HU192365B - Process for production of derivatives of furo/3,2-c/ piridin and medical preparatives containing thereof - Google Patents

Process for production of derivatives of furo/3,2-c/ piridin and medical preparatives containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU192365B
HU192365B HU853694A HU369485A HU192365B HU 192365 B HU192365 B HU 192365B HU 853694 A HU853694 A HU 853694A HU 369485 A HU369485 A HU 369485A HU 192365 B HU192365 B HU 192365B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
benzyl
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
HU853694A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38945A (en
Inventor
Alexander Wick
Jonathan Frost
Jean Bertin
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT38945A publication Critical patent/HUT38945A/hu
Publication of HU192365B publication Critical patent/HU192365B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Mushroom Cultivation (AREA)
  • Surface Acoustic Wave Elements And Circuit Networks Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás furo(3,2-c)piridin-származékok és sóik valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletnek, ahol
Rí jelentése fenil-, halogén-fenil-, metil-fenil-, etil-fenil-, metoxi-fenil*, trifluormetil-fenil- vagy naftilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, azon (1) általános képletű vegyületek kivételével, melyekben
Rí jelentése fenil- vagy 4-fluor-fenil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogén vagy benzilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek addiciós sóinak az előállítása szintén a találmány tárgyát képezi.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
Egy (II) általános képletű 4-oxo-piperidint R4 jelentése benzil-, benzoil- vagy acetilcsoprt — pirrolidinnel reagáltatunk, adott esetben p-toluolszulfonsav jelenlétében, oldószerben, mint toluolban.
Az így kapott (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű alfa-brómozott ketonnal - ahol
Rj és R2 jelentése a fenti— reagáltatjuk hidegen és oldószerben, mint benzolban vagy acetonitrilben.
Ezután a kapott (V) általános képletű vegyületet tömény sósavas közegben vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében, visszafolyatási hőmérsékleten ciklizáljuk. Ilyen módon (VI) általános képletű furopiridint kapunk, amely — ha R4 benzilcsoportot jelent — ugyancsak az (I) általános képlettel írható le.
E vegyület védőcsoportját azután eltávolítjuk, és pedig katalitikus hidrogénezéssel, ha R4 benzilcsoportot jelent, vagy savval vagy erős bázissal, ha R4 acetil- vagy benzoilcsoportot jelent. Sav esetében a védőcsoport eltávolító és ciklizáló hatás egy műveletben valósul meg.
Az alábbi példák néhány találmány szerinti vegyület előállítását mutatják be.
A mikroelemzés és az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrum alátámasztja a kapott vegyületek szerkezetét.
1. példa
2-/2-Naftity-5-benzil-4.5,6,7-tetrahidrofuro(3,2-c) piridin
a) l-Benzil-4-/1 -pirrolidinil/-l ,2,3,6-tetrahidropiridin
DeanStark készülékkel, hűtővel, CaCl2-os csővel, mágneses keverővei ellátott 1000 ml-es lombikba olajfürdőn való melegítés közben bemérünk 101 g (0,53 mól) l-benzil-4-piperidinont, 200 ml toluolt, 56,9 g (0,8 mól) pirrolidint és 30 mg p-toluolszulfonsavat.
A keveréket visszafolyatás közben mintegy 5 órán át forraljuk, a képződött víz teljes lepárlódásáig. Ezután a keveréket jeges fürdőben lehűtjük és az oldószert lepároljuk. A visszamaradt 131 g narancsszínű olajat a következőkben a kapott formában használjuk.
b) 1 BenziI-3-(/2-naftil/-karbonil-metil)-4-piperidinon
Izobár lombikkal, CaCl2-os csővel és mágneses keverővei ellátott 250 ml-es Erlenmeyer-lombikba bemérünk 13 g (53,5 millimól) fentebb kapott olajat, 65 ml benzolt és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük. Utána lassan 70 ml benzolban oldott 12,45 g (0,05 mól)o2-bróm-l-/2-naftil/-etanolt adunk hozzá. 30 percig 0uC-on keveijük, majd a keveréket környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és éjszakán állni hagyjuk.
Az olajos terméket 200 ml víz és 400 ml etil-acetSt keverékébe öntjük, az oldhatatlan frakciót szűréssel elkülönítjük, a szürlet szerves fázisát elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt 15,29 g barna olajat a következőkben a kapott formában használjuk,
c) 2-/2-Naftil/ 5 benzil-4,5,6,7-tetrahidrofuro(3,2-c)-piridin.
Hűtővel és mágneses keverővei felszerelt 1000 ml-es lombikba olajfürdőn való melegítés közben bemérünk 15,2 g (42,5 millimól) fentebb kapott olajat és 150 ml tömény (37%) sósavoldatot. A keveréket visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, lehűlni hagyjuk, a barna kristályokat szűréssel elválasztjuk és vízzel mossuk. A bázist szilikagél-kromatografálással tisztítjuk metilén-klorid/etil-acetát 98 : 2 elegyet használva és etanolban átkristályositjuk. 2,92 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 140— 142°C.
2. példa
2-Fenil 3 metil-5-benzil-4,5,6,7-tetrahidrofuro(3,2-c)-piridin és hidrokloridja
a) 1 -Benzil-3-/1 -benzoil-e til/-4-piperidinon
Az lb) példában leírt készülékbe bemérünk 13 g (53,5 millimól) 1-benzil-4-/1-pirrolidinU/-l,2,3,6-tetrahidropiridint (előállítva az la) példa szerint) és 65 ml benzolt, és a keveréket jeges fürdőben 0°C-ra lehűtjük Lassan hozzáadunk 50 ml benzolban oldott 12^5 g (52,8 millimól) 2-bróm-l-fenil-l-propánom 0üC-on 30 percig keveijük, majd a keveréket környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, lassan 50°C-ra melegítjük, majd 1 óra múlva lehűtjük.
