CS211394B2 - Method of making the phosphon acids - Google Patents

Method of making the phosphon acids Download PDF

Info

Publication number
CS211394B2
CS211394B2 CS788344A CS834478A CS211394B2 CS 211394 B2 CS211394 B2 CS 211394B2 CS 788344 A CS788344 A CS 788344A CS 834478 A CS834478 A CS 834478A CS 211394 B2 CS211394 B2 CS 211394B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
acid
protected
mmol
Prior art date
Application number
CS788344A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank R Atherton
Michael Hall
Cedric H Hassall
Lambert
Peter S Ringrose
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS211394B2 publication Critical patent/CS211394B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Ri znamená atom vodíku, . methylovou · skupinu, · hydroxymethylovou skupinu · nebo· '.mono-, 'di- .nebo· trihalogen,methylovou 'skupinu a
R2 představuje 'alkylovou skupinu s· 1 až 4 aterny · uhlíku, hydroxyalkýlovou 'skupinu · s 1 až 4 atomy uhlíku nebo guanidirnailkylovou ' skupinu 's 1 až 4 atomy ' uhlíku ' v · · alkylové části, s výjimkou ' skupin 'tohoto typu· vyskytujících se normálně v 'proteinech, s R-konflgurací 'na uhlíkovém atomu 'označeném '(a) v· případě, · že· Ri neznamená ' · atom ' vodíku, a s· L-konfiguracf -na uhlíkovém atomu označeném : (b), a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
Jako příklady alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku 'lze uvést skupinu· ethylovou, priopylovou, n-butylovou a terebítykvouL
Jako příklady hydroxyalkylových 'skupin 's 1 až 4 atomy uhlíku 'se · uvádějí skupina 2-hydroRyethylová, 3-hýdгoxypIЪpýl·ová a 4-hydroKybutylová. Halogeny se ' míní fluor, chlor, brom a jod. Jako· příklady halogenmethylových skupin· ve významu symbolu · R1 lze ' uvést chlormethylovou, dtchlc-rmethylovou a trifluormethylovou skupinu.
Má-li v obecném vzorci ' I R1 jiný význam než ' atom ' vodíku, pak na · uhlíkovém ' atomu označeném· (a) je konfigurace (R), tj. ' taková · konfigurace, jaké se dosáhne při ' náhradě · karboxyliové ' · skupiny v ' přírodní· a-aminckyšelině · 'seskupením ' '—POsH?.
Výhodnou ' skupinu · sloučenin -obecného· vzorce I · tvoří ty · látky, ' v 'nichž · R1 · znamená atom vodíku · nebo ' methylovou . skupinu. Výhodnými sloučeninami · obeoného vzorce I jsou- -dále ' ty · látky, v 'nichž R2 -znamená ' skupinu ethylovou, 'n-propyloviu nebo· n-butylovou.
Jako příklady 'sloučenin obecného vzorce I se ' uvádějí:
(IR-) -1- [ L- (o-arni·!^^.^ Jamino] ethylfosfonová kyše lina, (IR )-1- (L-norleucy lamino Jethylfosfoinová kyselina, (IR) -1- (ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- [ L- (tó-aminobutyryl) amino] methylfosfonová kyselina, (1RJ-1- (L-niorleucylamlmo Jmethylfosfonová kyselina, [ IR ] -1- (L-norvalylamino)methylfosfoniová kyselina, (IR )-l- (L-hnonoiairginylaminio) ethylfosfonová kyselina a (IR) -1- (L-homoarginylaimino) methylfosfonová kyselina.
Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se sloučenina, obecného vzorce II, ;R10 0 OR3 l· II/
H2iN—CH—P (a) \
OR4 (II), ve kterém
R10 buď má stejný význam jako R1 v obecném vzorci I, .nebo znamená chráněnou hydroxymethylovou skupinu a každý ze symbolů R3 a R4 představuje atom; vodíku nebo methylovou skupinu, s R-konfigurací na uhlíkovém atomu označeném (a) v případě, že R10 má jiný význam než atom· vodíku, kondenzuje s chráněnou a-aminokyselimou obecného vzíoirce III,
R20 0 , i: / R5-CH-C (b) \
OH (III), ve kterém
R20 buď má stejný význam jako R2 v obecném vzorci I, nebo znamená chráněnou hydroixyalkylovou skupinu s 1 až 4 atoímy uhlíku, popřípadě chráněnou guanidinioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a
R5 představuje chráněnou aminoskupinu, s L-konfigurací na uhlíkovém atomu označeném (b), z produktu konde!nizaice se odštěpí přítomné chránící skupiny a výsledný pnodukt se popřípadě převede na farmaceúticky upotřebitelnou sůl.
Jako chráněné amiinoskupiny ve významu symbolu R5 přicházejí v úvahu skupiny dobře známé z chemie peptidů, s. výhodou aminoskupiny chráněné aralkoxykarboinylovými zbytky, zejména benzyloxykarbonylovým zbytkem, nebo terc.butoxykajrbonylovou skupinou. Aminoskupina však může být chráněna i řormylovým, tritylovým, trifluoracetylovým nebo 2-(bifenyly! )isopr opyl oxy kar bon ylovým zbytkem, nebo může být ve formě ftalimidoskupiny. Chránicími skupinami přítomnými v chráněné hydroxymethylové skupině ve významu symbolu R10 nebo· v chrá něné hydroxyalkylové skupině s 1 až 4 atomy uhlíku, mohou být libovolné obvyklé •chránicí skupiny hydroxylové funkce, například aralkoxykarbonylová skupinla (například skupina benzyloxykarbonytová), nižší alkanoylOvá skupina (například skupina aicetylová nebo propionylová), aroytová skupina (například skupina benzoytová), nižší alkylová skupina (například skupina terc.butylová) nebo nižší aralkylová skupina (například skupina benzylová).
