CS211394B2 - Method of making the phosphon acids - Google Patents
Method of making the phosphon acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS211394B2 CS211394B2 CS788344A CS834478A CS211394B2 CS 211394 B2 CS211394 B2 CS 211394B2 CS 788344 A CS788344 A CS 788344A CS 834478 A CS834478 A CS 834478A CS 211394 B2 CS211394 B2 CS 211394B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- acid
- protected
- mmol
- Prior art date
Links
- IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M Chlorphonium chloride Chemical class [Cl-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 4-guanidinobutyl Chemical group 0.000 abstract description 18
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N (R)-(1-aminoethyl)phosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)P(O)(O)=O UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- NMYWMOZOCYAHNC-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NMYWMOZOCYAHNC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXCIHSTVVBWUIM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N.C(C)P(O)(O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N.C(C)P(O)(O)=O JXCIHSTVVBWUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NSJDRLWFFAWSFP-NSHDSACASA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSJDRLWFFAWSFP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GMJWAEBOPBLHBW-KZYOBBJWSA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;(5s,6s)-6-[[2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N.N([C@@H]1[C@@H]2SC(C(N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 GMJWAEBOPBLHBW-KZYOBBJWSA-N 0.000 description 1
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- JBXBOVLKPXAIDD-RITPCOANSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-aminopentanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O JBXBOVLKPXAIDD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLHMVTORNNQCRM-UHFFFAOYSA-N ethylphosphine Chemical compound CCP JLHMVTORNNQCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical class CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N phenethicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N 0.000 description 1
- 229960004894 pheneticillin Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Ri znamená atom vodíku, . methylovou · skupinu, · hydroxymethylovou skupinu · nebo· '.mono-, 'di- .nebo· trihalogen,methylovou 'skupinu aR 1 represents a hydrogen atom; methyl, hydroxymethyl, or mono-, di- or trihalogen, methyl, and
R2 představuje 'alkylovou skupinu s· 1 až 4 aterny · uhlíku, hydroxyalkýlovou 'skupinu · s 1 až 4 atomy uhlíku nebo guanidirnailkylovou ' skupinu 's 1 až 4 atomy ' uhlíku ' v · · alkylové části, s výjimkou ' skupin 'tohoto typu· vyskytujících se normálně v 'proteinech, s R-konflgurací 'na uhlíkovém atomu 'označeném '(a) v· případě, · že· Ri neznamená ' · atom ' vodíku, a s· L-konfiguracf -na uhlíkovém atomu označeném : (b), a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.R 2 represents a "C 1 -C 4 alkyl" group, a C 1 -C 4 hydroxyalkyl group or a C 1 -C 4 guanidiralkyl group in the alkyl moiety, except for "groups" of this type Occurring normally in 'proteins, with R-configuration' on the carbon atom 'marked' (a) if · Ri does not represent a 'hydrogen' atom, and · L-configuration on a carbon atom marked : (b) ), and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Jako příklady alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku 'lze uvést skupinu· ethylovou, priopylovou, n-butylovou a terebítykvouLExamples of alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms include ethyl, propyl, n-butyl and terebetyl.
Jako příklady hydroxyalkylových 'skupin 's 1 až 4 atomy uhlíku 'se · uvádějí skupina 2-hydroRyethylová, 3-hýdгoxypIЪpýl·ová a 4-hydroKybutylová. Halogeny se ' míní fluor, chlor, brom a jod. Jako· příklady halogenmethylových skupin· ve významu symbolu · R1 lze ' uvést chlormethylovou, dtchlc-rmethylovou a trifluormethylovou skupinu.Examples of hydroxyalkyl groups having 1 to 4 carbon atoms include 2-hydroxyethyl, 3-hydroxymethyl and 4-hydroxybutyl. Halogens are fluorine, chlorine, bromine and iodine. Examples of halomethyl groups in the meaning of R1 are chloromethyl, dichloromethyl and trifluoromethyl.
Má-li v obecném vzorci ' I R1 jiný význam než ' atom ' vodíku, pak na · uhlíkovém ' atomu označeném· (a) je konfigurace (R), tj. ' taková · konfigurace, jaké se dosáhne při ' náhradě · karboxyliové ' · skupiny v ' přírodní· a-aminckyšelině · 'seskupením ' '—POsH?.If in the general formula 'IR 1 ' has a meaning other than 'hydrogen' then the (carbon) atom labeled with (a) has the (R) configuration, ie the 'configuration as is achieved with the' carboxyl replacement ' · Groups in the 'natural' α-amino acid · 'grouping''- POsH2.
Výhodnou ' skupinu · sloučenin -obecného· vzorce I · tvoří ty · látky, ' v 'nichž · R1 · znamená atom vodíku · nebo ' methylovou . skupinu. Výhodnými sloučeninami · obeoného vzorce I jsou- -dále ' ty · látky, v 'nichž R2 -znamená ' skupinu ethylovou, 'n-propyloviu nebo· n-butylovou.A preferred group of compounds of formula I are those in which R @ 1 is hydrogen or methyl. group. Preferred compounds of formula I · obeoného -dále are- '· those compounds in' which-represents R 2 'is ethyl, n-or propyloviu · n-butyl.
Jako příklady 'sloučenin obecného vzorce I se ' uvádějí:Examples of the compounds of formula I include:
(IR-) -1- [ L- (o-arni·!^^.^ Jamino] ethylfosfonová kyše lina, (IR )-1- (L-norleucy lamino Jethylfosfoinová kyselina, (IR) -1- (ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- [ L- (tó-aminobutyryl) amino] methylfosfonová kyselina, (1RJ-1- (L-niorleucylamlmo Jmethylfosfonová kyselina, [ IR ] -1- (L-norvalylamino)methylfosfoniová kyselina, (IR )-l- (L-hnonoiairginylaminio) ethylfosfonová kyselina a (IR) -1- (L-homoarginylaimino) methylfosfonová kyselina.(IR) -1- [L- (o-arniol-1-ylamino) ethylphosphonic acid, (IR) -1- (L-norleucylamino) ethylphosphoic acid, (IR) -1- (ethylphosphonic acid, (IR) -1- [L- (t-aminobutyryl) amino] methylphosphonic acid, (1RJ-1- (L-niorleucylamino) methylphosphonic acid, [IR] -1- (L-norvalylamino) methylphosphonic acid, (IR) -1) - (L-nitronylamino) ethylphosphonic acid and (IR) -1- (L-homoarginylaimino) methylphosphonic acid.
Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se sloučenina, obecného vzorce II, ;R10 0 OR3 l· II/The process is carried out such that the compound of formula II, R 10 OR 0 3 l · II /
H2iN—CH—P (a) \H2iN — CH — P (a) \
OR4 (II), ve kterémOR 4 (II), in which
R10 buď má stejný význam jako R1 v obecném vzorci I, .nebo znamená chráněnou hydroxymethylovou skupinu a každý ze symbolů R3 a R4 představuje atom; vodíku nebo methylovou skupinu, s R-konfigurací na uhlíkovém atomu označeném (a) v případě, že R10 má jiný význam než atom· vodíku, kondenzuje s chráněnou a-aminokyselimou obecného vzíoirce III,R 10 either has the same meaning as R 1 in Formula I, or represents a protected hydroxymethyl group and each of R 3 and R 4 represents an atom; hydrogen or methyl, having the R-configuration on the carbon atom designated (a), when R 10 is other than hydrogen, condenses with the protected α-amino acid of formula (III),
R20 0 , i: / R5-CH-C (b) \R 20 0, i: / R 5 -CH-C (b) \
OH (III), ve kterémOH (III) in which
R20 buď má stejný význam jako R2 v obecném vzorci I, nebo znamená chráněnou hydroixyalkylovou skupinu s 1 až 4 atoímy uhlíku, popřípadě chráněnou guanidinioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aR 20 either has the same meaning as R 2 in formula (I) or represents a protected C 1 -C 4 hydroxy-hydroxyalkyl group or a C 1 -C 4 guanidinioalkyl group optionally protected, and
R5 představuje chráněnou aminoskupinu, s L-konfigurací na uhlíkovém atomu označeném (b), z produktu konde!nizaice se odštěpí přítomné chránící skupiny a výsledný pnodukt se popřípadě převede na farmaceúticky upotřebitelnou sůl.R 5 represents a protected amino group, with the L-configuration on the carbon atom marked (b), the protective groups present are cleaved from the condensation product and the resulting product is optionally converted into a pharmaceutically acceptable salt.
Jako chráněné amiinoskupiny ve významu symbolu R5 přicházejí v úvahu skupiny dobře známé z chemie peptidů, s. výhodou aminoskupiny chráněné aralkoxykarboinylovými zbytky, zejména benzyloxykarbonylovým zbytkem, nebo terc.butoxykajrbonylovou skupinou. Aminoskupina však může být chráněna i řormylovým, tritylovým, trifluoracetylovým nebo 2-(bifenyly! )isopr opyl oxy kar bon ylovým zbytkem, nebo může být ve formě ftalimidoskupiny. Chránicími skupinami přítomnými v chráněné hydroxymethylové skupině ve významu symbolu R10 nebo· v chrá něné hydroxyalkylové skupině s 1 až 4 atomy uhlíku, mohou být libovolné obvyklé •chránicí skupiny hydroxylové funkce, například aralkoxykarbonylová skupinla (například skupina benzyloxykarbonytová), nižší alkanoylOvá skupina (například skupina aicetylová nebo propionylová), aroytová skupina (například skupina benzoytová), nižší alkylová skupina (například skupina terc.butylová) nebo nižší aralkylová skupina (například skupina benzylová).Suitable amino-protected R @ 5 groups are those well known in peptide chemistry, preferably amino groups protected by aralkoxycarboinyl radicals, in particular benzyloxycarbonyl radicals, or tert-butoxycarbonyl. However, the amino group may also be protected with a methyl, trityl, trifluoroacetyl or 2- (biphenyl) isopropyloxycarbonyl radical, or may be in the form of a phthalimido group. The protecting groups present in the protected hydroxymethyl group R 10 or in the protected hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms may be any of the usual hydroxyl protecting groups, for example aralkoxycarbonyl (for example benzyloxycarbonyl), lower alkanoyl (for example an aryl or propionyl group), an aroyl group (for example benzoyl group), a lower alkyl group (for example tert-butyl group) or a lower aralkyl group (for example benzyl group).