Hozzáadunk 100 ml vizet, 50 ml etil-acetátot, keverjük a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A visszamaradt 20,4 g barna olajat a következőkben a kapott formában használjuk.
b) 2-Fenil-3 metil-5-benzíl-4,5,6,7-tetrahidrofuro-(3 2-c)piridin
Hűtővel, mágneses keverővei és olajfürdő-melegítéssel ellátott 500 ml-es lombikba bemérünk 20,4 g fentebb kapott nem tisztított olajat és 200 ml tömény sósavoldatot (37%) és visszafolyatás közben
1,5 óráig forraljuk.
Éjszakán át környezeti hőmérsékleten tartjuk, majd a keveréket jeges vízre öntjük pH >7-ig szalmiákszeszt, majd etil-acetátot adunk hozzá, és a gumiszerű szilárd anyag teljes feloldódásáig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk mossuk, szárítjuk és bepároljuk, A visszamaradt 13,5 g barna olajat szilikagéloszlopon kromatografáljuk, melilén-klorid-eluenst használva.
Végül mintegy 65°C-on olvadó 2,6 g narancsszínű kristályokat kapunk.
A hidrokloridsó előállítása céljából a kristályokat éterben oldjuk, és jeges fürdőt alkalmazva sósavas étert adunk hozzá. A képződött kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk és etanolban átkristályosítjuk. Op. = 235-237°C.
3. példa
2-/2-Naftil/-4,5,6,7-tetrahidro(3,2-c)piridin és maleátsója
a) l-Acetil-4-/l-pirrolidinil/-l 2,3,6-tetrahidropiridin
Az la) példában leírt berendezésbe bemérünk
98,7 g (0,7 mól) 1-acetil-4-piperidinont, 200 ml toluolt, 75 2 g (1 06 mól) pirrolidint és 30 mg p-toluol-szulfonsavat. A keveréket 2,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, a képződő víz eltávolítása mellett,
Éjszakán át környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk, az oldószert lepároljuk és a kapott 136,8 g barna olajos kristályokat a következőkben tisztítás nélkül használjuk.
b) 1 -Acetil-3-(/2-naftil/-karbonil-metil)-4-piperidinon
Az lb) példában leírt készülékbe bemérünk 10,4 g (53.5 millimól) fentebb kapott barna kristályt és 65 ml benzolt, és a keveréket jeges fürdőbe lehűtjük. Ezután lassan 70 ml benzolban oldott 12,4 g (0,05 mól) 2-bróm-l-/2-naftil/-etanont adunk hozzá. 30 percig 0°C-on keverjük, majd környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 200 ml víz és 400 ml etil-acetát keverékébe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 13 g narancsszínű anyag marad vissza, melyet a kapott formában használunk.
c) 2-/2-NaftiI/-5-acetil-4 5,6,7-tetrahidrofuro(3,2- -c)piridin.
Az le) példában leírt készülékbe bemérünk 11,4 g (37 millimól) fentebb kapott terméket, majd 115 ml 37%-os sósavoldatot. A keveréket visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, éjszakán át állni hagyjuk, majd jeges fürdőben 20%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá pH > 7 eléréséig, végül 500 ml etil-acetátot adunk az elegyhez. A termék feloldódása után a szerves fázist elválasztjuk, mossuk szárítjuk és az oldószert lepároljuk.
8,4 g olaj és barna kristályok keveréke marad vissza melyet szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítunk metilén-klorid/metanol 98; 2 eluenst használva. Végül 2,9 g barna kristályt izolálunk, melyeket a továbbiak során a kapott formában használunk.
d) 2-/2-Naftil/-4,5,6,7-tetrahidrofurán(3,2-c)piridin ésmaleátja.
A fentebb használt berendezésbe bemérünk 2,9 g (0,01 mól) fentebb kapott kristályt, 150 ml etanolt és 300 ml 5n nátronlúgoldatot. A keveréket 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni.
A keveréket jeges vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist átszűrjük mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A visszamaradt 1,92 g barna kristályokból mclátot állítunk elő, 1,92 g kristályt 50 ml etil-acetátban oldunk és lassan 40 ml etilacetátban oldott 0,98 g maleinsavat adunk hozzá. A képződött, 1,82 g kristályos anyagot szűréssel izoláljuk és 80 ml etanolból átkristályosítjuk. 0,55 g fehér kristályos anyagot kapunk. Op = 190—192°C (bomlás).
4. példa
2-/4-Metil-fenil/-4,5,6,7-tetrahidrofuro(3,2-c)-piridin és hidrokloridja
a) l-Acetil-3-/4-metil-benzoil-metil/-4-piperidinon
Izobár lombikkal, CaCU-os csővel és mágneses keverővei felszerelt 500 nil-es lombikba bemérünk 20 g (0,103 mól) l-acetil-4-/l-pirrolidinil/-l,2,3,6-tetrahidropiridint (előállítva a 3a) példa szerint), 100 ml benzolt és lassan hozzáadunk 100 ml benzolban oldott 20 g (93,7 millimól) 2-bróm-l-/4-metil-fenil/-etanont.