Kondenzaci sloučeniny obecného vzorce II s chráněnou «-aminokyselinou obecného vzorce III podle vynálezu je miožno uskutečnit známými metodami běžně používanými v chemii peptidů, například metodou smíšeného anhydridu, azidovou metodou, metodou aktivovaného esteru, metodou chloridu kyseliny, karbodiimidovou metodou nebo metodou za použití l-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolmu (EEDQ-metodaj.
Tak je možno sloučeninu obecného vzorce II kondenzovat s chráněnou ^-aminokyselinou obecného; vzorce III, v níž je karboxylová skupina ve formě smíšeného anhydridu (vzniklého tvorbou anhydridu s organickou .nebo anorganickou kyselinou). Chráněnou kyselinu obecného vzorce III je možno podrobit reakci s terciární bází, j-akú· s tri(nižším)alkylaminem, například triethylaiminem, nebo N-ethylmorfolinem, v inertním rozpouštědle (například v tetrahydnofuranu, 1,2-dime.thoxyethanu, dichlormethanu, toluenu nebo petroletheru) a na takto získanou sůl pak působit vhodným chlorformiátem, například (nižším jalkylchlorformiátem, jako· ethylchlorformiátem nebo isObutylchlorformiáte.m, při nižší teplotě. Takto získaný smíšený anhydrid se pak s výhodou in sítu podrobuje reakci se sloučeninou obecného vzorce II.
Podle další z výše zmíněných metod je možno sloučeninu obecného vzorce II kondenzovat s chráněnou «-amlnoskyselinou obecného vzorce III, v níž je karboxylová skupina přítomna ve formě azidu kyseliny. Tato kondenzace se s výhodou provádí při nižší teplotě v inertním organickém rozpouštědle, jako; v dimethylformaimidu nebo ethylacetátu.
Podle další metody je možno sloučeninu obecného vzorce II kondenzovat s chráněnou «'-aminokyselinou· obecného» vzorce III, jejíž karboxylová skupina je ve formě seskupení aktivovaného esteru, například ve formě 4-nitro'fenyl-, 2,4,5-trichtorfenyl- nebo N-hydroxysukciniimidesteru. Tato· kondenzace se s výhodou uskutečňuje v inertním rozpouštědle, jako ve vodném dimethylformáimidu, nebo, znamenají-li R3 a R4 ve sloučenině obecného vzorce II nižší alkylové skupiny, také v nižším alkanolu, jako ve vodném- ethanolu.
Sloučeninu obecného vzorce II je možno rovněž kondenzovat s chráněnou «-aminokyselinou obecného vzorce III, jejíž karboxylová skupina je ve formě seskupení chlo5 ridu kyseliny. V tomto případě se kondenzace s výhodou provádí v přítomnosti báze a při nižší teplotě.
Kondenzaci sloučeniny obecného vzorce II s chráněnou ^aminokyselinou obecného vzorce III je možno provádět rovněž v přítomnosti kairbodiimidu (například dicyklohexylkarboidiiímidu) nebo: l-ethioxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinoliinu. Tuto kondenzaci je možno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle (například v methylenchloridu nebo nižším alkanolu, jako methanolu nebo ethanolu] při teplotě místnosti nebo při teplotě nižší.
Chrániči skupinu (nebo· skupiny] z produktu kondenzace je možno odštěpovat známým způsobem, tj. metodami, které se buď v praxi běžně používají, nebo: které jsou popsány v literatuře. Tak například aralkoxykarbony lovou skupinu (například skupinu benzyloxykscbony lovou ], terc.butoxykarbony lovou skupinu nebo 2-(bifenylyl)isopropoxykarbcnylovou skupinu je možno odštěpit hydrolýzou, například působením bnomovodíku v kyselině octové. Aralkoxykarbnylovou skupinu (jako skupinu benzyloxykarbony lovou) lze odštěpit rovněž hydrogenolýzioiu, například v přítomnosti paládia na uhlí nebo kysličníku platičitého·; terc.butoxykarbonylovou nebo 2-(bifenylyl)isopropyloxykarbonylovou skupinu lze rovněž odštěpit za použití kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Tritylovou skupinu je možno odštěpit na,příklad působením zředěné kyseliny octové.
Ftalimidoskupinu je možno hydrazinoilýzou převést na ammnskupinu. Nižší ailkylové chránící skupiny, jaké jsou mj. definovány u významu symbolů R3 a R4, je možno odštěpit působením bromovodíku v ledové kyselině octové nebo působením trimethylchlorsilanu nebo trimethylbromsilanu s následující hydrolýzou vodou. Je pochopitelné, že v případě přítomnosti více než jedné chránící skupiny je možno odštěpení chránících skupin, v závislosti na charakteru těchto skupin, uskutečnit v jediném reakčním stupni nebo v několika reakčních stupních. S ivýhodou. se ovšem používají takové chránící skupiny, které je možno odštěpit v jediném stupni.
Sloučeniny obecného vzorce I jsoiu arnfoterní a proto tvoří farmaceuticky upotřebitelné soli jak s farmaceuticky upotřebitelnými silnými kyselinami (například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo p-toluensulfoniovou), tak bázemi (například s hydroxidem sodným nebo draselným).
Výchozí látky obecných vzorců II а III jsou známé sloučeniny nebo je lze připravit metodami analogickými metodám používaným pro přípravu známých sloučenin.
Fosforové kyseliny obecného» vzorce I podle vynálezu, které je možno rovněž naizvat jako peptidické deriváty, jsou antibakteriálně účinné proti široké paletě gram-piozitivních a gram-negativních bakterií, jako jsou
Ešcherichia coli, Staphylococcus aureus,
Serratia maircesicens, Klebsiella aerogenes S treptoc ос c us fa ecali s, Haemophi lus i.n fluenzae, Bacillus subtilis, Salmonella typhi'murium, Próteus imirabilis, Pseudomonas aeruginosa a Shigella sonnei. Kromě toho potencují peptidické deriváty podle vynálezu aktivitu antibiotik, včetně antibiotik pěnici linového a cefalosporinového typu; a D-cykloserinu. Jako antibiotika, která je možno' potencovat peptidickými deriváty podle vynálezu, lze uvést následující antibiotika: amoxycilin, cefadrin, cefalotin, cefalexin, carbenicilin, ampicilin, penicilín G, sulbenicilin, cefazolin, cefoxitin, rifampicin, [ (R)-l- (2-furoyloxy) -3-methy lbuty 1 ] penicilín, (6R) -6-[ (/hexahydro-lH-azepin-l-yl/methylen.)amino ] penicilanovou kyselinu, (pivalioyloxy [methyl- (6R)-6-[ (/hexahydroi-lH-a.zepin-1-y 1/methylen ] amino·]p onicilanát, cefamandol, cefaloridin, cefaloglycin, fenethicili-n, imethicilin, propicilin, ticaracilin, argininovou sůl amoxycilinu, fosfonomycin, vancomycin a kanamycin.
