CS217948B1 - (6,11-Dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl)inethylaminy - Google Patents
(6,11-Dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl)inethylaminy Download PDFInfo
- Publication number
- CS217948B1 CS217948B1 CS610481A CS610481A CS217948B1 CS 217948 B1 CS217948 B1 CS 217948B1 CS 610481 A CS610481 A CS 610481A CS 610481 A CS610481 A CS 610481A CS 217948 B1 CS217948 B1 CS 217948B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- thiepine
- ethanol
- carbamates
- amines
- Prior art date
Links
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 title claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 12
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 9
- -1 (dimethylamino) amino group Chemical group 0.000 abstract description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical class [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 abstract description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QKPSDEQAFUFFKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1C2=CC=CC=C2CSC2=C1C=CC=C2OC QKPSDEQAFUFFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC=C1S DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003270 anti-cataleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká nových (6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)metylaminů
s primární
(amino), sekundární (metylamino) a
terciární (dimetylamino) aminoskupinou
a jejich derivátů substituovaných v poloze
4 metoxylovou skupinou, jakož i jejich
solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými
nebo organickými kyselinami.
Látky podle vynálezu mají antireserpinovou,
lokálně anestetickou a spasmolytickou
účinnost, takže jsou použitelné jako
léčiva.
Lze je připravit odbouráním příslušných
kyselin 6,1l-dihydrodibenzo/bje/thiepin-l
1 -octových Curtiovou metodou, tj.
převedením na chloridy a azidy kyselin,
jejich přesmykem zahříváním s atanolem na
příslušné karbamáty a potom hydrolýzou
těchto karbamátů (získají se primární aminy)
, redukcí karbamátů hydridem lithnohlinitým
(získají se sekundární aminy) a metylací
primárních aminů formaldehydem
a Ις/selinou mravenčí (získají se terciární
aminy).
Získané báze se převedou na soli
neutralizací kyselinami, s výhodou chlorovodíkem.
Description
(54) (6,11-Dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl)inethylaminy
Vynález se týká nových (6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)metylaminů s primární (amino), sekundární (metylamino) a terciární (dimetylamino) aminoskupinou a jejich derivátů substituovaných v poloze 4 metoxylovou skupinou, jakož i jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
Látky podle vynálezu mají antireserpinovou, lokálně anestetickou a spasmolytickou účinnost, takže jsou použitelné jako léčiva.
Lze je připravit odbouráním příslušných kyselin 6,1l-dihydrodibenzo/bje/thiepin-l 1 -octových Curtiovou metodou, tj. převedením na chloridy a azidy kyselin, jejich přesmykem zahříváním s atanolem na příslušné karbamáty a potom hydrolýzou těchto karbamátů (získají se primární aminy) , redukcí karbamátů hydridem lithnohlinitým (získají se sekundární aminy) a metylací primárních aminů formaldehydem a Ις/selinou mravenčí (získají se terciární aminy).
Získané báze se převedou na soli neutralizací kyselinami, s výhodou chlorovodíkem.
Tento vynález se týká nových (6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)metylamlnů obecná-
2 ve kterém R značí atom vodíku nebo metoxylovou skupinu a R a R jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo metyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
Látky vzorce I a jejich soli mají antireaerpinovou, lokálně anestetickou a spasmolytickou účinnost, takže jsou použitelné jako léčiva v terapii duSevních depresí, dále jako znecitlivující prostředky při menSích chirurgických zákrocích a konečně jako prostředky uvolňující kontrakce hladkých svalů, zejména gastrointestinálního systému. V dalším jsou uvedeny přisluSné farmakologické vlastnosti několika látek podle vynálezu, které byly určeny v testech na pokusných zvířatech nebo na izolovaných orgánech.
11-(Aminometyl)-6,11-dihydrodibenzo/B,e/thiepin byl testován ve formě hydroehloridu. Akutní toxicita na myších při intravenózním podání, LD^q = 20 mg/kg. Látka vykazuje antireserpinový efekt v testu ptosy u myší; dávka 4 mg/kg i. p. statisticky signifikantně antagonizuje reserpinem vyvolávanou ptosu. Látka má dále lokálně anestetický efekt v testu infiltrační anestézie u morčat; v koncentraci 0,1 až 0,5 % vyvolává kompletní anestezii u 50 % zvířat. Látka je účinná táž v testu rohovkové anestézie u králíků; v koncentraci 0,1 až 0,5 % vyvolává kompletní anestézii rohovky králičího oka u 50 % zvířat. Konečně je tato látka též spasmolytikem, protože v koncentracích 1 až 10 jug/ml tlumí kontrakce izolovaného krysího duodena, vyvolávané acetylcholinem nebo baryumchloridem, na 50 %.
