
ｉｐ−Ｌ−Ｐｉｐ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕は、以下
に述べる点を除いて実施例１に記載した固相法によりＢ
ｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）樹脂（１mmol）から
調製した。工程１でＢｏｃ−Ｄ−（ＤＮＰ）Ｈｉｓ（８
４０mg、２mmol）を用いた。工程５では活性エステルカ
ップリングを用いた。Ｆｍｏｃ−Ｄ，Ｌ（５−Ｆ）−Ｔ
ｒｐ（９１２mg、２mmole)は室温でＤＭＦに溶解し、樹
脂に加えた。ＢＯＰ試薬（８８４mg、２mmole)は固体で
加え、反応液はＤＩＥＡ（０．３５ml、２mmole)でpH８
に調節した。樹脂は１５時間振とうした後、樹脂を洗浄
した。最終的に樹脂はヒドラジンを用いて開裂させ、ヘ
キサペプチドヒドラジドをアシルアザイドとして環化し
た。方法Ｂを用いた操作および精製によりＤＬ混合物が
得られた。これをジオキサン／Ｈ₂ Ｏに溶解して凍結乾
燥し、標題化合物４１０mg（５３％）が得られた。２位
における異性体の混合物は９０：１０：１／ＣＨＣｌ
₃ ：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ₄ ＯＨを用いたシリカゲルクロマ
トグラフィで分離し、凍結乾燥して、二化合物がえられ
た。 高いＲｆの異性体 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．８３分：純度９０％： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７７４（Ｍ⁺ ＋Ｈ）． Ｃ₄₀Ｈ₅₂ＦＮ₉ Ｏ₆ ・４ジオキサンに対する 計算値 Ｎ，１１．１５；Ｃ，５９．５０；Ｈ，７．
８０ 測定値 Ｎ，１１．１０；Ｃ，６２．６７；Ｈ，６．
８８ ＴＬＣ ９０：１０：１ ＣＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ：濃Ｎ
Ｈ₄ ＯＨ Ｒｆ＝０．３５ 低いＲｆの異性体 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：純度９４％： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７７４（Ｍ⁺ ＋Ｈ）． Ｃ₄₀Ｈ₅₂ＦＮ₉ Ｏ₆ ・２ジオキサン・１ＳｉＯ₂ に対す
る 計算値 Ｎ，１２．４８；Ｃ，５７．０７；Ｈ，６．
７８ 測定値 Ｎ，１２．１０；Ｃ，５６．７８；Ｈ，６．
３５ ＴＬＣ ９０：１０：１ ＣＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ：濃Ｎ
Ｈ₄ ＯＨ Ｒｆ＝０．３１

【０２６１】実施例１５８ ｃ−〔Ｄ−ナフチルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−（４−カルボ
ベンジルオキシ）−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−ｐｉｐ−Ｌ−
（Ｃｂｚ）Ｐｉｐｅ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕は、以
下に述べる点を除いて実施例１に記載した固相法により
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｏ−（ＰＡＭ）−樹脂（１mmol）
から調製した。工程１ではＢｏｃ−Ｄ−（ＤＮＰ）Ｈｉ
ｓ（５３０mg、２mmol）を用いた。工程２の変法でＦｍ
ｏｃ−Ｌ−（Ｃｂｚ）Ｐｉｐｅ（９７４mg、２mmole)を
用いた。アミノ酸はＤＭＦ（１５ml）に溶解し、０℃に
冷却してから５℃の樹脂に加えた。ＢＯＰ試薬（８８４
mg、２mmole)は固体で加え、反応液はＤＩＥＡ（０．５
２２ml、３mmole)でpH８に調節した。樹脂は１５時間振
とうした後、工程３へ進んだ。工程５では活性エステル
カップリングを用いた。Ｆｍｏｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ（８
７８mg、２mmole)は室温でＤＭＦに溶解し、樹脂に加え
た。ＢＯＰ試薬（８８４mg、２mmole)は固体で加え、反
応液はＤＩＥＡ（０．３５ml、２mmole)でpH８に調節し
た。樹脂は１５時間振とうした後、樹脂を洗浄した。最
終的に樹脂はヒドラジンを用いて開裂させ、ヘキサペプ
チドヒドラジドをアシルアザイドとして環化した。方法
Ｂを用いた操作および精製により、ピペラジン−２−カ
ルボン酸基の５位におけるＤＬ混合物が６５：３５の比
で得られた。これをジオキサンに溶解して凍結乾燥し、
標題化合物４５０mgが得られた。異性体の混合物は１０
０：１０：１のＣＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ₄ ＯＨの
溶媒系を用いたシリカゲルクロマトグラフィで分離し、
主要成分をジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物２
３６mg（２６％）がえられた。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝９．２２分：純度９６％： ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：９０３（Ｍ⁺ ＋Ｈ）． Ｃ₄₉Ｈ₆₀Ｎ₉ Ｏ₈ ・２．５Ｈ₂ Ｏに対する 計算値 Ｎ，１３．３０；Ｃ，６２．０２；Ｈ，６．
９１ 測定値 Ｎ，１３．２９；Ｃ，６１．９３；Ｈ，６．０
２

【０２６２】実施例１５９ ｃ−〔Ｄ−ナフチルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−ヒスチジ
ル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−ｐｉｐ−Ｌ−
（Ｃｂｚ）Ｐｉｐｅ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕（１０
０mg、０．１１mmole)を４％（ｖ／ｖ）酢酸を含むエタ
ノール２５mlに溶解し、この溶液に２５mgの触媒（１０
％白金アラジウム炭素）を加えた。反応混液はアルゴン
でフラッシュした後、大気圧下で１５時間水素添加を行
なった。反応混液をアルゴンでフラッシュした後、セラ
イトを通して濾過し、減圧下で溶媒留去した。得られた
物質を方法Ｅにより、９０：１０：１のＣＨＣｌ₃ ：Ｍ
ｅＯＨ：濃ＮＨ₄ ＯＨの溶媒系を用いて精製した。ジオ
キサンから凍結乾燥して、３２mg（３８％）の標題化合
物を白色粉末として得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）：ＲＴ＝７．２７分；純度９９％： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）は標題化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７６８（Ｍ⁺ ＋Ｈ）． Ｃ₄₁Ｈ₅₄Ｎ₉ Ｏ₆ ・３ＳｉＯ₂₂・１ＮＨ₄ ＯＨに対する 計算値 Ｎ，１４．２５；Ｃ，５１．０３；Ｈ，５．
９５ 測定値 Ｎ，１４．３４；Ｃ，５１．９３；Ｈ，５．
８８

【０２６３】実施例１６０ ｃ−〔Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソレウシル−
Ｄ−ピペコリル−Ｄ−ピペラジン−２−イル−（４−カ
ルボベンジルオキシ）−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
ル〕 ｃ−〔Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｄ−
（Ｃｂｚ）Ｐｉｐｅ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕は上記
実施例１５９の合成からの異性体混合物から単離した。
ジオキサンからの凍結乾燥により標記化合物１５０mg
（１６．６％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝９．４８分：純度９５．５
％。 ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）は標記化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：９０３（Ｍ⁺ ＋Ｈ）。 Ｃ₄₉Ｈ₆₀Ｎ₉ Ｏ₈ ・２Ｈ₂ Ｏに関する分析、 計算値： Ｎ，１２．２７；Ｃ，６１．９８；Ｈ，７．
０１ 実測値： Ｎ，１２．５８；Ｃ，６１．３６；Ｈ，６．
５４。

【０２６４】実施例１６１ ｃ−〔Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソレウシル−
Ｄ−ピペコリル−Ｄ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−ヒス
チジル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−２−Ｎａｌ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｄ−Ｐｉｐ−Ｄ−
（Ｃｂｚ）Ｐｉｐｅ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｐｒｏ〕（１２
０mg、０．１３mmol）をエタノール溶液中４％酢酸２５
mlに溶解し、触媒（炭素上１０％パラジウム）２０mgを
加えた。反応混合液にアルゴンを流し、次に大気圧下１
５時間水素を添加した。反応液にアルゴンを流し、セラ
イトで濾過し、減圧下で蒸発させた。生じた物質を、溶
媒系として９０：１０：１ＣＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ：ＮＨ
₄ ＯＨを使用して精製した（方法Ｅ）。ジオキサンから
の凍結乾燥により白色粉末として標記化合物５４mg（５
３％）を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝７．６１分：純度９５％。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）は標記化合物と一致した。 ＦＡＢ ＭＳ：７６８（Ｍ⁺ ＋Ｈ）。 Ｃ₄₁Ｈ₅₄Ｎ₉ Ｏ₆ ・０．５ジオキサン・１ＳｉＯ₂ に関
する分析、 計算値： Ｎ，１４．４４；Ｃ，５９．１６；Ｈ，６．
７０ 実測値： Ｎ，１４．６９；Ｃ，５８．９０；Ｈ，６．
３１。

【０２６５】実施例１６２ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソレウシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−ｔ−ブ
チルアセチル）−Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−プロリ
ル〕 ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソレウシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−トリプ
トファニル−Ｌ−プロリル〕（５０mg、０．０４７mmo
l）を乾燥ＤＭＦ１ml中炭酸カリウム（１３．８mg、
０．１０mmol）の懸濁液に加えた。この混合液にｔ−ブ
チルブロモアセテート（８μｌ、０．０５mmol）を１度
に室温で加えた。反応混合液を一夜中攪拌し、濾過し、
減圧下で濃縮乾固した。残留物を方法Ｆ（９５：５：
０．５ ＣＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ₄ ＯＨ）により
精製し、分析的に純粋な形で標記化合物を得た：融点２
２０〜２３０℃。 ＨＰＬＣ（方法Ｈ）２２．５１分、２１０ｎＭで９６％
以上純粋である。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルにより標記化合
物の構造及び溶媒の存在が確認された。 ＦＡＢ ＭＳ：９２０（Ｍ⁺ ）。 Ｃ₅₀Ｈ₆₅Ｎ₉ Ｏ₈ ・２．３５Ｈ₂ Ｏ・０．７ＣＨＣｌ₃
に関する元素分析： 計算値： Ｃ，５８．２１；Ｈ，６．７９；Ｎ，１２．
０５ 実測値： Ｃ，５８．１４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１２．
４５。

【０２６６】実施例１６３ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソレウシニル−Ｄ
−プロリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂｚ）
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例５１の操作を実施し、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｉｌｅ、
Ｄ−Ｐｉｐ、Ｌ−Ｐｉｐｅ（４−Ｃｂｚ）、Ｄ−Ｐｒｏ
及びＬ−ＰｒｏのＮ〔α〕−Ｂｏｃ誘導体を利用し、標
記化合物を合成した。この化合物はＨＰＬＣ精製（方法
Ｃ）後、分析的に純粋な形で得られた：融点２１０〜２
２０℃（収縮）。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）１６．２７分、２
１０ｎＭで９５％純粋である。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ
₆ ）：スペクトルにより標記化合物の構造及び溶媒の存
在が確認された。 Ｃ₄₇Ｈ₅₇Ｎ₇ Ｏ₈ ・２．５Ｈ₂ Ｏ・０．８０ＴＦＡに関
する元素分析： 計算値： Ｃ，５９．３０；Ｈ，６．４３；Ｎ，９．９
６ 実測値： Ｃ，５９．２７；Ｈ，６．０６；Ｎ，１０．
３５。