Kondenzaci sloučeniny obecného vzorce II s chráněnou «-aminokyselinou obecného vzorce III podle vynálezu je miožno uskutečnit známými metodami běžně používanými v chemii peptidů, například metodou smíšeného anhydridu, azidovou metodou, metodou aktivovaného esteru, metodou chloridu kyseliny, karbodiimidovou metodou nebo metodou za použití l-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolmu (EEDQ-metodaj.The condensation of a compound of formula II with a protected N-amino acid of formula III according to the invention can be accomplished by known methods commonly used in peptide chemistry, for example, mixed anhydride, azide, activated ester, acid chloride, carbodiimide or 1- ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline (EEDQ-Method.
Tak je možno sloučeninu obecného vzorce II kondenzovat s chráněnou ^-aminokyselinou obecného; vzorce III, v níž je karboxylová skupina ve formě smíšeného anhydridu (vzniklého tvorbou anhydridu s organickou .nebo anorganickou kyselinou). Chráněnou kyselinu obecného vzorce III je možno podrobit reakci s terciární bází, j-akú· s tri(nižším)alkylaminem, například triethylaiminem, nebo N-ethylmorfolinem, v inertním rozpouštědle (například v tetrahydnofuranu, 1,2-dime.thoxyethanu, dichlormethanu, toluenu nebo petroletheru) a na takto získanou sůl pak působit vhodným chlorformiátem, například (nižším jalkylchlorformiátem, jako· ethylchlorformiátem nebo isObutylchlorformiáte.m, při nižší teplotě. Takto získaný smíšený anhydrid se pak s výhodou in sítu podrobuje reakci se sloučeninou obecného vzorce II.Thus, the compound of formula (II) may be condensed with a protected .alpha.-amino acid of general formula; of formula III in which the carboxyl group is in the form of a mixed anhydride (formed by forming an anhydride with an organic or inorganic acid). The protected acid of formula III can be reacted with a tertiary base, such as a tri (lower) alkylamine, such as triethylaimine, or N-ethylmorpholine, in an inert solvent (such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dichloromethane, toluene or petroleum ether) and the salt thus obtained is then treated with a suitable chloroformate, for example (lower alkyl chloroformate, such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate) at a lower temperature, and the mixed anhydride thus obtained is preferably reacted in situ with a compound of formula II.
Podle další z výše zmíněných metod je možno sloučeninu obecného vzorce II kondenzovat s chráněnou «-amlnoskyselinou obecného vzorce III, v níž je karboxylová skupina přítomna ve formě azidu kyseliny. Tato kondenzace se s výhodou provádí při nižší teplotě v inertním organickém rozpouštědle, jako; v dimethylformaimidu nebo ethylacetátu.According to another of the above methods, the compound of formula II can be condensed with a protected .alpha.-amino acid of formula III wherein the carboxyl group is present in the form of an acid azide. This condensation is preferably carried out at a lower temperature in an inert organic solvent such as; in dimethylformaimide or ethyl acetate.
Podle další metody je možno sloučeninu obecného vzorce II kondenzovat s chráněnou «'-aminokyselinou· obecného» vzorce III, jejíž karboxylová skupina je ve formě seskupení aktivovaného esteru, například ve formě 4-nitro'fenyl-, 2,4,5-trichtorfenyl- nebo N-hydroxysukciniimidesteru. Tato· kondenzace se s výhodou uskutečňuje v inertním rozpouštědle, jako ve vodném dimethylformáimidu, nebo, znamenají-li R3 a R4 ve sloučenině obecného vzorce II nižší alkylové skupiny, také v nižším alkanolu, jako ve vodném- ethanolu.According to another method, the compound of formula II can be condensed with a protected "amino acid" of formula III, the carboxyl group of which is in the form of an activated ester moiety, for example in the form of 4-nitrophenyl-, 2,4,5-trichtorphenyl- or N-hydroxysuccinimide ester. · This condensation is preferably carried out in an inert solvent such as aqueous dimethylformáimidu or denote when R 3 and R 4 in formula II, a lower alkyl group, also in a lower alkanol such as ethanol in vodném-.
Sloučeninu obecného vzorce II je možno rovněž kondenzovat s chráněnou «-aminokyselinou obecného vzorce III, jejíž karboxylová skupina je ve formě seskupení chlo5 ridu kyseliny. V tomto případě se kondenzace s výhodou provádí v přítomnosti báze a při nižší teplotě.The compound of formula (II) may also be condensed with a protected N-amino acid of formula (III), the carboxyl group of which is in the form of an acid chloride moiety. In this case, the condensation is preferably carried out in the presence of a base and at a lower temperature.
Kondenzaci sloučeniny obecného vzorce II s chráněnou ^aminokyselinou obecného vzorce III je možno provádět rovněž v přítomnosti kairbodiimidu (například dicyklohexylkarboidiiímidu) nebo: l-ethioxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinoliinu. Tuto kondenzaci je možno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle (například v methylenchloridu nebo nižším alkanolu, jako methanolu nebo ethanolu] při teplotě místnosti nebo při teplotě nižší.The condensation of a compound of formula II with a protected amino acid of formula III can also be carried out in the presence of a carbodiimide (for example, dicyclohexylcarboidimide) or 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline. This condensation may be carried out in an inert organic solvent (for example, methylene chloride or a lower alkanol such as methanol or ethanol) at or below room temperature.
Chrániči skupinu (nebo· skupiny] z produktu kondenzace je možno odštěpovat známým způsobem, tj. metodami, které se buď v praxi běžně používají, nebo: které jsou popsány v literatuře. Tak například aralkoxykarbony lovou skupinu (například skupinu benzyloxykscbony lovou ], terc.butoxykarbony lovou skupinu nebo 2-(bifenylyl)isopropoxykarbcnylovou skupinu je možno odštěpit hydrolýzou, například působením bnomovodíku v kyselině octové. Aralkoxykarbnylovou skupinu (jako skupinu benzyloxykarbony lovou) lze odštěpit rovněž hydrogenolýzioiu, například v přítomnosti paládia na uhlí nebo kysličníku platičitého·; terc.butoxykarbonylovou nebo 2-(bifenylyl)isopropyloxykarbonylovou skupinu lze rovněž odštěpit za použití kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Tritylovou skupinu je možno odštěpit na,příklad působením zředěné kyseliny octové.The protecting group (s) from the condensation product may be cleaved in a known manner, i.e. by methods commonly used in the art or as described in the literature, for example, an aralkoxycarbonyl group (e.g., a benzyloxycarbonyl group), tert. butoxycarbonyl or 2- (biphenylyl) isopropoxycarbonyl can be cleaved by hydrolysis, for example by treatment with hydrogen bromide in acetic acid. or a 2- (biphenylyl) isopropyloxycarbonyl group can also be cleaved using hydrochloric acid in dioxane, and the trityl group can be cleaved, for example, by dilute acetic acid.
Ftalimidoskupinu je možno hydrazinoilýzou převést na ammnskupinu. Nižší ailkylové chránící skupiny, jaké jsou mj. definovány u významu symbolů R3 a R4, je možno odštěpit působením bromovodíku v ledové kyselině octové nebo působením trimethylchlorsilanu nebo trimethylbromsilanu s následující hydrolýzou vodou. Je pochopitelné, že v případě přítomnosti více než jedné chránící skupiny je možno odštěpení chránících skupin, v závislosti na charakteru těchto skupin, uskutečnit v jediném reakčním stupni nebo v několika reakčních stupních. S ivýhodou. se ovšem používají takové chránící skupiny, které je možno odštěpit v jediném stupni.The phthalimido group can be converted to the amino group by hydrazinoilysis. Lower alkyl protecting groups, as defined, inter alia, in the meaning of R 3 and R 4 , can be removed by treatment with hydrogen bromide in glacial acetic acid or by treatment with trimethylchlorosilane or trimethyl bromosilane followed by hydrolysis with water. It will be understood that in the case of the presence of more than one protecting group, the deprotection of the protecting groups, depending on the nature of the groups, may be carried out in a single reaction step or in several reaction steps. S ivýhodou. however, such protecting groups are used which can be cleaved in a single step.
Sloučeniny obecného vzorce I jsoiu arnfoterní a proto tvoří farmaceuticky upotřebitelné soli jak s farmaceuticky upotřebitelnými silnými kyselinami (například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo p-toluensulfoniovou), tak bázemi (například s hydroxidem sodným nebo draselným).The compounds of formula (I) are amphoteric and therefore form pharmaceutically acceptable salts with both pharmaceutically acceptable strong acids (e.g. hydrochloric, hydrobromic or p-toluenesulfonic acid) and bases (e.g. sodium or potassium hydroxide).
Výchozí látky obecných vzorců II а III jsou známé sloučeniny nebo je lze připravit metodami analogickými metodám používaným pro přípravu známých sloučenin.The starting materials of formulas II and III are known compounds or can be prepared by methods analogous to those used for the preparation of known compounds.