11-(Aminometyl)-4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita u myěí při i. v. podání, LD^q = 15 mg/kg. Antireserpinová účinnost se projevuje v testu reserpinové ptosy u myší; účinná inhibiční dávka je 3 mg/kg i. p. Spasmolytický účinek na izolovaném krysím duodenu se projevuje pouze proti baryumchloridovým kontrakcím; účinná koncentrace je 10 ^ug/ml,
11-(Metylaminometyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin byl testován rovněž jako hydrochlorid. Akutní toxicita u myší při orálním podání, LD^q = 67 mg/kg. Látka antagonizuje kataleptickou aktivitu perfenazinu u krys, což naznačuje její thymoleptický charakter, střední účinná dávka ΡΏ^θ = 10 až 30 mg/kg p. o.
4-Metoxy-11-(metylaminometyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin byl testován také jako hydrochlorid. Akutní toxicita u myší, LD^q = 197,7 mg/kg p. o. Látka má mírný antikataleptioký efekt; antagonizuje perfenazinem vyvolanou katalepsii u krys v orální dávce 100 mg/kg.
11-(Dimetylaminometyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita u myší, LD^q = 31,4 mg/kg i. v. Antireserpinový účinek se projevuje v testu reserpinové ptosy u myší; ED = 2,5 mg/kg i. p. Lokálně anestetický účinek v testu infiltrační anestézie u morčat, účinná koncentrace je 0,1 až 0,5 %. Ve stejných koncentracích je látka účinná v testu rohovkové anestézie u králíků. Spasmolytický účinek vůči acetylcholinovým i baryumchloridovým kontrakcím; účinná koncentrace je v obou případech 1 až 1 0 yug/ml.
4-Metoxy-11-(dimetylaminometyl)-ó,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin byl testován ve formě hydroehloridu. Akutní toxicita u myší LD^q = 38,4 mg/kg i. v. Látka má centrálně tlumivé účinky, což se projevuje v testu rotující tyčky u myší; střední účinná dávka vyvolávající ataxii ED^0 = 16,8 mg/kg i. v. Příznakem tlumivého působení je dále vliv na lokomotorickou aktivitu u myší v paprskovém testu; Dávky 10 až 20 mg/kg i. v. snižují výrazné lokomotorickou aktivitu. V dávce 100 ag/kg p. o. antagonizuje látka perfenazinovou katalapsii u více než 50 % krys v pokusu.
Látky vzorce I se získávají z kyselin obecného vzorce IX,
(II) ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, degradací za použití Curtiovy metody. Spočívá to v tom, že kyseliny vzorce II se nejdříve převedou reakcí s thionylchloridem na chloridy, ty reagují s azidem sodným za vzniku příslušných azidů kyselin, které v surovém stavu zahříváním s etanolem poskytují za přesmyku krystalické karbamáty obecného vzorce III,
R
ch2nhcooc2h5 ve kterém R značí opět totéž jako ve vzorci I. Hydrolýzou těchto karbamátů etanolickým 1 2 hydroxidem draselným se získají primární aminy vzorce I, kde R = R = H. Redukcí karbamátů vzorce IXI hydridem lithnohlinitým v éteru se získají sekundární aminy vzorce I, kde ?
R = H a R = CH,. Konečně metylací uvedených primárních aminů formaldehydem a kyselinou J 12 mravenčí se získají terciární aminy vzorce I, kde R = R = CH^. Z výchozích kyselin vzorce II je známá látka s R = Η (V. Valenta a spol., Colleet, Czeeh. Chem. Commun. 44. 2 689, 1979i Pr. pat. 1, 547. 207; Holand, přihl. 67/17. 154 a 68/3.656; NSR pat. '1, 618.112; Chem. Abstr. 70. 68 204, 1969i 84. 180 092, 1976) a je známý též její chlorid (“V. Valenta a spol., citováno). Kyselina vzorce II, kde R = QCH-j, jakož i její chlorid, jsou látky nové a jejich příprava je popsána v příkladu provedení.
Součástí vynálezu jsou soli látek vzorce I s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, které jsou vhodnější než volné báze k farmakologickým testům i k přípravě lékových forem. Zvláště vhodnými solemi byly shledány dobře krystalující hydrochloridy, které jsou ve vodě rozpustné a hodí se k přípravě injekčních i orálních lékových forem.