【０２６７】実施例１６４ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソレウシニル−Ｄ
−プロリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソレウシニル−Ｄ
−プロリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂｚ）
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕を実施例７３
に明記された操作に従って標記化合物に変換した。標記
化合物は精製（方法Ｃ）後分析的に純粋な形で得られ
た：融点２１０〜２２０℃（１５５℃で収縮）。 ＨＰＬＣ（方法Ｉ）ＲＴ＝１１．９１分：２５４ｎＭで
９７％以上純粋であった。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルにより標記化合
物の構造及び溶媒の存在が確認された。 ＦＡＢ ＭＳ：７１４（Ｍ⁺ ）。 Ｃ₄₁Ｈ₅₂Ｆ₃ Ｎ₇ Ｏ₈ ・１．６５ＴＦＡに関する元素分
析： 計算値： Ｃ，５１．５９；Ｈ，５．４１；Ｎ，９．５
１ 実測値： Ｃ，５１．５８；Ｈ，５．３６；Ｎ，９．８
９。

【０２６８】実施例１６５ ｃ−〔Ｄ−ホモフェニルアラニル−Ｌ−イソレウシル−
Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例１０３と同様な方法で、アミノ酸Ｃｂｚ−Ｄ−Ｈ
Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｉ
ｐ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ及びＬ−Ｐｒｏベンジルエステルを使用して標記の
環状ヘキサペプチドを合成した。方法Ｆに従って、７％
ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ を使用し、粗生成物を精製し、
固体物を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、２１０ｎＭで９５．５％以上純粋
であり、ＲＴ＝２０．１８分。 ＦＡＢ ＭＳ：７５５（Ｍ⁺ ＋Ｈ）。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）スペクトルにより
標記化合物の構造及び溶媒の存在が確認された。 Ｃ₄₃Ｈ₅₈Ｎ₆ Ｏ₆ に関する元素分析： 計算値： Ｃ，６８．４５；Ｈ，７．７５；Ｎ，１１．
１４ 実測値： Ｃ，６８．６９；Ｈ，７．７６；Ｎ，１０．
７２。

【０２６９】実施例１６６ ｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ホモフェニルアラニル−Ｎ−Ｍｅ
−Ｌ−イソレウシル−Ｄ−ピペコリル−Ｎ−Ｍｅ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−ホモフェニルアラニル−Ｄ−イソレウシル−
Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕７３mg（０．０９７mmo
l）とヨードメタン０．１mlを含む乾燥ＤＭＦ０．４ml
の溶液に水素化ナトリウム１２mgを加えた。約１時間
後、更に水素化ナトリウムとヨードメタンを加え、反応
混合液を６時間攪拌した。氷酢酸（５滴）を加えて、反
応混合液を冷却し、減圧下濃縮乾固した。残留物をＣＨ
₂ Ｃｌ₂ に溶解した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）、濃縮した。粗反応生成物を方法Ｆ（７％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）に従って精製し、分析的形（２
２．５％収率）で標記化合物を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、２１５ｎＭで９７．５％以上純粋
であった。 ＦＡＢ ＭＳ：７８４（Ｍ⁺ ＋Ｈ）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標記化合物
の構造及び溶媒の存在が確認された。 Ｃ₄₅Ｈ₆₂Ｎ₆ Ｏ₆ ・０．３ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ・０．１５ヘキ
サンに関する元素分析： 計算値： Ｃ，６７．７５；Ｈ，７．９４；Ｎ，１０．
２３ 実測値： Ｃ，６７．７９；Ｈ，７．６４；Ｎ，１０．
０１。

【０２７０】実施例１６７ ｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−アラニル−Ｌ−イソレウシル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例１０３と同様の方法で、アミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｎ−
Ｍｅ−Ｄ−Ａｌａ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、Ｆｍｏｃ−
Ｄ−Ｐｉｐ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ
−Ｄ−Ｐｈｅ及びＬ−Ｐｒｏベンジルエステルを使用し
て、標記の環状ヘキサペプチドを合成した。方法Ｆに従
い、８．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ を利用し、粗生成
物を精製し、固体物を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、２１０ｎＭで９６．５％以上純粋
であり、ＲＴ＝１６．９０分。 ＦＡＢ ＭＳ：６７９（Ｍ⁺ ＋Ｈ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）スペクトにより標記化合物の構造
及び溶媒の存在が確認された。 Ｃ₃₇Ｈ₅₄Ｎ₆ Ｏ₆ ・０．４５ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ・０．８５ヘ
キサンに関する元素分析： 計算値： Ｃ，６４．６９；Ｈ，８．５２；Ｎ，１０．
６３ 実測値： Ｃ，６４．４７；Ｈ，８．３５；Ｎ，１０．
６５。

【０２７１】実施例１６８ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソレウシニル−Ｄ
−Δ−ピペラジル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃ
ｂｚ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル〕 実施例１２４に詳述された実験操作に従い、アミノ酸Ｆ
ｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、Ｎ〔β〕
−Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｉｚ、Ｆｍｏｃ−（Ｎ〔δ〕−Ｃｂ
ｚ）−Ｌ−Ｐｉｐｅ、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ及
びＬ−Ｐｒｏを使用して、標記化合物を精製（方法Ｃ）
の後白色固体物として得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、２５９ｎＭで９８．４％以上純粋
であり、ＲＴ＝２２．２９分。 ＦＡＢ ＭＳ：９１５（Ｍ⁺ ＋Ｈ）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）スペクトルにより標記化合物
の構造及び溶媒の存在が確認された。 Ｃ₅₀Ｈ₆₀Ｎ₉ Ｏ₈ ・０．５０Ｈ₂ Ｏ・０．５５ＴＦＡに
関する元素分析： 計算値： Ｃ，６１．１９；Ｈ，６．２９；Ｎ，１２．
７８ 実測値： Ｃ，６２．１８；Ｈ，６．３０；Ｎ，１２．
４２。

【０２７２】実施例１６９ ｃ−〔Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソレウシニル
−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃ
ｂｚ）−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリル〕 実施例１に記載された操作を使用し、そしてＤ−（Ｎ
〔α〕−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｉｐｅ（４−Ｃｂ
ｚ）、Ｄ−Ｐｉｐ、Ｌ−Ｉｌｅ及びＤ−２−ＮａｌのＦ
ｍｏｃ誘導体を利用して、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−（メリ
ーフィールド）−レジン（１mmol）から標記化合物を得
た。工程７を次の方法で修正した：十分な集めたペプチ
ド−レジンをメタノール３０mlと９５％ヒドラジン５ml
を含む溶液に懸濁した。生じた懸濁液を３０分間周囲温
度で攪拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。次にレジンを
メタノール３０ml中に再懸濁し、９５％ヒドラジン２０
mlで１時間処理した。懸濁液の濾過及びこのサイクルの
繰り返しにより、合わせた濾液の濃縮後に粗生成物８０
０mgを得た。粗生成物をトルエンで共沸乾固し、そして
生じた粗アジルヒドラジド（リテンションタイム１０．
００分、方法Ｇ）を実施例１の工程８にかけた。標記化
合物を精製（方法Ｆ、ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ₄
ＯＨ９５：５：０．５ｖ／ｖ）後に分析的に純粋な形で
得た：融点４８〜５１℃。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）１４．２４分、２１４ｎＭで９８％
以上純粋である。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルにより標記化合
物の構造及び溶媒の存在が確認された。 ＦＡＢ ＭＳ：９２６（Ｍ⁺ ）。 Ｃ₅₃Ｈ₆₃Ｎ₇ Ｏ₈ ・２．５０Ｈ₂ Ｏ・２．２５ＴＦＡに
関する元素分析： 計算値： Ｃ，５６．２５；Ｈ，５．７７；Ｎ，７．９
９ 分析値： Ｃ，５６．２３；Ｈ，５．７８；Ｎ，７．９
６。

【０２７３】実施例１７０ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソレウシニル−Ｄ
−Δ−ピペラジル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｎ
〔α〕−Ｍｅ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例７３に記載の操作を使用して、ただし次の例外す
なわち炭素上１０％パラジウム触媒の代わりに炭素上２
０％水酸化パラジウム触媒を使用して、ｃ−〔Ｄ−トリ
プトファニル−Ｌ−イソレウシニル−Ｄ−Δ−ピペラジ
ル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂｚ）−Ｎ−Ｍ
ｅ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕から標記化
合物を得た。標記化合物を精製（方法Ｆ、ＣＨＣｌ₃ ／
ＭｅＯＨ／濃ＮＨ₄ ＯＨ５：５：０．５）の後に分析的
に純粋な形で得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｎ）９６％以上純粋であり、ＲＴ＝１
１．００分。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルにより標記化合
物の構造及び溶媒の存在が確認された。 ＦＡＢ ＭＳ：７８０（Ｍ⁺ ）。 Ｃ₄₄Ｈ₅₈Ｎ₉ Ｏ₈ ・０．９０ＨＯＡｃ・１．９ジオキサ
ンに関する元素分析： 計算値： Ｃ，６０．３６；Ｈ，７．２９；Ｎ，１１．
８７ 実測値： Ｃ，６０．３７；Ｈ，６．８３；Ｎ，１１．
８６。

【０２７４】実施例１７１ ｃ−〔Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソレウシニル
−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−
（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル〕 実施例７３に記載の操作を使用して、ただし次の例外す
なわち炭素上１０％パラジウム触媒の代わりに炭素上２
０％水酸化パラジウム触媒を使用して、ｃ−〔Ｄ−２−
ナフチルアラニル−Ｌ−イソレウシニル−Ｄ−ピペコリ
ル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂｚ）−Ｄ−
（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル〕から標記化合物を得た。２３．５時間水素付加した
後、反応混合液を濾過し、そして標記化合物を方法Ｆ
（ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ₄ ＯＨ９５：５：０．
５ｖ／ｖ）に従い分析的に純粋な形で得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）９７％以上純粋であり、１０．７８
分。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルにより標記化合
物の構造及び溶媒の存在は確認された。 ＦＡＢ ＭＳ：７９２（Ｍ⁺ ＋Ｈ）。 Ｃ₄₅Ｈ₅₇Ｎ₇ Ｏ₆ ・１．８０ＭｅＯＨ・０．６ＣＨＣｌ
₃ に関する元素分析： 計算値： Ｃ，６１．７９；Ｈ，７．０９；Ｎ，１０．
６４ 実測値： Ｃ，６１．８１；Ｈ，７．０９；Ｎ，１０．
６４。