Vynález popisuje rovněž farmaceutické preparáty, které obsahují spolu s farmaceuticky upotřebitelným nosným materiálem peptidický derivát podle vynálezu a popřípadě rovněž nějaké další •antibiotikum·.
Jako· nosný materiál přichází v úvahu kterýkoli pevný nebo kapalný nosný materiál kompatibilní s peptidickými deriváty podle vynálezu a popřípadě s přítomnými antibiotiky a vhodný pro terapeutickou aplikaci. Nosným materiálem může být organický nebo anorganický materiál vhodný pro einterální (například orální) nebo parenterální podání. Jako příklady takovýchto nosných materiálů je možno uvést vodu, želatinu, laktózu, škrob, stearát horečnatý, imaistek, rostlinné oleje, arabskou gumu, polyalkylenglykoly apod. Farmaceutické preparáty mohou být v pevné formě (například ve formě tablet, dražé, čípků nebo kapslí) nebo v kapalné formě (například ve formě roztoků, suspenzí nebo· emulzí). Zmíněné preparáty je možno, podrobovat standardním farmaceutickým operacím, jako sterilizaci, a je к nim •možno přidávat přídavné látky, jako: konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli к měnění osmoitického tlaku nebo pufry. Při použití pufru se může pH farmaceutického· preparátu přirozeně upravovat v rozmezí známém z farmaceutické praxe.
Pokud farmaceutický preparát podle vynálezu obsahuje peptidický derivát podle vynálezu a antibiotikum, může se hmotnostní poměr peptidického derivátu к antibiotiku pohybovat v širokých mezích. Obecně leží tento hmotnostní poměr v rozmezí 1: : 10Ό až 100 : 1. Výhodně jsou hmotnostní polměry 1 : 64 až 64 : 1, zejména pak 1 : 16 až 16 : 1.
Denní dávka peptidického derivátu podle vynálezu, aplikovaného bud samostatně, nebo v kombinaci s antibioťikem, se může pohybovat v širokých mezích, v závislosti na různých faktorech, jako na použitém peptidlckém derivátu, popřípadě antibiotiku, na způsobu podání a na. léčené infekci. Pokud se používá například samotný peptidický derivát, může činit denní dávka při orálním podání až cca do 2000 až 4000 mg 'a· při pareniterálním podání až do cca· 800 až 2000 mg. Aplikuje-li se peptidický .derivát podle vynálezu v kombinaci s antibiotikem, může se denní dávka pohybovat při orálním, podání .až do· ' cca. 750 až 1500 mg kombinace peptidického derivátu s antibiotikem a při pareniterálním podání až do cca 200 až 2000 mg shora zmíněné kombinace. Je pochopitelné, že tyto denní dávky je možno· podávat buď jednorázově, nebo v několika dílčích 'dávkách, a že zvolené dávkování se může pohybovat jak nad, tak pod shora· uvedeným rozmezím, a to podle individuálních potřeb a v závislosti na zvláštnostech 'té které praktické situace. Zvážení všech 'těchto okolností a určení vhodné dávky . je věcí ošetřujícího lékaře.
Vynález ilustrují dále příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
1.1 Příprava výchozí látky
5,0 g (48 mimo!) L-a-aminomáselné kyseliny se rozpustí ve .24 ml 2 N hydroxidu sodného, rolztok se ochladí na 0. °C a za míchání .se k němu během 0,5 hodiny střídavě po částech přidává 12,3 g (72 mmol] benzylChlorfioírmiátu. a 18 ml (72 mmc!) 4 N hydroxidu sodného. tak, aby teplota nepřestoupila 10 °C a pH se udrželo zhruba na. hcdncilě 11. Reakční směs .se .nechá ohřát na teplotu místnosti, přes noc se míchá a extrahuje se 50 ml diethyletheru. Organická fáze .se oddělí od vodné .fáze a vodná fáze .se okyselí 5 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2, přičemž vznikne olejovitá směs. Tato. směs se extrahuje dvakrát vždy 75 ml diethyletheru, extrakty se vysuší síranem· sodným a odpaří se. Získá se 9,6 g bezbarvého oleje, který se rozpustí v 10 ml ethylacetátu. K roztoku se přidá. 100 .ml petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C ] a vzniklý olejovitý roztok se nechá stát při teplotě 0°C; vyloučená bílá . krystalická sraženina se .odfiltruje, promyje se patroletherem. a vysuší se. Získá se 8,40 g (73 %) N-ben.zy.loxykarbonyl-L-.a-amiuiomáselné kyseliny o teplotě tání 76 až 78 °C.
[«.]o20 = -10,9°;
;[«bs5?0 = —20,3° (c = 1 o/0 v .ethainolu).
1.2 Způsob podle vynálezu
1.2.1 8,30 g (35 .mmolu) N-benizyloxyka.rbonyTL-a-aminomáselné kyseliny a 4,02 g (35 mmolu) N-hy.droxysu,kci:niimidu se za míchání rozpustí ve 75 ml dioxanu. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se k němu 7,94 g (38,5 mmolu) dicyk-ohexylkarbodiimidu.
Směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C a pak se při této teplotě nechá přes noc stát. Pevný vedlejší produkt se odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá N-hydroxysukcinimidester N-benzyloxykarbonyl-L-a-am.inomáselné kyseliny ve formě tuhé pryskyřice, která se bez č'štění používá k další reakci.