Identita konečných produktů podle vynálezu, jakož i meziproduktů, popsaných v příkladech provedení, byla zajištěna jednak analyticky, jednak všemi běžnými spektrálními metodami.
Příklady provedení
Příklad 1
-(Aminometyl)-6,11 -dihydrodibenzo/b,e/thiepin
Roztok 14,5 S chloridu kyseliny 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-octové (V. Valenta a spol., citováno) v 70 ml acetonu se přikape během 1 h k míchanému roztoku 4,9 g azidu sodného v 15 ml vody při 15 až 18 °C. Směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, nalije se do 700 g směsi ledu a vody a po 45 minutách míchání se zfiltruje. Získá se 14,8 g surového azidu kyseliny tajícího za rozkladu při 73 až 76 °C. Celé množství azidu se přidá ke 150 ml etanolu a směs se vaří za míchání 3 h pod zpětným chladičem. Potom se oddestiluje 70 ml etanolu, k zbytku se přikape 6,5 ml vody a směs se ponechá přes noc v ledničce. Vykrystaluje 12,7 g (81 %) surového etyl-N-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-ylmetyl)karbamátu, který krystaluje z etanolu a v čistém stavu taje při 122 až 125 °C.
Roztok 9)4 ε předešlého karbamátu a 85 g hydroxidu draselného v 95 ml etanolu se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí 70 ml vody a extrahuje se benzenem. Oddělená benzenová vrstva se protřepe s 200 ml IM-HgSO^, vyloučený pevný sulfát se odfiltruje a přidá se ke kyselé vodné vrstvě filtrátu. Suspenze se zalkalizuje 50 ml 5M-NaOH, uvolněná báze se extrahuje benzenem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 6,2 g (86 %) surové žádané báze s t. t. 102 až 105 °G. Krystalizací ze směsi benzenu a cyklohexanu se získá čistá látka s t. t. 105,5 až 106,5 °C. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi etanolu a éteru se získá hydrochlorid, který krystaluje z etanolu a v čistém stavu taje při 254 až 256 °C za rozkladu.
Příklad 2
-(Aminometyl)-4-metoxy-6,11 -dihydrodibenzo/b,e/thiepin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 3,2 g chloridu kyseliny 4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-1 1-octové v 15 ml acetonu s 0,98 g azidu sodného ve 3 ml vody, čímž se získá 3,1 g surového azidu tajícího při 80 až 81 °C za rozkladu. Tato látka se přesmykuje vařením s 30 ml etanolu a získá se 2,45 g (72 %) etyl-N-(4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-ylmetyl)karbamátu, který krystaluje z etanolu a v čistém stavu taje při 158,5 až 160,5 °C.
Získaný karbamát (2,05 g) se hydrolyzuje pomocí 17 g hydroxidu draselného v 18 ml etanolu podobnš jako v předešlém příkladu a získá se 1,15 g (62 %) žádané báze solvatO.vané polovinou molekuly benzenu, t. t. 67 až 71 °C (benzen). Neutralizací připravený hydrochlorid krystaluje z vodného etanolu a taje při 255 až 257 °C.
Výchozí chlorid kyseliny 4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-octové je látkou novou a získá se např. dále uvedeným postupem.
Roztok 80 g ftalidu v 75,4 g 2-metoxythiofenolu (P. Mauthner, Ber. Deut. Chem. Ges.
39. 1 348, 1906) se zahřeje na 110 °C a během 2 min se za míchání přidá 115 g uhličitanu draselného. Směs se míchá 5 min, potom se vyhřeje na 125 °C a při této teplotě se ponechá po dobu 1 h bez míchání. Po částečném ochlazení se směs zředí 750 ml horké vody, nerozpuštěná látka se odfiltruje a filtrát se při 50 °C okyselí kyselinou solnou. Po ochlazení na 10 °C se surový produkt izoluje filtrací, promyje se vodou a vysuěí ve vakuu. Získá se 128 g (87 %) kyseliny 2-(2-metoxyfenylthiometyl)benzoové tající při 116,5 až 120 °C. Krystalizací vzorku z vodného etanolu se získá čistá substance s t. t. 120 až 122 °C.