A keveréket éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 100 ml vizet és 150 ml etil-acetátot, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk, A visszamaradt 21,5 g barna olajat szilikagélen kromatografáljuk metilén-klorid/ etil-acetát 95: 5 eluenst használva.
Az izolált két termék közül az egyik 3,5-bisz/4-metil-benzoil-metil/-l-acetil-4-piperidinon, a másik pedig 8,1 g narancsszínű olaj alakjában levő cím szerinti vegyület, melyet a továbbiakban a kapott formában használunk.
b) 2-/4-Metil-fenil/-4 5 6 7-tetrahidrofuro(3,2-c)-piridin és hidrokloridja
Az le) példában leírt berendezésbe bemérünk 8 g (29,3 millimól) fentebb kapott olajat és 60 ml 37%-os sósavoldatot A keveréket 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk, jeges fürdőben lehűtjük, vízzel majd etanollal mossuk és megszárítjuk.
A visszamaradt 1.5 g okkerszínű kristályos anyagot állati szénnel való kezelés után etanolból átkristályosítjuk, 0,55 g cím szerinti terméket kapunk. Op = 289—290°C (bomlás) példa
2-/4-Metil-fenil/-3-metil-5-benzil-4,5,6,7-tetrahidrofuro(3,2-c)piridin és hidrokloridja
a) l-Benzil-(l -/4-metil-benzoiV-etil)^t-piperidinon
Izobár lombikkal, CaCl2-os Csővel, mágneses keverővei ellátott 1000 ml-es lombikba bemérünk 53,3 g (0,22 mól) l-benzil-4-/l-pirrolidinil/-l,2,3,6,-tetrahidropiridint (előállítva az la) példa szerint, 200 ml benzolt, és lassan hozzáadunk 100 ml benzolban oldott 45,5 g (0,2 mól) 2-bróm-l-/4-metil-fenil/-l-propanont órai keverés után az oldószert lepároljuk, a maradékot 200 ml vízben és 200 ml etil-acetátban felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt 81 g barna olajat a következőkben a kapott formában használjuk.
b) 2-/4 Metil-fenil/-3-metil-5-benzil-4,5,6 7-tetrahidrofuro(3,2-c)piridin és hidrokloridja.
Hűtővel mágneses keverővei és olajfürdő-melegítéssel ellátott 1000 ml-es lombikba bemérünk 81 g (0,2 mól) fentebb kapott olajat és 500 ml 37%-os sósavoldatot. A keveréket visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, lehűtjük, a vizes fázist elválasztjuk és a gumiszerű csapadékot vízzel, szalmiákszesszel és etil-acetáttal felvesszük. Oldódásig keveijük, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
A visszamaradt 33 g olajos kristályokat szilikagéloszlopon tisztítjuk metilén-kloriddal eluálva, 9,1 g Sárga kristályos anyagot kapunk, melyből a fentiek szerint hidrokloridsót állítunk elő. Az utóbbit izopropil-alkoholban átkristályosítjuk 7,6 g cím szerinti terméket kapunk, op. 232—234°C.
példa
2-/4-Metil-fenil/-3-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro(3,2-c)piridin és hidrokloridja
500 ml-es Parr-palackba bemérünk 3 g (9 millimól) 2-/4-metil-fenil/-3-metil-5-benzil-4,5,6,7-tetráfu3rofuro(3 2-c)piridint (szabad bázis, előállítva az 5b) példa szerint), 40 ml ecetsavat, 40 ml vizet és 0 3 g 5% Pd/C katalizátort. Mintegy 0,35 MPa nyomáson 1,5 óráig 50 C-on melegítjük.
A katalizátort leszűijük, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot felvesszük 100 ml vízben, pH
7-ig szalmiákszeszt adunk hozzá, majd 100 ml etil-acetátot adunk az elegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
A visszamaradt fehér kristályokból a fentebb leírtak szerint 2,11 g hidrokloridsót állítunk elő, melynek olvadáspontja 252—254°C.
7. példa
2-/4-Klór-fenil/-4 5,6,7-tetrahidrofuro-(3,2-c)piridin és hidrokloridja
a) l'Benzoil-4-/1 -pirroli din ί 1 /-1,2,3,6-tetrahidropiridin
Dean Stark készülékkel, hűtővel, CaCl2-csővel, mágneses keverővei és olajfürdó'-melegítéssel ellátott 1000 ml-es lombikba bemérünk 94,7 g (0,466 mól) l-benzoil-4-píperidinont, 200 ml toluolt és
52,5 g (0,74 mól) pirrolidint. A víz eltávólításáig visszafolyatás közben forraljuk (körülbelül 3 óra). A keveréket lehűlni hagyjuk és bepároljuk. 123,2 g narancsszínű olaj marad vissza.
b) l-Benzoil-3-(/4-klór-fenil/-karbonil-metil)-4-piperidínon.
Izobár lombikkal, CaC12-csővel és mágneses keverővei ellátott 2 literes lombikba bemérünk 64,1 g (0,25 mól) fentebb kapott olajat és 250 ml benzolt, és a keveréket jeges fürdőben lehűtjük. Nagyon lassan hozzáadjuk 55,5 g (0,238 mól) 1-/4-klór-feni!/-2-bróm-l-etanon 200 ml benzollal készült oldatát, 2 óráig 0°C-on keverjük, majd a keverést környezeti hőmérsékleten 1 óráig folytatjuk.