1.2.2 4,38 g (35 mmolů) (lR)-l-aminoethylfosfonové kyseliny se za míchání rozpustí ve směsi 40 ml vody, 7,07 g (70 mmolů) triethylaminu a 40 ml dimethylformamidu. Roztok .se ochladí na 0 .°C a rychle se k němu přikape roztok 35 mmolů . N-hydrox-ysukcinimidesteru N-benzyloxykarbonyl-L-α-amíniomáseiné kyseliny ve 40 ml dimethylfonnamidu. Směs se míchá při teplotě 0 0'C a pak se nechá za míchání přes nice ohřát na teplotu místnosti. Malé množství pevné látky se odstraní filtrací a· filtrát se odpaří ve vakuu olejové vývěvy. Zbytek se rozpustí . ve směsi 30 ml medheiiolu a 10 . ml vody, roztok se nalnese na sloupec 150 g katexu . (Β. H. D., Zerolit 225, .SRC 13, RSOjH, čerstvě regenerovaný v . kyselém cyklu) a sloupec se vymývá stejným rozpouštědlem. Kyselý eluát se shromáždí a odpaří se na mírně pryskyřičnatý. bílý pevný zbytek. Tato pevná . látka. se rozetře se 100 ml diethyletheru, diethylether se oddekantuje, výsledný pevný materiál se rozpustí ve směsi 100 ml methanolu. a. 50 ml vody a roztok se titroje 4N vodným. benzylaminenm(titr 8,0 ml; teorie 8,75 m.l] na pH 4,5. Ke konci titrace směs ztuhne. Sraženina· se .odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 8,84 . g . mioinobenzylaminové soli (1R J-1-J (N-benzylox-ykarbonyl-L-a-aminobutyrýl) amino] ethylfosfan^své kyseliny, tající za rozkladu při . 228 až 231 °C;
[·α]ρ20 = _31,32;
[a)3e520 = —105® (c = 1 % v ledové kyselině octové).
1.2.3 8,7 g (19,3 mmolu) m:on·cbenzy-am1nové soli (lR)-1-( [N-benzyloxyka·гboΏy-L-aaminnbutyryl) amino] ethylfosfonové kyseliny se 6 hodin míchá při teplotě místnosti se směsí 20 ml 45% bromovedíku v ledové kyselině octové .a 8 m.l ledové kyseliny octové. Po. přidání 109 ml etheru se vyloučí pryskyřičnatá sraženina, která se promyje dekantací se 100 ml etheru a pak se rozpustí ve 100 ml methanolu. Roztok se promíchá a pak se k němu přidají 2 dávky po 5 ml propylenioxldu (pH cca 5), čímž' se vyloučí bílá sraženina. Směs se nechá. přes noc stát, sraženina se odfiltruje, promyje se methanolem a diethyletherem .a vysuší se. Získá se 4,05 g surové (lR )-1-( L-a-aminobutyrylamlnoiethylfosfcnové kyseliny, tající ze rozkladu. při 298 °C. Po. .překrystalování ze směsi 750 ml vody a 1500 ml ethanolu se získá bílá krystalická sraženina, která se .promyje nejprve ethanolem a pak diethyletherem a na konec se vysuší ve vakuu. Získá se
3,58 g (88 %) (l·R)ll(-L-α-aminobuty!rylami9 niojethylfosíonioivé kyseliny, tající za rozkladu při 296 až 298 °C;
[α]β20 = —33,1°;
ja]|36520 = —145° (c = 1 '% 'v čerstvě připraveném. 1N hydroxidu sodném).
Příklad 2
2.1 Příprava výchozí látky
Analogický,m postupem, jako v příkladu 1.1 se na 5,0 g (42,5 mmolu) L-nioirvalmiu působí
10.2 g (60 mmolů) benzylchloirforimiátu a hydroxidem sodným, Surový olejolvitý produkt se překrystaluje ze směsi 10 ml dieithyletheru a 20 ml petroletheru (teplota varu 40 aiž 60 °C). Získá se 8,2 g (77 0/0) N-benzyloxykarboyl-L-norvalinu o teplotě tání 85 až 87 °C;
h]o23 = —9,9°;
•[aj,55520 = —26,5° (c = 1 % v ethanolu).
2.2 Způsob podle vynálezu
2.2.1 Postupem popsaným v příkladu 1.2.1 se z 8,1 g (32 mmolů) N-benzyloxykarbonyl-L-inorvaliiniu, 3,68 g (32 mmolů) N-hydroxysuikciniímidu a, 7,21 g (35 mmolů) dicyklohexylkarbiodiimidu po trituraci olejoviitého produktu s 25 ml ethanolu získá bílý krystalický produkt, který po přidání 25 ml petroletheru (teplota varu 40 až 60°C) a filtraci poskytne 9,82 g N-hydroxysukcinimidestér N-benzyloxykarbonyl-L-norvalinu, který se přímo používá v následujícím reakčním stupni. Vyčištěný vzorek produktu 'taje při 95 až 97 °C a má optickou rotaci (a]D 20 = —35,1° (c = 1 o/o v ethanolu).
2.2.2 Analogickým postupem jako· v příkladu 1.2.2 se z 9,82 g (28 mmolů) N-hydroxysukcinímidesteru N-benzytoxykairboinyl-L-norvalin a 3,75 g (30 mmolů) (lR)-l-aminoethylfosfonové kyseliny [s tím, že se trituraci namísto diethyletheru použije směs 150 ml methanolu a 30 ml vody) získá 7,61 g mionobenzylaminové soli (IR)-1-( (N-benzyloxykar bonyl-L-norvalyl) amino] ethylf osfonové kyseliny tající za rozkladu při 225 až 230 CC;
1 = -29,9°, [α]36520 = —98,8° (с = 1 % v kyselině octové).
