CN103275078A - 一种工业化生产莫西沙星侧链的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了工业化生产莫西沙星侧链的方法，包含A、将3-醛基吡啶-2-羧酸和苄胺溶于蒸馏水和有机溶剂的混合溶剂中，放入高压反应釜中催化加氢，得到6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮；B、将6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮溶于有机溶剂中，加入还原剂，进行还原反应，得到6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶；C、将6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶溶于有机溶剂中，加入D-（-）-酒石酸拆分，得到（s,s）-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶；D、将（s,s）-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶溶于有机溶剂中，放入高压反应釜中催化加氢脱苄基，得到（S,S）－2，8－二氮杂双环[4.3.0]壬烷；本发明方案简便实用，成本低，生产效率高，适合工业化生产。

Description

一种工业化生产莫西沙星侧链的方法
技术领域
本发明涉及一种工业化生产莫西沙星侧链的方法，特别是一种简便实用，成本低，生产收率高的工业化生产莫西沙星侧链的方法，属于化学合成药物工业化制备方法技术领域。
背景技术
莫西沙星(Moxifloxacin)是新一代氟喹诺酮类抗菌药物，其化学结构与其它氟喹诺酮类品种有明显不同，在其分子结构的8位碳原子上，引入了甲氧基团。这一结构特征使它不但具有其它喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌的抗菌活性，还增强了对革兰氏性菌以及非典型病原菌的抗菌作用。此外，它的一个突出贡献是增强了对厌氧菌的抗菌活性。莫西沙星对常见的呼吸道病菌，如肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉汉菌以及部分金黄色葡萄球菌都具有很强的抗菌活性；特别是对肺炎链球菌，抗菌作用强。目前莫西沙星主要应用于慢性支气管炎的急性加剧患者，慢性阻塞性肺病，社会获得性肺炎，急性细菌性鼻窦炎等。该药具有良好的组织穿透力，在肺组织中也可达剑很高浓度。因此治疗效果好，疗程短。
莫西沙星最早由德国拜耳公司研制开发成功，于1999年9月在德国首先上市，商品名Avelox。同年12月，莫西沙星获得FDA批准住美国上市，后来又在全世界许多国家和地区上市。已上市的剂型为400mg片剂和注射剂。因莫西沙星临床应具有一些独特的作用以及明显的抗菌效果，上市后便受到市场青睐，销售额稳步上升，2000年全球市场销售额为1.22亿美元。现在使用过该药的病人已超过600万人，2002年全球销售额达到3.33亿美元，比2000年增长了173%。
看好中国市场巨大的潜在力，早在1997年，莫西沙星在国外还在进行临床试验时，德国拜耳公司就申请在中国进行临床试验。经过数年的努力，莫西沙星于2002年在我国正式上市，通用名称为盐酸莫西沙星，商品名拜复乐制剂为400mg片剂。上市后该公司便稳扎稳打地开展新药推广工作，重点是我国大中城市的主要医院。现在，莫西沙星在我国的销售量和销售额都在稳步增加。
关于莫西沙星中间体莫西沙星侧链（也叫（S,S）－2，8－二氮杂双环[4.3.0]壬烷）的合成制备，目前在工业上主要以吡啶-2,3-二羧酸为原料来制备，路线一（见附图1）；路线二（见附图2）；也有采用N-二甲氨基丙烯亚胺和N-苯甲基顺丁烯亚胺为原料合成，路线三（见附图3）。
上述三种路线存在所得产品纯度不高，尤其是单一杂质的含量达不到要求，对产品的质量影响很大，生产操作麻烦，成本也相对较高，造成产能上不去，难以实现大规模的工业化生产。
发明内容
针对上述存在的技术问题，本发明的目的是：提出了一种简便实用，生产收率高的工业化生产莫西沙星侧链的方法。
本发明的技术解决方案是这样实现的：一种工业化生产莫西沙星侧链的方法，包括以下步骤： 
A、将3-醛基吡啶-2-羧酸和苄胺溶于蒸馏水和有机溶剂的混合溶剂中，放入高压反应釜中催化加氢，得到6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮；
B、将6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮溶于有机溶剂中，加入还原剂，进行还原反应，得到6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶；
C、将6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶溶于有机溶剂中，加入D-（-）-酒石酸拆分，得到（s,s）-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶； 
D、将（s,s）-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶溶于有机溶剂中，放入高压反应釜中催化加氢脱苄基，得到（S,S）－2，8－二氮杂双环[4.3.0]壬烷。 
优选的，A步中所述蒸馏水和有机溶剂的比例为10-70%。
优选的，A步中所述高压反应釜压力50-100atm，温度为60-140℃。
优选的，B步中所述有机溶剂为甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋喃或乙二醇二甲醚，温度为20-120℃。
优选的，B步中所述还原剂为LiAlH4或NaBH4或BH3或BH3.C2H6S或 NH2-NH2.H2O。 
