CN103788091A - 一种制备6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,公开了一种制备6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法及应用,方法如下:在醚类溶剂或极性非质子溶剂中,以邻碘酰基苯甲酸(IBX)为氧化剂,将(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷进行氧化脱氢反应,反应结束后,加入还原剂,用有机溶剂进行萃取,有机相经洗涤、干燥、减压浓缩后得到6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶。本发明方法操作简单,产率高,产品纯度好,用邻碘酰基苯甲酸(IBX)为氧化剂进行氧化脱氢,反应中没有过渡金属参与,避免对产物造成金属污染。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及了一种制备6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法及应用。
背景技术
莫西沙星((式III,Moxifloxacin)是第四代喹诺酮类抗菌药。该药具有超广的抗菌谱,它不仅保留了抗革兰氏需氧菌的高活性,又对厌氧菌、支原体、衣原体等有非常强的抗菌活性,特别是对大肠杆菌、金色链霉菌等对抗生素有耐药性的菌株表现出很强的活性。在临床上,莫西沙星主要用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染、皮肤和软组织感染等,并被称为“治疗呼吸道感染接近理想的药物”。莫西沙星具有非常好的市场前景,该药于1999年9月在德国上市,同年12月在美国获FDA批准上市;2002年销售额达到3.33亿美元,并进入了2002年世界十大畅销抗生素药物,排名8位;2010年在我国的销售额已超过10亿元。
莫西沙星是从侧链{(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷}(式IV)和母核(式V)通过芳香环上的亲核取代反应以及后续的乙酯水解而得到的,反应式如下:
目前,莫西沙星侧链的国内市场价格为4500-6500元/公斤(因光学纯度的不同而不同),而母核的市场售价为900元/公斤。因此,莫西沙星侧链的成本在该药的总成本中所占的比重超过80%。侧链价格如此之高与其合成工艺密切相关。目前,莫西沙星侧链的工艺路线以2,3-二羧基吡啶为原料,先与苄胺反应得到酰亚胺(式VI)。将酰亚胺(式VI)中的吡啶单元进行催化加氢得到由(II)和(VII)组成的外消旋体。该外消旋体经酰亚胺还原、手性拆分和加氢脱苄基得到光学纯的莫西沙星侧链,反应式如下:
在合成中,也可以将由(II)和(VII)组成的外消旋体先进行手性拆分(专利US6566523),然后经酰亚胺还原和催化加氢脱苄基得到光学纯的莫西沙星侧链。
从莫西沙星侧链的合成工艺可知,酰亚胺(VI)催化加氢所得一半产物——(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(II)成为该合成路线的废弃物。该化合物具有莫西沙星侧链的骨架,只是两个手性碳原子的构型与所需的构型相反。因此,如何将(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷转变为所需的(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷成为降低莫西沙星侧链价格的有效方法。为实现该转化,目前采用的策略为:先将(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷“氧化脱氢”得到6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶,然后将其“催化氢化”得到(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷,反应式如下。在两步反应中,催化加氢的工艺非常成熟,开发绿色的、经济的、温和的“氧化脱氢”工艺具有重要的意义。
目前,已有一些专利报道了将(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷氧化脱氢,如:以金属铂、钯、铜、铁或钒为催化剂,以氧气为氧化剂,在高温(120-500℃)高压下对(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷进行催化脱氢氧化(DE1157001,EP61982,US4051140)。这些方法的条件剧烈,副反应多,产率低,而且操作复杂,对装置的要求很高,很难得到广泛的应用。
专利CN101429199报道了用MnO2为氧化剂,在加热条件下(60-110℃)将(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷氧化脱氢得到6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶。该法方法的缺点是:(1)需要大大过量的MnO2(MnO2与原料的摩尔比为高达15:1)。大量MnO2的使用不利于“三废”控制,容易对环境造成污染,而且还可能对该产物或后续产物造成重金属污染;(2)反应在加热回流下进行,工艺所需的能耗较高。因此,发展一些无金属参与、原子经济性好的、反应条件温和的方法来实现(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷氧化脱氢具有非常重要的意义。
发明内容
本发明针对现有技术存在的缺陷,提供了一种工艺简单、操作方便、无金属参与、反应条件温和的制备6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法,该产品经Pd-C催化氢化及手性拆分后可得到莫西沙星侧链合成所需的(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。
为了解决上述技术问题,本发明通过下述技术方案得以解决:
为实现上述目的,发明人研究并发现了一种非常温和的氧化剂——邻碘酰基苯甲酸(CAS:64297-64-9,o-iodoxylbenzoic acid,IBX),用合适的溶剂,在室温下即可将(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷氧化脱氢得到6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶。