Po odpaření filtrátu, rozmíchání zbytku se 100 ml teplé vody, filtraci, prolmytí ethane lem a pak díethyletherem se získá druhý podíl (1,99 g) mionobenzylaminové soli (1RJ-l-[(N-benzyloxykarboinyl-L-niorvalyl)amino] ethylf osfonové kyseliny, tající za rozkladu při 231 až 234 °C;
[«]d20 = —29,7C, [a]36520 = —99,0э (с = 1 =θ/ο v kyselině ocitové). Celkový výtěžek produktu činí 9,60 gramu (73 %).
2.2.3 Postupem popsaným v příkladu 1.2.3 se z 9,0 g (19 mmolů) monobenzylaminiové soli (IR) -1- [ (N-benzyloxykiarbonyl-L-n,orvalyl) aimino].ethylf osfonové kyseliny po krystalizaci ze směsi 80 ml vody a 160 ml ethanolu získá 3,54 g (82 '%) (IR)-1-(L-norvalylaminioi) ethylf osfonové kyše líny, tajíc í za rozkladu při 260 až 262 °C;
[a’]D 20 = —19,5°, [сфзз20 = —75,30/0 (c = 1 % ve vioidě).
Příklad 3
3.1 Příprava výchozí látky
Postupem popsaným v příkladu 1.1 se nechá reagovat 5,0 g (38 mmolů) L-inorleucinu s 9,7 g (57 mmolů) benzylchlorfonmiátu a hydroxidem sodným. Vznik lý N benzy 1 oxykarbonyl-L-nor.leucin se izoluje ve formě oleje, který se bez krystalizace používá v dalším, reiakčním stupni.
3.2 Způsob podle vynálezu
3.2.1 Postupem popsaným v příkladu 1.2.1 se z cca 38 mmolů N-benzyloxykarbonyl-L-inorleuciinu, 4,38 g (38 mmolů) N-hydroxysukcinimidu a 8,65 g (42 mmolů) dicyklohexylkarbodiimidu získá poi zpracování surového olejovitého produktu 100 ml diethyletheru 7,47 g N-hydroxysukcinímiidesteiru N-benzyloxykarbonyl-L-norleucin ve formě ^krystalické pevné látky o teplotě tání 82 až
8.4 °C;
[aJo20 = —20,7° (с = 1 % v acetonu).
3.2.2 Postupem· popsaným, v příkladu 1.2.2 (s tím, že se chromatografie na iointoiměiniči namísto ve směsi methanolu a vody v poměru 3 : 1 provádí ve směsi methanio-lu a vody v poměru. 5:1) se z 7,40 g (20,5 mmolu) N-hydroxysukcinimidesteru N-benizyloxykairbonyl-L-norleucinu a 2,56 g (20,5 mmolu) (IR)-1-aminoethylfosfonové kyseliny získá po cidpaření a trituraci surového produktu s etherem pevná látka, která po rozmíchání s teplou vedou, ochlazení a filtraci poskytne 5,64 g (74 °/o) (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbony 1-L-norleucyl)amino ] ethylfosfonové kyseliny, tající za rozkladu při 192 až 194 °C;
ЫЛ = -37,8°, [a]36520 = —126,5° (c = 0,5 % v kyselině octové).
3.2.3 Postupem popsaným v příkladu 1.2.3 se z 5,20 g (14,0 mmolů) (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbonyl-L-norleucyl) .amino] ethylfiosfonové kyseliny získá po krystalizaci ze směsi 70 ml vody a 280 ml ethanolu 3,02 g (91 procent) (IR) -1- (L-nor leucylaminto) ethylfosfoniové kyseliny, tající za rozkladu při 254 až 256 °C;
к Id20 = -18,6°, i[a]36520 = —70,1° (С = 1 θ/ο ve vodě).
Příklad 4
4.1 Postupem popsaným v příkladech 1.2.2 а 2.2.2 (s tím, že titrace benzylaminem se provádí ve směsi 250 ml methanolu iai 5,0 ml vody) se z 17,4 g (50 mmolů) N-hydroxysukciinimidesteru N-benzylioxykarboinyl-L-noirvalinu a 5,55 g (50 mimolů) aiminomethylfiosfonové kyseliny získá 17,3 g surové mioinobenzylaimtoové soli žádaného produktu, tající za rozkladu při 195 až 198 cC (1. podíl). Odpařením filtrátu a krystalizaci zbytku ze směsi 80 ml methanolu' a 20 ml vody se získá dalších 2,19 g podle chromatografie na tenké vrstvě prakticky čistého produktu (2. podíl) tajícího za rozkladu při 180 až 185 °C. Celkový výtěžek činí 19,5 g (86 o/o).
Po překrystalování 0,5 g produktu z 1. podílu z 10 ml teplé vody se získá 0,39 g čisté miGhobenzylaminpvé soli (N-benzyloxykarЬо1пу1-Ь-.погуа1у1)ат1потеШу18и11о>поме kyseliny, tající za rozkladu při 203 .až 205 °C;
[«lo20 = -8,2°, [афб520 = —21,3е (с = 0,5 o/o v kyselině octové).
4.2 Postupem popsaným v příkladu 1.2.3 se z 18,9 g (42 mmolů) monobenzylaminové soli (N-beinzyloxykarbonyl-L-niorvailyl) aminioímethylfosfoniové kyseliny získá po k-ryštailizaci ze směsi 80 ml vody a 160 ml ethanolu 6,65 g (75 °/o) L-(:norvalylamino.)methyltosfonové kyseliny & teplotě tání 273 až 97 R Op.
[a Jo20 = +61,2°, [офб520 = +224° (c = 0,5 % ve vodě).
Příklad 5
К roztoku 45,4 g (0,181 molu) N-benzyloxykiarboinyl-L-noirvialinu ve 200 ml methylendichlio-ridu se za míchání přidá 31,76 g [0,181 .molu) di.methyliaminomethylfoSfoňáthydrochloiridu. Výsledná suspenze se ochladí na —12 °C a přidá se к ní 23,3 ml (0,181 molu) suchého triethylaminu. Po skončeném přidávání se studená směs ještě 15 rniniut míchá, načež se к ní rychle přidá 56,8 g (0,23 molu) l-éthóxykařbonýl-2-éthoxý-l,2-dihydriochiiniolinu. Reakční Směs se za chlazení míchá ještě 2 hodiny a pak še 48 hodin míchá při teplotě místnosti.