优选的，C步中所述有机溶剂为甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋喃或二氯甲烷或二氯乙烷或1,4-二氧六环或DMF，温度为0-100℃。
优选的，D步中所述有机溶剂为甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋喃或二氯甲烷或二氯乙烷或1,4-二氧六环或DMF，温度为20-100℃。
优选的，D步中所述高压反应釜压力10-100atm。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：  
1、本发明所述的工业化生产莫西沙星侧链的方法所生产的（S,S）－2，8－二氮杂双环[4.3.0]壬烷的化学纯度达到99.9%以上，光学纯度达到100%。
2、本发明所述的工业化生产莫西沙星侧链的方法的生产成本较之目前市场价格都要低廉，更加适合工业化生产。
附图说明
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：
附图1为现有技术的合成莫西沙星中间体的合成制备路线图一；
附图2为现有技术的合成莫西沙星中间体的合成制备路线图二；
附图3为现有技术的合成莫西沙星中间体的合成制备路线图三；  
附图4为本发明的工业化生产莫西沙星侧链的方法的合成路线图； 
附图5为本发明的6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶拆分前的光学纯度图； 
附图6为本发明的（s,s）-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶拆分后的光学纯度图；  
附图7为本发明的C 14 H 18 N 2 O的核磁共振谱图；  
附图8为本发明的C 14 H 20 N 2 的核磁共振谱图； 
附图9为本发明的C 7 H 14 N 2 的核磁共振谱图。 
具体实施方式
下面结合附图来说明本发明。
如附图4所示为本发明所述的工业化生产莫西沙星侧链的方法的生产方法，包括以下步骤：
A、将3-醛基吡啶-2-羧酸和苄胺溶于蒸馏水和有机溶剂的混合溶剂中，放入高压反应釜中催化加氢，得到6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮；
B、将6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮溶于有机溶剂中，加入还原剂，进行还原反应，得到6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶；
C、将6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶溶于有机溶剂中，加入D-（-）-酒石酸拆分，得到（s,s）-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶； 
D、将（s,s）-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶溶于有机溶剂中，放入高压反应釜中催化加氢脱苄基，得到（S,S）－2，8－二氮杂双环[4.3.0]壬烷。 
其中：A步中所述蒸馏水和有机溶剂的比例为10-70%；A步中所述高压反应釜压力50-100atm，温度为60-140℃；B步中所述有机溶剂为甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋喃或乙二醇二甲醚，温度为20-120℃；B步中所述还原剂为LiAlH4或NaBH4或BH3或BH3.C2H6S或 NH2-NH2.H2O；C步中所述有机溶剂为甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋喃或二氯甲烷或二氯乙烷或1,4-二氧六环或DMF，温度为0-100℃；D步中所述有机溶剂为甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋喃或二氯甲烷或二氯乙烷或1,4-二氧六环或DMF，温度为20-100℃；D步中所述高压反应釜压力10-100atm。
本实施例中6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮的合成的实施例1：
Figure 553784DEST_PATH_IMAGE001
在1000mL高压反应釜中，将40g（0.265mol）3-醛基吡啶-2-羧酸，苄胺70.9g（0.66mol），10%的Pd/C 4g，甲醇450mL加入到高压反应釜中，在60℃,90atm下反应15h，反应完全后将甲醇和水蒸出，加入乙二醇进行减压蒸馏，得到母液加水50mL,用乙酸乙酯200mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到54.8g6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮，产率90.1%。 
核磁C14H18N2O(1H NMR,400MHz, CDCl3) δppm:7.34(m, 5H), 4.54(dd, J1=9.8Hz, J2=23.8Hz, 2H), 3.57(d, J=4.4Hz, 1H), 3.23(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.44(s, -NH, 1H), 2.38(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.54(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.15(m, 1H)。
C14H18N2O(13C NMR,400MHz, CDCl3) δppm:173.8, 136.0, 128.5, 128.1, 127.5, 77.5, 76.7, 58.0, 49.3, 47.0, 42.5, 31.0, 26.3, 23.7.