Fosforové kyseliny obecného» vzorce I podle vynálezu, které je možno rovněž naizvat jako peptidické deriváty, jsou antibakteriálně účinné proti široké paletě gram-piozitivních a gram-negativních bakterií, jako jsouThe phosphoric acids of the formula I according to the invention, which can also be called peptide derivatives, are antibacterially active against a wide variety of gram-positive and gram-negative bacteria, such as
Ešcherichia coli, Staphylococcus aureus,Echcherichia coli, Staphylococcus aureus,
Serratia maircesicens, Klebsiella aerogenes S treptoc ос c us fa ecali s, Haemophi lus i.n fluenzae, Bacillus subtilis, Salmonella typhi'murium, Próteus imirabilis, Pseudomonas aeruginosa a Shigella sonnei. Kromě toho potencují peptidické deriváty podle vynálezu aktivitu antibiotik, včetně antibiotik pěnici linového a cefalosporinového typu; a D-cykloserinu. Jako antibiotika, která je možno' potencovat peptidickými deriváty podle vynálezu, lze uvést následující antibiotika: amoxycilin, cefadrin, cefalotin, cefalexin, carbenicilin, ampicilin, penicilín G, sulbenicilin, cefazolin, cefoxitin, rifampicin, [ (R)-l- (2-furoyloxy) -3-methy lbuty 1 ] penicilín, (6R) -6-[ (/hexahydro-lH-azepin-l-yl/methylen.)amino ] penicilanovou kyselinu, (pivalioyloxy [methyl- (6R)-6-[ (/hexahydroi-lH-a.zepin-1-y 1/methylen ] amino·]p onicilanát, cefamandol, cefaloridin, cefaloglycin, fenethicili-n, imethicilin, propicilin, ticaracilin, argininovou sůl amoxycilinu, fosfonomycin, vancomycin a kanamycin.Serratia maircesicens, Klebsiella aerogenes Treptococcus faecalis, Haemophilus i.n fluenzae, Bacillus subtilis, Salmonella typhi'murium, Proteus imirabilis, Pseudomonas aeruginosa and Shigella sonnei. In addition, the peptide derivatives of the invention potentiate antibiotic activity, including lineage and cephalosporin-type warblers; and D-cycloserine. Antibiotics which may be potentiated by the peptide derivatives of the invention include the following antibiotics: amoxycillin, cefadrine, cephalotin, cefalexin, carbenicillin, ampicillin, penicillin G, sulbenicillin, cefazoline, cefoxitin, rifampicin, [(R) -1- (2) -furoyloxy) -3-methylbutyl] penicillin, (6R) -6- [((hexahydro-1H-azepin-1-yl) methylene.)amino] penicillanic acid, (pivalioyloxy [methyl- (6R) -6- [(Hexahydro-1H-azepin-1-yl) methylene] amino] p onicillanate, cefamandole, cephaloridine, cephaloglycine, phenethicillin, imethicillin, propicillin, ticaracillin, amoxycillin arginine salt, phosphonomycin, and vancomycin.
Vynález popisuje rovněž farmaceutické preparáty, které obsahují spolu s farmaceuticky upotřebitelným nosným materiálem peptidický derivát podle vynálezu a popřípadě rovněž nějaké další •antibiotikum·.The invention also relates to pharmaceutical preparations comprising, together with a pharmaceutically acceptable carrier material, a peptide derivative according to the invention and optionally also some other antibiotic.
Jako· nosný materiál přichází v úvahu kterýkoli pevný nebo kapalný nosný materiál kompatibilní s peptidickými deriváty podle vynálezu a popřípadě s přítomnými antibiotiky a vhodný pro terapeutickou aplikaci. Nosným materiálem může být organický nebo anorganický materiál vhodný pro einterální (například orální) nebo parenterální podání. Jako příklady takovýchto nosných materiálů je možno uvést vodu, želatinu, laktózu, škrob, stearát horečnatý, imaistek, rostlinné oleje, arabskou gumu, polyalkylenglykoly apod. Farmaceutické preparáty mohou být v pevné formě (například ve formě tablet, dražé, čípků nebo kapslí) nebo v kapalné formě (například ve formě roztoků, suspenzí nebo· emulzí). Zmíněné preparáty je možno, podrobovat standardním farmaceutickým operacím, jako sterilizaci, a je к nim •možno přidávat přídavné látky, jako: konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli к měnění osmoitického tlaku nebo pufry. Při použití pufru se může pH farmaceutického· preparátu přirozeně upravovat v rozmezí známém z farmaceutické praxe.Suitable carrier materials are any solid or liquid carrier material compatible with the peptide derivatives of the invention and optionally with the antibiotics present and suitable for therapeutic application. The carrier material may be an organic or inorganic material suitable for einteral (e.g., oral) or parenteral administration. Examples of such carrier materials are water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, imisse, vegetable oils, gum arabic, polyalkylene glycols and the like. The pharmaceutical preparations may be in solid form (for example, tablets, dragees, suppositories or capsules) or in liquid form (for example in the form of solutions, suspensions or emulsions). Said preparations may be subjected to standard pharmaceutical operations such as sterilization and may be supplemented with additives such as: preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts for varying the osmoitic pressure or buffers. When using a buffer, the pH of the pharmaceutical preparation can naturally be adjusted within the range known in the pharmaceutical art.
Pokud farmaceutický preparát podle vynálezu obsahuje peptidický derivát podle vynálezu a antibiotikum, může se hmotnostní poměr peptidického derivátu к antibiotiku pohybovat v širokých mezích. Obecně leží tento hmotnostní poměr v rozmezí 1: : 10Ό až 100 : 1. Výhodně jsou hmotnostní polměry 1 : 64 až 64 : 1, zejména pak 1 : 16 až 16 : 1.When the pharmaceutical preparation of the invention comprises a peptide derivative of the invention and an antibiotic, the weight ratio of the peptide derivative to the antibiotic can be varied within wide limits. Generally, this weight ratio is in the range of 1:: 10Ό to 100: 1. Preferably, the weight radii are 1: 64 to 64: 1, especially 1: 16 to 16: 1.
Denní dávka peptidického derivátu podle vynálezu, aplikovaného bud samostatně, nebo v kombinaci s antibioťikem, se může pohybovat v širokých mezích, v závislosti na různých faktorech, jako na použitém peptidlckém derivátu, popřípadě antibiotiku, na způsobu podání a na. léčené infekci. Pokud se používá například samotný peptidický derivát, může činit denní dávka při orálním podání až cca do 2000 až 4000 mg 'a· při pareniterálním podání až do cca· 800 až 2000 mg. Aplikuje-li se peptidický .derivát podle vynálezu v kombinaci s antibiotikem, může se denní dávka pohybovat při orálním, podání .až do· ' cca. 750 až 1500 mg kombinace peptidického derivátu s antibiotikem a při pareniterálním podání až do cca 200 až 2000 mg shora zmíněné kombinace. Je pochopitelné, že tyto denní dávky je možno· podávat buď jednorázově, nebo v několika dílčích 'dávkách, a že zvolené dávkování se může pohybovat jak nad, tak pod shora· uvedeným rozmezím, a to podle individuálních potřeb a v závislosti na zvláštnostech 'té které praktické situace. Zvážení všech 'těchto okolností a určení vhodné dávky . je věcí ošetřujícího lékaře.The daily dose of a peptide derivative of the invention, applied either alone or in combination with an antibiotic, can vary within wide limits, depending on various factors such as the peptide derivative or antibiotic used, the mode of administration and the administration. treated infection. For example, when the peptide derivative is used alone, the daily dose may be up to about 2000 to 4000 mg per oral administration and up to about 800 to 2000 mg per parenteral administration. When the peptide derivative according to the invention is administered in combination with an antibiotic, the daily dose may be up to about 1 hour when administered orally. 750 to 1500 mg of a combination of a peptide derivative with an antibiotic and parenterally administered up to about 200 to 2000 mg of the above combination. It is understood that these daily doses may be administered either as a single dose or in several divided doses, and that the selected dosage may vary both above and below the aforementioned range, depending on the individual need and depending on the particularities of the dosage. some practical situations. Consider all these circumstances and determine the appropriate dose. is a matter for the attending physician.
Vynález ilustrují dále příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is further illustrated by the following non-limiting examples.
Příklad 1Example 1
1.1 Příprava výchozí látkyPreparation of the starting material
5,0 g (48 mimo!) L-a-aminomáselné kyseliny se rozpustí ve .24 ml 2 N hydroxidu sodného, rolztok se ochladí na 0. °C a za míchání .se k němu během 0,5 hodiny střídavě po částech přidává 12,3 g (72 mmol] benzylChlorfioírmiátu. a 18 ml (72 mmc!) 4 N hydroxidu sodného. tak, aby teplota nepřestoupila 10 °C a pH se udrželo zhruba na. hcdncilě 11. Reakční směs .se .nechá ohřát na teplotu místnosti, přes noc se míchá a extrahuje se 50 ml diethyletheru. Organická fáze .se oddělí od vodné .fáze a vodná fáze .se okyselí 5 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2, přičemž vznikne olejovitá směs. Tato. směs se extrahuje dvakrát vždy 75 ml diethyletheru, extrakty se vysuší síranem· sodným a odpaří se. Získá se 9,6 g bezbarvého oleje, který se rozpustí v 10 ml ethylacetátu. K roztoku se přidá. 100 .ml petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C ] a vzniklý olejovitý roztok se nechá stát při teplotě 0°C; vyloučená bílá . krystalická sraženina se .odfiltruje, promyje se patroletherem. a vysuší se. Získá se 8,40 g (73 %) N-ben.zy.loxykarbonyl-L-.a-amiuiomáselné kyseliny o teplotě tání 76 až 78 °C.5.0 g (48 except!) Of the .alpha.-aminobutyric acid are dissolved in 24 ml of 2 N sodium hydroxide, the solution is cooled to 0 DEG C. and 12 parts thereto are added in portions with stirring over 0.5 hours. 3 g (72 mmol) of benzyl chlorophio formate and 18 ml (72 mmoles) of 4 N sodium hydroxide were added such that the temperature did not exceed 10 ° C and the pH was maintained at approximately 11. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After stirring overnight and extracting with 50 ml of diethyl ether, the organic phase is separated from the aqueous phase and the aqueous phase is acidified with 5N hydrochloric acid to pH 2 to give an oily mixture which is extracted twice with 75 ml of diethyl ether each time. The extracts were dried over sodium sulfate and evaporated to give 9.6 g of a colorless oil which was dissolved in 10 ml of ethyl acetate, 100 ml of petroleum ether (b.p. 40-60 ° C) were added and the resulting oily solution was evaporated. Allow to stand at 0 ° C; The precipitate was filtered off, washed with patrol ether and dried to give 8.40 g (73%) of N-benzyloxycarbonyl-L-α-amino-butyric acid, m.p. 76-78 ° C.
[«.]o20 = -10,9°;[ «.] D @ 20 = -10.9 °;
;[«bs5?0 = —20,3° (c = 1 o/0 v .ethainolu).; [ «BS5 0 = -20.3 ° (c = 1 o / 0 in .ethainolu).
