FI64591B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-bensofuryl)-1-pyrrolinderivat - Google Patents

Description

I.»>—.11 ΓοΊ /44X KUULUTUSJULKAISU r λ c r\ λ B (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT θ45 91 ?5*S C (45) ritcn'li — '·" !"33

Patent ooJ'ii'lnt ' (51) Kv.lk.^nt-CI.3 C 07 D 405/04 SUOH I FI N LAND (21) P»t*«ttlh*kemu* — PatcntaraBknlng 79^002 (22) H*k«mltpllvt — AmSknlngtdaf 27-12.79 (23) Alkupitvi—Glltlghetidag 27-12-79 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt ofTentllg 28.06.8l

Patentti- ja rekisterihallitus /44) NlhtivUulpanon ja kuuLJulkaltun pvm.—

Patent- och registerstyrelsen Ara5k»n utlagd ech utl-skrlft·» publicerad 31-08.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet (71) Laboratoires Jacques Logeais, 71 Avenue du General de Gaulle, 9213Ο Issy-les-Moulineaux, Ranska-Frankrike(FR) (72) Jacques Georges Maillard, Versailles, Jacky Legeai, Palaiseau, Ranska-Frankrike(FR) (74 ) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten U-(2-bentsofu-ryyli )-l-pyrroliinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara k-(2-bensofuryl)-l--pyrrolinderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 4-(2-bentsofuryyli)-1-pyrroliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sydänverisuonisairauksia.

Uusien yhdisteiden kaava on

On ' ^0 L—I m

WkN/Ri ··.

K

jossa ryhmä -N ; on R2' 2 /¾ 64591 1) -N , jossa on vety ja on vety, C^_g-alkyyli, ^ R2 C2_g-alkenyyli, C2_g-alkynyyli, fenyyli, fenyyli-C^_g-alkyyli, mono-, di- tai trimetoksifenyyli-C^_g-alkyyli, C^_g-alkoksi, bentsyylioksi, di-C^_g-alkyyliamino-C^_g-alkyyli, C^_g-hydroksi-alkyyli tai C^_g-alkyylioksikarbonyyli-C1_g-alkyyli/ 2) -N , jossa ja RJJ tarkoittavat C^_g-alkyyliä, p " R2 3) CH2)n/ jossa n on 4 , 5 tai 6, 4) -N 0 tai 5) / \ -N N-CH-.

\_y 3 ^ Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voictäan valmistaa siten, että

Na) akrylaatti, jonka kaava on \J~1 11111 ^ Χ0 SCH=CH-COOC2H5 saatetaan reagoimaan nitrometaanin kanssa voimakkaan emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan nitroesteri, jonka kaava on f>sir“ii ' N:h-ch2cooc2h5 dv) ch2no2 b) saatu nitroesteri pelkistetään hydraamalla katalysaattorin länsäollessa, jolloin saadaan aminoesteri, joka syklisoidaan kuumentamalla pyrrolidin-2-oniksi, jonka kaava on ^ -------.

I ! Il o-']—j ,v» XNH ' *o 64591 c) saatu pyrrolMin-2-ani saatetaan reagoimaan trietyyliokso-niumtetrafluoriboraatin kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan 2-etoksi-pyrroliini, jonka kaava on f "il il i -! \ ------1 I m) «Ä d) saatu 2-etoksi-pyrroliini saatetaan reagoimaan kaavan amiinin kanssa, jonka kaava on HNR^R2 'jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, ja e) haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi.

Suolat voivat tyypillisesti olla sellaisia, jotka on muodostettu kloorivety-, rikki-, fosfori-, metaanisulfoni-, maleiini-, meripihka-, etikka-, fumaari-, maito-:,aspartiini- tai sitruunahapon kanssa.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: ^ jr—n , m ® > CH=ai^OOC2H5 (II) (III) ΚΗ,ΝΟ, -Π h -.

+OTäs > XX jl ^ C

0 CH-CH-OOOCpHe I

(IV) CV) 101 ° +HN^g>: <C2H5)3j XXj-j] -2-> XX]-f > -1 ,/ R1 *· oc2h5 x : (VI) (I) *2··· 4 64591

Ensimmäinen vaihe käsittää 2-formyylibentsofuraanin (Bull.