A keveréket bepároljuk, a maradékot felvesszük 200 ml vízzel és 400 ml etil-acetáttal, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk diklór-metán/ etil-acetát 95 : 5 elunest használva 21,4 g narancsszínű olajat kapunk.
c) 2-/4-Klór-fenil/-5-benzoil-4,5,6,7-tetrahidrofuro-(3 2-c)piridinDean Stark készülékkel, hűtővel, CaCl2-csővel, mágneses keverővei és olajfürdő-melegítéssel ellátott 500 ml lombikba bemérünk 10-5 g (29 millimól) fentebb kapott olajat, 150 ml toluolt és 5 g p-toluolszulfonsavat.
A képződő vizet eltávolítva 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket lehűtjük és bepároljuk. A visszamaradt fekete olajat felvesszük 100 ml vízzel a keveréket ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjtik és 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
A 9,45 g barna maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, diklór-metán/etil-acetát 95 : 5 oldószereleggyel eluálva.
A kapott 4,3 g sárga kristályos anyagot izopropil-alkoholban átkristályosítjuk. 347 g fehér kristályos anyagot kapunk, mely 156-158°C-on olvad meg.
d) 2-/4-Klór-fenÍl/-4,5,6,7-tetrahidrofuro(3,2-c)piridin és hidrokloridja.
Hűtővel mágneses keverővei és olajfürdő-melegítéssel ellátott 1000 ml-es lombikba bemérünk 3,4 g (0,01 mól) fenti kristályt, 150 ml etanolt és 300 ml 5n nátronlúgoldatot. A keveréket visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk és éjszakán át környezeti hőmérsékleten tartjuk. Két fázis keletkezik.
liter vizet adunk a keverékhez, ami kristályosodáshoz vezet. A kristályokat leszűrjük, felvesszük 200 ml etil-acetátban és 100 ml vízben, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Okkerszínű kristályok maradnak vissza. 2,3 g kristályt 50 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot lehűtjük 0°C-ra é^ lassan hozzáadunk 15 ml sósavas étert. 30 percig 0 C-on állni hagyjuk, majd a kristályokat leszűrjük etil-acetáttal mossuk megszárítjuk és 120 ml etanolban átkristályosítjuk. Op = 299—300°C.
8. példa
2-/4.Bróm-fenil/-4,5,6,7-tetrahidrofuro(3,2-c)-piridin és hidrokloridja
a) 1 -Ace til-4 /1 -pirrolidinil/-1,2,3,6-tetrahidropiridin
Dean-Stark készülékkel, hűtővel, CaCl2-csővel, mágneses keverővei és olajfürdő-melegítéssel ellátott 1000 ml-es lombikba bemérünk 85,5 g (0,606 mól) l-acetil-4-pjperidinont, 800 ml toluolt és 64,65 g (1,10 mól) pirrolidint. Visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk a képződött víz eltávolítása mellett, majd éjszakán át környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk, és az oldószert lepároljuk. 121,5 g narancsszínű olaj marad vissza. 1
b) 1 -Acetil-3 (/4 bróm-fenil/-karbonil-metil)-4-piperidinon
Izobár lombikkal, CaCl2-csővel és mágneses keverővei ellátott 1000 ml-es lombikba bemérünk 38,85 g (0,2 mól) fenti olajat és 100 ml vízmentes acetonitrilt.
Az elegyet 0°C-ra lehűtjük, jégen át, 51,4 g (0,185 mól l-(2-bróm-2-/4-bróm-fenil/-etanon 350 ml vízmentes acetonitrillel készített és lehűtött oldatát adjuk hozzá lassan.
Az oldhatatlan frakciót leszűijük, a szűrletet bepároljuk a maradékot felvesszük 200 ml etil-acetáttal és 200 ml vízzel, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
A visszamaradt 50,3 g barna olajat szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán/etil-acetát 95 : 5 eleggyel eluálva 24.8 g narancsszínű olajat kapunk.
c) 2-/4-Bróm-fenil/-5-acetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro-(3 2-c)piridin.
Dean Stark készülékkel, hűtővel, CaCl2-csővel, mágneses keverővei és olajfürdő-melegítéssel ellátott 500 ml-es lombikba bemérünk 24,8 g (0,073 mól) fenti olajat 200 ml toluolt és 13,95 g p-toluolszulfonsavat, és a vizet eltávolítva 2,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket környezeti hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd jeges fürdőben lehűtjük. A képződött kristályokat szűréssel izoláljuk.
192 365
A kristályokat felvesszük 100 ml vízzel és 800 ml etil-acetáttal az oldhatatlan részt elválasztjuk, a szerves fázist szeparáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és be- 5 pároljuk. Etanolból átkristályosítva 7Ό4 g fehér kristályos anyagot kapunk op = 194-196°C.
d) 2-/4 Bróm-fenil/-4,5,6,7-tetrahidrofuro(3,2-c)piridin és hidrokloridja.
Hűtővel, mágneses keverővei és olajfürdő-melegí- .. téssel ellátott 1000 ml-es lombikba bemérünk 11,26 g (35 millimól) fenti kristályt, 150 ml etanolt és 300 ml 5n nátronlúgoldatot.
Lassan visszafolyásig melegítjük, lehűtjük és 1,5 óra múlva a keveréket jeges fürdő segítségével hűtjük. A képződött kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk., szárítjuk bepároljuk és a 7,88 g maradékot 95 : 5 diklór-metán/metanol eleggyel kromatografáljuk.