【０２７５】実施例１７２ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソレウシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（β−ｔ−ブチ
ル）アスパルチル−Ｌ−プロリル〕 実施例１に記載された操作を使用し、そしてアミノ酸誘
導体Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、Ｆ
ｍｏｃ−Ｄ−Ｐｉｐ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ及びＢｏｃ
−（β−ｔ−ブチル）Ａｓｐを利用してＢｏｃ−Ｌ−Ｐ
ｒｏ−（メリーフィールド）−レジン（１mmol）から標
記化合物を得た。工程７を次の方法で修正し、すなわち
十分に集めたペプチド−レジンをメタノール１０mlと９
５％ヒドラジン１０mlを含む溶液に懸濁した。生じた懸
濁液を周囲温度で２時間攪拌し、濾過し、減圧下で濃縮
した。粗ヒドラジド生成物（ヒドラジンを微量に含む）
をトルエンで共沸乾固し（３回）、実施例１の工程８に
かけた。粗生成物を精製し（方法Ｍ）、固体物を得た：
融点１３１〜１３４℃。 ＨＰＬＣ（方法Ｃ）、２１４ｎＭで９５％以上純粋であ
り、ＲＴ＝１１．９８分。 ＦＡＢ ＭＳ：７９０（Ｍ⁺ ＋Ｈ），８１２（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルにより標記化合
物の構造及び溶媒の存在が確認された。 Ｃ₄₁Ｈ₅₉Ｎ₇ Ｏ₈ ・０．５５ＣＨ₃ ＯＨに関する元素分
析： 計算値： Ｃ，５６．７７；Ｈ，６．９７；Ｎ，１０．
９３ 実測値： Ｃ，５６．８５；Ｈ，６．６８；Ｎ，１０．
６４。

【０２７６】実施例１７３ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソレウシル−Ｄ−
Δ−ピペラジル−Ｌ−（Ｎ〔ε〕−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−リシル−Ｍ−Ｍｅ−Ｄ−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリル〕 実施例１２４に記載された同様の試薬量及び同一の反応
条件を使用して、標記化合物をアミノ酸Ｎ〔β〕−Ｃｂ
ｚ−Ｐｉｚ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、Ｎ〔ε〕−Ｂｏｃ
−Ｌｙｓ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−
Ｄ−Ｐｈｅ及びＬ−Ｐｒｏベンジルエステルから製造し
た。粗生成物を溶離剤として９５：５：０．５ＣＨＣｌ
₃ ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ₄ ＯＨを利用し、方法Ｆに従って
精製し、固体物を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、９４％以上純粋であり、ＲＴ＝１
８．３０分。 ＦＡＢ ＭＡＳ：８５７（Ｍ⁺ ）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルにより標記化合
物の構造及び溶媒の存在が確認された。 Ｃ₄₆Ｈ₆₄Ｎ₈ Ｏ₈ ・０．４０トルエン・１ＳｉＯ₂ に関
する元素分析： 計算値： Ｃ，６１．４３；Ｈ，７．１０；Ｎ，１１．
７５ 実測値： Ｃ，６１．４９；Ｈ，６．８９；Ｎ，１１．
７７。

【０２７７】実施例１７４ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソレウシル−Ｄ−
Δ−ピペラジル−Ｌ−リシル−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリル〕 実施例１２５に記載した同一の反応条件を使用して、ｃ
−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソレウシル−Ｄ−Δ
−ピペラジル−Ｌ−リシル−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリル〕を標記化合物に変換し、これを
８５：１５：１．５ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ₄
ＯＨを利用して方法に従って精製し、８０：２０：２Ｃ
Ｈ₂ Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ₄ ＯＨによる再精製（方
法Ｆ）により、分析試料を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｉ）、９８％以上純粋であり、ＲＴ＝１
２．４８分。 ＦＡＢ ＭＳ：７５７（Ｍ⁺ ）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルにより標記化合
物の構造及び溶媒の存在が確認された。 Ｃ₄₁Ｈ₅₆Ｎ₈ Ｏ₆ ・０．７０ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ・０．４０ヘ
キサンに関する元素分析： 計算値： Ｃ，６２．２５；Ｈ，７．４６；Ｎ，１３．
１７ 実測値： Ｃ，６２．２６；Ｈ，７．４８；Ｎ，１３．
２６。

【０２７８】実施例１７５ ｃ−〔Ｄ−２−トリプトファニル−Ｌ−イソレウシニル
−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−（４−
Ｃｂｚ）−Ｄ−ヒスチジニル（ＢＯＭ）−Ｌ−プロリ
ル〕 実施例１に記載された操作を使用して、かつＤ−Ｔｒ
ｐ、Ｌ−Ｐｉｐｅ（４−Ｃｂｚ）、Ｄ−Ｐｉｐ及びＬ−
ＩｌｅのＦｍｏｃ誘導体並びにＢｏｃ−Ｄ−Ｈｉｓ（Ｂ
ＯＭ）を利用して、標記化合物をＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−
ＰＡＭ−レジン（１mmol）から得た。工程７を次の方法
で修正し、すなわち十分に集めたペプチド−レジンをメ
タノール３０mlと９５％ヒドラジン５mlを含む溶液に懸
濁した。生じた懸濁液を周囲温度で３０分間攪拌し、濾
過し、減圧下で濃縮した。次にレジンをメタノール３０
ml中に懸濁し、９５％ヒドラジン２０mlで１時間処理し
た。懸濁液を濾過し、このサイクルを繰り返し、粗生成
物を得た。粗生成物を方法Ｃにより精製し、生じたアジ
ルヒドラジドを実施例１の工程８にかけた。標記化合物
を精製（方法Ｂ）の後に分析的に純粋な形で得た：融点
１４５℃。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）、１１．１５分、２１４ｎＭで９６
％以上純粋である。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルにより標記化合
物の構造及び溶媒の存在が確認された。 ＦＡＢ ＭＳ：１０１１（Ｍ⁺ ＋Ｈ）。 Ｃ₅₅Ｈ₆₆Ｎ₁₀Ｏ₉ ・１．６０ジオキサン・３．２５ＴＦ
Ａに関する元素分析： 計算値： Ｃ，５３．６４；Ｈ，５．４４；Ｎ，９．２
１ 実測値： Ｃ，５３．５８；Ｈ，５．８４；Ｎ，９．４
８。 アミノ酸分析：Ｈｉｓ（１．００），Ｐｒｏ（１．０
４），Ｉｌｅ（０．９５），Ｐｉｐ（１．１４）。

【０２７９】実施例１７６ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−ヒスチ
ジニル（ＢＯＭ）−Ｌ−プロリル〕 実施例７３で概略した手順を用い、但し、１０％パラジ
ウム−カーボン触媒の代わりに２０％水酸化パラジウム
−カーボン触媒を使用して、ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラ
ジン−２−イル（４−Ｃｂｚ）−Ｄ−ヒスチジニル（Ｂ
ＯＭ）−Ｌ−プロリル〕から標記化合物を得た。クロマ
トグラフィー（方法Ｂ）後分析的に純粋な形で標記化合
物を得た。融点１８５℃（分解）、 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）純度＞９６％、ＲＴ＝８．５８分 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルは標記化合物の
構造と一致し溶媒の存在を確認した。 ＦＡＢ ＭＳ：８３８（Ｍ⁺ ）． アミノ酸分析：Ｐｒｏ（１．００），Ｐｉｐ（１．０
６），Ｉｌｅ（１．０４），Ｐｈｅ（１．０９），Ｈｉ
ｓ（Ｎ^im−Ｍｅ）（１．０９）．

【０２８０】実施例１７７ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−ヒスチ
ジニル（ＢＯＭ）−Ｌ−プロリル〕 実施例７３で概略した手順を用い、但し、１０％パラジ
ウム−カーボン触媒の代わりに２０％水酸化パラジウム
−カーボン触媒を用いて、ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル
−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジ
ン−２−イル（４−Ｃｂｚ）−Ｄ−ヒスチジニル（ＢＯ
Ｍ）−Ｌ−プロリル〕から標記化合物を得た。クロマト
グラフィー（方法Ｂ）後分析的に純粋な形で標記化合物
を得た。融点１８５℃（分解）、 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）純度＞９９％、ＲＴ＝８．９６分 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルは標記化合物の
構造と一致し溶媒の存在を確認した。 ＦＡＢ ＭＳ：８７７（Ｍ⁺ ）． Ｃ₄₇Ｈ₆₀Ｎ₁₀Ｏ₇ ・２．９５ＴＦＡ・４．５５Ｈ₂ Ｏと
しての元素分析： 計算値： Ｃ，４８．９１；Ｈ，５．５９；Ｎ，１０．
９８ 実測値： Ｃ，４８．７０；Ｈ，５．２２；Ｎ，１１．
３８

【０２８１】実施例１７８ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−（Ｎ^im
−メチル）ヒスチジニル−Ｌ−プロリル 実施例７３で概略した手順を用い、但し、１０％パラジ
ウム−カーボン触媒の代わりに２０％水酸化パラジウム
−カーボン触媒を用いて、ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル
−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジ
ン−２−イル−Ｄ−ヒスチジニル（ＢＯＭ）−Ｌ−プロ
リル〕から標記化合物を得た。クロマトグラフィー（方
法Ｍ）後分析的に純粋な形で標記化合物を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）純度＞９７％、ＲＴ＝８．５６分、 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルは標記化合物の
構造と一致し溶媒の存在を確認した。 ＦＡＢ ＭＳ：７５４（Ｍ⁺ ＋Ｈ）． Ｃ₃₈Ｈ₅₃Ｎ₉ Ｏ₆ ・３．７ＴＦＡ・２．０Ｈ₂ Ｏとして
の元素分析： 計算値： Ｃ，４５．３５；Ｈ，５．０３；Ｎ，１０．
７２ 実測値： Ｃ，４５．４５；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．
４４ アミノ酸分析：Ｐｒｏ（１．００），Ｐｉｐ（０．９
７），Ｉｌｅ（０．９７），Ｐｈｅ（１．００），Ｈｉ
ｓ（ｉｍ−Ｍｅ）（１．０１）．

【０２８２】実施例１７９ ｃ−〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（β−ｔ−ブチ
ル）アスパルチル−Ｌ−プロリル〕 実施例１で概略した手順を用い、そしてアミ酸誘導体、
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ、Ｆｍｏ
ｃ−Ｄ−Ｐｉｐ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ及びＢｏｃ−
（β−ｔ−ブチル）Ａｓｐを使用してＢｏｃ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ−（メリフィールド）−樹脂（１−mMole)から標記化
合物を得た。工程７を以下の方法で修正した。完全に組
み立てたペプチド樹脂をメタノール１０mlと９５％ヒド
ラジン１０mlから成る溶液に懸濁した。得られた懸濁液
を周囲温度で２時間攪拌し、濾過し減圧下濃縮した。粗
製ヒドラジン生成物（ヒドラジンの痕跡を含む）をトル
エンで共沸乾燥（３回）し、実施例１工程８を行った。
粗生成物を精製（方法Ｂ）して標記化合物を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｃ）純度＞９８％、２１４ｎＭで、 ＦＡＢ ＭＳ：７５１（Ｍ⁺ ＋Ｈ）７７３（Ｍ⁺ ＋Ｎ
ａ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルは標記化合物の
構造と一致し溶媒の存在を確認した。 アミノ酸分析：Ａｓｐ（１．０８），Ｐｒｏ（０．９
９），Ｐｉｐ（２×１．００），Ｐｈｅ（０．９９），
Ｉｌｅ（１．００）．