Soc. Chim. France 1962, s. 1875) reaktion karbetoksi-metylideeni-trifenyyli-fosforaanin kanssa olosuhteissa, joita käytetään tavanomaisessa Wittig'in reaktiossa, inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa.

Tällä reaktiolla saadaan etyyli-3-(2-bentsofuraani)akry-laatti (III), joka on kuvattu julkaisussa J. Chinese Chem. Soc. 1961, sarja II, 8, 274-9.

Saatu akrylaatti (III) saatetaan sitten reagoimaan nitrometaa-nin (käytetään yleensä liuottimena reaktiossa) kanssa voimakkaan emäksen, kuten Triton B:n (bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidi), tai metallialkoksidin, kuten natriummetoksidin tai -metoksidin, läsnäollessa nitroesterin (IV) saamiseksi. Reaktio voidaan suorittaa myös muussa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa.

Nitroesteri (IV) pelkistetään hydraamalla tavallisessa paineessa katalysaattorin, kuten liuottimessa, esim. etanolissa, olevan Raney-nikkelin läsnäollessa. Välituotteena muodostunut aminoesteri syklisoidaan kuumentamalla pyrrolidin-2-oniksi (V).

Pyrrolidinonia (V) käsitellään trietyylioksoniumtetrafluori-boraatilla inertissä liuottimessa, kuten metylideenikloridissa ja muutetaan 2-etoksi-pyrroliiniksi (VI).

Jälkimmäinen saatetaan reagoimaan amiinin HNR^^ kanssa liuottimessa, kuten etanolissa, jolloin saadaan 2-amino-pyrroliinia (I)# joka haluttaessa muutetaan sitten suolaksi sinänsä tunnetulla tavalla. Haihtuvia amiineja voidaan käyttää hydroklorideina, jolloin saadaan suoraan 2-amino-pyrroliinien (I) hydrokloridit.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia, erikoisesti hoidettaessa sydänverisuonisairauksia. Niillä on valtimovercnkiertonopeutta lisäävä ja antidysrytminen vaikutus. -Ne ovat myrkyllisiä vain käytettäessä annoksia, jotka ovat huomattavasti suurempia kuin farmakologisesti aktiiviset annokset. Ne ovat näin ollen terapeuttisesti käyttökelpoisia lääkkeinä dysrytmioiden hoidossa ja verenkierron parantamisessa.

Alla on esitetty toksikologisten ja farmakologisten tutkimusten tulokset.

a) Akuutti myrkyllisyys hiirissä

Jokaista yhdistettä annettiin oraalisesti, intraperitoneaali-sesti tai intravenoosisesti yhtenä annoksena. Eläinten käyttäyty- 64591 mistä ja kuolleisuutta tarkasteltiin usean tunnin ajan käsittelyn jälkeen ja sitten päivittäin vähintään viikon ajan. Saadut tulokset on esitetty taulukossa I.

Taulukko I

Esim. LD5o' P*°* LD50' LD50' i,v* Huomautuksia 1 115 mg/kg 58 mg/kg 46 mg/kg Verisuonien laajentuminen 2 >200 mg/kg 58 mg/kg Rauhattomuuskouristuksia 3 200 mg/kg 58 mg/kg Kouristuksia, hengen ahdistus 4 240 mg/kg 38,5 mg/kg Kouristuksia 5 180 mg/kg 58 mg/kg Keskushermoston kiihot tuminen 6 110 mg/kg 58 mg/kg Tuntoaistin liikaherkkyys 7 >200 mg/kg 98 mg/kg Kouristuksia 8 200 mg/kg 76 mg/kg Rauhattomuus, kouristuksia 9 >200 mg/kg 142 mg/kg Kouristuksia, syanoosi 10 >200 mg/kg 142 mg/kg Rauhattomuus, kouristuksia b) Vaikutus keskushermostoon

Eri yhdisteiden vaikutus keskushermostoon tutkittiin hiirissä koesarjan avulla: - vetovoimakoe; - vuorovaikutus barbituraattien hypnoottisen vaikutuksen kanssa; - oktotremoriinikoe; - reserpiinikoe (ptosis).