Az így kapott bázis 3 g-ját 50 ml etil-acetátban oldjuk, és hozzáadunk 25 ml sósavas étert. A képződött kristályokat leszivatjuk, etil-acetáttal mossuk és etanolban átkristályositjuk, 2,18 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 270 -272°C.
A következő táblázat különböző találmány szerinti vegyületek szerkezetét és olvadáspontját mutatja.
Táblázat
I általános képlet
Vegyület Példa Rí Rj Ra Só/bázis Olvadáspont (°C)
1 1 2-naftil H -CH2C6HS 00* 140-142
2 4-CH3O-C6H, H -CHjCoH, 10* 255-257
3 2 c6hs -CH, -CH2C6H5 10 235-237
4 4-Br-C6H4 H -ch2c6h5 10 271-272
5 3 2-naftil - H H 14* 190-192 (b)
6 4-CH3-C6H4 H -CH2C6H, 10 278-280
7 2-CH3-C6H4 H -ch2c6h5 10 258-259
8 4 4-CH3-C6H* H Η 10 289-290 (b)
9 2-CH3-C6H* H Η 10 244-246
10 4-CI-C6H* - H -CH2C6Hs 10 265—267
11 3-CH3-C6H4 H Η 10* 272-275
12 5 4-CH3-C6H4 -ch3 -CH2C6Hs 10 232-234
13 6 4-CH3-C6H4 -ch3 Η 10 252-254
14 . 2-F.CíH, H H 10 282-284
15 3-CF3-C6H* H H 10 270-272
16 4-C2Hs-C6H4 H H 10 282-282
17 S-CjHs-CeH* H H 10 264-266
18 7 4-Cl-C«H4 H H 10 299—300
19 2-C1-C.H4 H H 10 265-267
192 365
Táblázat
I általános képlet
Vegyület Példa r2 r3
Só/bázis Olvadáspont (°C) rCHjO-CJL,
4-Br-C6H4
268-269
270-272
Só vagy bázis: 00 bázis
10* hidroklorid 14 maleát (b): bomlás
A találmány szerinti vegyületekkel számos farmakológiai próbát hajtottunk végre, melyek terápiás hatékonyságukat igazolják.
Toxicitás
A heveny mérgezőképességet CDL törzsű egereken határoztuk meg grafikus eljárással.
A legtöbb vegyület LD5Ű értéke (a halálos dózis 50%-a) nagyobb 1000 mg/kg-nál, intraperitoneálisan adva és 10 és 2>1000 mg/kg között változik orális alkalmazás esetén.
Depresszióellenes hatás
Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek hatását 3H-triptaminnak a patkány teljes kortexéhez (agykéreg) való kötődésére.
150 -200 g-os hím Sprague-Dawley patkányokat használtunk. A nyakcsigolya diszlokációja után kimetszettük az állatok agyát és a kortexet jéggel lehűtött tenyésztő edényen szétvágtuk.
A szövetet 50 ml pufferelegyben (50 mM Ttjsz(trisz/hidroxi-metil/-amino-mefán)| pH = 7,0, 25UC, 5 mM aszkorbinsav és 230 °M pargilin) homogenizáltuk PolytroiA homogenizáló készülékben (15 sec a 6 os sebességi fokozaton), és 10 percig 4°C-on 48000 x g gyorsulással centrifugáltuk.
Az üledéket 50 ml pufferrel hígítottuk, ismét centrifugáltuk majd az üledéket 19 ml pufferben stuszpendáltuk. _____
A membránszuszpenzió alivot részét (150 fd 03 mg fehérje) 60 percig 0°C-on 3H-triptaminnal (fajlagos aktivitás 146 . 1012 Bq/millimól (39,5 Ci/millimól/) ínkubáltuk 1 ml végtérfogatban, frissen előállított puffért használva.
Inkubálás után az anyagot Whatman GF/B üvegrostszűrőn gyorsan átszűrtük a szűrőket 3x4 ml pufferrel mostuk megszárítottuk és radioaktivitásukat folyadékszcintillációs készülékben lemértük.
A membránokhoz való specifikus kötődést a 10 μΜ jelzetlen triptaminnal és anélkül mért radioaktivitás különbsége adja meg.
A vizsgálandó vegyületek kiszorító hatásának vizsgálatánál a 3H-triptamin koncentrációja 3,3 nM, és a vizsgálandó vegyületek különböző koncentrációit használva grafikusan meghatároztuk az IC50 koncentrációt, azaz a vizsgált vegyület azon koncentrációját, amely 50%-kal gátolja a 3H-triptamin specifikus kötődését.
A találmány szerinti vegyületek ICS0 koncentrációja többnyire 0 5 μΜ volt, és egyes vegy öleteknél kisebb 0 05 μΜ-nál.
Ugyancsak megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek hatását a patkány teljes kortexéhez való 3H-impramin kötődésre.
2Q A szövetet a következőképpen preparáltuk:
a) Homogenizálás 50 térfogat (per gramm szövet) inkubáló pufferben, majd centrifugálás -10 percig 2000 ford/min sebességgel.
b) A centrifugálás után kapott üledéken megismételjük a fenti műveletet.
c) A végső üledéket felvettük 33 térfogat (per gramm szövet) inkubáló pufferben (30 mg szövet per ml szuszpenzió).
Az inkubáló puffer literenként 120 millimól nátrium-kloridot 50 millimól Tris^t és 5 millimól kálium-kloridot tartalmazott, és 0 C-on pH-ja 7,4 volt A teljes kötődés meghatározása céljából minden inkubációs csőbe bemértünk.