【０２８３】実施例１８０ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−ｔ−ブ
チルアセチル）−Ｄ−（Ｎ〔α〕−Ｍｅ）フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−（Ｎ
〔α〕−Ｍｅ）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕（５
０mg、０．０６４ミリモル）を炭酸カリウム（１３．８
mg、０．１０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１ml）懸濁液へ
添加した。この混合物へｔ−ブチルブロモアセテート
（８μｌ、０．０５ミリモル）を室温で一度に添加し
た。反応混合物を一晩攪拌し、濾過し減圧下で濃縮乾固
した。残留物を方法Ｍにより精製して分析的に純粋な形
で標記化合物を得た。融点２２０℃（分解）、 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）１２．７５分、純度＞９８％、２１
０ｎＭで、 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルは標記化合物の
構造と一致し溶媒の存在を確認した。 ＦＡＢ ＭＳ：８９５（Ｍ⁺ ） Ｃ₄₉Ｈ₆₆Ｎ₈ Ｏ₈ ・２．５０Ｈ₂ Ｏ・３．５０ＴＦＡと
しての元素分析： 計算値： Ｃ，５２．４５；Ｈ，５．８６；Ｎ，８．７
４ 実測値： Ｃ，５２．４３；Ｈ，５．８０；Ｎ，９．０
４

【０２８４】実施例１８１ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−カルボ
キシメチル）−Ｄ−（Ｎ〔α〕−Ｍｅ）−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−ｔ−ブ
チルアセチル）−Ｄ−（Ｎ〔α〕−Ｍｅ）フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリル〕（４０mg）を酢酸エチル（１０m
l）に溶解した。この溶液を４滴のエタンジチオールで
処理し−２５℃に冷却した。塩化水素ガスを飽和点まで
反応溶液へ通気した。この反応混合物を室温に温ためそ
して減圧下で濃縮乾固した。残留半固形物を方法Ｍによ
り精製して標記化合物を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）２１０ｎＭでの純度＠９８％、 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルは標記化合物の
構造と一致し溶媒の存在を確認した。 ＦＡＢ ＭＳ：８３９（Ｍ⁺ ） Ｃ₄₅Ｈ₅₈Ｎ₈ Ｏ₈ ・１．００Ｈ₂ Ｏ・１．８０ＴＦＡと
しての元素分析： 計算値： Ｃ，５４．９５；Ｈ，５．８６；Ｎ，１０．
５５ 実測値： Ｃ，５４．９５；Ｈ，５．８８；Ｎ，１０．
３３

【０２８５】実施例１８２ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル（ｔ−ブチルアセチル）−
Ｌ−イソロイシニル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン
−２−イル（４−ｔ−ブチルアセチル）−Ｄ−（Ｎ
〔α〕−Ｍｅ）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−（Ｎ
〔α〕−Ｍｅ）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕（５
０mg、０．０６４ミリモル）を炭酸カリウム（１３．８
mg、０．１０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１ml）の懸濁液
へ添加した。この混合物へｔ−ブチルブロモアセテート
（８μｌ、０．０５ミリモル）を室温で一度に添加し
た。この反応混合物を一晩攪拌し、濾過して減圧下で濃
縮乾固した。残留物を方法Ｍにより精製して分析的に純
粋な形で標記化合物を得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）１２．７５分、２１０ｎＭでの純度
＞９８％、 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルは標記化合物の
構造と一致し溶媒の存在を確認した。 ＦＡＢ ＭＳ：１０１０（Ｍ⁺ ＋Ｈ）

【０２８６】実施例１８３ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−ジベン
ジルホスホルアミジル）−Ｄ−（Ｎ〔α〕−Ｍｅ）フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕 ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−（Ｎ
〔α〕−Ｍｅ）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕ＴＦ
Ａ塩（５０mg）をジベンジルホスファイト、炭酸カリウ
ム（１５mg）、炭酸水素カリウム（１１．３mg）及びテ
トラブチルアンモニウムブロミド（０．８mg）を含む四
塩化炭素（１．５ml）及びメチレンクロリド（１．０m
l）の溶液へ添加した。この反応混合物を時々冷却しな
がら２０℃で４時間攪拌し、次に周囲温度で一晩攪拌し
た。反応混合物を濾過し、濾液を真空下濃縮し得られた
半固形物を方法Ｍにより精製した。 ＨＰＬＣ（方法Ｇ）２１０ｎＭでの純度＞９６％、ＲＴ
＝１３．４３分、 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルは標記化合物の
構造と一致し溶媒の存在を確認した。 Ｃ₅₇Ｈ₆₉Ｎ₈ Ｏ₉ Ｐ・０．５０Ｈ₂ Ｏ・０．８５ＴＦＡ
としての元素分析： 計算値： Ｃ，６１．４６；Ｈ，６．２３；Ｎ，９．７
７ 実測値： Ｃ，６１．４６；Ｈ，６．２３；Ｎ，９．７
１

【０２８７】実施例１８４ ｃ−〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシニル−Ｄ
−Δ−ピペラジル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−
Ｌ−プロリル〕 実施例１２４で記載した実験手順に従い、アミノ酸Ｂｏ
ｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＢｚ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｈｉｓ（ＤＮ
Ｐ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｉｐ、Ｆｍｏｃ−（Ｎ〔β〕−
Ｃｂｚ）−Ｄ−Ｐｉｚ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ及びＦｍ
ｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐを使用して、標記環状ヘキサペプチド
を方法Ｅ（メチレンクロリド−メタノール−水−酢酸、
９０：１０：２：１ｖ／ｖ）による精製後固形物として
得た。 ＨＰＬＣ（方法Ｉ）２１０ｎＭでの純度＞９７％、ＲＴ
＝１１．５９分、 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ）：スペクトルは標記化合物の
構造と一致し溶媒の存在を確認した。 ＦＡＢ ＭＳ：７５５（Ｍ⁺ ） Ｃ₃₉Ｈ₅₀Ｎ₁₀Ｏ₆ ・１．０Ｈ₂ Ｏ・１．０ＨＯＡｃとし
ての元素分析： 計算値： Ｃ，５９．１２；Ｈ，６．７７；Ｎ，１６．
８１ 実測値： Ｃ，５８．６８；Ｈ，６．６０；Ｎ，１６．
４７

【０２８８】実施例１８５ 〔³ Ｈ〕ＯＴ及び〔³ Ｈ〕ＡＶＰ受容体結合に関する式
Ｉの化合物の効果 好ましい式Ｉの化合物は濃度依存法において特異的に〔
³ Ｈ〕ＯＴ結合を阻害するものである。式Ｉの化合物の
非存在及び存在下での特異的な〔³ Ｈ〕ＯＴ受容体結合
のスキャッチャード(Scatchard)分析は、Ｂmax （最大
受容体数）に影響を及ぼさずにＫ_D （解離定数）を増加
させるので特異的に〔³ Ｈ〕ＯＴ受容体結合を拮抗阻害
した。式Ｉの化合物のＫｉ値（阻害剤の解離定数）を評
価した。

【０２８９】放射性配位子結合検定 子宮のＯＴ受容体への〔³ Ｈ〕ＯＴ（〔チロシル、３，
５−³ Ｈ〕ＯＴ；３０〜６０Ｃｉ／mmol；ニュー イン
グランド ニュークレア(New England Nuclear) 、ボス
トン、ＭＡ）の高親和性結合は、ジエチルスチルベスト
ロールジプロピオネート（ＤＥＳ）処置した（０．３mg
／kg、ｉｐ；１８〜２４時間）ラットから摘出した子宮
の精製膜調製を用いる検定に基づいた。拮抗研究は５０
mMのトリス−ＨＣｌ、５mMのＭｇＣｌ₂ 及び０．１％Ｂ
ＳＡ、pH７．４の検定緩衝液中で１ｎＭ〔³ Ｈ〕ＯＴを
用いる平衡状態（６０分；２２℃）で行った。非特異的
結合（全結合の１０％）は１μM の無標識ＯＴを用いて
決定し、結合反応はセルハーベスター(cell harvester)
（モデル７０１９、Skatron,Inc.,Sterling,VA) を用い
たガラス繊維フィルターを通す濾過により終わらせた。
雄性ラットの肝臓（ＡＶＰ−Ｖ₁ 部位）又は腎臓髄質
（ＡＶＰ−Ｖ₂ 部位）の精製膜調製への〔³ Ｈ〕ＡＶＰ
（〔フェニルアラニル−３，４，５−³ Ｈ〕ＡＶＰ；８
０〜９０Ｃｉ／mmol）；ニュー イングランド ニュー
クレア）結合測定はバトレン(Butlen)等の方法〔バトレ
ン，Ｄ；ギロン(Guillon),Ｇ.,ラジェルソン(Rajerso
n), Ｒ.,ジャード(Jard)，Ｓ.,ソーヤー(Sawyer), Ｗ.,
マニング(Manning),Ｍ．モリキュラー ファルマコロジ
ー(Mol.Pharmacol).第１４巻、第１００６頁（１９７８
年）〕に従って決定した。拮抗検定は、１００mMのトリ
ス−ＨＣｌ、５mMのＭｇＣｌ₂、０．１％ＢＳＡ、５０
μM のフェニルメチルスルホニルフルオリド及び５０μ
g ／mlのバシトラシン、pH８．０の検定緩衝液中で１nM
〔³ Ｈ〕ＡＶＰ（肝臓）又は２nM〔³ Ｈ〕ＡＶＰ（腎
臓）を用いた平衡状態（３０℃で３０分）で行った。非
特異的結合（全結合の５〜１０％）は１０μM の非標識
ＡＶＰを用いて決定し、この結合反応は〔³ Ｈ〕ＯＴ結
合検定に対する上記の濾過により終らせた。ＩＣ₅₀値の
３〜６回の別々の測定により各々の化合物に対してＫｉ
値を求めた（Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／１＋Ｃ／Ｋｄ．Ｋｄ値は飽
和結合検定：〔³ Ｈ〕ＯＴ（子宮）、０．７nM；〔³
Ｈ〕ＡＶＰ（肝臓）、０．４nM；〔³ Ｈ〕ＡＶＰ（腎
臓）、１．４nM．から得た。）。

【０２９０】試験管内での機能検定 単離したラット子宮のＯＴへの収縮応答の拮抗作用。 １８時間前にＤＥＳ（０．２５mg／kg、ｉｐ）で処置し
たＳＤ(Spragul-Dawley)ラットから摘出した子宮角を緩
衝液（ＮａＣｌ、１５２mM；ＫＣｌ、５．６mM；ＣａＣ
ｌ₂ 、０．４mM；ＮａＨＣＯ₃ 、６mM；デキストロー
ス、２．８mM）を含む標準組織浴（３０℃）中に縦に取
り付け連続的に通気した（９５％Ｏ₂ −５％ＣＯ₂ ）。
組織を等張力変位変換器モデルＵＣ−３ゴウルド スタ
ッタン(Gould Stattan),Inc,Oxnard,CA に結合し１ｇの
力で放置いた。縦の筋肉層の収縮が増幅されポリグラフ
で記録した（ヒューレット−パッカード(Hewlett-Packa
rd)８８０５Ｂ増幅器及び７７５８Ｂ記録計、パロ ア
ルト(PaloAlto),CA) 。ＯＴの各々の濃度で４分間さら
すことにより累積濃度応答曲線を得た。最大収縮（Ｅma
x ）に到達したら、この組織を７５分間繰り返し洗浄
し、アンタゴニスト及び媒介物(vehicle) を添加し、４
５分後にＯＴへの第２濃度応答曲線を描いた。処置前後
の５０％Ｅmax を生じるＯＴ濃度を回帰分析により決定
した。用量比（処置後ＥＣ₅₀／処置前ＥＣ₅₀）を、もし
指摘するならば、共働媒介物−処置組織から由来する因
子により補正した。この結果を拮抗に対して解析し、そ
して見かけの解離定数（Ｋ_B ）を式：Ｋ_B ＝〔アンタゴ
ニスト〕／（用量比−１）を用いて基礎組織に対する組
織に関して決定した。