1.2 Způsob podle vynálezu1.2 The method according to the invention
1.2.1 8,30 g (35 .mmolu) N-benizyloxyka.rbonyTL-a-aminomáselné kyseliny a 4,02 g (35 mmolu) N-hy.droxysu,kci:niimidu se za míchání rozpustí ve 75 ml dioxanu. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se k němu 7,94 g (38,5 mmolu) dicyk-ohexylkarbodiimidu.1.2.1 (8.30 g, 35 .mmolu) benizyloxyka.rbonyTL N-.alpha.-aminobutyric acid and 4.02 g (35 mmol) of N-hy.droxysu, KCl: n i imide dissolved with stirring in 75 ml of dioxane . The solution was cooled to 0 ° C and 7.94 g (38.5 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide was added.
Směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C a pak se při této teplotě nechá přes noc stát. Pevný vedlejší produkt se odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá N-hydroxysukcinimidester N-benzyloxykarbonyl-L-a-am.inomáselné kyseliny ve formě tuhé pryskyřice, která se bez č'štění používá k další reakci.The mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours and then allowed to stand at this temperature overnight. The solid by-product was filtered off and the filtrate was evaporated to give N-benzyloxycarbonyl-L-α-amino-butyric acid N-hydroxysuccinimide ester as a solid resin, which was used without further purification for the next reaction.
1.2.2 4,38 g (35 mmolů) (lR)-l-aminoethylfosfonové kyseliny se za míchání rozpustí ve směsi 40 ml vody, 7,07 g (70 mmolů) triethylaminu a 40 ml dimethylformamidu. Roztok .se ochladí na 0 .°C a rychle se k němu přikape roztok 35 mmolů . N-hydrox-ysukcinimidesteru N-benzyloxykarbonyl-L-α-amíniomáseiné kyseliny ve 40 ml dimethylfonnamidu. Směs se míchá při teplotě 0 0'C a pak se nechá za míchání přes nice ohřát na teplotu místnosti. Malé množství pevné látky se odstraní filtrací a· filtrát se odpaří ve vakuu olejové vývěvy. Zbytek se rozpustí . ve směsi 30 ml medheiiolu a 10 . ml vody, roztok se nalnese na sloupec 150 g katexu . (Β. H. D., Zerolit 225, .SRC 13, RSOjH, čerstvě regenerovaný v . kyselém cyklu) a sloupec se vymývá stejným rozpouštědlem. Kyselý eluát se shromáždí a odpaří se na mírně pryskyřičnatý. bílý pevný zbytek. Tato pevná . látka. se rozetře se 100 ml diethyletheru, diethylether se oddekantuje, výsledný pevný materiál se rozpustí ve směsi 100 ml methanolu. a. 50 ml vody a roztok se titroje 4N vodným. benzylaminenm(titr 8,0 ml; teorie 8,75 m.l] na pH 4,5. Ke konci titrace směs ztuhne. Sraženina· se .odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 8,84 . g . mioinobenzylaminové soli (1R J-1-J (N-benzylox-ykarbonyl-L-a-aminobutyrýl) amino] ethylfosfan^své kyseliny, tající za rozkladu při . 228 až 231 °C;1.2.2 4.38 g (35 mmol) of (1R) -1-aminoethylphosphonic acid are dissolved in a mixture of 40 ml of water, 7.07 g (70 mmol) of triethylamine and 40 ml of dimethylformamide, with stirring. The solution was cooled to 0 ° C and a solution of 35 mmol was quickly added dropwise. N-Hydroxy-succinimide ester of N-benzyloxycarbonyl-L-α-amino-mesinic acid in 40 ml of dimethylphonamide. The mixture was stirred at 0 ° C and then allowed to warm to room temperature with stirring. A small amount of solid was removed by filtration and the filtrate was evaporated in an oil pump vacuum. The residue was dissolved. in a mixture of 30 ml medeiol and 10 ml. ml of water, the solution is poured onto a 150 g cation exchange column. (H.HD, Zerolith 225, .SRC 13, RSOjH, freshly regenerated in the acid cycle) and the column eluted with the same solvent. The acidic eluate was collected and evaporated to slightly gummy. white solid residue. This solid. substance. The residue is triturated with 100 ml of diethyl ether, the diethyl ether is decanted off, the resulting solid is dissolved in a mixture of 100 ml of methanol. 50 ml of water and the solution is titrated with 4N aqueous. benzylamine (titer 8.0 ml; theory 8.75 ml) to pH 4.5. At the end of the titration, the mixture solidified. (1R J-1-J (N-Benzyloxy-γ-carbonyl-N-aminobutyryl) amino] ethylphosphane) its acid, melting at 228-231 ° C;
[·α]ρ20 = _31,32;[· Α] ρ 20 = _31.3 2 ;
[a)3e520 = —105® (c = 1 % v ledové kyselině octové).[a) 3e520 = -105® (c = 1% in glacial acetic acid).
1.2.3 8,7 g (19,3 mmolu) m:on·cbenzy-am1nové soli (lR)-1-( [N-benzyloxyka·гboΏy-L-aaminnbutyryl) amino] ethylfosfonové kyseliny se 6 hodin míchá při teplotě místnosti se směsí 20 ml 45% bromovedíku v ledové kyselině octové .a 8 m.l ledové kyseliny octové. Po. přidání 109 ml etheru se vyloučí pryskyřičnatá sraženina, která se promyje dekantací se 100 ml etheru a pak se rozpustí ve 100 ml methanolu. Roztok se promíchá a pak se k němu přidají 2 dávky po 5 ml propylenioxldu (pH cca 5), čímž' se vyloučí bílá sraženina. Směs se nechá. přes noc stát, sraženina se odfiltruje, promyje se methanolem a diethyletherem .a vysuší se. Získá se 4,05 g surové (lR )-1-( L-a-aminobutyrylamlnoiethylfosfcnové kyseliny, tající ze rozkladu. při 298 °C. Po. .překrystalování ze směsi 750 ml vody a 1500 ml ethanolu se získá bílá krystalická sraženina, která se .promyje nejprve ethanolem a pak diethyletherem a na konec se vysuší ve vakuu. Získá se1.2.3. 8.7 g (19.3 mmol) m: of the (1R) -1- ([N-benzyloxycarbonyl-L-aaminobutyryl) amino] ethylphosphonic acid benzylamine salt was stirred at room temperature for 6 hours. with a mixture of 20 ml of 45% hydrogen bromide in glacial acetic acid and 8 ml of glacial acetic acid. After. addition of 109 ml of ether precipitated a gummy precipitate which was washed by decanting with 100 ml of ether and then dissolved in 100 ml of methanol. The solution is mixed and then 2 portions of 5 ml propylene dioxide (pH ca. 5) are added thereto, whereupon a white precipitate is formed. The mixture is left. After standing overnight, the precipitate was filtered off, washed with methanol and diethyl ether and dried. 4.05 g of crude (1R) -1- (N-aminobutyrylamino) ethylphosphonic acid, melting from decomposition at 298 DEG C., is obtained, after recrystallization from a mixture of 750 ml of water and 1500 ml of ethanol, to obtain a white crystalline precipitate which is obtained. washed first with ethanol and then with diethyl ether and finally dried under vacuum
3,58 g (88 %) (l·R)ll(-L-α-aminobuty!rylami9 niojethylfosíonioivé kyseliny, tající za rozkladu při 296 až 298 °C;3.58 g (88%) of (11-R) 11 (-L-α-aminobutylmylamino) -ethyl ethyl phosphonic acid, melting at 296-298 ° C with decomposition;
[α]β20 = —33,1°;[.alpha.] D @ 20 = -33.1 DEG;
ja]|36520 = —145° (c = 1 '% 'v čerstvě připraveném. 1N hydroxidu sodném).= 20 ° (c = 1% in freshly prepared 1N sodium hydroxide).
Příklad 2Example 2
2.1 Příprava výchozí látkyPreparation of the starting material
Analogický,m postupem, jako v příkladu 1.1 se na 5,0 g (42,5 mmolu) L-nioirvalmiu působíIn an analogous manner to that described in Example 1.1, 5.0 g (42.5 mmol) of L-nioirvalmium is treated.
10.2 g (60 mmolů) benzylchloirforimiátu a hydroxidem sodným, Surový olejolvitý produkt se překrystaluje ze směsi 10 ml dieithyletheru a 20 ml petroletheru (teplota varu 40 aiž 60 °C). Získá se 8,2 g (77 0/0) N-benzyloxykarboyl-L-norvalinu o teplotě tání 85 až 87 °C;10.2 g (60 mmol) of benzyl chloroformate and sodium hydroxide are obtained. The crude oil product is recrystallized from a mixture of 10 ml of dieithyl ether and 20 ml of petroleum ether (b.p. 40-60 ° C). 8.2 g (77 0/0) N benzyloxykarboyl-L-norvaline, mp 85-87 ° C;
h]o23 = —9,9°;[α] 23 D = —9.9 °;
•[aj,55520 = —26,5° (c = 1 % v ethanolu).[.Alpha.] D @ 20 = -26.5 DEG (c = 1% in ethanol).
2.2 Způsob podle vynálezu2.2 The method according to the invention
2.2.1 Postupem popsaným v příkladu 1.2.1 se z 8,1 g (32 mmolů) N-benzyloxykarbonyl-L-inorvaliiniu, 3,68 g (32 mmolů) N-hydroxysuikciniímidu a, 7,21 g (35 mmolů) dicyklohexylkarbiodiimidu po trituraci olejoviitého produktu s 25 ml ethanolu získá bílý krystalický produkt, který po přidání 25 ml petroletheru (teplota varu 40 až 60°C) a filtraci poskytne 9,82 g N-hydroxysukcinimidestér N-benzyloxykarbonyl-L-norvalinu, který se přímo používá v následujícím reakčním stupni. Vyčištěný vzorek produktu 'taje při 95 až 97 °C a má optickou rotaci (a]D 20 = —35,1° (c = 1 o/o v ethanolu).2.2.1. From the procedure described in Example 1.2.1, from 8.1 g (32 mmol) of N-benzyloxycarbonyl-L-inorvalinium, 3.68 g (32 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 7.21 g (35 mmol) of dicyclohexylcarbiodiimide trituration of the oily product with 25 ml of ethanol yields a white crystalline product which, after addition of 25 ml of petroleum ether (b.p. 40-60 ° C) and filtration, affords 9.82 g of the N-hydroxysuccinimide N-benzyloxycarbonyl-L-norvaline directly used. in the next step. The purified product sample melts at 95-97 ° C and has an optical rotation (α D 20 = -35.1 ° (c = 1 o / o in ethanol).