\ Yllä mainittu koesarja ei osoittanut merkittävää vaikutusta keskushermostoon.

c) Vaikutus sydänverisuoniin

Kunkin yhdisteen vaikutus sydänverisuoniin tutkittiin nukutetuissa koirissa.

Voimakas valtimoita laajentava vaikutus todettiin joukolla yhdisteitä.

d) Antidysrytminen vaikutus

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antidysrytmistä vaikutusta arvosteltiin seuraavien farmakologisten kokeiden perusteella: - sydämen lyöntinopeus maksimistimuloinnilla (FMS).

FMS. määritettynä in vivo kaneissa sydäntä stimuloimalla vasempaan korvaonteloon sijoitetun stimulointisondin avulla määritte- 6 64591 lee konduktiivisten teiden ja sydänlihaksen sidekudosten vastaan-ottamisjakson keston.

- dysrytmia kanien keskushermostoa stimuloitaessa:hypothala-muksen takaosan sähköinen stimulointi aiheuttaa sympaattisen hermoston ja dysrytmioiden voimakkaan aktivoitumisen; - akonitiinilla aiheutetut dysrytmiat rotissa: tämä aine aiheuttaa voimakkaan häiriön membraanien ioniseen läpäisevyyteen; - ouabaiinilla aiheutetut dysrytmiat marsuissa: myrkyllisinä annoksina ouabaiini aiheuttaa siirtymämembraanien ionivaihtoja; toisaalta se samalla saa aikaan sympaattisen hermoston aktivoitumisen; - anoksian aiheuttamat dysrytmiat rotissa subliminaalisella akonitiiniannoksella esikäsittelyn jälkeen (sympaattinen stimuloinnin ja ionikonduktiohäiriöiden aiheuttamisen vaikutusten yhdistelmä); - menetelmä Harris'in mukaan, koirissa: koronaariligaatio ja paikallisen verettömyyden aiheuttamat dysrytmiat.

Saadut tulokset on esitetty taulukossa II. Tulokset osoittavat, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on voimakas anti-arytminen vaikutus.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti erittäin hyödyllisiä hoidettaessa erilaisia verenkierto- tai sydänsairauksia (verenkierron vajavuutta; vaskulaarista obturaatiota; angina pecto-rista; dysrytmiaa ja vastaavia).

Yhdisteitä voidaan antaa ihmiselle oraalisesti tai rektaali-sesti emäksinä tai suoloina (muodostettuina tableteiksi, kapseleiksi, tipoiksi tai peräpuikoiksi) tai parenteraalista tietä, vesiliukoisten suolojen vesiliuoksina tai muussa täyteaineessa, joka varmistaa viiveen resorptiossa.

Valmisteet voivat sisältää 10-1 000 mg aktiivista ainetta yksikköannosta kohti oraalisesti tai rektaalisesti annettuna ja 5-500 mg aktiivista ainetta muulla tavoin annettuna.

Päivittäinen annos voi vaihdella välillä 10 mg - 3 g, riippuen antotiestä ja aiotuista terapeuttisista käyttötarkoituksista.

7 64591

O

H tJi m +J 44 •H <T3 Π3 O \ U (0 S-ι H Oi

M tr» -h — E

(0 -H o S h4 « +

Cn 44 \ en e

•H

c o

-H (N

•H I

(0 O

Λ Ή (0 ·— 2 O +

Oi 44 \ *—v ' '—* Λ en e en en 44 44 44 \ o \ \ en (n oi en

rt El E E

-rl O O O

CO <0 O i—I o o

44 44 '—t ' rH r-H

O 4J

CO + CO 1¾ PS + + + + rt 3 CO — M -H O’ h > 44 Cn •H \ 44 o -H —. Ö1 \ — ^ 44 44 0¾ E 01 —. O' Oi 44 44 -H 44 E O' 44 44 3 rt C \ O 44 \ \ «H -rt 0> <N O \ 01 O' dC-H E ICN Cn g g <0 o 44 O O I E °

En c ·Η B) O rH O OO

•rt G 44 Γ-H rH IDrHrH

E 0 44 w W W

5 44 O + + >1 < « + + + + + -H ω u . 3 »

CO I Ti r- -P P

>i w c — en p -p

Ό O -3 Cn 44 44 P

•H E O O' 44 \ -rt44 4JC,^44 \ tn (Π-Η C O g \ en E rt > rt < 42 .5 Cn E o 44 >

co iJ E 1/1 co G

p vo m - p o rt 44 -H m —' CM 44 c > CO C G ·“- ^ 3 Ή Id Φ 0 rt + 44 (0 44 «44«+ + + Ή rH 44 (0 t0 (0

> 44 E

r-. ^ ^ jg o

tn en tn -h o P

44 44 44 r-». <0 44 43 \ \ \ en tn Cn tn 44 ......

S g g \ o + + O* +

in in tn E

«kV V

-rl [— CM CM CM CO

Ui G ^ O

2 tO C

tn « + + + + C

(0 go > •rt·· cm m ^ in id r- oo σι o ·

UI G rH -H

W

8 64591

Kaavan I mukaisia yhdisteitä on verrattu kahteen yhdisteeseen, nimittäin kinidiinisulfaattiin ja lidokainiin, jotka ovat hyvin tunnettuja antidysrytmisiä yhdisteitä. Taulukoissa III ja IV on ilmoitettu yhdisteiden akuuttinen myrkyllisyys ja antidysryt-mien aktiivisuus. Esimerkkien 1 ja 4 mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys i.v. on suunnilleen sama kuin tunnettujen yhdisteiden. Oraalisesti annettuna kaavan I mukaisten yhdisteiden LD^q on hieman pienempi kuin tunnettujen yhdisteiden LD5Q.

Antidysrytmisten aktiivisuuksien vertailussa käytettiin edellä kuvattuja farmakologisia menetelmiä. Korostettakoon, että lähes kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet olivat aktiivisia kaikissa kokeissa. Yhdisteistä voidaan erityisesti mainita esimerkin 4 mukainen yhdiste. Kinidiinisulfaatti sitävastoin ei ole juuri ollenkaan aktiivinen koronaariligatiokokeessa, joka on hyvin tärkeä koe. Tässä kokeessa lidokaiinilla on heikko vaikutus, mutta se on hyvin lyhytaikainen.

On myös huomattava, että lidokaiinilla ei ole vaikutusta akonitiini-kokeessa eikä myöskään oubaiinikckeessa. Tuloksista ilmenee, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on parempi antidysrytminen vaikutus kuin tunnetuilla yhdisteillä.

Taulukko III

Akuuttinen myrkyllisyys

Esimerkki LD50 P‘°* LD50 ·*-*ν· mg/kg mg/kg 1 115 46 2 >200 3 200 4 240 39 5 180 6 110 7 >200 8 200 9 >200 10 >200

Kinidiinisulfaatti 505 49^2)

Lidokaiini 445^^ 45^ (1) Capra et ai II Farmaco 1980, 35, 49 (2) Luduena et ai J.Pharmacol, exp. Therap. 1958, 123, 269

Taulukko IV

64591

Antidysrytminen aktiivisuus (aktiivinen annos mg/kg)

Esimerkki Akonitiini Anoksia Oubaiini Koronaari- ligaatio koira 2 + (10) 30+ (10) 4 ++(10-20) ++ (10-20) + (10-20) ++ (10) 5 ++(10-20) 7 + (5) 8 + (10) + (10) 9 - (10) 0 10 0 + (10)

Kinidiini- sulfaatti + (20) + (20) + (20) - 0 (10)

Lidokaiini 0 - (10) 0 + (10)

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 (I) Rx * R2 = h a) Etyyli-3-(2-bentsofuryyli)akrylaatti (III)

Seosta, joka sisältää 35 g (0,24 moolia) 2-formyyli-bentso-furaania (II) ja 83,5 g (0,24 moolia) karboksimetylideeni-trifen-yylifosforaania 300 ml:ssa bentseeniä, refluksoidaan typpiatmos-fäärissä seitsemän tunnin ajan. Kun on haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa, jäännös jauhetaan hienoksi eetterin kanssa, suodatetaan imulla ja kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä.

Sp. (haj.) = 78°C. Saanto: 100 %.

Saatu tuote voi sisältää jonkin verran trifenyylifosfiini-oksidia, joka on muodostunut reaktion kuluessa. Se voidaan poistaa seoksesta tislaamalla (Kp.g 2 = 126°C tai Kp.Q = 140°C (saanto = 80 %) .

b) Etyyli-4-nitro-3-(2-bentsofuryyli)butyraatti (IV) 51,8 g (0,24 moolia) kohdassa a) saatua johdannaista (III), 61 g (1 mooli) nitrometaania ja 10 ml Triton B (40 "> liuos metano- 10 64591 lissa) kuumennetaan lämpötilassa 70-90°C 16-24 tuntia. Jäähdytyksen ja hitaan normaalisella kloorivetyhapolla happamaksi tekemisen jälkeen nitroesteri uutetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Eetterin haihduttamisen jälkeen saadaan öljymäinen nitroesterijäännös, joka puhdistetaan tasapaino-tislauksella. Kp.Q ^ = 150°C tai Kp.Q 6 = 178°C.

Reagoimatonta esteriä (III) sisältävät pääfraktiot voidaan kierrättää uudelleen käsiteltäväksi (3 peräkkäisen käsittelyn keskimääräinen saanto: 60 %).

c) 4-(2-bentsofuryyli)pyrrolin-2-oni (V) b):ssä saatu esteri (IV) (81,5 g; 0,297 moolia) liuotetaan 500 ml:aan etanolia ja hydrataan normaalipaineessa 55°C:ssa 10 g Raney-nikkelin läsnäollessa. Reaktion tarvitsema vety (14,8 1) kuluu seitsemässä tunnissa. Katalysaattorin suodatuksen ja etanolin haihdutuksen jälkeen öljymäinen jäännös kuumennetaan 100°C:seen vesipumpputyhjössä kahdeksi tunniksi. Trituroitaessa isopropyyli-eetterin kanssa tuote kiteytyy. Sp. (haj.) = 142°C. Saanto = 47,9 g (80 %) .

d) 2-etoksi-4-(2-bentsofuryyli)4^-l-pyrroliinl (VI) 8 g (0,04 moolia) 4-(2-bentsofuryyli)pyrrolin-2-onia (V) ja 12 g (0,6 moolia) trietyylioksoniumtetrafluoriboraattia liuotetaan 80 ml:aan metyleenikloridia ja seosta sekoitetaan yhden viikon ajan normaalilämpötilassa. Sitten seos hydrolysoidaan lisäämällä 15 g kaliumhydroksidia liuotettuna 30 ml:aan vettä. Liukenematon aine suodatetaan pois ja orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja tislataan. Kp.g ^ = 128-130°C. Saanto = 5,9 g (64 %) .

e) 2-amino-4- ^-bentsofuryyipA-l-pyrroliinihydrokloridi

Edellisessä reaktiossa saatu 5,9 g (0,025 moolia) johdannaista (VI) liuotetaan 50 ml:aan etanolia yhdessä 1,36 g:n (0,025 moolia) kanssa ammoniumhydrokloridia. Haluttu aminojohdannaisen hydrokloridi kitetyy jäähdytettäessä.Se suodatetaan imulla ja kuivataan tyhjössä. Sp. (haj.) = 253°C. Saanto = 4 g (42 %).

Esimerkki 2 (I) R, = N; R0 = CH^ X έ 3 7\ 2-metyyliamino-4-(2-bentsofuryyli )'-i-1-pyrroliinihydrokloridi

Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 11 64591 1 johdannainen (I) saattamalla metyyliamiinihydrokloridi reagoimaan

A

- 2-etoksi-4-(2-bentsofuryyli)^—i-l-pyrroliinin (VI) kanssa kiehuvassa etanolissa. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan kuumaan etanoliin. Kun on lisätty etyyliasetaattia ja sekoitettu normaalilämpötilassa 24 tunnin ajan, sakka suodatetaan imulla ja kuivataan. Sp. (haj.) = 151°C. Saanto =45 %.

Esimerkki 3 (I) R = H; R2 = iC3H? 2-isopropyyliamino-4-(2-bentsofuryyli)^-l-pyrroliinihydro- kloridi

Yllä mainittu yhdiste saamaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla isopropyyliamiinihydrokloridi reagoimaan johdannaisen (VI) kanssa kiehuvassa etanolissa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan kuumaan isopropanoliin. Haluttu hydrokloridi kiteytyy lisäämällä isopropyylieetteriä ja jäähdyttämällä. Sp. (haj.) = 186°C. Saanto = 66 %.

Esimerkki 4 (I) rl = r2 = ch3 2-dimetyyliamino-4-(2-bentsofuryyli)4^-l-pyrroliinihydro- klorldi

Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla dimetyyliamiinihydrokloridi reagoimaan 2-etoksi-4-(2-bentsofuryyli)^Ä-1-pyrroliinin (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Sen jälkeen kun on haihdutettu kuiviin ja lisätty isopropanolia hydrokloridi kiteytyy eetteriä lisättäessä. Sp. (haj.) = 154°C. Saanto = 84 %.

Esimerkki 5 (I) Rl = R2 - c2h5 2-dietyyliamino-4-(2-bentsofuryyli)4\-i-pyrroliinifumaraatti

Hydrokloridi saadaan edellä esitetyissä esimerkeissä kuvatulla tavalla saattamalla dietyyliamiinihydrokloridi reagoimaan johdannaisen (VI) kanssa kiehuvassa etanolissa (20 tuntia). Liuottimen haihdutuksen jälkeen jäännös otetaan kloroformiin, jonka jälkeen liuos pestään N natriumhydroksidilla ja sitten vedellä. Kloroformin haihduttamisen jälkeen jäljelle jäävä öljymäinen jäännös tislataan alen- 64591 12 netussa paineessa. Kp.^ ^ = 162-168°C.

Saatu emäs liuotetaan kuumaan propanoliin yhdessä stökio-metrisen määrän kanssa fumaarihappoa. Fumaraatti kiteytyy jäähtyes-sään. Sp. (haj.) = 154°C. Saanto = 35 %.

Esimerkki 6 (I) Rx = H; R2 = CgH5 2-anilino-4-(2-bentsofuryyli)ZA-l-pyrroliinihydrokloridi

Emäs valmistetaan aniliiniylimäärän ja johdannaisen (VI) välisellä reaktiolla refluksoitavassa etanolissa (48 tuntia). Alennetussa paineessa suoritetun haihdutuksen jälkeen jäännös otetaan etyyliasetaattiin, jossa emäs sekoitettaessa kiteytyy.

Yllä mainittu emäs muutetaan hydrokloridiksi lisäämällä vedetön HCl-liuos etanolissa kuumana emäksen liuokseen isopropanolis-sa. Hydrokloridi kiteytyy jäähtyessään. Sp. (haj.) = 203°C. Saanto = 58 %.

Esimerkki 7 (I) = H; R2 = CH2CH2C6H5 2-fenetyyliamino-4-(2-bentsofuryyli)A-l-pyrroliinihydro- kloridi

Emäs saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 6 johdannainen, fenetyyliamiinista etanolissa, ja se muutetaan sitten hydrokloridiksi. Sp. (haj.) = 121°C. Saanto = 62 %.

Esimerkki 8 (i) r1-r2 = -(ch2)4- 2-pyrrolidino-4-(2-bentsofuryyli)Δ-l·-pyrroliinihydrokloridi

Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla pyrrolidiinihydrokloridi reagoimaan johdannaisen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Liuottimen haihduttamisen ja uudelleen kuumaan isopropanoliin liuottamisen jälkeen hydrokloridi kiteytyy lisättäessä isopropanyylieetteriä ja jäähdytettäessä. Sp. (haj.) = 260°C. Saanto = 84 %.

Esimerkki 9 (i) r1-r2 = -(ch2)2-o-(ch2)2- 2-morfolino-4-(2-bentsofuryyli)Δ-l·-pyrroliinihydrokloridi

Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla morfoliinihydrokloridi reagoimaan 64591 13 johdannaisen (VI) kanssa kuumassa etanolissa, jota seuraa uudelleen kiteytys isopropanolista. Sp. (haj.) = 195°C. Saanto = 81 %.

Esimerkki 10 ch3 (I) Rj-Rjj = - (CH2> 2~N- (CH2> 2~ 2-(4-metyyli-piperatsino)-4-(2-bentsofuryyli)A-l-pyrroliini-metaanisulfonaatti

Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla N-metyylipiperatsiini reagoimaan johdannaisen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Alennetussa paineessa suoritetun haihdutuksen jälkeen jäännös trituroidaan petrolieetterin kanssa, suodatetaan imulla ja kuivataan. Sp. (haj.) = 124,5°C. Saanto = 58 %.

Emäs muutetaan metaanisulfonaatiksi lisäämällä pieni alijäämä metaanisulfonihappoa etyyliasetaatissa ja sekoittamalla kolmen tunnin ajan. Liukenematon suola suodatetaan imulla ja kuivataan. Sp. 146°C. Saanto = 79,5 %.

Esimerkki 11 > . ·ι-ιι· ... . I.·., i.

(I) Rj_ = H; R2 = CH2CH2N(CH3) 2 2-(2-dimetyyliamino-etyyli)-4-(2-bentsofuryyli)^>-l-pyrro-lllnlhydroklorldi

Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 6 johdannainen saattamalla 2-dimetyyliaminoetyyliamiini reagoimaan johdannaisen (VI) kanssa kuumassa etanolissa, jota seuraa emäksen muuttaminen dihydrokloridiksi isopropanolissa. Dihydrokloridi kiteytyy jäähdyttäessä. Sp. (haj.) = 240°C. Saanto = 52 %.

Esimerkki 12 (I) = H; R2 = OCH2C6H5 2-bentsyylioksiamino-4-(2-bentsofuryyli) A-i -pyrroliini-hydrokloridi

Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla bentsyylioksiamiinihydrokloridi reagoimaan johdannaisen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Liuottimen haihduttamisen ja kuumaan isopropanoliin uudelleen liuottamisen jälkeen hydrokloridi kitetyy lisättäessä isopropyylieetteriä ja jäähdyttäessä. Sp. (haj.) = 183°C. Saanto = 39 %.

64591 14

Esimerkki 13 (I) ^ = H; R2 = OCH3 2-metoksiamino-4-(2-bentsofuryyli)^x-1-pyrroliinihydrokloridi

Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla O-metyylihydroksyyliamiinihydroklo-ridi reagoimaan johdannaisen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Sp. (haj.) = 184°C. Saanto = 67 %.

Esimerkki 14 (I) Rj^ = H; R2 = CH2CH=CH2 2-allyyliamino-4-(2-bentsofuryyli)^-l-pyrroliinihydrokloridi

Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 6 johdannainen (I) saattamalla allyyliamiini reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Kuiviin haihdutuksen jälkeen jäännös muutetaan hydrokloridiksi lisäämällä HCl-liuos vedettömässä eetterissä. Sp. = 160°C. Saanto = 98 %.

Esimerkki 15

(I) = H; R2 = CH2-C=CH

2-propargyyliamino-4-(2-bentsofuryyli jA -1-pyrroliinlhydro- kloridi

Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla propargyyliamiinihydrokloridi reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Liuottimen haihdutuksen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista.

Sp. = 196°C. Saanto = 75 %.

Esimerkki 16 - ULn- ,ri 3 (I) Rx = H; R2 = CH2CH2-( XVoCH3 \ Λ 2-(3,4-dimetoksi-fenetyyliamino)-4-(2-bentsofuryyli)^—»-1-pyrroliinihydrokloridi

Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)etyyliamiini-hydrokloridi reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Sp. = 180°C. Saanto = 75 %.

64591 15

Esimerkki 17

(I) Rx = H; R2 = CH2CH2OH

2-(2-hydroksi-etyyliamino)-4-(2-bentsofuryyli)4\-l-pyrroliini-hydrokloridi

Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 6 johdannainen (I) saattamalla etanoliamiini reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Etanolin haihdutuksen jälkeen eristetty emäs (sp. = 130°C. Saanto = 69 %) muutetaan hydrokloridiksi HCl-liuoksen avulla vedettömässä eetterissä. Sp. = 171°C. Saanto = 82 %.

Esimerkki 18 (I) ^ =11; R2’ = CH2COOC2H5 2-(2-etoksikarbonyyli-metyyliamino)-4-(2-bentsofuryyli)A-l-pyrroliinihydrokloridi

Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla etyyli-2-aminoasetaattihydrokloridi reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Sp. = 168°C.

Saanto = 69 %. / / / y \

Claims (1)

1. 64591 16 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten 4-(2-bentsofuryyli)-1-pyrroliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ' '|!..........;i i............1 (I) i ! " N N " ' " V - jossa ryhmä -N ^ > on *2''' 1) -N , jossa on vety ja on vety, C^-alkyyli, C^-alke- " R2 nyyli, Cj.g-alkynyyli, fenyyli, fenyyli-C-^g-alkyyli, mono-, di-tai trimetoksifenyyli-C^_g-alkyyli, C^_g-alkoksi, bentsyy1ioksi, C^_g-alkyyliamino-C^_g-alkyyli, C^_g-hydroksialkyyli tai C^g-al-kyylioksikarbonyyli-C^_g-alkyyli, , - R1 2) -N ^ , jossa R” ja RJJ tarkoittavat C^_g-alkyyliäf R2 / 3) -N (CH2).n,j°ssa n on 4, 5 tai 6 f 4) 9 tai 3) ~\-CH3, tunnettu siitä, että a) akrylaatti, jonka kaava on 64591 17 M (III) v--.o ^ U CH=CH-OOOC2H5 saatetaan reagoimaan nitrometaanin kanssa voimakkaan emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan nitroesteri, jonka kaava on \ ________ L *! 'i " ' o x CH-CH2COOC2H5 (IV) CH2N02 b) saatu nitroesteri pelkistetään hydraamalla katalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan aminoesteri, joka syklisoidaan kuumentamalla pyrrolidin-2-oniksi, jonka kaava on CV\ ^ >· ------ O j I (V) '-NH --x0 c) saatu pyrrolidin-2-oni saatetaan reagoimaan trietyyliokso-niumtetrafluoriboraatin kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan 2-etoksi-pyrroliini, jonka kaava on ί^ιΓΊ Vxo'T---1 <VI> \n d) saatu 2-etoksi-pyrroliini saatetaan reagoimaan kaavan amiinin kanssa, jonka kaava on HNR^R2, jossa Rj, ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste ja e) haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi. 64591 18 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 4-(2-bensofuryl)-1-pyrrolinderivat med formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i il li Ί I! " o ·---------j (I) -N "-N X , R2··' ^Rr, van -N , ar R·"2 / i 1) -N , där R| är väte och är väte, C^_g-alkyl, c2_g“ R2 alkenyl, C2_g-alkynyl, fenyl, fenyl-C^_g-alkyl, mono-, di- eller trimetoxifenyl-C^_g-alkyl, C^_g-alkoxi, bensyloxi, di-C^_g-alkyl-amino-C^_g-alkyl, C^_g-hydroxialkyl eller C^_g-alkyloxikarbanyl-C^_g-alkyl, R" ^ Ri 2) -N ^ , där R£ och R!J betecknar C^_g-alkyl, R” R2 /^Λ 3) -N^ (CH2)n ' där n är 4, 5 eller 6, /“\ 4) -N 6 eller \___/ 1 -( )*-CH3· \_/ kännetecknat därav, att a) ett akrylat med formeln 64591 19 ,\___ ; . *! li (ui) "'-O' xCH=CH-COOC2H5 omsätts med nitrometan i närvaro av en stark bas, varvid erhälles en nitroester med formeln • __ I '! i! ^ dv) CH-CH2COOC2H5 CH2N02 b) den erhällna nitroestern reduceras genom hydrering i närvaro av en katalysator, varvid erhälles en aminoester, vilken cykliseras genom uppvärmning till en pyrrolidin-2-on med formeln ^ 11 \ \/xo/Nj I (v) c) den erhällna pyrrolidin-2-onen omsätts med trietyloxo-niumtetrafluorborat i ett inert lösningsmedel, varvid erhälles en 2-etoxi-pyrrolin med formeln fl\ ii —I (vi>