【０２９１】ＡＶＰ−Ｖ₁ で刺激したホスファチジルイ
ノシトール（Ｐ１）代謝回転及びＡＶＰ−Ｖ₂ で刺激し
たアデニレートシクラーゼの阻害 肝細胞中のＰ１代謝回転のＡＶＰによる刺激は〔³ Ｈ〕
イノシトールから生ずる〔³ Ｈ〕イノシトールリン酸の
累積を測定することにより評価した。肝細胞は雄のラッ
トから調製し約０．６μM の〔³ Ｈ〕イノシトール
（〔２−Ｎ−³ Ｈ〕ミオイノシトール；１０〜２０Ｃｉ
／mmol；New England Nuclear)を含むクレブス−リンガ
ー重炭酸塩（pH７．４）中に保温した（９０分；３７
℃）。標識した細胞をクレブス−リンガー重炭酸緩衝液
−１０mMＬｉＣｌ中に予備保温し（１０分；３７℃）次
に最大下の濃度（ＥＣ₇₀〜１０nM）のＡＶＰへさらした
（１０分；３７℃）。全〔³ Ｈ〕イノシトールリン酸を
陰イオン交換クロマトグラフィーにより単離した。〔³
Ｈ〕イノシトールリン酸累積（〜１３００ｃｐｍ／１０
分・８mg乾燥重量）の基礎率をＡＶＰにより最大１００
〜２００％刺激した。ＡＶＰで刺激したアデニレートシ
クラーゼ活性は雄のラットからの腎臓髄質の精製膜調製
を用いて測定した。この反応は反応混合物（最終状
態）：５０mMのトリス−ＨＣｌ、５mMのＭｇＣｌ₂ 、
０．２mMのＥＧＴＡ、２０mMのホスホクレアチン、４０
Ｕ／mlのクレアチンホスホキナーゼ１Ｕ／mlのアデノシ
ンデアミナーゼ、２mlのイソブチルメチルキサンチン、
０．１％のＢＳＡ及び２５０μM ／１μＣｉの〔³ Ｈ〕
ＡＴＰ（New England Nuclear)、へ組織を添加すること
により開始した。３０分保温（３７℃）後、新たに生成
した〔³ Ｈ〕ｃＡＭＰを精製しＨＰＬＣにより集めた。
基礎アデニレートシクラーゼ活性（〜２０pmol／分mgプ
ロテイン）はＡＶＰ（ＥＣ₇₀〜２nM）により最大２００
〜３００％に刺激された。

【０２９２】 式Ｉの化合物に関するデータ 表６ ──────────────────────────────────── 化合物 受容体結合結果ＩＣ₅₀(nM) 実施例 [³H]OT [³H]-AVP-V₁ [³H]-AVP-V₂ ──────────────────────────────────── １ 240 3,200 3,800 ２ >>10,000 >10,000 >>10,000 ３ 88 7,300 19,000 ４ >10,000 >10,000 >>10,000 ５ 930 >10,000 >10,000 ６ 1,800 >10,000 >10,000 ７ 350 >10,000 >10,000 ８ 850 >10,000 >10,000 ９ >10,000 >10,000 >10,000 10（異性体１） 1,000 >>10,000 >10,000 （異性体１） 1,000 >10,000 10,000 11 39％＠ 10⁺ >1,000 >1,000 12 1.2 >1,000 >1,000 13 150 >1,000 >1,000 14 38 10,000 >10,000 15 >10,000 >10,000 >10,000 16 650 >10,000 >10,000 17 14 8,200 5,400 18 450 >1,000 >10,000 19 18 13,700 4,330 20 72 >1,000 1,000 21 190 10,000 >10,000 22 2,400 >10,000 >10,000

【０２９３】 表６（続き） ──────────────────────────────────── 化合物 受容体結合結果ＩＣ₅₀(nM) 実施例 [³H]OT [³H]-AVP-V₁ [³H]-AVP-V₂ ──────────────────────────────────── 23 625 >10,000 >10,000 24 640 >10,000 10,000 25 120 3,000 3,900 26 86％＠ 1,000 10,000 10,000 27 79％＠ 1,000 10,000 10,000 28 28％＠ 100 >10,000 10,000 29 32％＠ 100 >10,000 >10,000 30 20 12,000 747 31 100 >10,000 >1,000 32 >1,000 >10,000 >10,000 33 100 >10,000 >10,000 34 100 >1,000 10,000 35 >100 10,000 10,000 36 >100 >10,000 10,000 37 >100 10,000 >10,000 38 60％＠ 100 >1,000 10,000 39 28％＠ 100 >1,000 >10,000 40 59％＠ 100 >1,000 >1,000 41 100 >1,000 >1,000 42 100 >1,000 >1,000 43 410 >1,000 >10,000 44 100 10,000 10,000 45 120 >1,000 10,000 46 60％＠ 100 10,000 >1,000

【０２９４】 表６（続き） ──────────────────────────────────── 化合物 受容体結合結果ＩＣ₅₀(nM) 実施例 [³H]OT [³H]-AVP-V₁ [³H]-AVP-V₂ ──────────────────────────────────── 47 620 >1,000 10,000 48 250 10,000 >10,000 49 320 10,000 10,000 50 310 >10,000 >1,000 51 >10,000 ND≠ ND 52 3,400 ND ND 53 2,600 ND ND 54 3,000 ND ND 55 2,500 ND ND 56 >10,000 ND ND 57 >10,000 ND ND 58 >10,000 ND ND 59 >1,000 ND ND 60 >10,000 ND ND 61 >10,000 ND ND 62 >1,000 ND ND 63 >10,000 ND ND 64 >10,000 ND ND 65 >10,000 ND ND 66 >10,000 ND ND 67 10,000 >10,000 >10,000 68 >>10,000 ND ND 69 10,000 ND ND 70 >10,000 ND ND

【０２９５】 表６（続き） ──────────────────────────────────── 化合物 受容体結合結果ＩＣ₅₀(nM) 実施例 [³H]OT [³H]-AVP-V₁ [³H]-AVP-V₂ ──────────────────────────────────── 71 >10,000 ND ND 72 >10,000 ND ND 73 >>10,000 ND ND 74 4,400 10,000 >10,000 75 >10,000 ND ND 76 460 9,300 10,600 77 240 10,000 12,300 78 300 7,900 >1,000 79 1,700 >10,000 10,000 80 10,000 >10,000 >>10,000 81 77 >1,000 >1,000 82 73 10,000 10,000 83 940 10,000 10,000 84 >1,000 10,000 >10,000 85 1,000 >10,000 10,000 86 58％＠ 1,000 >10,000 >10,000 87 62 >10,000 >1,000 88 18 5,780 1,000 89 35％＠ 100 >10,000 >1,000 90 59％＠ 100 >10,000 >10,000 91 93 >10,000 >1,000 92 7.7 >10,000 750 93 42％＠ 1,000 >10,000 >10,000 94 64％＠ 1,000 10,000 >10,000

【０２９６】 表６（続き） ──────────────────────────────────── 化合物 受容体結合結果ＩＣ₅₀(nM) 実施例 [³H]OT [³H]-AVP-V₁ [³H]-AVP-V₂ ──────────────────────────────────── 95 36％＠ 100 >10,000 >10,000 96 245 2,900 ND 97 >10,000 ND ND 98 7,700 >10,000 >10,000 99 >10,000 >>10,000 >>10,000 100 5,080 ND ND 101 >10,000 ND ND 102 >10,000 >10,000 >>10,000 103 370 5,690 >10,000 104 204 3,200 3,800 105 >10,000 >10,000 >10,000 106 1,900 >10,000 >10,000 107 >10,000 ND ND 108 655 10,000 10,000 109 933 >10,000 >10,000 110 500 >10,000 >10,000 111 111 4,200 3,500 112 14.7 3,450 1,170 113 >10,000 10,000 >10,000 114 675 >10,000 >10,000 115 460 >10,000 10,000 116 1,450 >>10,000 >10,000 117 >10,000 >10,000 >10,000 118 345 >10,000 10,000

【０２９７】 表６（続き） ──────────────────────────────────── 化合物 受容体結合結果ＩＣ₅₀(nM) 実施例 [³H]OT [³H]-AVP-V₁ [³H]-AVP-V₂ ──────────────────────────────────── 119 260 7,300 3,100 120 120 10,000 10,000 121 270 10,000 10,000 122 130 >10,000 695 123 185 10,000 10,000 124 17.5 2,700 3,600 125 16 810 1,600 126 15 >1,000 1,000 127 22 1,600 330 128 118 10,000 10,000 129 100 10,000 10,000 130 120 >1,000 >1,000 131 7.2 400 500 132 65 >10,000 10,000 133 3,600 10,000 10,000 134 110 >10,000 8,000 135 3,400 8,800 5,000 136 410 >10,000 8,000 137 7.9 9,300 245 138 50％＠ 100 10,000 42％＠ 1,000 139 24％＠ 100 8,000 8,000 140 13 9,000 84％＠ 1,000 141 45 48％＠ 1,000 78％＠ 1,000 142 12％＠ 1,000 >10,000 >10,000

【０２９８】 表６（続き） ──────────────────────────────────── 化合物 受容体結合結果ＩＣ₅₀(nM) 実施例 [³H]OT [³H]-AVP-V₁ [³H]-AVP-V₂ ──────────────────────────────────── 143 68％＠ 1,000 >10,000 >10,000 144 67％＠ 1,000 >10,000 10,000 145 9％＠ 1,000 >10,000 10,000 146 300 16,000 11,000 147 860 10,000 10,000 148 50％＠ 1,000 >10,000 >10,000 149 53％＠ 100 >10,000 10,000 150 44 10,000 62％＠ 1,000 151 10 390 82 152 130 10,000 10,000 153 48％＠ 10 10,000 35％＠ 1,000 低いRf 42 70％＠ 10,000 73％＠ 10,000 高いRf 10 77％＠ 10,000 >1,000 154 680 13,000 7,300 155 48％＠ 100 10,000 30％＠ 1,000 156 1,100 >30,000 >30,000 157 低いRf 6％＠ 1,000 13,000 26,000 高いRf 590 10,000 >10,000 158 60％＠ 10 >1,000 68％＠ 1,000 159 1.8 4,650 690 160 53％＠ 10 >1,000 66％＠ 1,000 161 6.7 N.D. N.D. 162 54％＠ 100 >10,000 10,000 163 49％＠ 1,000 >10,000 >1,000 164 1,300 10,000 >10,000 165 150 6,600 2,600