2.2.2 Analogickým postupem jako· v příkladu 1.2.2 se z 9,82 g (28 mmolů) N-hydroxysukcinímidesteru N-benzytoxykairboinyl-L-norvalin a 3,75 g (30 mmolů) (lR)-l-aminoethylfosfonové kyseliny [s tím, že se trituraci namísto diethyletheru použije směs 150 ml methanolu a 30 ml vody) získá 7,61 g mionobenzylaminové soli (IR)-1-( (N-benzyloxykar bonyl-L-norvalyl) amino] ethylf osfonové kyseliny tající za rozkladu při 225 až 230 CC;2.2.2. Analogous to Example 1.2.2, from 9,82 g (28 mmol) of N-hydroxysuccinimide ester of N-benzyloxycarboboinyl-L-norvaline and 3,75 g (30 mmol) of (1R) -1-aminoethylphosphonic acid [ using a mixture of 150 ml of methanol and 30 ml of water instead of diethyl ether) to give 7.61 g of the (IR) -1- ((N-benzyloxycarbonyl-L-norvalyl) amino] ethylphosphonic acid mionobenzylamine salt melting with decomposition at 225-230 ° C;
1 = -29,9°, [α]36520 = —98,8° (с = 1 % v kyselině octové). 1 = -29.9 °, [α] 365 20 = -98.8 ° (с = 1% in acetic acid).
Po odpaření filtrátu, rozmíchání zbytku se 100 ml teplé vody, filtraci, prolmytí ethane lem a pak díethyletherem se získá druhý podíl (1,99 g) mionobenzylaminové soli (1RJ-l-[(N-benzyloxykarboinyl-L-niorvalyl)amino] ethylf osfonové kyseliny, tající za rozkladu při 231 až 234 °C;Evaporation of the filtrate, stirring of the residue with 100 ml of warm water, filtration, washing with ethanol and then diethyl ether gave a second crop (1.99 g) of the (1RJ-1 - [(N-benzyloxycarboinyl-L-niorvalyl) amino] ethyl] osphonic acids melting at 231-234 ° C with decomposition;
[«]d20 = —29,7C, [a]36520 = —99,0э (с = 1 =θ/ο v kyselině ocitové). Celkový výtěžek produktu činí 9,60 gramu (73 %).[]] D 20 = —29.7 C , [a] 365 20 = —99.0 э (с = 1 = θ / ο in acetic acid). The total yield of the product was 9.60 g (73%).
2.2.3 Postupem popsaným v příkladu 1.2.3 se z 9,0 g (19 mmolů) monobenzylaminiové soli (IR) -1- [ (N-benzyloxykiarbonyl-L-n,orvalyl) aimino].ethylf osfonové kyseliny po krystalizaci ze směsi 80 ml vody a 160 ml ethanolu získá 3,54 g (82 '%) (IR)-1-(L-norvalylaminioi) ethylf osfonové kyše líny, tajíc í za rozkladu při 260 až 262 °C;2.2.3. Following the procedure described in Example 1.2.3, from 9.0 g (19 mmol) of (IR) -1 - [(N-benzyloxycarbonyl-Ln, orvalyl) aimino] ethylphosphonic acid monobenzylamine salt after crystallization from a mixture of 80 ml water and 160 ml of ethanol yielded 3.54 g (82%) of (IR) -1- (L-norvalylamino) ethylphosphonic acid melting at 260 DEG-262 DEG C. with decomposition;
[a’]D 20 = —19,5°, [сфзз20 = —75,30/0 (c = 1 % ve vioidě).[ .alpha. ] D @ 20 = -19.5 DEG. [.alpha.] D @ 20 = -75.30 / 0 (c = 1% in violation).
Příklad 3Example 3
3.1 Příprava výchozí látkyPreparation of the starting material
Postupem popsaným v příkladu 1.1 se nechá reagovat 5,0 g (38 mmolů) L-inorleucinu s 9,7 g (57 mmolů) benzylchlorfonmiátu a hydroxidem sodným. Vznik lý N benzy 1 oxykarbonyl-L-nor.leucin se izoluje ve formě oleje, který se bez krystalizace používá v dalším, reiakčním stupni.Following the procedure described in Example 1.1, 5.0 g (38 mmol) of L-inorleucine was reacted with 9.7 g (57 mmol) of benzylchlorophonate and sodium hydroxide. The resulting N-benzyloxycarbonyl-L-nor-leucine is isolated as an oil which is used without further crystallization in the next reaction step.
3.2 Způsob podle vynálezu3.2 The method according to the invention
3.2.1 Postupem popsaným v příkladu 1.2.1 se z cca 38 mmolů N-benzyloxykarbonyl-L-inorleuciinu, 4,38 g (38 mmolů) N-hydroxysukcinimidu a 8,65 g (42 mmolů) dicyklohexylkarbodiimidu získá poi zpracování surového olejovitého produktu 100 ml diethyletheru 7,47 g N-hydroxysukcinímiidesteiru N-benzyloxykarbonyl-L-norleucin ve formě ^krystalické pevné látky o teplotě tání 82 až3.2.1. Following the procedure described in Example 1.2.1, about 38 mmol of N-benzyloxycarbonyl-L-inorleucine, 4.38 g (38 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 8.65 g (42 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide are obtained after treatment of the crude oil product. 100 ml of diethyl ether 7.47 g of N-hydroxysuccinimideidesir N-benzyloxycarbonyl-L-norleucine as a crystalline solid, m.p.
8.4 °C;11.8 ° C;
[aJo20 = —20,7° (с = 1 % v acetonu).[.alpha.] D @ 20 = -20.7 DEG (с = 1% in acetone).
3.2.2 Postupem· popsaným, v příkladu 1.2.2 (s tím, že se chromatografie na iointoiměiniči namísto ve směsi methanolu a vody v poměru 3 : 1 provádí ve směsi methanio-lu a vody v poměru. 5:1) se z 7,40 g (20,5 mmolu) N-hydroxysukcinimidesteru N-benizyloxykairbonyl-L-norleucinu a 2,56 g (20,5 mmolu) (IR)-1-aminoethylfosfonové kyseliny získá po cidpaření a trituraci surového produktu s etherem pevná látka, která po rozmíchání s teplou vedou, ochlazení a filtraci poskytne 5,64 g (74 °/o) (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbony 1-L-norleucyl)amino ] ethylfosfonové kyseliny, tající za rozkladu při 192 až 194 °C;3.2.2. Using the procedure described in Example 1.2.2 (except that the chromatography on the ion exchange resin is carried out in a mixture of methanol and water in a ratio of 5: 1 instead of in a 3: 1 mixture of methanol and water), 40 g (20.5 mmol) of N-benizyloxycarbonyl-L-norleucine N-hydroxysuccinimide ester and 2.56 g (20.5 mmol) of (IR) -1-aminoethylphosphonic acid are obtained after solidification and trituration of the crude product with ether, which, when stirred with warm leads, cooled and filtered, gave 5.64 g (74%) of (1R) -1 - [(N-benzyloxycarbonyl-1-L-norleucyl) amino] ethylphosphonic acid, melting at 192-194 with decomposition. ° C;
ЫЛ = -37,8°, [a]36520 = —126,5° (c = 0,5 % v kyselině octové).Λ = -37.8 °, [α] 365 20 = -126.5 ° (c = 0.5% in acetic acid).
3.2.3 Postupem popsaným v příkladu 1.2.3 se z 5,20 g (14,0 mmolů) (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbonyl-L-norleucyl) .amino] ethylfiosfonové kyseliny získá po krystalizaci ze směsi 70 ml vody a 280 ml ethanolu 3,02 g (91 procent) (IR) -1- (L-nor leucylaminto) ethylfosfoniové kyseliny, tající za rozkladu při 254 až 256 °C;3.2.3. Following the procedure described in Example 1.2.3, from 70,20 g (14,0 mmol) of (1R) -1 - [(N-benzyloxycarbonyl-L-norleucyl) amino] ethylphiosphonic acid is obtained after crystallization from a mixture of 70 ml. water and 280 mL of ethanol 3.02 g (91 percent) of (IR) -1- (L-nor leucylamino) ethylphosphonic acid, melting at 254-256 ° C with decomposition;
к Id20 = -18,6°, i[a]36520 = —70,1° (С = 1 θ/ο ve vodě).λ D 20 = -18.6 °, i [α] 365 20 = -70.1 ° (С = 1 θ / ο in water).
Příklad 4Example 4
4.1 Postupem popsaným v příkladech 1.2.2 а 2.2.2 (s tím, že titrace benzylaminem se provádí ve směsi 250 ml methanolu iai 5,0 ml vody) se z 17,4 g (50 mmolů) N-hydroxysukciinimidesteru N-benzylioxykarboinyl-L-noirvalinu a 5,55 g (50 mimolů) aiminomethylfiosfonové kyseliny získá 17,3 g surové mioinobenzylaimtoové soli žádaného produktu, tající za rozkladu při 195 až 198 cC (1. podíl). Odpařením filtrátu a krystalizaci zbytku ze směsi 80 ml methanolu' a 20 ml vody se získá dalších 2,19 g podle chromatografie na tenké vrstvě prakticky čistého produktu (2. podíl) tajícího za rozkladu při 180 až 185 °C. Celkový výtěžek činí 19,5 g (86 o/o).4.1. Using the procedure described in Examples 1.2.2 and 2.2.2 (except that the titration with benzylamine is carried out in a mixture of 250 ml of methanol and 5,0 ml of water) from 17,4 g (50 mmol) of N-hydroxysuccinimide ester of N-benzylioxycarbonyl- L-noirvalinu and 5.55 g (50 mimolů) aiminomethylfiosfonové acid gave 17.3 g of crude mioinobenzylaimtoové salt of the desired product melting at 195-198 c C (first crop). Evaporation of the filtrate and crystallization of the residue from a mixture of 80 ml of methanol and 20 ml of water yielded an additional 2.19 g according to thin layer chromatography of practically pure product (2 nd) melting at 180-185 ° C with decomposition. The total yield was 19.5 g (86%).