100 Ml kortexmembrán szuszpenziót (30 mg per ml)
150 μ 1 puffért és 50 μΐ 3H-imipramint.
A nem-specifikus kötődés meghatározásához minden csőbe bemértünk
100 μ I kortex-mem brán t (30 mg per ml),
140 μ 1 puffért, , μ 1 dezipramint (30 104 mól per liter) és gQ 50 μΐ 3H-imipramint.
A vizsgálandó vegyületek általi kiszorítás vizsgálatához a 3H-imipramiri_kpncentrációja 2,5 nM és a hatóanyagoké 0-100 μΜ volt.
Az inkubálást 0 Con végeztük. A találmány szerinti vegyületek aktivitásának értékelése céljából a 3H-imipramin specifikus kötődésének gátlást %-át a kiszorító hatóanyag koncentrációjának függvényében ábrázoltuk. Az IC50 az a kiszorító hatóanyagkoncentráció amely 50%-kal gátolja a 3 H-imipramin kötődését (grafikus meghatározás) 2,5 nM 3H-imipraminkoncen trációnál.
θθ A találmány szerinti vegyületek ICSO értéke leg-61 többször 1 μΜ nagyságrendű volt és közülük egyeseknél lement egészen ¢012 μΜ-ig.
A találmány szerinti vegyületeknek a noradrenalin és szerotonin-felvételt gátló képességét is megvizsgáltuk patkány hiptalanmuszából származó, nem tisztított szinaptoszóma preparátumban, Ross S. B. és Rényi A. L. eljárása szerint (Acta Pharmacol. Toxicol 36 382-394/1975/).
Mindegyik inkubációs keverék 0,1 nanomól 3H-noradrenalint, 0(l nanomól * 4C-szerotonint, 100 μΐ nem tisztított szinaptoszóma-preparátumot (ez megfelel 10 mg kiindulási agyszövetnek), vizsgálandó vegyületet és 1,8 ml Krebs-Hanseleit puffért (pH 7,4 1,25 mikromól nialamid, 114 mikromól aszkorbinsav, 59,5 mikromól EDTA-Na2 és 1111 mikromól glükóz per 100 ml puffer) tartalmazott. A felvétel folyamatát a jelzett aminok hozzáadásával indítottuk meg, és az inkubálást 5 percig folytattuk 37°C-on tartott centrifugacsövekben. A reakció leállítása céljából az inkubációs elegyet 0,45 μιη (ref HAWP 02500) pórusméretíí „Millipore MF” szűrőn (cellulóz-észterek keveréke) átszűrtük, majd
2,5 ml fiziológiás konyhasóoldattal átöblítettük. Ezután a szinaptoszómákat visszatartó száraz szűrőket szcintillációs küvettákba helyeztük és 10 ml szcintillációs folyadékot adtunk hozzájuk (Aquasol-NEN). 2 órán át állni hagytuk őket. Ezalatt a szűrők anyaga feloldódott majd a radioaktivitást lemértük.
A tényleges felvételt úgy kaptuk meg, hogy levontuk az azonos körülmények között, de jég között végbement passzív felvételt. A felvétel gátlását a tényleges felvétel %-ában határoztuk meg a vizsgálandó vegyülettel és anélkül, ugyanabban a próbában. Az IC50 koncentrációt, azaz az 50% gátlást kiváltó koncentrációt (μΜ-ban) szemilogaritmusos görbe alapján határoztuk meg, ahol a választ a koncentráció függvényében határoztuk.
A találmány szerinti vegyületek IC50 koncentrációja 0 15—1 68 μΜ noradrenalin esetében, és 0,058
12wM szerotonin esetében.
A találmány szerinti vegyületeknek az L-5-hidroxi-triptofánnal (L-5-HTP) kiváltott fejrángásokat ( ,head twitches”) potencirozó hatását is megvizsgáltuk egéren. Az egerek (hím CDI, Charles River, Francé testsúly 18-22 g) szubkután a vizsgálandó vegyületek növekvő dózisait, vagy oldószert kaptak, egyidejűleg az. L-5-HTP 125 mg/kg dózisával. Az L-5 HTP injekciója után 30 perc múlva minden egérnél 1 percen át megállapítottuk a fejrángások számát, Mindegyik kezelésnél kiszámítottuk a fejrángások átlagát, valamint a kontroll csoporthoz viszonyított változás %-át.
A dózis/hatás görbe alapján meghatároztuk az AD] 00 értéket (100% aktív dózis, vagy a rángások átlagos számát 10%-kal fokozó dózis), Miller és Tainter (1944) grafikus módszerével.
A vegyületek AD1Oo értéke ip. úton 1-30 mg/kg.
ís?mia(helyi vértelenség) elleni hatás
A találmány szerinti vegyületekkel elvégezzük a teljes agyi isémia próbáját is. Az isémiát a szívműködés leállása okozza, melyet MgCl2 gyors, intravénás injekcióval idézünk elő. E próbában minden egérnél meghatározzuk a , túlélési időt” vagyis a magnézium-klorid injekció beadásának pillanata és az utolsó megfigyelhető légzőmozgás közötti időtartamot. Ezen utolsó mozgást a központi idegrendszer működése végső jelének tekintjük. A légzés megszűnése a magnézium-klorid injekció után mintegy 19 másodperc múlva következik be.