【０２９９】 表６（続き） ──────────────────────────────────── 化合物 受容体結合結果ＩＣ₅₀(nM) 実施例 [³H]OT [³H]-AVP-V₁ [³H]-AVP-V₂ ──────────────────────────────────── 166 23,000 >3,000 >3,000 167 5％＠ 1,000 >>10,000 >>10,000 168 34 10,000 54％＠ 1,000 169 74％＠ 10 >10,000 10,000 170 3.1 6,850 175 171 3.9 15,000 335 172 20％＠ 100 >10,000 >10,000 173 71 1,500 2,800 174 21 610 570 175 79％＠ 1,000 54％＠ 10,000 81％＠ 10,000 176 80％＠ 1,000 10,000 81％＠ 10,000 177 76 16,000 12,000 178 77％＠ 1,000 >10,000 >10,000 179 63％＠ 1,000 >10,000 >10,000 180 150 44％＠ 10,000 79％＠ 10,000 181 100 >10,000 73％＠ 10,000 182 56％＠ 1,000 >>10,000 >10,000 183 58％＠ 100 >>10,000 71％＠ 10,000 184 6.0 3,980 1,050 ≠ND＝未測定⁺ ＝与えた濃度での放射性配位子の阻害％として定義し
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 99:00 (72)発明者 ロジヤー デー．ツング アメリカ合衆国，02140 マサチユーセツ ツ，ケンンブリツジ，マサチユーセツツ アヴエニユー 2561，アパートメント ２ ビー (72)発明者 ロジヤー エム．フレイデインガー アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニ ア，ランスデール，ニユーポート レーン 744 (72)発明者 ダニエル エフ．ヴエバー アメリカ合衆国，19002 ペンシルヴアニ ア，アンブラー，バトルソン ロード 290 (72)発明者 ペーター デー．ウイリアムス アメリカ合衆国，19438 ペンシルヴアニ ア，ハーレイスヴイル，シヤデイノツク ロード 260