Roztok 54,8 g předešlé kyseliny ve 240 ml toluenu se přidá při 100 °C ke kyselině po-, lyfosforečné, připravené z 240 g kysličníku fosforečného a 160 ml 85% kyseliny fosforečné. Směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem 2 h, potom se rozloží 600 g směsi ledu a vody a produkt se extrahuje toluenem. Extrakt se promyje 5% hydroxidem sodným a vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 41,3 g (81 %) 4-metoxydibenzo/b,e/thiepin-11(6H) -onu tajícího při 110 až 117 °C. Krystalizací z etanolu se získá čistá substance 8 t, t. 119,6 až 121 °C.
K míchané suspenzi 137 g předchozího ketonu v 1 650 ml etanolu se při 45 °C pomalu přidá 41 g borohydridu sodného a směs se vaří 4 h pod zpětným chladičem. Etanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, vyloučený produkt se zfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 127 g (92 %) 4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olu, který krystaluje z etanolu a taje při 166 až 167,5 °C.
Suspenze 51,6 g předešlého alkoholu a 60 g ohloridu vápenatého v 1 000 ml tetraohlormetanu se sytí bezvodým chlorovodíkem 1,5 h při teplotě místnosti. Směs se potom zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se krystaluje se směsí 80 ml cyklohexanu a 200 ml petroléteru. Takto se získá 52,0 g (94 %) téměř čistého 11-chlor-4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thie5 217948 plnu tajícího při 98 až 105 °C. čistá látka se získá rekrystalizací ze stejné směsi rozpouštědel, t. t. 102 až 105 °C.
Roztok 33,0 g malonanu etylnatého v 70 ml benzenu se přikape během 40 min k míchané suspenzi 5,1 g 80% hydridu sodného v 560 ml benzenu. Směs se vyhřeje na 60 °C a během 1 h se k ní přikape roztok 47,2 g předeělého ehlorderivátu v 290 ml benzenu. Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem a ponechá se v klidu přes noc při teplotě místnosti. Potom se promyje vodou, vysuSÍ síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml vroucího metanolu a roztok se nechá krystalovat; získá se 49,5 g (72 %) surového dietyl(4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b, e/thiepin-1 1-yl)malonátu tajícího při 95 až 102 °C. čistá látka se získá rekrystalizací z etanolu a taje při 102 až 104 °C.
K roztoku 64,5 g předešlého esteru v 520 ml etanolu se přidá roztok 260 g hydroxidu draselného v 260 ml vody a směs se vaří 6,5 h pod zpětným chladičem. Etanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, roztok se promyje benzenem, zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se okyselí kyselinou solnou. Surový produkt se izoluje filtraoí při 10 °G a krystaluje se z vodného metanolu. Získá se 43,4 g (79 %) kyseliny (4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b, e/thiepin-11-yl)malonové, jejíž další krystalizace z vodného metanolu je někdy spojena se změnou krystalové modifikace a náhlým stoupnutím teploty tání na 182 až 183 °C, po vysušení t. t. 223 až 226 °C.
Směs 23,0 g předešlé malonové kyseliny, 30 ml pyridinu a 2,5 ml piperidinu se vaří 2,5 h pod zpětným chladičem. Potom se nalije do 120 ml 5M-HC1, směs se ochladí ledem na 3 °C, produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se 18,7 g (95 %) surové kyseliny 4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-octové tající při 217 až 220 °C. Krystalizaci z etanolu se získá čistá látka s t. t. 219,6 až 221,5 °C. K suspenzi 30 g předešlé kyseliny ve 150 ml benzenu se přidá roztok 29 g thionylchloridu v 50 ml benzenu, směs se míchá 2,5 h při 60 až 70 °C a vaří 0,5 h pod zpětným chladičem. Potom se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje ze směsi 50 ml benzenu a 40 ml petroléteru. Získá se 28 g (88 %) žádaného chloridu kyseliny 4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-octové, t. t. 108 až 112 °C.
Příklad 3
11-(Metylaminometyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin
Suspenze 4,6 g etyl-N-(6,1 1-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-1 1-yl-metyl)karbamátu (viz příklad 1) v 200 ml éteru se přikape. k míchané suspenzi 3,4 g hydridu lithnohlinitého v 80 ml éteru během 0,5 h a směs se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se rozloží pomalým přidáním směsi 3,5 ml 20% hydroxidu sodného a 12 ml vody, směs se míchá 30 min s 3,5 g uhličitanu draselného a zfiltruje. Odpařením filtrátu se získá 3,4 g (88 %) žádané olejovité báze, která se převede působením chlorovodíku ve směsi etanolu a éteru na hydrochlorid, t. t. 243 až 244 °C (etanol-éter).