HM egerek (Charles River CDI) 10-es csoportjait vizsgáltuk. Az egereket a kísérlet előtt ad libitum tápláltuk és itattuk. A túlélési időt a találmány szerinti vegyületek intraperitoneális beadása után 10 perc múlva mértük. Az eredményeket a kezelt 10-es egércsoport és a folyékony vívó'anyagot kapott 10-es egércsoport (kontroll) túlélési idejének különbségeként adtuk meg. A túlélési idők változásának és a vegyület dózisának összefüggését szemiligaritinusos görbe alapján grafikusan határoztuk meg.
E görbe alapján kiszámítható a 3 másodperces hatásos dózis („ED3”) vagyis az a dózis (mg per kg-ban), amely 3 másodperccel meghosszabbítja a túlélési időt a 10 egérből álló kezeletlen kontroll csoporthoz viszonyítva. A túlélési idő 3 másodperces meghosszabbodása statisztikusan is szignifikáns és reprodukálható. A találmány szerinti vegyületek „ED3” értéke 10 60 mg/kg intraperitoneális adás esetén
Végül a találmány szerinti vegyületeken elvégeztük a hipobár anoxia (alacsony nyomás okozta oxigénhiány) próbáját is.
CDI törzsű egereket oxigénszegény atmoszférában tartottunk amelyet részleges vákuumai hoztunk létre (2,53.104 Pa nyomás, amely 5,25% oxigéntartalomnak felel meg). Feljegyeztük az állatok túlélési idejét. A túlélési időt meghosszabbítják azok a szerek amelyek a szövetek, különösen az agy oxigénellátását fokozni képesek. A vizsgált vegyületeket többszöri dózisban intraperitoneálisan alkalmaztuk. 10 perccel a próba előtt. Kiszámítottuk a kezelt állatok túlélési idejének a kontroll állatokéhoz viszonyított %-os meghosszabbodását.
Az átlagos aktív adagot (ADM). amely a túlélési időt 100%-kal növeli, grafikusan határoztuk meg. Néhány találmány szerinti vegyület ADM értéke 1030 mg/kg volt intraperitoneális alkalmazás esetén.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálata azt mutatja, hogy an tidepresszív és antiisémiás hatással rendelkeznek, és a gyógyászatban kóros éberség kezelésére, különösen az agyi erek károsodásának és a geriátriában az agyi érelmeszesedésnek tulajdonítható magatartásbeli zavarok, valamint koponyasérülések okozta emlékezetkihagyások, metaboli· kus agybetegségek és depressziós állapotok kezelésére használhatók.
A találmány körébe ezért beletartoznak mindazok a gyógyszerkészítmények, melyek hatóanyagaként a találmány szerinti vegyületek és/vagy sóik hatásos mennyiségét tartalmazzák, az alkalmazásukhoz, különösen orális vagy parenterális alkalmazáshoz megfelelő segédanyagokkal együtt.
A vegyületek orális vagy parenterális úton alkalmazhatók. A napi dózis parenterális alkalmazáskor 1-100 mg és orális alkalmazáskor 5-500 mg lehet.

Claims (4)

1 Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol R, jelentése fenil-, halogén-fenil-, metil-fenil-, etil-fenil-, metoxi-fenil-, trifluormetil-fenil- vagy naftilcsoport,
192 365
R2 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport _ és savakkal képezett gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik előállítására, azon vegyületek kivételével, melyeknek képletében R( jelentése fenil- vagy 4-fluor-fenilcsoport,
Rj jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, azzal jeli em e z_y e, hogy egy (H) általános képletű 4-oxo-piperidint — ahol
R4 jelentése benzil-, benzoil-, vagy acetilcsoport pirrolidinnel reagáltatunk és így (III) általános képletű vegyületet kapunk amelyet egy a-brómozott, (IV) általános képletű ketonnal - ahol
Rj és Rj jelentése a fent
Rj és Rj jelentése a fenti — reagáltatunk majd egy kapott (V) általános képletű vegyületet ciklizálunk és egy (VI) általános képletű vegyületet ha R4 jelentése benzoil- vagy acetilcsoport, savval vagy erős bázissal reagáltatunk, vagy ha R4 jelentése benzilcsoport, kívánt esetben katalitikusán hidrogénezünk és kívánt esetben egy bármely módon kapott (I) általános képletű vegyületet sójává fllnVítnnL* (Elsőbbsége: 1985. 09.26.)
2, Eljárás antidepresszív és antiisémiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet - ahol
Rj, Rj, és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos segéd5 anyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1985.09.26.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve hogy egy (II) általános képletű 4-oxo-pi* λ peridint ahol R4 jelentése benzil- vagy acetilcsoport, pirrolidinnel reagáltatunk és így (III) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet egy a-brómozott (VI) általános képletű ketonnal, ahol Rj és Rj jelentése a fenti, reagáltatunk, majd egy kapott (V) általános képletű vegyületet ciklizálunk és egy ka15 pott (VI) általános képletű vegyületet, ha R4 jelentése acetilcsoport savval vagy erős bázissal reagáltatunk vagy ha R4 jelentése benzilcsoport, kívánt esetben katalitikusán hidrogénezünk, és kívánt esetben egy bármely módon kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk.
20 (Elsőbbsége: 1984.09.27.)