Výsledná, směs se promyje nejprve 100 ml vody a pak čtyřikrát vždy 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé promývací kapaliny se extrahují dvakrát vždy 50 ml methylendichlořídu, spojené Organické roztoky se znovu promyjí 100 ml vody, potom třikrát vždy 100 ml 15% roztoku hydrogeinuhličitanu draselnéhoi a -na konec se vysuší bezvodým síranem sodným. Po filtraci se roztok odpaří a olejovitý zbytek se znovu odpaří s. benzenem. Získá se finální olejovitý zbytek o hmotnosti 78,13 g.
Téntio. olejovitý zbytek se trituruje s etherem (200 ml), přičemž se v etheru rozpustí a velmi brzy poté dojde ke krystalizaici. Směs se nechá 1 hodiinu stát za chladu, piak se pevný materiál odfiltruje, prOmyje se etherem a vysuší se ve vakuu do konstantní hmotnosti. Získá se 58,2 g produktu o teplotě tání 77 až 80 °C. Tento produkt se vyjme 200 ml teplého- ethylacetátu, -roztok se zfiltruije а к ochlazenému filtrátu se přidá 200 ml etheru. Směs se naočkuje a nechá se přes noc stát v chladnu. Peviný produkt se Cidfiltruje a po promytí etherem se vysuší ve vakuu. Získá se 50,64 g produktu o teplotě tání 82 až 84 °C.
37,2 g [ (Ntoenzyloxykarbonyl-L-norvailyl)amino-ldimethylfosfonátu se 5 hodin míchá ve 120 ml 45% bromovodíku v kyselině octové. Zpočátku dochází к rychlému vývoji kysličníku uhličitého. Po přidání 5O0; ml etheru dojde к vyloučení ol-ejov iitého produktu. Směs se 40 minut míchá, pak se nechá v klidu stát, ether se oddekaintuj-e -a- olejovitý produkt se promyje dvakrát vždy 500 ml etheru. Olejovitý materiál se pak vyjíme 300 ml methanolu a roztok se za přídavku 40 ml propylenoxidu míchá. Po 5 minutách začne produkt z roztoku krystalovat. Hodnota pH směs se upraví na 4 a výsledná směs se nechá přes noc za chladu stát. Pevná látka se odfiltruje, důkladně se promyje methanioílem a etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 20,13 g produktu tajícího za rozkladu při 288 až 289 °C. Tento- produkt se vyjme 200 ml teplé vody, roztok se zfiltruje а к filtrátu sě přidá 400 ml ethanolu. Stá ním ze směsi začne krystalovat pevný produkt. Směs se nechá 2 hodiny stát za chladu, pevná látka se odfiltruje, pro/myjě se nejprve ethanolem a pak etherem a vysuší se ve vakuu nad kysličníkem fosforečným. Získá se 16,66 g (L-norvalyilamino)methýlfiosfonio-vé kyseliny, tající za rozkladu při 293 až 294 cC;
[*r]D20 = 4-62,7° (c = 0,5 % ve vodě).
Příklad 6
6.1 Na 2,33 g (10 mmolů) L-nitríohOmOargini.nu, tajícího, za rozkladu při 227 až 230° Celsia., se postupem popsaným v příkladu 1.1 působí 3,41 g (20 mmolů) beňzylchlorformiátu a hydroxidem sodnými. Červený otojovi-tý produkt se z okyseleného roztoku extrahuje dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu (namísto diethyletheru). Tento surový olejovitý produkt tvořený N-beňzyloxykarbenyl-ω-nitro-L-hOimOiargininem se po vysušení síranem sodným a odpaření získá ve formě plryskyřičnaté látky, která se bez čištění používá v následujícím reakčním stupni.
6.2 Postupem popsaným v příkladu 1.2.1 (ale za použití 20 ml dimethylformamidu jako rozpouštědla) se z cca 4,2 g (cca 10 mmol)) surového N-benzyloxykarbonyl-ω-nitro-L-homoargininu, 1,15 g (10 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 2,27 g (11 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu získá po odstranění 1,73 g dicyklohexylenu a odpaření filtrátu surový N-hydroxysukcinimidester-N-benzyloxykarbonyl-To-nitro-L-homoargininu ve formě žlutého oleje, který se bez dalšího čistě13 ní používá v následujícím reakčním stupni.
6.3 Postupem popsaným v příkladu 1.2.2 se nechá reagovat cca 10 mmiolů N-hydroxysukcmlmidesteru N-benzyloxykarbonyl-ω-nitro-L-hoimoargininu a 1,25 g (10 mmolů) (IR )-l-amince thy lfosf onové kyseliny (s tím, že se chromatografie na iontoměniiči neprovádí za použití směsi methanioiu a vody v poměru 3 : 1, ale za použití směsi «methanolu a vody v poměru 5:1). Kyselý eluát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 300 ml vody a 150 ml ethylacetátu, přičemž se získá určité množství nerozpustného materiálu, který po odfiltrování a vysušení poiskytne 1. podíl produktu o hmotnosti 1,36 g, tajícího za rozkladu při 190 až 193 °C.
Vrstvy filtrátu se rozdělí, vodná vrstva se odpaří к suchu a zbytek se triituruje s 50 ml acetonu, přičemž vznikne bílá sraženina. Tato sraženina, se odfiltruje, promyje se acetonem a vysuší. Tímto způsobem se získá dalších 1,43 g (2. podíl) (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbonyl-w-nitro-L-íhomoarginyl) amino ] ethylfosfonové kyseliny, tající za rozkladu při 184 až 188 °C; 1. podíl a 2. pcdíl.se bez dalšího čištění používají v následujícím reakčním stupni.