Po překrystalování 0,5 g produktu z 1. podílu z 10 ml teplé vody se získá 0,39 g čisté miGhobenzylaminpvé soli (N-benzyloxykarЬо1пу1-Ь-.погуа1у1)ат1потеШу18и11о>поме kyseliny, tající za rozkladu při 203 .až 205 °C;After recrystallization of 0.5 g of the product from the first crop from 10 ml of warm water, 0.39 g of pure methylbenzylamine salt (N-benzyloxycarbonyl) -polyacetic acid melting at 203 DEG-205 DEG C. is obtained. ;
[«lo20 = -8,2°, [афб520 = —21,3е (с = 0,5 o/o v kyselině octové).[Α] 20 = -8.2 °, [α] 20 = -21.3 е (с = 0.5 o / o in acetic acid).
4.2 Postupem popsaným v příkladu 1.2.3 se z 18,9 g (42 mmolů) monobenzylaminové soli (N-beinzyloxykarbonyl-L-niorvailyl) aminioímethylfosfoniové kyseliny získá po k-ryštailizaci ze směsi 80 ml vody a 160 ml ethanolu 6,65 g (75 °/o) L-(:norvalylamino.)methyltosfonové kyseliny & teplotě tání 273 až 97 R Op.4.2. Following the procedure described in Example 1.2.3, 6,65 g (80 ml of water and 160 ml of ethanol) are obtained after c-crystallization from 18,9 g (42 mmol) of (N-beinzyloxycarbonyl-L-niorvailyl) aminio-methylphosphonic acid monobenzylamine salt. 75 ° / o) L - (: norvalylamino) methylphosphonic acid & mp 273-97 R Op.
[a Jo20 = +61,2°, [офб520 = +224° (c = 0,5 % ve vodě).[.alpha.] D @ 20 = + 61.2 DEG, [.alpha.] D @ 20 = + 224 DEG (c = 0.5% in water).
Příklad 5Example 5
К roztoku 45,4 g (0,181 molu) N-benzyloxykiarboinyl-L-noirvialinu ve 200 ml methylendichlio-ridu se za míchání přidá 31,76 g [0,181 .molu) di.methyliaminomethylfoSfoňáthydrochloiridu. Výsledná suspenze se ochladí na —12 °C a přidá se к ní 23,3 ml (0,181 molu) suchého triethylaminu. Po skončeném přidávání se studená směs ještě 15 rniniut míchá, načež se к ní rychle přidá 56,8 g (0,23 molu) l-éthóxykařbonýl-2-éthoxý-l,2-dihydriochiiniolinu. Reakční Směs se za chlazení míchá ještě 2 hodiny a pak še 48 hodin míchá při teplotě místnosti.To a solution of 45.4 g (0.181 mol) of N-benzyloxycarbonyl-L-noirvialine in 200 ml of methylenedichloride was added with stirring 31.76 g [0.181 mol] of di-methyliaminomethylphosphonate hydrochloride. The resulting suspension was cooled to -12 ° C and dry triethylamine (23.3 mL, 0.181 mol) was added. After the addition was complete, the cold mixture was stirred for a further 15 min. 56.8 g (0.23 mol) of 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrioquinoline were then added rapidly. The reaction mixture was stirred with cooling for a further 2 hours and then stirred at room temperature for 48 hours.
Výsledná, směs se promyje nejprve 100 ml vody a pak čtyřikrát vždy 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé promývací kapaliny se extrahují dvakrát vždy 50 ml methylendichlořídu, spojené Organické roztoky se znovu promyjí 100 ml vody, potom třikrát vždy 100 ml 15% roztoku hydrogeinuhličitanu draselnéhoi a -na konec se vysuší bezvodým síranem sodným. Po filtraci se roztok odpaří a olejovitý zbytek se znovu odpaří s. benzenem. Získá se finální olejovitý zbytek o hmotnosti 78,13 g.The resulting mixture was washed first with 100 ml of water and then four times with 100 ml of 1N hydrochloric acid each. The combined acidic washings were extracted twice with 50 ml of methylene dichloride, the combined organic solutions were washed again with 100 ml of water, then three times with 100 ml of 15% potassium bicarbonate solution each, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solution was evaporated and the oily residue was re-evaporated with benzene. A final oily residue of 78.13 g is obtained.
Téntio. olejovitý zbytek se trituruje s etherem (200 ml), přičemž se v etheru rozpustí a velmi brzy poté dojde ke krystalizaici. Směs se nechá 1 hodiinu stát za chladu, piak se pevný materiál odfiltruje, prOmyje se etherem a vysuší se ve vakuu do konstantní hmotnosti. Získá se 58,2 g produktu o teplotě tání 77 až 80 °C. Tento produkt se vyjme 200 ml teplého- ethylacetátu, -roztok se zfiltruije а к ochlazenému filtrátu se přidá 200 ml etheru. Směs se naočkuje a nechá se přes noc stát v chladnu. Peviný produkt se Cidfiltruje a po promytí etherem se vysuší ve vakuu. Získá se 50,64 g produktu o teplotě tání 82 až 84 °C.Téntio. The oily residue was triturated with ether (200 ml), dissolved in ether and crystallized very soon thereafter. The mixture was allowed to stand in the cold for 1 hour, after which the solid material was filtered off, washed with ether and dried under vacuum to constant weight. 58.2 g of product are obtained, m.p. 77-80 ° C. This product is taken up in 200 ml of warm ethyl acetate, the solution is filtered and 200 ml of ether is added to the cooled filtrate. The mixture was seeded and allowed to stand overnight. The solid product was filtered and washed with ether and dried in vacuo. Yield: 50.64 g, m.p. 82-84 ° C.
37,2 g [ (Ntoenzyloxykarbonyl-L-norvailyl)amino-ldimethylfosfonátu se 5 hodin míchá ve 120 ml 45% bromovodíku v kyselině octové. Zpočátku dochází к rychlému vývoji kysličníku uhličitého. Po přidání 5O0; ml etheru dojde к vyloučení ol-ejov iitého produktu. Směs se 40 minut míchá, pak se nechá v klidu stát, ether se oddekaintuj-e -a- olejovitý produkt se promyje dvakrát vždy 500 ml etheru. Olejovitý materiál se pak vyjíme 300 ml methanolu a roztok se za přídavku 40 ml propylenoxidu míchá. Po 5 minutách začne produkt z roztoku krystalovat. Hodnota pH směs se upraví na 4 a výsledná směs se nechá přes noc za chladu stát. Pevná látka se odfiltruje, důkladně se promyje methanioílem a etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 20,13 g produktu tajícího za rozkladu při 288 až 289 °C. Tento- produkt se vyjme 200 ml teplé vody, roztok se zfiltruje а к filtrátu sě přidá 400 ml ethanolu. Stá ním ze směsi začne krystalovat pevný produkt. Směs se nechá 2 hodiny stát za chladu, pevná látka se odfiltruje, pro/myjě se nejprve ethanolem a pak etherem a vysuší se ve vakuu nad kysličníkem fosforečným. Získá se 16,66 g (L-norvalyilamino)methýlfiosfonio-vé kyseliny, tající za rozkladu při 293 až 294 cC;37.2 g of [(N-benzyloxycarbonyl-L-norvailyl) amino] -dimethylphosphonate were stirred in 120 ml of 45% hydrogen bromide in acetic acid for 5 hours. Initially, there is a rapid development of carbon dioxide. After addition of 50O ; ml of ether precipitated the oily product. The mixture is stirred for 40 minutes, then allowed to stand, the ether is decanted off and the oily product is washed twice with 500 ml of ether each time. The oily material is then taken up in 300 ml of methanol and the solution is stirred with the addition of 40 ml of propylene oxide. After 5 minutes the product started to crystallize out of solution. The pH was adjusted to 4 and the resulting mixture was allowed to stand overnight. The solid was filtered off, washed well with methanol and ether and dried in vacuo. 20.13 g of product, m.p. 288 DEG-289 DEG C., decomp. This product is taken up in 200 ml of warm water, the solution is filtered and 400 ml of ethanol are added to the filtrate. Upon standing from the mixture, a solid product begins to crystallize. The mixture is left to stand for 2 hours in the cold, the solid is filtered off, washed first with ethanol and then with ether and dried under vacuum over phosphorus pentoxide. There were obtained 16.66 g (L-norvalyilamino) methýlfiosfonio-acid methyl ester, melting point 293-294 c C;
[*r]D20 = 4-62,7° (c = 0,5 % ve vodě).[ .alpha. ] D @ 20 = 4-62.7 DEG (c = 0.5% in water).
Příklad 6Example 6
6.1 Na 2,33 g (10 mmolů) L-nitríohOmOargini.nu, tajícího, za rozkladu při 227 až 230° Celsia., se postupem popsaným v příkladu 1.1 působí 3,41 g (20 mmolů) beňzylchlorformiátu a hydroxidem sodnými. Červený otojovi-tý produkt se z okyseleného roztoku extrahuje dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu (namísto diethyletheru). Tento surový olejovitý produkt tvořený N-beňzyloxykarbenyl-ω-nitro-L-hOimOiargininem se po vysušení síranem sodným a odpaření získá ve formě plryskyřičnaté látky, která se bez čištění používá v následujícím reakčním stupni.6.1 2.33 g (10 mmol) of L-nitromoarginine melting under decomposition at 227 to 230 ° C were treated with 3.41 g (20 mmol) of benzyl chloroformate and sodium hydroxide as described in Example 1.1. The red rotary product was extracted twice from 100 ml of ethyl acetate (instead of diethyl ether) from the acidified solution. This crude oil, consisting of N-benzyloxycarbenyl-ω-nitro-L-hydroxyimine, is dried over sodium sulfate and evaporated to give the title compound as a gum which is used in the next step without purification.