本实施例中6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮的合成的实施例2：
Figure 470924DEST_PATH_IMAGE001
在1000L高压反应釜中，将40kg（264.7mol）3-醛基吡啶-2-羧酸，苄胺70.9kg（661.7mol），10%的Pd/C 4kg，甲醇450L加入到高压反应釜中，在70℃,70atm下反应36h，反应完全后将甲醇和水蒸出，加入乙二醇进行减压蒸馏，得到母液加水50L,用乙酸乙酯200L×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到55.6kg6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮，产率91.3%。
本实施例中6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的合成的实施例1：
Figure 188344DEST_PATH_IMAGE002
在一个1L的三口烧瓶中，加入THF 400mL, 25g（0.11mol）6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮，搅拌下加入12.5g（0.33mol）硼氢化钠，在65℃下，回流反应8h，加入饱和氯化铵溶液300mL淬灭反应。随后将溶剂蒸出，加入氯仿200mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到23.1g6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶，产率98.3%。 
本实施例中6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的合成的实施例2：
在一个1L的三口烧瓶中，氮气保护下将25g（0.11mol）6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮溶于400mL无水THF中，冰浴下滴加BH3-(CH3)2S溶液（10mol·L-1，0.15mol，15mL）,在25℃下反应24h，反应完全后将溶剂蒸出，加入100 mL水，用氯仿200mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到21.8g6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶，产率86.2%。 
本实施例中（s,s）-6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶的合成的实施例1：
Figure 273292DEST_PATH_IMAGE004
在一个250mL的三口烧瓶中，将5.26g（24.3mmol）6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶溶于15mL无水DMF中，加入D-(-)-酒石酸（5.48g，36.5mmol），加热至80℃，反应2h后，慢慢冷却至30℃，在此温度下搅拌30min，之后继续冷却至0-5℃,维持1h。过滤反应液，得到的晶体分别用10mLDMF和乙醇洗涤，干燥后得到白色的（S，S）-5的酒石酸盐（3.64g，81.7%），熔点：121-125℃，[α]
Figure 546621DEST_PATH_IMAGE006
= -24.9°(c=1, H2O)。
（S，S）-5的酒石酸盐（3.64g，9.9mmol）溶于水10mL,搅拌下加入35%的NaOH溶液3mL,室温搅拌2h，用环己烷30mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到1.78g（s,s）-6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶，黄色液体，产率83.3%。 
本实施例中（s,s）-6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶的合成的实施例2：
Figure 751338DEST_PATH_IMAGE004
在一个250mL的三口烧瓶中，将5.26g（24.3mmol）6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶溶于100mL无水乙醇中，加入D-(-)-酒石酸（1.83g，12.2mmol），加热至80℃，反应0.5h后，慢慢冷却至20℃，在此温度下搅拌过夜。过滤反应液，得到的晶体用10mL无水乙醇洗涤，干燥后得到白色的（S，S）-5的酒石酸盐（4.02g，90.2%），熔点：122-126℃，[α]
Figure 950238DEST_PATH_IMAGE008
 = -26.2° (c=1, H2O)。
（S，S）-5的酒石酸盐（4.02g，10.9mmol）溶于水10mL,搅拌下加入35%的NaOH溶液3mL,室温搅拌2h，用环己烷30mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到2.23g（s,s）-6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶，黄色液体，产率95.0%。
实施例7，（s,s）-6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶的合成：
Figure 556800DEST_PATH_IMAGE004
在一个250mL的三口烧瓶中，将5.26g（24.3mmol）6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶溶于50mL无水甲醇中，加入D-(-)-酒石酸（3.65g，24.3mmol），加热至80℃，反应0.5h后，慢慢冷却至20℃，在此温度下搅拌过夜。过滤反应液，得到的晶体用10mL无水乙醇洗涤，干燥后得到白色的（S，S）-5的酒石酸盐（3.82g，85.7%），     熔点：122-126℃，[α]
Figure 550163DEST_PATH_IMAGE008
= -26.4° (c=1, H2O)。
（S，S）-5的酒石酸盐（3.82g，10.4mmol）溶于水10mL,搅拌下加入35%的NaOH溶液3mL,室温搅拌2h，用环己烷30mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到2.15g（s,s）-6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶，黄色液体，产率96.2%。
本实施例中（S,S）－2，8－二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成的实施例1：
Figure 242176DEST_PATH_IMAGE009
将13g（s,s）-6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶（0.06mol），甲醇50mL,5%Pd-C（2.70g）加入到高压反应釜中，升温至90℃，氢气压力90kg，维持16h。反应结束后，过滤除去5%Pd-C,滤液减压蒸干。残余物溶于30mL水中，用环己烷30mL×3萃取。有机层加水50mL反提取，合并水层，加入4gNaOH，用氯仿50 mL×6萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到6.9g（S,S）－2，8－二氮杂双环[4.3.0]壬烷，浅黄色液体，产率90.1%。 
本实施例中（S,S）－2，8－二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成的实施例2：
Figure 979188DEST_PATH_IMAGE009
将50g（s,s）-6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶（0.23mol），甲醇500mL,5%Pd-C（5g）加入到高压反应釜中，升温至90℃，氢气压力90kg，维持16h。反应结束后，过滤除去5%Pd-C,滤液减压蒸干。残余物溶于200mL水中，用环己烷30mL×3萃取。有机层加水100mL反提取，合并水层，加入5gNaOH，用氯仿100 mL×6萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到28.5g（S,S）－2，8－二氮杂双环[4.3.0]壬烷，浅黄色液体，产率97.6%。 
附图5为本发明的6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶拆分前的光学纯度图。 
附图6为本发明的（s,s）-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶拆分后的光学纯度图。  
附图7为本发明的C14H18N2O的核磁共振谱图。  
附图8为本发明的C14H20N2的核磁共振谱图。 
附图9为本发明的C7H14N2的核磁共振谱图。 
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：  
1、本发明所述的工业化生产莫西沙星侧链的方法所生产的（S,S）－2，8－二氮杂双环[4.3.0]壬烷的化学纯度达到99.9%以上，光学纯度达到100%。
2、本发明所述的工业化生产莫西沙星侧链的方法的生产成本较之目前市场价格都要低廉，更加适合工业化生产。 
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种工业化生产莫西沙星侧链的方法，包括以下步骤：
A、将3-醛基吡啶-2-羧酸和苄胺溶于蒸馏水和有机溶剂的混合溶剂中，放入高压反应釜中催化加氢，得到6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮；
B、将6-苄基-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮溶于有机溶剂中，加入还原剂，进行还原反应，得到6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶；
C、将6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶溶于有机溶剂中，加入D-（-）-酒石酸拆分，得到（s,s）-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶； 
D、将（s,s）-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶溶于有机溶剂中，放入高压反应釜中催化加氢脱苄基，得到（S,S）－2，8－二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
2.根据权利要求1所述的工业化生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于：A步中所述蒸馏水和有机溶剂的比例为10-70%。
3.根据权利要求1所述的工业化生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于：A步中所述高压反应釜压力50-100atm，温度为60-140℃。
4.根据权利要求1所述的工业化生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于：B步中所述有机溶剂为甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋喃或乙二醇二甲醚，温度为20-120℃。
5.根据权利要求1所述的工业化生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于：B步中所述还原剂为LiAlH4或NaBH4或BH3或BH3.C2H6S或 NH2-NH2.H2O。
6.根据权利要求1所述的工业化生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于：C步中所述有机溶剂为甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋喃或二氯甲烷或二氯乙烷或1,4-二氧六环或DMF，温度为0-100℃。
7.根据权利要求1所述的工业化生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于：D步中所述有机溶剂为甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋喃或二氯甲烷或二氯乙烷或1,4-二氧六环或DMF，温度为20-100℃。
8.根据权利要求1所述的工业化生产莫西沙星侧链的方法，其特征在于：D步中所述高压反应釜压力10-100atm。
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