Příklad 4
4-Metoxy-l1-(metylaminometyl)-6,1 1-dihydrodibenzo/b,e/thiepin
Etyl-N-(4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-ylmetyl)karbamát (7,55 g) (viz příklad 2) se redukuje podobně jako v předchozím příkladu pomocí 5,0 g hydridu lithnohlinitého v 370 ml éteru a poskytne 5,0 g (80 %) žádané olejovité báze, která se převede na hydrochlorid, tající při 248 až 251 °C (etanol-éter).
Příklad 5
11-(Dimetylami.nometyl)-6,11-dihydrodibenzo/b, e/thiepin
Směs 7,3 g 11-(aminometyl)-6,11-dihydrodibenzo/b, e/thi.epinu (viz příklad 1), 11,6 g kyseliny mravenčí, 17,2 ml 32% formaldehydu a 16 ml vody se míchá 16 h pod zpětným chladičem.
Po ochlazení se směs zalkalizuje 5M-NaOH a extrahuje chloroformem. Odpařením extraktu se získá surová báze, která se rozpustí v 15 ml etanolu a roztok se neutralizuje roztokem chlorovodíku v éteru. Stáním a chlazením se získá 7,2 g (78 %) hydrochloridu tajícího při 216 až 217 QC (etanol).
Příklad 6
4-Metoxy-11-(dimetylaminometyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin
11-(Aminometyl)-4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin (2,7 g) (viz příklad 2) se metyluje podobně jako v předeělém případě vroucí směsí 3,7 g kyseliny mravenčí, 6 ml 30% formaldehydu a 6 ml vody. Žádaná báze krystaluje z etanolu a taje při 124 až 125 °C. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi etanolu a éteru poskytuje hydrochlorid s t. t. 213 až 215 °C (etanol).
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU (6,11-Dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)metylaminy obecného vzorce I,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS610481A CS217948B1 (cs) | 1981-08-14 | 1981-08-14 | (6,11-Dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl)inethylaminy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS610481A CS217948B1 (cs) | 1981-08-14 | 1981-08-14 | (6,11-Dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl)inethylaminy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS217948B1 true CS217948B1 (cs) | 1983-01-28 |
Family
ID=5407302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS610481A CS217948B1 (cs) | 1981-08-14 | 1981-08-14 | (6,11-Dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl)inethylaminy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS217948B1 (cs) |
-
1981
- 1981-08-14 CS CS610481A patent/CS217948B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| SU1597096A3 (ru) | Способ получени производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей | |
| US3337554A (en) | Piperazino and homopiperazino-10-11-dihydrobenzo[b, f]-thiepin | |
| US3557127A (en) | Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same | |
| CS217948B1 (cs) | (6,11-Dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl)inethylaminy | |
| US4404215A (en) | Piperidyl phenyl trifluoroethanols | |
| US3818090A (en) | Novel quinolines in the treatment of pain and inflammation | |
| FI57757C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tioxantenderivat | |
| HU184960B (en) | Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane | |
| US2928835A (en) | New esters | |
| FI70574B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara derivat av 2-((4-kinolinyl)-amino)-5-fluor- bensoesyra | |
| US3178420A (en) | Amino-2-hydroxy-1-propoxy benzal derivatives of fluorene and xanthene | |
| US3855221A (en) | Hydroxyphenyl hydroxyethylaminoalkyl theophyllines | |
| US3062839A (en) | Dihydroxy-tertiary-butylamines | |
| US3678076A (en) | Tetrahydrodibenzothiophenes | |
| US3787436A (en) | 2-(diphenyl amino-alkyl amino)-2-imidazolines | |
| US3931151A (en) | Dibenzo (b,f) azepines | |
| US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates | |
| US4216148A (en) | 4H-Thieno[3,4-b][1,4]benzodiazepines | |
| FI68226B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon | |
| EP0272981B1 (fr) | Dérivés d'acide dibenzo[be]oxepinne-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CS226465B1 (cs) | Deriváty 1-aryl-2-(3,4-dihydroxyfenyl)ethylaminů a jejich soli | |
| US3983124A (en) | Fluorene compounds | |
| CS225571B1 (cs) | 10-(Dimethylaminoalkyl) -10, 11-dihydrodibenzo(b,f) thiepin-10- -karbonitrily a jejich soli | |
| FI64591B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-bensofuryl)-1-pyrrolinderivat |