6.2 Postupem popsaným v příkladu 1.2.1 (ale za použití 20 ml dimethylformamidu jako rozpouštědla) se z cca 4,2 g (cca 10 mmol)) surového N-benzyloxykarbonyl-ω-nitro-L-homoargininu, 1,15 g (10 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 2,27 g (11 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu získá po odstranění 1,73 g dicyklohexylenu a odpaření filtrátu surový N-hydroxysukcinimidester-N-benzyloxykarbonyl-To-nitro-L-homoargininu ve formě žlutého oleje, který se bez dalšího čistě13 ní používá v následujícím reakčním stupni.6.2 Using the procedure described in Example 1.2.1 (but using 20 ml of dimethylformamide as solvent), from about 4.2 g (about 10 mmol) of crude N-benzyloxycarbonyl-ω-nitro-L-homoarginine, 1.15 g (10 mmol) of N-hydroxysuccinimide and 2.27 g (11 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide, after removal of 1.73 g of dicyclohexylene and evaporation of the filtrate, crude N-hydroxysuccinimide ester-N-benzyloxycarbonyl-To-nitro-L-homoarginine as a yellow oil further purification is used in the next step.
6.3 Postupem popsaným v příkladu 1.2.2 se nechá reagovat cca 10 mmiolů N-hydroxysukcmlmidesteru N-benzyloxykarbonyl-ω-nitro-L-hoimoargininu a 1,25 g (10 mmolů) (IR )-l-amince thy lfosf onové kyseliny (s tím, že se chromatografie na iontoměniiči neprovádí za použití směsi methanioiu a vody v poměru 3 : 1, ale za použití směsi «methanolu a vody v poměru 5:1). Kyselý eluát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 300 ml vody a 150 ml ethylacetátu, přičemž se získá určité množství nerozpustného materiálu, který po odfiltrování a vysušení poiskytne 1. podíl produktu o hmotnosti 1,36 g, tajícího za rozkladu při 190 až 193 °C.6.3 Using the procedure described in Example 1.2.2, about 10 mmol of N-benzyloxycarbonyl-ω-nitro-L-hoimoarginine N-hydroxysuccinamide ester and 1.25 g (10 mmol) of (1 R) -1-amylthiophosphonic acid (s) are reacted. in that the chromatography on the ion exchanger is not carried out using a 3: 1 mixture of methanol and water but a 5: 1 mixture of methanol and water). The acidic eluate was evaporated and the residue was partitioned between 300 ml of water and 150 ml of ethyl acetate to give some insoluble material which, after filtration and drying, yielded 1.36 g of product, melting at 190-193 ° C with decomposition. C.
Vrstvy filtrátu se rozdělí, vodná vrstva se odpaří к suchu a zbytek se triituruje s 50 ml acetonu, přičemž vznikne bílá sraženina. Tato sraženina, se odfiltruje, promyje se acetonem a vysuší. Tímto způsobem se získá dalších 1,43 g (2. podíl) (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbonyl-w-nitro-L-íhomoarginyl) amino ] ethylfosfonové kyseliny, tající za rozkladu při 184 až 188 °C; 1. podíl a 2. pcdíl.se bez dalšího čištění používají v následujícím reakčním stupni.The layers of the filtrate were separated, the aqueous layer was evaporated to dryness and the residue was triturated with 50 ml of acetone to give a white precipitate. The precipitate was filtered off, washed with acetone and dried. There was thus obtained an additional 1.43 g of (1R) -1- [(N-benzyloxycarbonyl-1-nitro-L-haloarginyl) amino] ethylphosphonic acid, melting at 184-188 ° C; Part 1 and Part 2 were used in the next reaction step without further purification.
6.4 Postupem popsaným v příkladu 1.2.3 se z 2,7 g (cca 5,7 mmol) (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbonyl-w-nitiro-L-homoarginylJamiimo] ethylfosfonové kyseliny získá po· krystalizaci ze směsi 15 ml vody a 150 ml ethanolu 1,23 g (IR)-1-(L-w-nitrohomcargiinylamino ) ethylfosfonové kyseliny, tající za rozkladu při cca 190 °C;6.4 Following the procedure described in Example 1.2.3, from 2.7 g (about 5.7 mmol) of (1R) -1 - [(N-benzyloxycarbonyl-w-nitiro-L-homoarginyl) amino] ethylphosphonic acid is obtained after crystallization from mixture 15. ml of water and 150 ml of ethanol 1.23 g of (IR) -1- (N-nitrohomcargiinylamino) ethylphosphonic acid, melting with decomposition at about 190 ° C;
[ do20 = n,20, [ajses20 = 43,2° (c = 0,51 % ve vodě). Celkový výtěžek činí 1,37 g (71 %).[N = 20, 2 0, [ajses 20 = 43.2 DEG (c = 0.51% in water). Total yield 1.37 g (71%).
6.5 1,2 g (3,5 mmiolu) (lR)-l-[ (L-w-nitrohoímoarginyl jamino ] ethylfosfonové kyseliny se vnese do 50 ml vody, přidá se 0,35 g lĎo/o paiádia na uhlí a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku až do ukončení spotřeby vodíku (cca 5 hodin). Katalyzátor .se odstraní filtrací, filtrát se odpaří, pryskyřičnatý zbytek se rozpustí v 15 ml studené vody, roztok se zfiltruje a přidá se к němu 120 ml ethanolu. Po 1 hodině se vyloučená sraženina odfiltruje, čímž se získá 0,76 g (lR)-l-(L-homoarginylamino·)ethy-1řoisfoinové kyseliny, tající za rozkladu při cca 195 °C;6.5. Add 1,2 g (3,5 mmol) of (1R) -1 - [(L, N-nitrohaloarginyl jamino) ethylphosphonic acid to 50 ml of water, add 0,35 g of 10% palladium on carbon and hydrogenate the mixture at The catalyst is removed by filtration, the filtrate is evaporated, the gummy residue is dissolved in 15 ml of cold water, the solution is filtered and 120 ml of ethanol are added thereto after 1 hour. the precipitate formed is filtered off to give 0.76 g of (1R) -1- (L-homoarginylamino) ethyl-isoisophenoic acid, melting at about 195 ° C with decomposition;
[a]D20 = _n^go [C = o,5 % ve vodě). [?] D 20 = _n ^ go [c = 5% in water).
Příklad 7Example 7
7.1 Postupem popsaným v příkladu 1.2.2 se z roztoku 45 mmolů N-hydroxysukcimmódesteru N-benzyloxykarbonyl-L-a-amincmáselné kyseliny ve 40 ml dimethylficirmiamidu a 4,44 g (40 mmolů) ammome-thylfioisfonové kyseliny (za použití směsi methanolu a vody v poměru 4:1 namísto 2:1) získá 14,1 g monoibenzylaminové soli [ (N-benzyloxykarbonyl-L-a-aminobutyryl) amino Jímethylfosfionové kyseliny, tající za rozkladu při 185 až 195 °C. Odpařením filtrátu a překrystalováním zbytku ze směsi 50 ml vody a 50 ml methianoilu se získá dalších 1,6 g produktu ve formě bílé krystalické sraženiny, tající za rozkladu při. 205 až 208 °C;7.1 Using the procedure described in Example 1.2.2, from a solution of 45 mmol of N-hydroxysuccinimodoester of N-benzyloxycarbonyl-.alpha.-aminobutyric acid in 40 ml of dimethylficirmiamide and 4.44 g (40 mmol) of aminomethylphioisphonic acid (using a mixture of methanol and water 4: 1 instead of 2: 1) yields 14.1 g of monoibenzylamine salt of [(N-benzyloxycarbonyl-N-aminobutyryl) amino] methylphosphonic acid, melting at 185-195 ° C with decomposition. Evaporation of the filtrate and recrystallization of the residue from a mixture of 50 ml of water and 50 ml of methianoil gave an additional 1.6 g of the product as a white crystalline precipitate, m.p. 205-208 ° C;
[a]D20 = __6До? [·α];35520 = —21,1е (с = 0,51 о/о v kyselině octové).[ a ] D20 = __ 6Д о ? [· Α]; 355 20 = —21.1 е (с = 0.51 о / о in acetic acid).
7.2 Postupem popsaným v příkladu 1.2.3 se z 15,6 g (cca 36 mmolů) monobenzylaminové sioli [ (N-benzyloxykarbonyl-L-^-aminíohuityryl )amino ] methylfosf onové kyseliny získá 5,92 g surového produktu, tajícího za rozkladu při 253 až 255 CC. Poi překrystalování ze směsi 60 ml vody a 120 ml ethanolu se získá 4,93 g (L-a-amincbutyrylamino )methylfoisfonové kyseliny, tající za rozkladu při 263 až 265 °C;7.2. Following the procedure described in Example 1.2.3, 5.92 g of the crude product, m.p. with decomposition, were obtained from 15.6 g (ca. 36 mmol) of monobenzylamine Si [(N-benzyloxycarbonyl-L-4-aminohuityryl) amino] methylphosphonic acid. 253-255 C C. Poi recrystallization from 60 ml of water and 120 ml of ethanol gave 4.93 g (La amincbutyrylamino) methylfoisfonové acid, melting point 263-265 ° C;
[a]D20 = +57,0°,[α] D 20 = + 57.0 °,
OJ36520 = +212° (c = 0,51 % ve vodě).OJ365 20 = + 212 ° (c = 0.51% in water).
Příklad 8Example 8
8.1 Postupem popsaným v příkladu 3.2.2 se z 2,52 g (7 mmolů) N-hydrbxysukcinimidesiteru N-benzyloxy-karboinyl-L-noirleucinu a 0,78 g (7 mmolů) aminomethylfosfioiniové kyseliny získá po rozmíchání se 100 ml acetonu 0,56 g monobenzylaminoivé soli [ (N-benzyloxykarbonyl-L-norleucyl) amino] methylfiosfonové kyseliny, tající za rozkladu při 185 až 189 °C. Při tomto postupu se chromatografie na iontoměniči provádí za použití směsi methanolu a vody v poměru 2 : 1 (namísto 5:1) a kyselý eluát se přímo titruje benzylaminem (neprovádí se tedy icídpaření, zpracování etherem a nové rozpouštění ve směsi methanolu a vody).8.1. Following the procedure described in Example 3.2.2, from 2,52 g (7 mmol) of N-benzyloxy-carboinyl-L-noirleucine N-hydrosuccinimide ester and 0,78 g (7 mmol) of aminomethylphosphioinic acid are obtained after stirring with 100 ml of acetone 0, 56 g of the monobenzylamino salt of [(N-benzyloxycarbonyl-L-norleucyl) amino] methylphiosphonic acid, melting at 185-189 ° C with decomposition. In this procedure, ion exchange chromatography is performed using a 2: 1 mixture of methanol and water (instead of 5: 1) and the acidic eluate is directly titrated with benzylamine (ie no evaporation, ether treatment and redissolution in methanol / water).