6.4 Postupem popsaným v příkladu 1.2.3 se z 2,7 g (cca 5,7 mmol) (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbonyl-w-nitiro-L-homoarginylJamiimo] ethylfosfonové kyseliny získá po· krystalizaci ze směsi 15 ml vody a 150 ml ethanolu 1,23 g (IR)-1-(L-w-nitrohomcargiinylamino ) ethylfosfonové kyseliny, tající za rozkladu při cca 190 °C;
[ do20 = n,20, [ajses20 = 43,2° (c = 0,51 % ve vodě). Celkový výtěžek činí 1,37 g (71 %).
6.5 1,2 g (3,5 mmiolu) (lR)-l-[ (L-w-nitrohoímoarginyl jamino ] ethylfosfonové kyseliny se vnese do 50 ml vody, přidá se 0,35 g lĎo/o paiádia na uhlí a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku až do ukončení spotřeby vodíku (cca 5 hodin). Katalyzátor .se odstraní filtrací, filtrát se odpaří, pryskyřičnatý zbytek se rozpustí v 15 ml studené vody, roztok se zfiltruje a přidá se к němu 120 ml ethanolu. Po 1 hodině se vyloučená sraženina odfiltruje, čímž se získá 0,76 g (lR)-l-(L-homoarginylamino·)ethy-1řoisfoinové kyseliny, tající za rozkladu při cca 195 °C;
[a]D20 = _n^go [C = o,5 % ve vodě).
Příklad 7
7.1 Postupem popsaným v příkladu 1.2.2 se z roztoku 45 mmolů N-hydroxysukcimmódesteru N-benzyloxykarbonyl-L-a-amincmáselné kyseliny ve 40 ml dimethylficirmiamidu a 4,44 g (40 mmolů) ammome-thylfioisfonové kyseliny (za použití směsi methanolu a vody v poměru 4:1 namísto 2:1) získá 14,1 g monoibenzylaminové soli [ (N-benzyloxykarbonyl-L-a-aminobutyryl) amino Jímethylfosfionové kyseliny, tající za rozkladu při 185 až 195 °C. Odpařením filtrátu a překrystalováním zbytku ze směsi 50 ml vody a 50 ml methianoilu se získá dalších 1,6 g produktu ve formě bílé krystalické sraženiny, tající za rozkladu při. 205 až 208 °C;
[a]D20 = __6До? [·α];35520 = —21,1е (с = 0,51 о/о v kyselině octové).
7.2 Postupem popsaným v příkladu 1.2.3 se z 15,6 g (cca 36 mmolů) monobenzylaminové sioli [ (N-benzyloxykarbonyl-L-^-aminíohuityryl )amino ] methylfosf onové kyseliny získá 5,92 g surového produktu, tajícího za rozkladu při 253 až 255 CC. Poi překrystalování ze směsi 60 ml vody a 120 ml ethanolu se získá 4,93 g (L-a-amincbutyrylamino )methylfoisfonové kyseliny, tající za rozkladu při 263 až 265 °C;
[a]D20 = +57,0°,
OJ36520 = +212° (c = 0,51 % ve vodě).
Příklad 8
8.1 Postupem popsaným v příkladu 3.2.2 se z 2,52 g (7 mmolů) N-hydrbxysukcinimidesiteru N-benzyloxy-karboinyl-L-noirleucinu a 0,78 g (7 mmolů) aminomethylfosfioiniové kyseliny získá po rozmíchání se 100 ml acetonu 0,56 g monobenzylaminoivé soli [ (N-benzyloxykarbonyl-L-norleucyl) amino] methylfiosfonové kyseliny, tající za rozkladu při 185 až 189 °C. Při tomto postupu se chromatografie na iontoměniči provádí za použití směsi methanolu a vody v poměru 2 : 1 (namísto 5:1) a kyselý eluát se přímo titruje benzylaminem (neprovádí se tedy icídpaření, zpracování etherem a nové rozpouštění ve směsi methanolu a vody).
Odpařením filtrátu a triturací zbytku s 50 ml diethyletheru se získá dalších 1,9 g produktu, tajícího za rozkladu při 170 až 180 °C.
8.2 Postupem popsaným v příkladu 1.2.3 se z 2,40 g (cca· 5,2 mmolů) mioinobenzylaminové soli [ (N-benzyloxykarbonyl-L-norleucyljiaminio] methylfosfonové kyseliny získá 1,04 g surového produktu, tajícího' za rozkladu při 263 až 266 °C. Po· překrystalováiní ze směsi 20 ml vody a 120 ml ethanolu se získá 0,88 g (L-norleucylamino)methylfiolsfonové kyseliny, tající za rozkladu při 272 až 274 °C;
[a]D20 = +63,4°, [aj.36520 = +231° (c - 0,5 % ve viodě).
Další příklad ilustruje typický farmaceutický preparát.
Příklad A
Prostředek к parenterálinímu podání je možno připravit z těchto složek:
Dávka 'nia 1000 ml
Složka peptidický derivát
obecného vzorce I 50,0
chlorkresoil 1,0
ledová kyselina octová 1,2
0,1 N roztok hydroxidu
sodného do> pH 4,5
voda pro· injekce
doplnit do 1000

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby fosfonových kyselin obecného vzorce 1
    R2 R10 OH i I!!/
    H2N—CH—CO—NH—CH—P , (b) (a)\
    OH (I) ve kterém
    R1 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo· mono-, di- nebo· trihalogenmethylovou skupinu,
    R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo guanidinoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, s výjimkou skuipin tohoto typu vyskytujících se normálně v proteinech, s R-konfigurací na uhlíkovém atomu označeném (a) v případě, že R1 neznamená atom vodíku, ai s L-konfigurací na uhlíkovém atomu označeném (b), a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
    R10 O OR3
    I II/
    HsN—CH—P (a) \
    OR4 (II) ve kterém
    R10 buď má stejný význam jako R1 v obecném vzorci I, nebo zmámená chráněnou hydroxymeithylovoiu skupinu a každý ze symbolů R3 a R4 představuje atom· vodíku nebo methylovou skupinu, s R-konfigurací na uhlíkovém atcimu označeném (a) v případě, že RlfJ má jiný význam než atom vodíku, kondenzuje s chráněnou o/aminokyselinou obecného vzorce III, ve kterém
    R20 buď má stejný význam jako R2 v obec-’ nám vzorci I, nebo, znamená chráněnou hydroxyalkylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě chráněnou guanidinioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
    R5 představuje chráněnou aminoskupinu, s L-konfigurací na uhlíkovém atomu označeném (b), z produktu kondenzace se odštěpí přítomné Chrániči skupiny a výsledný produkt se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tíím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, a sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém R20 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výjimkou skupin tohoto typu vyskytujících se normálně v proteinech, nebo· znamená chráněnou hydroxyalkyloivou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
  3. 3. Způsob poidle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R10 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, a sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam.