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式を有する化合物： 【化１】 〔上記式中：Ａはグリシン、Ｎ−メチルグリシン、アラ
   ニン、Ｎ−メチルアラニン、セリン、 【化２】 であり（但しＸ＝ＮＨ₂ 又はＯＨである場合、ｍ≠０で
   ある）；Ｂは 【化３】 アラニン、Ｎ−メチルアラニン、プロリン、セリン、ト
   レオニン、トランス−４−ヒドロキシプロリン、シス−
   ４−ヒドロキシプロリン、アスパラギン、アスパラギン
   酸、グルタミン酸、グルタミン、リジン、アルギニン、
   ヒスチジン、オルニチン、シクロヘキシルアラニン、オ
   ルニチン−δ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであ
   り；Ｃは 【化４】 アラニン、Ｎ−メチルアラニン、プロリン、トレオニ
   ン、トランス−４−ヒドロキシプロリン、シス−４−ヒ
   ドロキシプロリン、ヒスチジン、シクロヘキシルアラニ
   ン、オルニチン−δ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
   ルであり（Ｈｅｔは非置換又は−もしくは二置換の５又
   は６員ヘテロシクロ環であって、１又は２のヘテロ原子
   は各々独立してＮ、Ｏ、Ｓ及び四級化Ｎからなる群より
   選択され、置換基は各々独立してヒドロキシル、Ｃ₁ −
   Ｃ₆ アルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、ハロ、
   アミノ、モノ又はジＣ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、グアニ
   ジル、ＣＯ₂ Ｈ、ＣＯ₂ −Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルからなる
   群より選択される）；Ｒ¹ は水素、グリシル、トリフル
   オロメチルスルホニル、メタンスルホニル、アセチル、
   ベンジルであり；Ｒ² は水素、メチル、カルボキシメチ
   ル、ベンジルオキシカルボニルであり；Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及び
   Ｒ⁵ は同一又は異なり、各々独立して水素、メチル、エ
   チル、プロピル、アリル、ジヒドロキシプロピル、カル
   ボキシメチルからなる群より選択され；Ｒ⁶ は水素、フ
   ェニル、スチリル、アミノプロピル、２−ピリジル、３
   −ピリジル、４−ピリジル、４−アミノフェニル、４−
   イミダゾリル、３−インドリル、２−ベンゾチエニル、
   ３−ベンゾチエニル、−又は二置換フェニル（置換基は
   各々独立してＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、フルオロ、クロロ、
   ブロモ、ヨード、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、ヒドロキシ
   ル、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシ、アミノ、
   モノ又はジＣ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、ニトロ、シア
   ノ、アミノメチル、モノ又はジＣ₁ −Ｃ₄ アルキルアミ
   ノメチル及びメチレンジオキシからなる群より選択され
   る）、１−ナフチル、２−ナフチル、置換１又は２−ナ
   フチル（置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
   Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコ
   キシ、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシ、ニトロ
   及びシアノからなる群より選択される）、置換３−イン
   ドリル（置換基は炭素に結合されている場合Ｃ₁ −Ｃ₄
   アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、フルオロ、クロロ、
   ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、ニトロからな
   る群より選択され、窒素に結合されている場合置換基は
   ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル及びＣ₁−
   Ｃ₄ アルキルからなる群より選択される）であり；Ｒ⁷
   は水素、メチル、エチル、２−プロピル、２−ブチル、
   １−ブチル、１−プロピル、シクロヘキシル、シクロペ
   ンチル、フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−
   ヒドロキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
   ボニルオキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシフ
   ェニル、１−ベンジルオキシエチル、１−ｔｅｒｔ−ブ
   チルオキシエチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ
   メチルであり；Ｒ⁸ は水素、ヒドロキシル、スルフヒド
   リル、３−インドリル、４−イミダゾリル、フェニル、
   ナフチル、アミノプロピル、Ｎ−（ベンジルオキシカル
   ボニル）アミノプロピル、Ｎ−（２−クロロベンジルオ
   キシカルボニル）アミノプロピル、グアニジルエチル、
   グアニジルプロピル、２−ピリジル、３−ピリジル、４
   −ピリジル、１−メチル−４−イミダゾリル、１−ベン
   ジルオキシメチル−４−イミダゾリル、１−メチル−５
   −イミダゾリル、（１，３−ジメチル−５−イミダゾリ
   ル）⁺ Ｚ^- −Ｓ−ベンジル、 【化５】 【化６】 【化７】 −ＣＯ₂ Ｒ⁹ ，−ＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｒ⁹ 、−又は二置換フェ
   ニル（置換基はＣ₁ −Ｃ₄ アルキル、ヒドロキシル、Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミ
   ノ、モノ又はジＣ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ、１−ピロリ
   ジニル、シアノ、アミノメチル、モノ又はジＣ₁ −Ｃ₄
   アルキルアミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミ
   ノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、２−（４−モ
   ルホリニル）エトキシからなる群より選択される）であ
   り；Ｒ⁹ は水素、（ＣＨ₂ ）_q ＮＨ₂ 、 【化８】 −（ＣＨ₂ ）_q −ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル）、 −（ＣＨ₂ ）_q −Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル）₂ 、 −（ＣＨ₂ ）_q −Ｈｅｔ（Ｈｅｔは前記と同義であ
   る）、 【化９】 であり；Ｒ¹⁰はアミノ、ＮＨ−ｔ−ブチルオキシカルボ
   ニル、ＮＨ−ベンジルオキシカルボニル、ＮＨ−９−フ
   ルオレニルメチルオキシカルボニル、ＮＨ（Ｃ₁ −Ｃ₅
   アルキル）、Ｎ（Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル）₂ 、Ｎ⁺ （Ｃ₁
   −Ｃ₅ アルキル）₃ Ｚ^- 、グアニジル、ＮＨ−（１−メ
   チルキヌクリジニウム−３−カルボニル）⁺ Ｚ^- 、Ｈｅ
   ｔ（Ｈｅｔは前記と同義である）、１−ピロリジニル、
   １−ピペリジニル、４−モルホリニル、２，３又は４−
   ピリジル、１−ピペラジニル、４−（Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキ
   ル）−１−ピペラジニル、 【化１０】 （Ｈｅｔは前記と同義である） 【化１１】 であり；Ｒ¹¹はカルボキシル、アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₅ アル
   キルアミノ、ジＣ₁ −Ｃ₅ アルキルアミノ、トリＣ₁ −
   Ｃ₅ アルキルアミノＺ、グアニジルであり；Ｒ¹²は水
   素、Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル、ベンジル、フェニルであり；
   Ｒ¹³はＣ₁ −Ｃ₅ アルキル、ベンジル、フェニルであ
   り；Ｘは水素、ＮＨＲ¹ 、ＯＲ¹であり；ＹはＣＨ₂ 、
   ＮＲ² 、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂ 、 【化１２】 ＣＨ−（ＣＨ₂ ）_i −ＮＨ₂ 、ＣＨ−（ＣＨ₂ ）_i −Ｎ
   Ｈ−（Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル）、ＣＨ−（ＣＨ₂ ）_i −Ｎ
   （Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル）₂ 、ＣＨ−（ＣＨ₂ ）−Ｈｅｔ
   （Ｈｅｔは前記と同義である）であり；Ｚはクロリド、
   ブロミド、サルフェート、スルファメート、ホスフェー
   ト、ニトレート、アセテート、プロピオネート、サクシ
   ネート、グリコレート、ステアレート、ラクテート、マ
   レート、タートレート、シトレート、アスコルベート、
   パモエート、マレエート、ヒドロキシマレエート、フェ
   ニルアセテート、グルタメート、ベンゾエート、サリシ
   レート、スルファニレート、２−アセトキシベンゾエー
   ト、フマレート、トルエンスルホネート、メタンスルホ
   ネート、トリフルオロメタンスルホネート；エタンジス
   ルホネート、オキサレート、イセチオネート等であり；
   ｉは１又は２であり；ｍは０、１又は２であり；ｑは２
   又は３であり；ｒは１乃至５であり；但しＣ及びＢは同
   時に 【化１３】 及び 【化１４】 であることはない〕及びその薬学上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ａがグリシン、アラニン、Ｎ−メチルア
   ラニン、セリン、 【化１５】 であり（但しＸ＝ＮＨ₂ 又はＯＨの場合、ｍ≠０であ
   る）；Ｂが 【化１６】 アラニン、Ｎ−メチルアラニン、プロリン、セリン、ト
   ランス−４−ヒドロキシプロリン、シス−４−ヒドロキ
   シプロリン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、
   オルニチン、シクロヘキシルアラニン、オルニチン−δ
   −ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；Ｃが 【化１７】 アラニン、Ｎ−メチルアラニン、プロリン、セリン、ト
   レオニン、トランス−４−ヒドロキシプロリン、シス−
   ４−ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、シ
   クロヘキシルアラニン、オルニチン−δ−ｔｅｒｔ−ブ
   チルオキシカルボニルであり；Ｒ¹ が水素、Ｎ−ベンジ
   ルオキシカルボニルグリシル、メタンスルホニル、アセ
   チル、ベンジルであり；Ｒ² が水素、ベンジルオキシカ
   ルボニルであり；Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が同一又は異な
   り、各々独立して水素、メチル、アリルからなる群より
   選択され；Ｒ⁶ が水素、フェニル、３−ピリジル、４−
   イミダゾリル、３−インドリル、−置換フェニル（置換
   基はヒドロキシル、ベンジルオキシ、メトキシ、エトキ
   シからなる群より選択される）、１−ナフチル、２−ナ
   フチル、置換３−インドリル（置換基は窒素に結合され
   ている場合メチルであり、炭素に結合されている場合メ
   チル、メトキシ、フルオロからなる群より選択される）
   であり；Ｒ⁷ が水素、２−プロピル、２−ブチル、シク
   ロヘキシル、フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、
   ４−ヒドロキシフェニルであり；Ｒ⁸ が水素、ヒドロキ
   シル、３−インドリル、４−イミダゾリル、フェニル、
   アミノプロピル、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
   ミノプロピル、Ｎ−（２−クロロベンジルオキシカルボ
   ニル）アミノプロピル、３−ピリジル、１−メチル−４
   −イミダゾリル、１−ベンジルオキシメチル−４−イミ
   ダゾリル、１−メチル−５−イミダゾリル、（１，３−
   ジメチル−５−イミダゾリル）⁺ Ｚ^- 、−Ｓ−ベンジ
   ル、 【化１８】 −ＣＯ₂ Ｒ⁹ 、−置換フェニル（置換基はヒドロキシ
   ル、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメ
   チルグリシル）アミノ、２−（４−モルホリニル）エト
   キシからなる群より選択される）であり；Ｒ⁹ が水素、
   （ＣＨ₂ ）_q ＮＨ₂ 、 【化１９】 であり；Ｒ¹⁰がアミノ、グアニジル、ＮＨ−ｔ−ブチル
   オキシカルボニル、ＮＨ−ベンジルオキシカルボニル、
   ＮＨ−（１−メチルキヌクリジニウム−３−カルボニ
   ル）⁺ Ｚ^- 、−ＣＨ＝Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
   ル、−ＣＯ₂ Ｒ¹²であり；Ｒ¹²が水素、ｔ−ブチルであ
   り；Ｒ¹³がベンジルであり；Ｘが水素、ＮＨＲ¹ 、ＯＲ
   ¹ であり；ＹがＣＨ₂ 、ＮＲ² 、 【化２０】 であり；Ｚがクロリド、シトレート、マレエート、トリ
   フルオロメタンスルホネート、アセテートであり；ｉが
   １又は２であり；ｍが０、１又は２であり；ｑが２又は
   ３である請求項１記載の化合物及びその薬学上許容され
   る塩。
3. 【請求項３】 Ａが 【化２１】 であり；Ｂが 【化２２】 であり；Ｃが 【化２３】 であり；Ｒ² が水素であり；Ｒ³ 及びＲ⁵ が水素であ
   り；Ｒ⁴ がメチルであり；Ｒ⁶ がフェニル、３−インド
   リル、２−ナフチルであり；Ｒ⁷ が２−ブチルであり；
   Ｒ⁸ が４−イミダゾリル、フェニルであり；Ｒ¹⁰がアミ
   ノ、グアニジルであり；Ｘが水素であり；ＹがＮＲ² で
   ある請求項２記載の化合物及びその薬学上許容される
   塩。
4. 【請求項４】 シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イ
   ソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−
   （Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
   ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−フェニルアラニル−
   Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
   イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−
   ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−ヒスチジル
   −Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル
   −Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プ
   ロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロ
   イシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ
   〔α〕−メチル）アラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペ
   コリル−Ｌ−（Ｎ〔α〕−メチル）アラニル−Ｄ−（Ｎ
   〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；
   シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
   −ピペコリル−Ｌ−プロピル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチ
   ル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−
   フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−（Ｎ〔α〕
   −メチル）アラニル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕
   −メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ピペコリ
   ル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニ
   ルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルア
   ラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペ
   コリル−ＤＬ−３−ピリジルアラニル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−α−ナフタルアラニル−Ｌ−イソロ
   イシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチ
   ジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−２−ナフタルアラ
   ニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコ
   リル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−
   フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル
   −Ｌ−ヒスチジル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニル
   アラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラ
   ニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペラジル−Ｌ−ピペコ
   リル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−
   （Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−（Ｎ
   〔α〕−メチル）イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−
   ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニ
   ル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチ
   ル）アラニル−Ｌ−（Ｎ〔α〕−メチル）イソロイシル
   −Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−
   メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペ
   コリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシ
   ル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−〔ｉｍ−
   （ＣＨ₃ ）₂ 〕⁺ ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕トリフル
   オロアセテート；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−
   イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−
   （Ｎ〔α〕−メチル）ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；シ
   クロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−ノルロイシル−Ｄ−
   ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プ
   ロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−ロイシ
   ル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル
   −Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ
   −イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｄ−（３，４−デヒ
   ドロ）ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニル
   アラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラ
   ニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−（３，
   ４−デヒドロ）ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）
   フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェ
   ニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−（３，４−デヒ
   ドロ）ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−
   メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペ
   コリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−
   プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソ
   ロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（２
   −クロロカルボベンジルオキシ）リシル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシ
   ル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（カルボベ
   ンジルオキシ）オルニチル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペ
   コリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル−Ｏ
   −ベンジル）チロシル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−
   トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル
   −Ｌ−（カルボベンジルオキシ）リシル−Ｄ−トリプト
   ファニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファ
   ニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコ
   リル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ
   −プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−フ
   ェニルアラニル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ
   −（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−ホモフェニ
   ルアラニル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−
   （Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシ
   ル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕
   −メチル−Ｏ−ベンジル）チロシル−Ｌ−プロリル〕；
   シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
   −ピペコリル−Ｌ−（カルボベンジルオキシ）オルニチ
   ル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−
   プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソ
   ロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−（カルボベンジルオキ
   シ）リシル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニ
   ル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−
   Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−（カルボベン
   ジルオキシ）オルニチル−Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−
   プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソ
   ロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−（カルボベンジルオキ
   シ）リシル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペ
   コリル−Ｌ−（カルボベンジルオキシ）リシル−Ｄ−ヒ
   スチジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラ
   ニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコ
   リル−Ｄ−オルニチル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−
   トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル
   −Ｌ−オルニチル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニル
   アラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファ
   ニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−オルニ
   チル−Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペ
   コリル−Ｌ−リシル−Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−プロ
   リル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイ
   シル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−リシル−
   Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−
   イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−リシル−Ｄ−ヒス
   チジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニ
   ル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−リシル−
   Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニ
   ルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−
   ピペコリル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）チロシル−Ｌ−
   プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソ
   ロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（ｐ
   −ニトロ）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペ
   コリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（ｐ−アミノ）フェニル
   アラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラ
   ニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコ
   リル−Ｄ−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−ｐ−アミ
   ノ〕フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−
   フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル
   −Ｌ−ピペコリル−Ｄ−〔Ｎ〔α〕−メチル−０−２−
   （モルホリン−４−イル）エチル〕チロシル−Ｌ−プロ
   リル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイ
   シル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラ
   ニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル
   −Ｌ−イソロイシル−Ｄ−プロリル−Ｌ−プロリル−Ｎ
   −メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シ
   クロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
   プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
   プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソ
   ロイシル−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ
   −アラニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；
   シクロ〔Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−イソロイシ
   ル−Ｄ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−シクロヘキ
   シルアラニル−Ｄ−プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェ
   ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニル
   アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−プロリル−Ｌ−プロ
   リル−Ｄ−α−グルタミニルグリシル〕；シクロ〔Ｄ−
   フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−プロリル−
   Ｌ−プロリル−Ｄ−システイニル（Ａｃｍ）−Ｌ−プロ
   リル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイ
   シル−Ｄ−プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−システイニル
   （Ｂｚｌ）−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｌ−フェニルア
   ラニル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−Ｄ−プロリ
   ル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−プロ
   リル−Ｌ−プロリル−Ｄ−トレオニル（Ｂｚｌ）−Ｌ−
   プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソ
   ロイシル−Ｄ−プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−トレオニ
   ル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−
   Ｌ−フェニルグリシル−Ｄ−プロリル−Ｌ−プロリル−
   Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−
   フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｄ−プロリル−Ｌ−
   プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シ
   クロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
   シクロヘキシルグリシル−Ｌ−シクロヘキシルグリシル
   −Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ
   −フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−プロリル
   −Ｌ−プロリル−Ｄ−α−グルタミニルグリシル〕；シ
   クロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−シクロヘキシルグリ
   シル−Ｄ−プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラ
   ニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル
   −Ｌ−イソロイシル−Ｄ−プロリル−Ｌ−プロリル−Ｄ
   −α−グルタミニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フ
   ェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ヒスチジル−
   Ｌ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシ
   ル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−フェニルグリシル−Ｄ
   −フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フ
   ェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−プロリル−Ｌ
   −トランスヒドロキシプロリル−Ｄ−フェニルアラニル
   −Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ
   −（Ｏ−ベンジル）トレオニル−Ｄ−プロリル−Ｌ−プ
   ロリル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シク
   ロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−プロ
   リル−Ｌ−プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
   リル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイ
   シル−Ｄ−プロリル−Ｌ−シスヒドロキシプロリル−Ｄ
   −フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フ
   ェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−プロリル−シ
   ス−Ｄ−ヒドロキシプロピル−Ｄ−フェニルアラニル−
   Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
   イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｄ−ピペラジン−２−
   イル（４−Ｃｂｚ）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
   リル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイ
   シル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４
   −Ｃｂｚ）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；
   シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
   −ピペコリル−Ｄ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−フェニ
   ルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルア
   ラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペラジン−２−イル
   （４−Ｃｂｚ）−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂ
   ｚ）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペ
   ラジン−２−イル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−フ
   ェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニ
   ルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−
   ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂｚ）−Ｄ−ヒスチジル
   −Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ
   −イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｄ−ピペラジン−２
   −イル（４−Ｃｂｚ）−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシ
   ル−Ｄ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂｚ）−Ｌ−ピ
   ペコリル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シ
   クロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
   ピペラジン−２−イル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−フェニル
   アラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラ
   ニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペラジン−２−イル
   （４−Ｃｂｚ）−Ｄ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂ
   ｚ）−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ
   −プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イ
   ソロイシル−Ｄ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂｚ）
   −Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂｚ）−Ｄ−（Ｎ
   〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；
   シクロ〔Ｄ−トリプトフェニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
   −ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−フェニ
   ルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトフ
   ァニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペ
   ラジン−２−イル−Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシ
   ル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル（４−
   Ｃｂｚ）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シ
   クロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
   ピペコリル−Ｄ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂｚ）
   −Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ
   −トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリ
   ル−Ｄ−ピペラジン−２−イル（４−Ｃｂｚ）−Ｄ−
   （Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシ
   ル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−
   （Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシ
   ル−Ｄ−ピペコリル−Ｄ−ピペラジン−２−イル（４−
   Ｃｂｚ）−Ｌ−（ＢＯＭ）ヒスチジル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシ
   ル−Ｄ−プロリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｄ−ヒスチジル−
   Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−
   イソロイシル−Ｄ−プロリル−Ｌ−オルニチル（Ｃｂ
   ｚ）−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−
   プロリル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−
   Ｄ−ピペラジル−Ｌ−ピペラジル−Ｄ−フェニルアラニ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−リシル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピ
   ペラジル−Ｌ−ピペラジル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ
   −プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イ
   ソロイシル−Ｌ−トレオニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｄ
   −フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−
   （Ｏ−エチル）チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−（Ｏ
   −ｔｅｒｔ−ブチル）トレオニル−Ｌ−アスパラギニル
   −Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ
   −フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−グルタミ
   ル−Ｌ−アスパラギニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
   プロリル〕；シクロ〔Ｄ−（Ｏ−エチル）チロシル−Ｄ
   −イソロイシル−Ｄ−グルタミル−Ｌ−アスパラギニル
   −Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ
   −フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−グルタミ
   ル−Ｌ−アスパラギニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
   プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソ
   ロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−フェ
   ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニル
   アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピ
   ペコリル−Ｄ−Ｎ−メチルフェニルアラニル−Ｌ−プロ
   リル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル−
   Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−
   Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；
   シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−（Ｏ−ｔｅｒｔ−
   ブチル）トレオニル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル
   −Ｄ−Ｎ−メチルフェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；
   シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
   −（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）オルニチル−Ｌ−ピペコリル−
   Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；
   シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
   −ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェ
   ニルアラニル−Ｌ−ピペコリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニ
   ルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−
   ピペコリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−
   メチル−Ｌ−アラニル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニ
   ル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−プロリル−Ｌ−ピペコリル
   −Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシ
   ル−Ｄ−ピペラジル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メチル−Ｄ
   −フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フ
   ェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−Δ−ピペラジ
   ル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニ
   ル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−
   Ｌ−イソロイシル−Ｄ−オルニチル−Ｌ−ピペコリル−
   Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；
   シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
   −プロリル−Ｌ−セリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルア
   ラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニ
   ル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル（Ｏ−ｔｅｒｔ
   −ブチル）−Ｌ−アスパルチル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェ
   ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニル
   アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ア
   スパルチル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
   プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソ
   ロイシル−Ｄ−プロリル−デヒドロアラニル−Ｎ−メチ
   ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペ
   コリル−Ｌ−アスパアラギニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェ
   ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニル
   アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｎ
   〔β〕−（アミノエチル）−Ｌ−アスパラギニル−Ｎ−
   メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シク
   ロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピ
   ペコリル−Ｎ〔β〕−（イミダゾリルエチル）−Ｌ−ア
   スパラギニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ
   −プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イ
   ソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−２，３−ジアミノプ
   ロピオニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
   プロリル〕；シクロ〔（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシル−
   Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−
   Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；
   シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
   −ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−アリル−Ｄ−フェ
   ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニル
   アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−Δ−ピペラジル−
   （Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−オルニチル−Ｎ−メチル−
   Ｄ−δ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−Δ−
   ピペラジル−Ｌ−オルニチル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェ
   ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕酢酸塩；シクロ〔Ｄ−ト
   リプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−Δ−ピペラジ
   ル−（Ｎ〔δ〕−Ｂｃｏ）−Ｌ−オルニチル−Ｎ−メチ
   ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−Δ−
   ピペラジル−Ｌ−オルニチル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニ
   ルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトフ
   ァニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペラジル−（Ｎ
   〔δ〕−Ｂｏｃ）−Ｌ−オルニチル−Ｄ−ヒスチジル−
   Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−
   イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−（Ｎ〔δ〕−Ｂｏｃ）
   −Ｌ−オルニチル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕酢
   酸塩；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシ
   ル−Ｄ−ピペラジル−Ｌ−オルニチル−Ｄ−ヒスチジル
   −Ｌ−プロリル〕トリフルオロ酢酸塩；シクロ〔Ｄ−フ
   ェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−Δ−ピペラジ
   ル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニ
   ルアラニル−Ｌ−プロリル〕トリフルオロ酢酸塩；シク
   ロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピ
   ペコリル−Ｌ−リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルア
   ラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニ
   ル−Ｌ−ホモファニルアラニル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−
   ピペコリル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−プ
   ロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−フェニ
   ルアラニル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−
   （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ホモフェニルアラニル−
   Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ−メチル）
   フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェ
   ニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−ピペコリル
   −Ｌ−ピペコリル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニ
   ル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−
   Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−
   Ｄ−（Ｎ−メチル）チロシル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
   ピペコリル−Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）
   リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プ
   ロリル〕；シクロ〔Ｄ−１−ナフチルアラニル−Ｌ−イ
   ソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブチルオ
   キシカルボニル）リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニル
   アラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−２−ナフチル
   アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−リ
   シル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロ
   リル〕；シクロ〔Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソ
   ロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−リシル−Ｄ−（Ｎ−メ
   チル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ
   −（Ｏ−ベンジル）チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
   ピペコリル−Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）
   リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プ
   ロリル〕；シクロ〔Ｄ，Ｌ−メタチロシル−Ｌ−イソロ
   イシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシ
   カルボニル）リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラ
   ニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−（Ｏ−ｔ−ブチ
   ル）チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ
   −（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）リシル−Ｄ−
   （Ｎ−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シ
   クロ〔Ｄ−（Ｏ−ベンジル）チロシル−Ｌ−イソロイシ
   ル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）
   フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ，Ｌ−
   メタチロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ
   −リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−
   プロリル〕；シクロ〔Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル
   −Ｄ−ピペコリル−Ｌ−リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フ
   ェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−チロシ
   ル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−（Ｎ−ｔ
   −ブチルオキシカルボニル）リシル−Ｄ−（Ｎ−メチ
   ル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−
   （Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペ
   コリル−Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）リシ
   ル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−（Ｏ−メチル）チロシル−Ｌ−イソ
   ロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−リシル−Ｄ−（Ｎ−メ
   チル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ
   −２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペ
   コリル−Ｌ−〔Ｎ−（１−メチルキヌクリジニウム−３
   −イルカルボニル）〕リシル−Ｄ−（Ｎ−メチル）フェ
   ニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプト
   ファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピ
   ペコリル−Ｄ−ヒスチジル−３，４−デヒドロプロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ，Ｌ−３−〔３−（１−メチル）イン
   ドリル〕アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル
   −Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；
   シクロ〔Ｄ，Ｌ−３−〔３−（５−メチル）インドリ
   ル〕アラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ
   −ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；シク
   ロ〔Ｄ，Ｌ−３−〔３−（７−メチル）インドリル〕ア
   ラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペ
   コリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ，Ｌ−３−〔３−（５−メトキシ）インドリル〕ア
   ラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペ
   コリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ，Ｌ−３−〔３−（５−フルオロ）インドリル〕ア
   ラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペ
   コリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ
   −２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペ
   コリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−（４−カルボベン
   ジルオキシ）−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；シク
   ロ〔Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
   −ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−ヒスチ
   ジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−２−ナフチルアラ
   ニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｄ−ピペラ
   ジン−２−イル−（４−カルボベンジルオキシ）−Ｄ−
   ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−２−ナフチ
   ルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｄ−
   ピペラジン−２−イル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシ
   ル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−（４
   −ｔ−ブチルアセチル）−Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−
   プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソ
   ロイシル−Ｄ−プロリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−
   （４−Ｃｂｚ）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシ
   ル−Ｄ−プロリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−フ
   ェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−ホモフ
   ェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−
   Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−
   Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｎ−メチル−Ｄ−ホモフェニ
   ルアラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペ
   コリル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
   リル〕；シクロ〔Ｎ−メチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−イソ
   ロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｎ−メチ
   ル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−Δ−
   ピペラジル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−（４−Ｃｂ
   ｚ）−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
   ル〕；シクロ〔Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソロ
   イシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−
   （４−Ｃｂｚ）−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルア
   ラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニ
   ル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−Δ−ピペラジル−Ｌ−ピペ
   ラジン−２−イル−Ｎ〔α〕−メチル−Ｄ−フェニルア
   ラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−２−ナフチルア
   ラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペ
   ラジン−２−イル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニル
   アラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファ
   ニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコ
   リル−Ｄ−（β−ｔ−ブチル）アスパルチル−Ｌ−プロ
   リル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイ
   シル−Ｄ−Δ−ピペラジル−Ｌ−（Ｎ〔ε〕−ｔ−ブチ
   ルオキシカルボニル）リシル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニ
   ルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルア
   ラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−Δ−ピペラジル−Ｌ−
   リシル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
   リル〕；シクロ〔Ｄ−２−トリプトファニル−Ｌ−イソ
   ロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル
   −（４−Ｃｂｚ）−Ｄ−ヒスチジル（ＢＯＭ）−Ｌ−プ
   ロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロ
   イシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−
   Ｄ−ヒスチジル（ＢＯＭ）−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペ
   コリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−ヒスチジル
   （ＢＯＭ）−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルア
   ラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペ
   ラジン−２−イル−Ｄ−（Ｎ^im−メチル）ヒスチジル−
   Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
   イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−
   （β−ｔ−ブチル）アスパルチル−Ｌ−プロリル〕；シ
   クロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
   ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−（４−ｔ−ブ
   チルアセチル）−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルア
   ラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニ
   ル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジ
   ン−２−イル−（４−カルボキシメチル）−Ｄ−（Ｎ
   〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；
   シクロ〔Ｄ−トリプトファニル（ｔ−ブチルアセチル）
   −Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン
   −２−イル−（４−ｔ−ブチルアセチル）−Ｄ−（Ｎ
   〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；
   シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
   −ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−（４−ジベ
   ンジルホスホラミジル）−Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フ
   ェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプ
   トファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−Δ−ピペラジル−
   Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；で
   ある、請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】 シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イ
   ソロイシル−Ｄ−Δ−ピペラジル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ
   −ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプト
   ファニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピ
   ペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
   ピペコリル−Ｌ−ピペコリル−Ｄ−ヒスチジル−Ｌ−プ
   ロリル〕；シクロ〔Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−イソロ
   イシル−Ｄ−ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−
   Ｄ−（Ｎ〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロ
   リル〕；シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイ
   シル−Ｄ−Δ−ピペラジル−Ｌ−オルニチル−Ｄ−（Ｎ
   〔α〕−メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；
   シクロ〔Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ
   −Δ−ピペラジル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−（Ｎ〔α〕−
   メチル）フェニルアラニル−Ｌ−プロリル〕；シクロ
   〔Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
   ピペコリル−Ｌ−ピペラジン−２−イル−Ｄ−ヒスチジ
   ル−Ｌ−プロリル〕；である請求項４記載の化合物。