Odpařením filtrátu a triturací zbytku s 50 ml diethyletheru se získá dalších 1,9 g produktu, tajícího za rozkladu při 170 až 180 °C.Evaporation of the filtrate and trituration of the residue with 50 ml of diethyl ether gave an additional 1.9 g of the product, melting at 170-180 ° C with decomposition.
8.2 Postupem popsaným v příkladu 1.2.3 se z 2,40 g (cca· 5,2 mmolů) mioinobenzylaminové soli [ (N-benzyloxykarbonyl-L-norleucyljiaminio] methylfosfonové kyseliny získá 1,04 g surového produktu, tajícího' za rozkladu při 263 až 266 °C. Po· překrystalováiní ze směsi 20 ml vody a 120 ml ethanolu se získá 0,88 g (L-norleucylamino)methylfiolsfonové kyseliny, tající za rozkladu při 272 až 274 °C;8.2. Following the procedure described in Example 1.2.3, 1.04 g of the crude product, m.p. with decomposition at 263, is obtained from 2.40 g (ca. 5.2 mmol) of the mioinobenzylamine salt of [(N-benzyloxycarbonyl-L-norleucyljiaminio) methylphosphonic acid. Recrystallization from a mixture of 20 ml of water and 120 ml of ethanol yields 0.88 g of (L-norleucylamino) methylphiophonic acid, melting at 272 DEG-274 DEG C. with decomposition;
[a]D20 = +63,4°, [aj.36520 = +231° (c - 0,5 % ve viodě). [?] D 20 = + 63.4 °, [aj.365 20 = + 231 ° (c - 0.5% in viodě).
Další příklad ilustruje typický farmaceutický preparát.Another example illustrates a typical pharmaceutical preparation.
Příklad AExample A
Prostředek к parenterálinímu podání je možno připravit z těchto složek:A composition for parenteral administration may be prepared from the following ingredients:
Dávka 'nia 1000 mlDose 1000 ml
Složka peptidický derivátComponent peptide derivative
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5293877 | 1977-12-20 | ||
| GB7842727 | 1978-11-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS211394B2 true CS211394B2 (en) | 1982-02-26 |
Family
ID=26267167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS788344A CS211394B2 (en) | 1977-12-20 | 1978-12-14 | Method of making the phosphon acids |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0002534B1 (en) |
| JP (1) | JPS5492921A (en) |
| AT (1) | AT366057B (en) |
| AU (1) | AU4248378A (en) |
| BR (1) | BR7808342A (en) |
| CS (1) | CS211394B2 (en) |
| CU (1) | CU35001A (en) |
| DE (2) | DE2854292A1 (en) |
| DK (1) | DK536578A (en) |
| ES (1) | ES476124A1 (en) |
| FI (1) | FI783886A7 (en) |
| FR (1) | FR2450260A1 (en) |
| GR (1) | GR73085B (en) |
| IL (1) | IL56208A0 (en) |
| IT (1) | IT1102401B (en) |
| LU (1) | LU80671A1 (en) |
| MC (1) | MC1242A1 (en) |
| NL (1) | NL7812311A (en) |
| NO (1) | NO784285L (en) |
| NZ (1) | NZ189151A (en) |
| PT (1) | PT68938A (en) |
| SE (1) | SE7813069L (en) |
| ZA (1) | ZA786976B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1307787C (en) * | 1986-06-11 | 1992-09-22 | Melanie J. Loots | Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors |
| CN110156640A (en) * | 2019-06-14 | 2019-08-23 | 南京博源医药科技有限公司 | A kind of preparation process of N- benzyloxycarbonyl-amino acid |
| CN110143896A (en) * | 2019-06-14 | 2019-08-20 | 南京博源医药科技有限公司 | A kind of preparation method of N- benzyloxycarbonyl group-L- glycoleucine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1081511B (en) * | 1976-07-13 | 1985-05-21 | Hoffmann La Roche | PEPTIDE DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION |
| DE2632188A1 (en) * | 1976-07-16 | 1978-01-26 | Hoffmann La Roche | Potentiated antibiotic compsns. - contg. peptide phosphonic or phosphinic acids |
| GB1585275A (en) * | 1976-07-21 | 1981-02-25 | Roche Products Ltd | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids |
-
1978
- 1978-02-20 GR GR57940A patent/GR73085B/el unknown
- 1978-11-29 DK DK536578A patent/DK536578A/en unknown
- 1978-12-12 NZ NZ189151A patent/NZ189151A/en unknown
- 1978-12-13 AU AU42483/78A patent/AU4248378A/en active Pending
- 1978-12-13 ZA ZA786976A patent/ZA786976B/en unknown
- 1978-12-14 IL IL56208A patent/IL56208A0/en unknown
- 1978-12-14 CS CS788344A patent/CS211394B2/en unknown
- 1978-12-15 DE DE19782854292 patent/DE2854292A1/en not_active Withdrawn
- 1978-12-15 DE DE7878101702T patent/DE2861537D1/en not_active Expired
- 1978-12-15 EP EP78101702A patent/EP0002534B1/en not_active Expired
- 1978-12-18 MC MC781348A patent/MC1242A1/en unknown
- 1978-12-18 FI FI783886A patent/FI783886A7/en unknown
- 1978-12-18 JP JP15504978A patent/JPS5492921A/en active Pending
- 1978-12-18 FR FR7835551A patent/FR2450260A1/en not_active Withdrawn
- 1978-12-18 AT AT0904178A patent/AT366057B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 LU LU80671A patent/LU80671A1/en unknown
- 1978-12-19 NL NL7812311A patent/NL7812311A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-12-19 NO NO784285A patent/NO784285L/en unknown
- 1978-12-19 IT IT31023/78A patent/IT1102401B/en active
- 1978-12-19 PT PT68938A patent/PT68938A/en unknown
- 1978-12-19 BR BR7808342A patent/BR7808342A/en unknown
- 1978-12-19 ES ES476124A patent/ES476124A1/en not_active Expired
- 1978-12-19 SE SE7813069A patent/SE7813069L/en unknown
- 1978-12-20 CU CU7835001A patent/CU35001A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI783886A7 (en) | 1979-06-21 |
| ATA904178A (en) | 1981-07-15 |
| EP0002534B1 (en) | 1982-01-13 |
| MC1242A1 (en) | 1979-10-26 |
| NL7812311A (en) | 1979-06-22 |
| IL56208A0 (en) | 1979-03-12 |
| DK536578A (en) | 1979-06-21 |
| AU4248378A (en) | 1979-06-28 |
| ZA786976B (en) | 1980-07-30 |
| AT366057B (en) | 1982-03-10 |
| NO784285L (en) | 1979-06-21 |
| SE7813069L (en) | 1979-06-21 |
| NZ189151A (en) | 1981-05-15 |
| EP0002534A1 (en) | 1979-06-27 |
| ES476124A1 (en) | 1980-07-16 |
| IT7831023A0 (en) | 1978-12-19 |
| GR73085B (en) | 1984-01-31 |
| PT68938A (en) | 1979-01-01 |
| DE2861537D1 (en) | 1982-02-25 |
| CU35001A (en) | 1981-12-04 |
| IT1102401B (en) | 1985-10-07 |
| DE2854292A1 (en) | 1979-07-05 |
| LU80671A1 (en) | 1980-01-22 |
| JPS5492921A (en) | 1979-07-23 |
| BR7808342A (en) | 1979-08-07 |
| FR2450260A1 (en) | 1980-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4016148A (en) | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids and intermediates therefor | |
| Kametani et al. | Studies on the synthesis of chemotherpeutics. Part XI. Synthesis and antibacterial activities of phosphonopeptides | |
| JP3176619B2 (en) | Aromatic sulfonamide compound, inhibitor and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5041644A (en) | Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid | |
| LV11619B (en) | Novel crystal form of anhydrous 7-(£1a,5a,6a|-6-amino-3-azabicyclo£3.1.0|hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, methanesulfonic acid salt | |
| NO314150B1 (en) | Amide derivatives of antibiotics A-40926, process for the preparation of the same, use of the same for the preparation of the drug, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4250085A (en) | Acyl derivatives | |
| US4128542A (en) | Peptide derivatives | |
| IE41803B1 (en) | Derivatives of histidyl-prolinamide | |
| US4143134A (en) | Halo-phosphonopeptides | |
| CS211394B2 (en) | Method of making the phosphon acids | |
| US4134972A (en) | Compositions having antibiotic properties | |
| DE4215874A1 (en) | Dithiolanylglycine-containing HIV protease inhibitors of the hydroxyethylene isostear type | |
| US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
| EP0056408A1 (en) | Guanylated aminoglycosides, a process for their production and their use as pharmaceuticals | |
| US4100275A (en) | Compositions having antibiotic properties | |
| CS202056B2 (en) | Process for preparing derivatives for preparing 7-aminocephalosporanic acid and ester thereof | |
| KR810001525B1 (en) | Process for the preparation of peptide derivatives | |
| US4232164A (en) | Purification of AT-125 | |
| US5151521A (en) | 1-aminoethyl phosphonic acid derivatives | |
| GB2027433A (en) | Aminoalkanoylaminoalkyl Phosphonic Acids | |
| US20100087658A1 (en) | Methods and intermediates for synthesis of selective dpp-iv inhibitors | |
| JPH0819152B2 (en) | Novel derivatives of bicyclic amino acids and methods for their preparation | |
| CA1259318A (en) | Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds | |
| CA1060798A (en) | Compositions |