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzíolrců II а III, v nichž R20 znamená ethylovou, n-propylovou nebo n-butylovou skupinu a. zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
CS788344A 1977-12-20 1978-12-14 Method of making the phosphon acids CS211394B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5293877 1977-12-20
GB7842727 1978-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS211394B2 true CS211394B2 (en) 1982-02-26

Family

ID=26267167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS788344A CS211394B2 (en) 1977-12-20 1978-12-14 Method of making the phosphon acids

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0002534B1 (cs)
JP (1) JPS5492921A (cs)
AT (1) AT366057B (cs)
AU (1) AU4248378A (cs)
BR (1) BR7808342A (cs)
CS (1) CS211394B2 (cs)
CU (1) CU35001A (cs)
DE (2) DE2854292A1 (cs)
DK (1) DK536578A (cs)
ES (1) ES476124A1 (cs)
FI (1) FI783886A7 (cs)
FR (1) FR2450260A1 (cs)
GR (1) GR73085B (cs)
IL (1) IL56208A0 (cs)
IT (1) IT1102401B (cs)
LU (1) LU80671A1 (cs)
MC (1) MC1242A1 (cs)
NL (1) NL7812311A (cs)
NO (1) NO784285L (cs)
NZ (1) NZ189151A (cs)
PT (1) PT68938A (cs)
SE (1) SE7813069L (cs)
ZA (1) ZA786976B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1307787C (en) * 1986-06-11 1992-09-22 Melanie J. Loots Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors
CN110156640A (zh) * 2019-06-14 2019-08-23 南京博源医药科技有限公司 一种n-苄氧羰基-氨基酸的制备工艺
CN110143896A (zh) * 2019-06-14 2019-08-20 南京博源医药科技有限公司 一种n-苄氧羰基-l-己氨酸的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1081511B (it) * 1976-07-13 1985-05-21 Hoffmann La Roche Derivati di peptidi e loro preparazione
DE2632188A1 (de) * 1976-07-16 1978-01-26 Hoffmann La Roche Wirkstoffkombinationen
GB1585275A (en) * 1976-07-21 1981-02-25 Roche Products Ltd Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids

Also Published As

Publication number Publication date
FI783886A7 (fi) 1979-06-21
ATA904178A (de) 1981-07-15
EP0002534B1 (de) 1982-01-13
MC1242A1 (fr) 1979-10-26
NL7812311A (nl) 1979-06-22
IL56208A0 (en) 1979-03-12
DK536578A (da) 1979-06-21
AU4248378A (en) 1979-06-28
ZA786976B (en) 1980-07-30
AT366057B (de) 1982-03-10
NO784285L (no) 1979-06-21
SE7813069L (sv) 1979-06-21
NZ189151A (en) 1981-05-15
EP0002534A1 (de) 1979-06-27
ES476124A1 (es) 1980-07-16
IT7831023A0 (it) 1978-12-19
GR73085B (cs) 1984-01-31
PT68938A (en) 1979-01-01
DE2861537D1 (en) 1982-02-25
CU35001A (en) 1981-12-04
IT1102401B (it) 1985-10-07
DE2854292A1 (de) 1979-07-05
LU80671A1 (de) 1980-01-22
JPS5492921A (en) 1979-07-23
BR7808342A (pt) 1979-08-07
FR2450260A1 (fr) 1980-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4016148A (en) Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids and intermediates therefor
Kametani et al. Studies on the synthesis of chemotherpeutics. Part XI. Synthesis and antibacterial activities of phosphonopeptides
JP3176619B2 (ja) 芳香族スルホンアミド化合物、阻害剤及びそれを含有する医薬組成物
US5041644A (en) Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid
LV11619B (en) Novel crystal form of anhydrous 7-(£1a,5a,6a|-6-amino-3-azabicyclo£3.1.0|hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, methanesulfonic acid salt
NO314150B1 (no) Amidderivater av antibiotika A-40926, fremgangsmåte for fremstilling av samme, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samtfarmasöytisk sammensetning inneholdende samme
US4250085A (en) Acyl derivatives
US4128542A (en) Peptide derivatives
IE41803B1 (en) Derivatives of histidyl-prolinamide
US4143134A (en) Halo-phosphonopeptides
CS211394B2 (en) Method of making the phosphon acids
US4134972A (en) Compositions having antibiotic properties
DE4215874A1 (de) Dithiolanylglycinhaltige HIV-Proteaseinhibitoren vom Hydroxyethylenisostertyp
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
EP0056408A1 (en) Guanylated aminoglycosides, a process for their production and their use as pharmaceuticals
US4100275A (en) Compositions having antibiotic properties
CS202056B2 (en) Process for preparing derivatives for preparing 7-aminocephalosporanic acid and ester thereof
KR810001525B1 (ko) 펩타이드 유도체의 제조방법
US4232164A (en) Purification of AT-125
US5151521A (en) 1-aminoethyl phosphonic acid derivatives
GB2027433A (en) Aminoalkanoylaminoalkyl Phosphonic Acids
US20100087658A1 (en) Methods and intermediates for synthesis of selective dpp-iv inhibitors
JPH0819152B2 (ja) 二環式アミノ酸の新規誘導体およびそれらの製法
CA1259318A (en) Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds
CA1060798A (en) Compositions