4. Eljárás antidepresszív és antiisémiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol' R, Rj és R3 jelentése a 3. igénypontban megadott — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU853694A 1984-09-27 1985-09-26 Process for production of derivatives of furo/3,2-c/ piridin and medical preparatives containing thereof HU192365B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8414842A FR2570701B1 (fr) 1984-09-27 1984-09-27 Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38945A HUT38945A (en) 1986-07-28
HU192365B true HU192365B (en) 1987-05-28

Family

ID=9308136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853694A HU192365B (en) 1984-09-27 1985-09-26 Process for production of derivatives of furo/3,2-c/ piridin and medical preparatives containing thereof

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4661498A (hu)
EP (1) EP0178201B1 (hu)
JP (1) JPS61106577A (hu)
KR (1) KR860002508A (hu)
AT (1) ATE40554T1 (hu)
AU (1) AU573390B2 (hu)
CA (1) CA1291994C (hu)
DE (1) DE3568045D1 (hu)
DK (1) DK158953C (hu)
ES (1) ES8605522A1 (hu)
FI (1) FI82054C (hu)
FR (1) FR2570701B1 (hu)
GR (1) GR852356B (hu)
HU (1) HU192365B (hu)
IL (1) IL76535A0 (hu)
NO (1) NO162821C (hu)
NZ (1) NZ213620A (hu)
PT (1) PT81206B (hu)
ZA (1) ZA857457B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2566775B1 (fr) * 1984-06-27 1986-10-31 Synthelabo Derives de tetrahydro-4,5,6,7 furo ou 1h-pyrrolo(2,3-c)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2619112B1 (fr) * 1987-08-07 1989-11-17 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 benzo(b)furo(2,3-c) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2635977B1 (fr) * 1988-09-07 1992-05-15 Synthelabo Utilisation de derives de tetrahydro-4,5,6,7 furopyridines pour obtenir des medicaments destines au traitement de l'obesite
US5795784A (en) 1996-09-19 1998-08-18 Abbott Laboratories Method of performing a process for determining an item of interest in a sample
US5856194A (en) 1996-09-19 1999-01-05 Abbott Laboratories Method for determination of item of interest in a sample
UA52681C2 (uk) * 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі
UA70334C2 (en) * 1998-10-06 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica N V Jans BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS
CA2355716C (en) * 1998-12-21 2010-05-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzisoxazoles and phenones as .alpha.2-antagonists
DE60028538T2 (de) * 1999-01-19 2007-06-21 Neurosearch A/S Kondensierte heterocyclische verbindungen und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2215948B1 (hu) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
DD210278A5 (de) * 1982-03-05 1984-06-06 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur herstellung neuer basisch substituierter 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c)pyridine

Also Published As

Publication number Publication date
DE3568045D1 (en) 1989-03-09
FI82054C (fi) 1991-01-10
DK158953C (da) 1991-01-14
NZ213620A (en) 1988-01-08
HUT38945A (en) 1986-07-28
ZA857457B (en) 1986-05-28
EP0178201B1 (fr) 1989-02-01
EP0178201A1 (fr) 1986-04-16
CA1291994C (en) 1991-11-12
ES547315A0 (es) 1986-03-16
FR2570701B1 (fr) 1987-05-22
FI853719A0 (fi) 1985-09-26
KR860002508A (ko) 1986-04-26
AU573390B2 (en) 1988-06-09
DK435285D0 (da) 1985-09-26
PT81206A (fr) 1985-10-01
JPS61106577A (ja) 1986-05-24
ATE40554T1 (de) 1989-02-15
FR2570701A1 (fr) 1986-03-28
DK158953B (da) 1990-08-06
GR852356B (hu) 1986-01-28
NO853782L (no) 1986-04-01
NO162821C (no) 1990-02-21
NO162821B (no) 1989-11-13
FI853719L (fi) 1986-03-28
AU4795285A (en) 1986-04-10
IL76535A0 (en) 1986-02-28
US4661498A (en) 1987-04-28
ES8605522A1 (es) 1986-03-16
PT81206B (pt) 1988-01-22
DK435285A (da) 1986-03-28
FI82054B (fi) 1990-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4939720B2 (ja) ４−（２−フェニルチアゾール−５−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造方法および治療用途
CN104995191A (zh) 三环喹啉和喹喔啉衍生物
PL213669B1 (pl) Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny
AU2008302751A1 (en) Fluoro-containing derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use
NO329065B1 (no) Derivater av N-[fenyl(piperidin-2yl)metyl]benzamid og anvendelse av de samme i terapeutika
DE69531476T2 (de) Serotonergische Modulatoren
TW201018467A (en) Novel compounds as calcium channel blockers
US4853391A (en) Pyrido[1,2-a]indoles and their use as cardiovascular
KR20220004174A (ko) GlyT1 억제제의 고체 형태
HU192365B (en) Process for production of derivatives of furo/3,2-c/ piridin and medical preparatives containing thereof
JP5134755B2 (ja) ４−（オキサゾロピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用
SU1093251A3 (ru) Способ получени производных 4 @ -пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
EP0233413B1 (en) 3-(2-aminoethyl)indole and -indoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE60200089T2 (de) Octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AU722147B2 (en) N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics
AU631982B2 (en) 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
EP0537993A1 (en) Nicotinic activity of a series of arecolones and isoarecolones
RU2242464C2 (ru) Производные этансульфонилпиперидина и лекарственное средство на их основе
EP0252643A1 (en) Pyrido[1,2-a]indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them
KR100196969B1 (ko) 축합 디아제피논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
DK3027606T3 (en) Connections to improve cognitive function
HUT58318A (en) Process for producing pirimidinyl derivatives
RU2057754C1 (ru) Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
AU626136B2 (en) THAZ derivatives for enhancement of cerebral function
FR2567886A1 (fr) Derives 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyliques de 1-pyrrolidine-2-ones et leur application psychogeriatrique

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee