FI64591C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-bensofuryl)-1-pyrrolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-bensofuryl)-1-pyrrolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64591C FI64591C FI794062A FI794062A FI64591C FI 64591 C FI64591 C FI 64591C FI 794062 A FI794062 A FI 794062A FI 794062 A FI794062 A FI 794062A FI 64591 C FI64591 C FI 64591C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- benzofuryl
- pyrroline
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- -1 2-BENZOFURYL Chemical class 0.000 title claims description 35
- 238000012545 processing Methods 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XYXUHUUPHJGLHP-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-2,3-dihydro-1h-pyrrole Chemical compound CCOC1=CCCN1 XYXUHUUPHJGLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZDOQHHKDQWXXJO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzofuran-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole Chemical class O1C(=CC2=C1C=CC=C2)C2CC=NC2 ZDOQHHKDQWXXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FHXWNWWJXXLTQF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1h-pyrrole Chemical compound CCOC1=CC=CN1 FHXWNWWJXXLTQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YRUBIBDAGJVTTF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1-benzofuran-2-yl)-4-nitrobutanoate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(C[N+]([O-])=O)CC(=O)OCC)=CC2=C1 YRUBIBDAGJVTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 2-Benzofurancarboxaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)=CC2=C1 ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003531 anti-dysrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 4
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ZHNFLHYOFXQIOW-AHSOWCEXSA-N (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;sulfuric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OS(O)(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-AHSOWCEXSA-N 0.000 description 2
- GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-(4-pentylcyclohexyl)benzene Chemical compound C1CC(CCCCC)CCC1C1=CC=C(OCC)C=C1 GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHFWKTKIRQCWCQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrol-5-amine Chemical compound NC1=CCCN1 AHFWKTKIRQCWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGFLQOSJXHSGKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzofuran-2-yl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1NC(=O)CC1C1=CC2=CC=CC=C2O1 YGFLQOSJXHSGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960004482 quinidine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIOOTMZLCZPTDW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(CCN)C=C1OC WIOOTMZLCZPTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- NQQOUUCEHCDXJJ-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C#C)NC1=NCC(C1)C=1OC2=C(C1)C=CC=C2 Chemical compound Cl.C(C#C)NC1=NCC(C1)C=1OC2=C(C1)C=CC=C2 NQQOUUCEHCDXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZFUDMBVVSAIA-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1=NCC(C1)C=1OC2=C(C1)C=CC=C2 Chemical compound Cl.NC1=NCC(C1)C=1OC2=C(C1)C=CC=C2 YJZFUDMBVVSAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N hydron;prop-2-yn-1-amine;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC#C IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N oc2h5 Chemical compound C=C=[O+] UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH3+] ISYORFGKSZLPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012345 traction test Methods 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I.»>—.11 ΓοΊ /44X KUULUTUSJULKAISU r λ c r\ λ B (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT θ45 91 ?5*S C (45) ritcn'li — '·" !"33
Patent ooJ'ii'lnt ' (51) Kv.lk.^nt-CI.3 C 07 D 405/04 SUOH I FI N LAND (21) P»t*«ttlh*kemu* — PatcntaraBknlng 79^002 (22) H*k«mltpllvt — AmSknlngtdaf 27-12.79 (23) Alkupitvi—Glltlghetidag 27-12-79 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt ofTentllg 28.06.8l
Patentti- ja rekisterihallitus /44) NlhtivUulpanon ja kuuLJulkaltun pvm.—
Patent- och registerstyrelsen Ara5k»n utlagd ech utl-skrlft·» publicerad 31-08.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet (71) Laboratoires Jacques Logeais, 71 Avenue du General de Gaulle, 9213Ο Issy-les-Moulineaux, Ranska-Frankrike(FR) (72) Jacques Georges Maillard, Versailles, Jacky Legeai, Palaiseau, Ranska-Frankrike(FR) (74 ) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten U-(2-bentsofu-ryyli )-l-pyrroliinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara k-(2-bensofuryl)-l--pyrrolinderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 4-(2-bentsofuryyli)-1-pyrroliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sydänverisuonisairauksia.
Uusien yhdisteiden kaava on
On ' ^0 L—I m
WkN/Ri ··.
K
jossa ryhmä -N ; on R2' 2 /¾ 64591 1) -N , jossa on vety ja on vety, C^_g-alkyyli, ^ R2 C2_g-alkenyyli, C2_g-alkynyyli, fenyyli, fenyyli-C^_g-alkyyli, mono-, di- tai trimetoksifenyyli-C^_g-alkyyli, C^_g-alkoksi, bentsyylioksi, di-C^_g-alkyyliamino-C^_g-alkyyli, C^_g-hydroksi-alkyyli tai C^_g-alkyylioksikarbonyyli-C1_g-alkyyli/ 2) -N , jossa ja RJJ tarkoittavat C^_g-alkyyliä, p " R2 3) CH2)n/ jossa n on 4 , 5 tai 6, 4) -N 0 tai 5) / \ -N N-CH-.
\_y 3 ^ Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voictäan valmistaa siten, että
Na) akrylaatti, jonka kaava on \J~1 11111 ^ Χ0 SCH=CH-COOC2H5 saatetaan reagoimaan nitrometaanin kanssa voimakkaan emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan nitroesteri, jonka kaava on f>sir“ii ' N:h-ch2cooc2h5 dv) ch2no2 b) saatu nitroesteri pelkistetään hydraamalla katalysaattorin länsäollessa, jolloin saadaan aminoesteri, joka syklisoidaan kuumentamalla pyrrolidin-2-oniksi, jonka kaava on ^ -------.
I ! Il o-']—j ,v» XNH ' *o 64591 c) saatu pyrrolMin-2-ani saatetaan reagoimaan trietyyliokso-niumtetrafluoriboraatin kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan 2-etoksi-pyrroliini, jonka kaava on f "il il i -! \ ------1 I m) «Ä d) saatu 2-etoksi-pyrroliini saatetaan reagoimaan kaavan amiinin kanssa, jonka kaava on HNR^R2 'jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, ja e) haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi.
Suolat voivat tyypillisesti olla sellaisia, jotka on muodostettu kloorivety-, rikki-, fosfori-, metaanisulfoni-, maleiini-, meripihka-, etikka-, fumaari-, maito-:,aspartiini- tai sitruunahapon kanssa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: ^ jr—n , m ® > CH=ai^OOC2H5 (II) (III) ΚΗ,ΝΟ, -Π h -.
+OTäs > XX jl ^ C
0 CH-CH-OOOCpHe I
(IV) CV) 101 ° +HN^g>: <C2H5)3j XXj-j] -2-> XX]-f > -1 ,/ R1 *· oc2h5 x : (VI) (I) *2··· 4 64591
Ensimmäinen vaihe käsittää 2-formyylibentsofuraanin (Bull.
Soc. Chim. France 1962, s. 1875) reaktion karbetoksi-metylideeni-trifenyyli-fosforaanin kanssa olosuhteissa, joita käytetään tavanomaisessa Wittig'in reaktiossa, inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa.
Tällä reaktiolla saadaan etyyli-3-(2-bentsofuraani)akry-laatti (III), joka on kuvattu julkaisussa J. Chinese Chem. Soc. 1961, sarja II, 8, 274-9.
Saatu akrylaatti (III) saatetaan sitten reagoimaan nitrometaa-nin (käytetään yleensä liuottimena reaktiossa) kanssa voimakkaan emäksen, kuten Triton B:n (bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidi), tai metallialkoksidin, kuten natriummetoksidin tai -metoksidin, läsnäollessa nitroesterin (IV) saamiseksi. Reaktio voidaan suorittaa myös muussa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa.
Nitroesteri (IV) pelkistetään hydraamalla tavallisessa paineessa katalysaattorin, kuten liuottimessa, esim. etanolissa, olevan Raney-nikkelin läsnäollessa. Välituotteena muodostunut aminoesteri syklisoidaan kuumentamalla pyrrolidin-2-oniksi (V).
Pyrrolidinonia (V) käsitellään trietyylioksoniumtetrafluori-boraatilla inertissä liuottimessa, kuten metylideenikloridissa ja muutetaan 2-etoksi-pyrroliiniksi (VI).
Jälkimmäinen saatetaan reagoimaan amiinin HNR^^ kanssa liuottimessa, kuten etanolissa, jolloin saadaan 2-amino-pyrroliinia (I)# joka haluttaessa muutetaan sitten suolaksi sinänsä tunnetulla tavalla. Haihtuvia amiineja voidaan käyttää hydroklorideina, jolloin saadaan suoraan 2-amino-pyrroliinien (I) hydrokloridit.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia, erikoisesti hoidettaessa sydänverisuonisairauksia. Niillä on valtimovercnkiertonopeutta lisäävä ja antidysrytminen vaikutus. -Ne ovat myrkyllisiä vain käytettäessä annoksia, jotka ovat huomattavasti suurempia kuin farmakologisesti aktiiviset annokset. Ne ovat näin ollen terapeuttisesti käyttökelpoisia lääkkeinä dysrytmioiden hoidossa ja verenkierron parantamisessa.
Alla on esitetty toksikologisten ja farmakologisten tutkimusten tulokset.
a) Akuutti myrkyllisyys hiirissä
Jokaista yhdistettä annettiin oraalisesti, intraperitoneaali-sesti tai intravenoosisesti yhtenä annoksena. Eläinten käyttäyty- 64591 mistä ja kuolleisuutta tarkasteltiin usean tunnin ajan käsittelyn jälkeen ja sitten päivittäin vähintään viikon ajan. Saadut tulokset on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Esim. LD5o' P*°* LD50' LD50' i,v* Huomautuksia 1 115 mg/kg 58 mg/kg 46 mg/kg Verisuonien laajentuminen 2 >200 mg/kg 58 mg/kg Rauhattomuuskouristuksia 3 200 mg/kg 58 mg/kg Kouristuksia, hengen ahdistus 4 240 mg/kg 38,5 mg/kg Kouristuksia 5 180 mg/kg 58 mg/kg Keskushermoston kiihot tuminen 6 110 mg/kg 58 mg/kg Tuntoaistin liikaherkkyys 7 >200 mg/kg 98 mg/kg Kouristuksia 8 200 mg/kg 76 mg/kg Rauhattomuus, kouristuksia 9 >200 mg/kg 142 mg/kg Kouristuksia, syanoosi 10 >200 mg/kg 142 mg/kg Rauhattomuus, kouristuksia b) Vaikutus keskushermostoon
Eri yhdisteiden vaikutus keskushermostoon tutkittiin hiirissä koesarjan avulla: - vetovoimakoe; - vuorovaikutus barbituraattien hypnoottisen vaikutuksen kanssa; - oktotremoriinikoe; - reserpiinikoe (ptosis).
\ Yllä mainittu koesarja ei osoittanut merkittävää vaikutusta keskushermostoon.
c) Vaikutus sydänverisuoniin
Kunkin yhdisteen vaikutus sydänverisuoniin tutkittiin nukutetuissa koirissa.
Voimakas valtimoita laajentava vaikutus todettiin joukolla yhdisteitä.
d) Antidysrytminen vaikutus
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antidysrytmistä vaikutusta arvosteltiin seuraavien farmakologisten kokeiden perusteella: - sydämen lyöntinopeus maksimistimuloinnilla (FMS).
FMS. määritettynä in vivo kaneissa sydäntä stimuloimalla vasempaan korvaonteloon sijoitetun stimulointisondin avulla määritte- 6 64591 lee konduktiivisten teiden ja sydänlihaksen sidekudosten vastaan-ottamisjakson keston.
- dysrytmia kanien keskushermostoa stimuloitaessa:hypothala-muksen takaosan sähköinen stimulointi aiheuttaa sympaattisen hermoston ja dysrytmioiden voimakkaan aktivoitumisen; - akonitiinilla aiheutetut dysrytmiat rotissa: tämä aine aiheuttaa voimakkaan häiriön membraanien ioniseen läpäisevyyteen; - ouabaiinilla aiheutetut dysrytmiat marsuissa: myrkyllisinä annoksina ouabaiini aiheuttaa siirtymämembraanien ionivaihtoja; toisaalta se samalla saa aikaan sympaattisen hermoston aktivoitumisen; - anoksian aiheuttamat dysrytmiat rotissa subliminaalisella akonitiiniannoksella esikäsittelyn jälkeen (sympaattinen stimuloinnin ja ionikonduktiohäiriöiden aiheuttamisen vaikutusten yhdistelmä); - menetelmä Harris'in mukaan, koirissa: koronaariligaatio ja paikallisen verettömyyden aiheuttamat dysrytmiat.
Saadut tulokset on esitetty taulukossa II. Tulokset osoittavat, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on voimakas anti-arytminen vaikutus.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti erittäin hyödyllisiä hoidettaessa erilaisia verenkierto- tai sydänsairauksia (verenkierron vajavuutta; vaskulaarista obturaatiota; angina pecto-rista; dysrytmiaa ja vastaavia).
Yhdisteitä voidaan antaa ihmiselle oraalisesti tai rektaali-sesti emäksinä tai suoloina (muodostettuina tableteiksi, kapseleiksi, tipoiksi tai peräpuikoiksi) tai parenteraalista tietä, vesiliukoisten suolojen vesiliuoksina tai muussa täyteaineessa, joka varmistaa viiveen resorptiossa.
Valmisteet voivat sisältää 10-1 000 mg aktiivista ainetta yksikköannosta kohti oraalisesti tai rektaalisesti annettuna ja 5-500 mg aktiivista ainetta muulla tavoin annettuna.
Päivittäinen annos voi vaihdella välillä 10 mg - 3 g, riippuen antotiestä ja aiotuista terapeuttisista käyttötarkoituksista.
7 64591
O
H tJi m +J 44 •H <T3 Π3 O \ U (0 S-ι H Oi
M tr» -h — E
(0 -H o S h4 « +
Cn 44 \ en e
•H
c o
-H (N
•H I
(0 O
Λ Ή (0 ·— 2 O +
Oi 44 \ *—v ' '—* Λ en e en en 44 44 44 \ o \ \ en (n oi en
rt El E E
-rl O O O
CO <0 O i—I o o
44 44 '—t ' rH r-H
O 4J
CO + CO 1¾ PS + + + + rt 3 CO — M -H O’ h > 44 Cn •H \ 44 o -H —. Ö1 \ — ^ 44 44 0¾ E 01 —. O' Oi 44 44 -H 44 E O' 44 44 3 rt C \ O 44 \ \ «H -rt 0> <N O \ 01 O' dC-H E ICN Cn g g <0 o 44 O O I E °
En c ·Η B) O rH O OO
•rt G 44 Γ-H rH IDrHrH
E 0 44 w W W
5 44 O + + >1 < « + + + + + -H ω u . 3 »
CO I Ti r- -P P
>i w c — en p -p
Ό O -3 Cn 44 44 P
•H E O O' 44 \ -rt44 4JC,^44 \ tn (Π-Η C O g \ en E rt > rt < 42 .5 Cn E o 44 >
co iJ E 1/1 co G
p vo m - p o rt 44 -H m —' CM 44 c > CO C G ·“- ^ 3 Ή Id Φ 0 rt + 44 (0 44 «44«+ + + Ή rH 44 (0 t0 (0
> 44 E
r-. ^ ^ jg o
tn en tn -h o P
44 44 44 r-». <0 44 43 \ \ \ en tn Cn tn 44 ......
S g g \ o + + O* +
in in tn E
«kV V
-rl [— CM CM CM CO
Ui G ^ O
2 tO C
tn « + + + + C
(0 go > •rt·· cm m ^ in id r- oo σι o ·
UI G rH -H
W
8 64591
Kaavan I mukaisia yhdisteitä on verrattu kahteen yhdisteeseen, nimittäin kinidiinisulfaattiin ja lidokainiin, jotka ovat hyvin tunnettuja antidysrytmisiä yhdisteitä. Taulukoissa III ja IV on ilmoitettu yhdisteiden akuuttinen myrkyllisyys ja antidysryt-mien aktiivisuus. Esimerkkien 1 ja 4 mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys i.v. on suunnilleen sama kuin tunnettujen yhdisteiden. Oraalisesti annettuna kaavan I mukaisten yhdisteiden LD^q on hieman pienempi kuin tunnettujen yhdisteiden LD5Q.
Antidysrytmisten aktiivisuuksien vertailussa käytettiin edellä kuvattuja farmakologisia menetelmiä. Korostettakoon, että lähes kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet olivat aktiivisia kaikissa kokeissa. Yhdisteistä voidaan erityisesti mainita esimerkin 4 mukainen yhdiste. Kinidiinisulfaatti sitävastoin ei ole juuri ollenkaan aktiivinen koronaariligatiokokeessa, joka on hyvin tärkeä koe. Tässä kokeessa lidokaiinilla on heikko vaikutus, mutta se on hyvin lyhytaikainen.
On myös huomattava, että lidokaiinilla ei ole vaikutusta akonitiini-kokeessa eikä myöskään oubaiinikckeessa. Tuloksista ilmenee, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on parempi antidysrytminen vaikutus kuin tunnetuilla yhdisteillä.
Taulukko III
Akuuttinen myrkyllisyys
Esimerkki LD50 P‘°* LD50 ·*-*ν· mg/kg mg/kg 1 115 46 2 >200 3 200 4 240 39 5 180 6 110 7 >200 8 200 9 >200 10 >200
Kinidiinisulfaatti 505 49^2)
Lidokaiini 445^^ 45^ (1) Capra et ai II Farmaco 1980, 35, 49 (2) Luduena et ai J.Pharmacol, exp. Therap. 1958, 123, 269
Taulukko IV
64591
Antidysrytminen aktiivisuus (aktiivinen annos mg/kg)
Esimerkki Akonitiini Anoksia Oubaiini Koronaari- ligaatio koira 2 + (10) 30+ (10) 4 ++(10-20) ++ (10-20) + (10-20) ++ (10) 5 ++(10-20) 7 + (5) 8 + (10) + (10) 9 - (10) 0 10 0 + (10)
Kinidiini- sulfaatti + (20) + (20) + (20) - 0 (10)
Lidokaiini 0 - (10) 0 + (10)
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 (I) Rx * R2 = h a) Etyyli-3-(2-bentsofuryyli)akrylaatti (III)
Seosta, joka sisältää 35 g (0,24 moolia) 2-formyyli-bentso-furaania (II) ja 83,5 g (0,24 moolia) karboksimetylideeni-trifen-yylifosforaania 300 ml:ssa bentseeniä, refluksoidaan typpiatmos-fäärissä seitsemän tunnin ajan. Kun on haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa, jäännös jauhetaan hienoksi eetterin kanssa, suodatetaan imulla ja kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä.
Sp. (haj.) = 78°C. Saanto: 100 %.
Saatu tuote voi sisältää jonkin verran trifenyylifosfiini-oksidia, joka on muodostunut reaktion kuluessa. Se voidaan poistaa seoksesta tislaamalla (Kp.g 2 = 126°C tai Kp.Q = 140°C (saanto = 80 %) .
b) Etyyli-4-nitro-3-(2-bentsofuryyli)butyraatti (IV) 51,8 g (0,24 moolia) kohdassa a) saatua johdannaista (III), 61 g (1 mooli) nitrometaania ja 10 ml Triton B (40 "> liuos metano- 10 64591 lissa) kuumennetaan lämpötilassa 70-90°C 16-24 tuntia. Jäähdytyksen ja hitaan normaalisella kloorivetyhapolla happamaksi tekemisen jälkeen nitroesteri uutetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Eetterin haihduttamisen jälkeen saadaan öljymäinen nitroesterijäännös, joka puhdistetaan tasapaino-tislauksella. Kp.Q ^ = 150°C tai Kp.Q 6 = 178°C.
Reagoimatonta esteriä (III) sisältävät pääfraktiot voidaan kierrättää uudelleen käsiteltäväksi (3 peräkkäisen käsittelyn keskimääräinen saanto: 60 %).
c) 4-(2-bentsofuryyli)pyrrolin-2-oni (V) b):ssä saatu esteri (IV) (81,5 g; 0,297 moolia) liuotetaan 500 ml:aan etanolia ja hydrataan normaalipaineessa 55°C:ssa 10 g Raney-nikkelin läsnäollessa. Reaktion tarvitsema vety (14,8 1) kuluu seitsemässä tunnissa. Katalysaattorin suodatuksen ja etanolin haihdutuksen jälkeen öljymäinen jäännös kuumennetaan 100°C:seen vesipumpputyhjössä kahdeksi tunniksi. Trituroitaessa isopropyyli-eetterin kanssa tuote kiteytyy. Sp. (haj.) = 142°C. Saanto = 47,9 g (80 %) .
d) 2-etoksi-4-(2-bentsofuryyli)4^-l-pyrroliinl (VI) 8 g (0,04 moolia) 4-(2-bentsofuryyli)pyrrolin-2-onia (V) ja 12 g (0,6 moolia) trietyylioksoniumtetrafluoriboraattia liuotetaan 80 ml:aan metyleenikloridia ja seosta sekoitetaan yhden viikon ajan normaalilämpötilassa. Sitten seos hydrolysoidaan lisäämällä 15 g kaliumhydroksidia liuotettuna 30 ml:aan vettä. Liukenematon aine suodatetaan pois ja orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja tislataan. Kp.g ^ = 128-130°C. Saanto = 5,9 g (64 %) .
e) 2-amino-4- ^-bentsofuryyipA-l-pyrroliinihydrokloridi
Edellisessä reaktiossa saatu 5,9 g (0,025 moolia) johdannaista (VI) liuotetaan 50 ml:aan etanolia yhdessä 1,36 g:n (0,025 moolia) kanssa ammoniumhydrokloridia. Haluttu aminojohdannaisen hydrokloridi kitetyy jäähdytettäessä.Se suodatetaan imulla ja kuivataan tyhjössä. Sp. (haj.) = 253°C. Saanto = 4 g (42 %).
Esimerkki 2 (I) R, = N; R0 = CH^ X έ 3 7\ 2-metyyliamino-4-(2-bentsofuryyli )'-i-1-pyrroliinihydrokloridi
Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 11 64591 1 johdannainen (I) saattamalla metyyliamiinihydrokloridi reagoimaan
A
- 2-etoksi-4-(2-bentsofuryyli)^—i-l-pyrroliinin (VI) kanssa kiehuvassa etanolissa. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan kuumaan etanoliin. Kun on lisätty etyyliasetaattia ja sekoitettu normaalilämpötilassa 24 tunnin ajan, sakka suodatetaan imulla ja kuivataan. Sp. (haj.) = 151°C. Saanto =45 %.
Esimerkki 3 (I) R = H; R2 = iC3H? 2-isopropyyliamino-4-(2-bentsofuryyli)^-l-pyrroliinihydro- kloridi
Yllä mainittu yhdiste saamaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla isopropyyliamiinihydrokloridi reagoimaan johdannaisen (VI) kanssa kiehuvassa etanolissa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan kuumaan isopropanoliin. Haluttu hydrokloridi kiteytyy lisäämällä isopropyylieetteriä ja jäähdyttämällä. Sp. (haj.) = 186°C. Saanto = 66 %.
Esimerkki 4 (I) rl = r2 = ch3 2-dimetyyliamino-4-(2-bentsofuryyli)4^-l-pyrroliinihydro- klorldi
Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla dimetyyliamiinihydrokloridi reagoimaan 2-etoksi-4-(2-bentsofuryyli)^Ä-1-pyrroliinin (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Sen jälkeen kun on haihdutettu kuiviin ja lisätty isopropanolia hydrokloridi kiteytyy eetteriä lisättäessä. Sp. (haj.) = 154°C. Saanto = 84 %.
Esimerkki 5 (I) Rl = R2 - c2h5 2-dietyyliamino-4-(2-bentsofuryyli)4\-i-pyrroliinifumaraatti
Hydrokloridi saadaan edellä esitetyissä esimerkeissä kuvatulla tavalla saattamalla dietyyliamiinihydrokloridi reagoimaan johdannaisen (VI) kanssa kiehuvassa etanolissa (20 tuntia). Liuottimen haihdutuksen jälkeen jäännös otetaan kloroformiin, jonka jälkeen liuos pestään N natriumhydroksidilla ja sitten vedellä. Kloroformin haihduttamisen jälkeen jäljelle jäävä öljymäinen jäännös tislataan alen- 64591 12 netussa paineessa. Kp.^ ^ = 162-168°C.
Saatu emäs liuotetaan kuumaan propanoliin yhdessä stökio-metrisen määrän kanssa fumaarihappoa. Fumaraatti kiteytyy jäähtyes-sään. Sp. (haj.) = 154°C. Saanto = 35 %.
Esimerkki 6 (I) Rx = H; R2 = CgH5 2-anilino-4-(2-bentsofuryyli)ZA-l-pyrroliinihydrokloridi
Emäs valmistetaan aniliiniylimäärän ja johdannaisen (VI) välisellä reaktiolla refluksoitavassa etanolissa (48 tuntia). Alennetussa paineessa suoritetun haihdutuksen jälkeen jäännös otetaan etyyliasetaattiin, jossa emäs sekoitettaessa kiteytyy.
Yllä mainittu emäs muutetaan hydrokloridiksi lisäämällä vedetön HCl-liuos etanolissa kuumana emäksen liuokseen isopropanolis-sa. Hydrokloridi kiteytyy jäähtyessään. Sp. (haj.) = 203°C. Saanto = 58 %.
Esimerkki 7 (I) = H; R2 = CH2CH2C6H5 2-fenetyyliamino-4-(2-bentsofuryyli)A-l-pyrroliinihydro- kloridi
Emäs saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 6 johdannainen, fenetyyliamiinista etanolissa, ja se muutetaan sitten hydrokloridiksi. Sp. (haj.) = 121°C. Saanto = 62 %.
Esimerkki 8 (i) r1-r2 = -(ch2)4- 2-pyrrolidino-4-(2-bentsofuryyli)Δ-l·-pyrroliinihydrokloridi
Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla pyrrolidiinihydrokloridi reagoimaan johdannaisen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Liuottimen haihduttamisen ja uudelleen kuumaan isopropanoliin liuottamisen jälkeen hydrokloridi kiteytyy lisättäessä isopropanyylieetteriä ja jäähdytettäessä. Sp. (haj.) = 260°C. Saanto = 84 %.
Esimerkki 9 (i) r1-r2 = -(ch2)2-o-(ch2)2- 2-morfolino-4-(2-bentsofuryyli)Δ-l·-pyrroliinihydrokloridi
Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla morfoliinihydrokloridi reagoimaan 64591 13 johdannaisen (VI) kanssa kuumassa etanolissa, jota seuraa uudelleen kiteytys isopropanolista. Sp. (haj.) = 195°C. Saanto = 81 %.
Esimerkki 10 ch3 (I) Rj-Rjj = - (CH2> 2~N- (CH2> 2~ 2-(4-metyyli-piperatsino)-4-(2-bentsofuryyli)A-l-pyrroliini-metaanisulfonaatti
Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla N-metyylipiperatsiini reagoimaan johdannaisen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Alennetussa paineessa suoritetun haihdutuksen jälkeen jäännös trituroidaan petrolieetterin kanssa, suodatetaan imulla ja kuivataan. Sp. (haj.) = 124,5°C. Saanto = 58 %.
Emäs muutetaan metaanisulfonaatiksi lisäämällä pieni alijäämä metaanisulfonihappoa etyyliasetaatissa ja sekoittamalla kolmen tunnin ajan. Liukenematon suola suodatetaan imulla ja kuivataan. Sp. 146°C. Saanto = 79,5 %.
Esimerkki 11 > . ·ι-ιι· ... . I.·., i.
(I) Rj_ = H; R2 = CH2CH2N(CH3) 2 2-(2-dimetyyliamino-etyyli)-4-(2-bentsofuryyli)^>-l-pyrro-lllnlhydroklorldi
Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 6 johdannainen saattamalla 2-dimetyyliaminoetyyliamiini reagoimaan johdannaisen (VI) kanssa kuumassa etanolissa, jota seuraa emäksen muuttaminen dihydrokloridiksi isopropanolissa. Dihydrokloridi kiteytyy jäähdyttäessä. Sp. (haj.) = 240°C. Saanto = 52 %.
Esimerkki 12 (I) = H; R2 = OCH2C6H5 2-bentsyylioksiamino-4-(2-bentsofuryyli) A-i -pyrroliini-hydrokloridi
Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla bentsyylioksiamiinihydrokloridi reagoimaan johdannaisen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Liuottimen haihduttamisen ja kuumaan isopropanoliin uudelleen liuottamisen jälkeen hydrokloridi kitetyy lisättäessä isopropyylieetteriä ja jäähdyttäessä. Sp. (haj.) = 183°C. Saanto = 39 %.
64591 14
Esimerkki 13 (I) ^ = H; R2 = OCH3 2-metoksiamino-4-(2-bentsofuryyli)^x-1-pyrroliinihydrokloridi
Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla O-metyylihydroksyyliamiinihydroklo-ridi reagoimaan johdannaisen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Sp. (haj.) = 184°C. Saanto = 67 %.
Esimerkki 14 (I) Rj^ = H; R2 = CH2CH=CH2 2-allyyliamino-4-(2-bentsofuryyli)^-l-pyrroliinihydrokloridi
Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 6 johdannainen (I) saattamalla allyyliamiini reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Kuiviin haihdutuksen jälkeen jäännös muutetaan hydrokloridiksi lisäämällä HCl-liuos vedettömässä eetterissä. Sp. = 160°C. Saanto = 98 %.
Esimerkki 15
(I) = H; R2 = CH2-C=CH
2-propargyyliamino-4-(2-bentsofuryyli jA -1-pyrroliinlhydro- kloridi
Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla propargyyliamiinihydrokloridi reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Liuottimen haihdutuksen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista.
Sp. = 196°C. Saanto = 75 %.
Esimerkki 16 - ULn- ,ri 3 (I) Rx = H; R2 = CH2CH2-( XVoCH3 \ Λ 2-(3,4-dimetoksi-fenetyyliamino)-4-(2-bentsofuryyli)^—»-1-pyrroliinihydrokloridi
Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)etyyliamiini-hydrokloridi reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Sp. = 180°C. Saanto = 75 %.
64591 15
Esimerkki 17
(I) Rx = H; R2 = CH2CH2OH
2-(2-hydroksi-etyyliamino)-4-(2-bentsofuryyli)4\-l-pyrroliini-hydrokloridi
Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 6 johdannainen (I) saattamalla etanoliamiini reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Etanolin haihdutuksen jälkeen eristetty emäs (sp. = 130°C. Saanto = 69 %) muutetaan hydrokloridiksi HCl-liuoksen avulla vedettömässä eetterissä. Sp. = 171°C. Saanto = 82 %.
Esimerkki 18 (I) ^ =11; R2’ = CH2COOC2H5 2-(2-etoksikarbonyyli-metyyliamino)-4-(2-bentsofuryyli)A-l-pyrroliinihydrokloridi
Yllä mainittu yhdiste saadaan samalla tavalla kuin esimerkin 1 johdannainen (I) saattamalla etyyli-2-aminoasetaattihydrokloridi reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa kuumassa etanolissa. Sp. = 168°C.
Saanto = 69 %. / / / y \
Claims (1)
- 64591 16 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten 4-(2-bentsofuryyli)-1-pyrroliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ' '|!..........;i i............1 (I) i ! " N N " ' " V - jossa ryhmä -N ^ > on *2''' 1) -N , jossa on vety ja on vety, C^-alkyyli, C^-alke- " R2 nyyli, Cj.g-alkynyyli, fenyyli, fenyyli-C-^g-alkyyli, mono-, di-tai trimetoksifenyyli-C^_g-alkyyli, C^_g-alkoksi, bentsyy1ioksi, C^_g-alkyyliamino-C^_g-alkyyli, C^_g-hydroksialkyyli tai C^g-al-kyylioksikarbonyyli-C^_g-alkyyli, , - R1 2) -N ^ , jossa R” ja RJJ tarkoittavat C^_g-alkyyliäf R2 / 3) -N (CH2).n,j°ssa n on 4, 5 tai 6 f 4) 9 tai 3) ~\-CH3, tunnettu siitä, että a) akrylaatti, jonka kaava on 64591 17 M (III) v--.o ^ U CH=CH-OOOC2H5 saatetaan reagoimaan nitrometaanin kanssa voimakkaan emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan nitroesteri, jonka kaava on \ ________ L *! 'i " ' o x CH-CH2COOC2H5 (IV) CH2N02 b) saatu nitroesteri pelkistetään hydraamalla katalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan aminoesteri, joka syklisoidaan kuumentamalla pyrrolidin-2-oniksi, jonka kaava on CV\ ^ >· ------ O j I (V) '-NH --x0 c) saatu pyrrolidin-2-oni saatetaan reagoimaan trietyyliokso-niumtetrafluoriboraatin kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan 2-etoksi-pyrroliini, jonka kaava on ί^ιΓΊ Vxo'T---1 <VI> \n d) saatu 2-etoksi-pyrroliini saatetaan reagoimaan kaavan amiinin kanssa, jonka kaava on HNR^R2, jossa Rj, ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste ja e) haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi. 64591 18 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 4-(2-bensofuryl)-1-pyrrolinderivat med formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i il li Ί I! " o ·---------j (I) -N "-N X , R2··' ^Rr, van -N , ar R·"2 / i 1) -N , där R| är väte och är väte, C^_g-alkyl, c2_g“ R2 alkenyl, C2_g-alkynyl, fenyl, fenyl-C^_g-alkyl, mono-, di- eller trimetoxifenyl-C^_g-alkyl, C^_g-alkoxi, bensyloxi, di-C^_g-alkyl-amino-C^_g-alkyl, C^_g-hydroxialkyl eller C^_g-alkyloxikarbanyl-C^_g-alkyl, R" ^ Ri 2) -N ^ , där R£ och R!J betecknar C^_g-alkyl, R” R2 /^Λ 3) -N^ (CH2)n ' där n är 4, 5 eller 6, /“\ 4) -N 6 eller \___/ 5) -( )*-CH3· \_/ kännetecknat därav, att a) ett akrylat med formeln 64591 19 ,\___ ; . *! li (ui) "'-O' xCH=CH-COOC2H5 omsätts med nitrometan i närvaro av en stark bas, varvid erhälles en nitroester med formeln • __ I '! i! ^ dv) CH-CH2COOC2H5 CH2N02 b) den erhällna nitroestern reduceras genom hydrering i närvaro av en katalysator, varvid erhälles en aminoester, vilken cykliseras genom uppvärmning till en pyrrolidin-2-on med formeln ^ 11 \ \/xo/Nj I (v) c) den erhällna pyrrolidin-2-onen omsätts med trietyloxo-niumtetrafluorborat i ett inert lösningsmedel, varvid erhälles en 2-etoxi-pyrrolin med formeln fl\ ii —I (vi>
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI794062A FI64591C (fi) | 1979-12-27 | 1979-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-bensofuryl)-1-pyrrolinderivat |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI794062A FI64591C (fi) | 1979-12-27 | 1979-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-bensofuryl)-1-pyrrolinderivat |
| FI794062 | 1979-12-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI794062A7 FI794062A7 (fi) | 1981-06-28 |
| FI64591B FI64591B (fi) | 1983-08-31 |
| FI64591C true FI64591C (fi) | 1983-12-12 |
Family
ID=8513155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI794062A FI64591C (fi) | 1979-12-27 | 1979-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-bensofuryl)-1-pyrrolinderivat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI64591C (fi) |
-
1979
- 1979-12-27 FI FI794062A patent/FI64591C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI794062A7 (fi) | 1981-06-28 |
| FI64591B (fi) | 1983-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4379150A (en) | Dibenz[b,f][1,4]oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| FI70576B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-amino-2-hydroxipropyl)-2-nitroimidazoler | |
| CS240954B2 (en) | Preparation method of 1,2-dihydropyridines | |
| FI59799B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-kinazolin foer anvaendning som ett antihypertensivt medel | |
| US4443468A (en) | Benzofuran derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications | |
| HU195486B (en) | Process for preparing new pyridine derivatives | |
| FI64591C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-bensofuryl)-1-pyrrolinderivat | |
| EP0383318B1 (en) | Aralkylamine compounds | |
| NO157931B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter. | |
| CA2046005A1 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| BG63917B1 (bg) | 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им | |
| IE921319A1 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their application in therapy | |
| SK283378B6 (sk) | Farmaceuticky aktívne tricyklické amíny, medziprodukty na ich prípravu | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| US4229350A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
| CH627175A5 (fi) | ||
| US4242343A (en) | Phenylpiperazine derivatives | |
| CA1109469A (en) | Benzofuran derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications | |
| NO146744B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater | |
| EP0451772A1 (en) | Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharamceutical composition comprising the same | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US3609179A (en) | Lower alkyl 9-carboxylates of 9-(tert.-aminobutynyl) fluorenes | |
| JPS6022714B2 (ja) | キナゾリン誘導体及びその製造法 | |
| IE49024B1 (en) | New benzofuran derivatives,process for their preparation and their therapeutic applications | |
| RU2026860C1 (ru) | 3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( α - АМИНОПРОПИОНИЛ)-5H-ДИБЕНЗ[B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LABORATOIRES JACQUES LOGEAIS |