该方法所用(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷为光学纯的样品或参杂了部分(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。
一种制备如式(I)所示的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法,所述方法如下:
在醚类溶剂或极性非质子溶剂中,将式(II)所示的(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷用邻碘酰基苯甲酸为氧化剂进行氧化脱氢反应,反应结束后,加入还原剂,用有机溶剂进行萃取,有机相经洗涤、干燥、减压浓缩后得到6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶,反应式如下:
具体地,6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备过程为:
称取一定量的(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷在圆底烧瓶中,然后加入溶剂和邻碘酰基苯甲酸(IBX),室温下搅拌6-12小时,加入一定量的还原剂后进行萃取,有机相洗涤、干燥,再经减压浓缩得到黄色固体6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶。
所用的邻碘酰基苯甲酸为市售商品或以邻碘苯甲酸为原料根据文献自制产品(M.Frigerio,M.Santagostino,S.Sputore.A user-frinderly entry to2-iodoxylbenzoic acid(IBX)[J].J.Org.Chem.1999,64,4537-4538)。
作为优选,所述的邻碘酰基苯甲酸的摩尔用量为(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(II)摩尔量的1.1-1.8倍。
作为优选,所述的醚类溶剂为四氢呋喃。
作为优选,所述的极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、乙酸乙酯、丙酮任一种。
作为优选,所述的醚类溶剂或极性非质子溶剂的质量为(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的4-10倍。
作为优选,所述的反应温度为10-40℃,反应条件非常温和。
作为优选,所述的还原剂为硫代硫酸钠水溶液或亚硫酸氢钠水溶液,其浓度为1mol/L至饱和溶液。
作为优选,所述的萃取过程采用的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷,有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠进行干燥。
利用上述的方法制得的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶,经Pd-C催化氢化后可得到莫西沙星侧链合成所需的(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。
本发明由于采用了以上技术方案,具有显著的技术效果:
本发明方法操作简单,产率高,产品纯度好,用邻碘酰基苯甲酸(IBX)为氧化剂进行氧化脱氢,反应中没有过渡金属参与,避免对产物造成金属污染。
附图说明
图1是本发明的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的H-NMR图谱。
具体实施方式
下面结合附图1与实施例对本发明作进一步详细描述:
实施例1
在250mL圆底烧瓶中加入12.2g(0.05mol)(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷,50mL二甲基亚砜和15.4g(0.055mol)邻碘酰基苯甲酸(IBX),室温下搅拌6小时。反应结束后加入40mL浓度为1mol/L的硫代硫酸钠水溶液,水相用200mL乙酸乙酯萃取两次,合并有机相并用饱和食盐水洗涤3次后用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到11.5g深黄色固体。经1H-NMR分析,该固体为高纯度的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶,产率为95%。产物的结构、1H-NMR和13C-NMR数据如下:
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm7.35-7.22(m,5H),5.11(br s,1H),4.60(s,2H),3.37-3.34(m,2H),2.33(t,2H,J=6.4Hz),1.88-1.82(m,2H);
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δppm170.8,166.2,146.2,137.3,128.5,128.3,127.4,99.1,41.3,40.7,20.8,17.0.
实施例2
在250mL圆底烧瓶中加入12.2g(0.05mol)(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷,50mL二甲基亚砜和16.8g(0.06mol)邻碘酰基苯甲酸,室温下搅拌6小时。反应结束后加入120mL浓度为1mol/L的亚硫酸氢钠水溶液,水相用200mL乙酸乙酯萃取两次,合并有机相并用饱和食盐水洗涤3次后用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到11.2g深黄色固体。经1H-NMR分析,该固体为高纯度的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶,产率为92%。
实施例3
在250mL圆底烧瓶中加入12.2g(0.05mol)(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷,60mL N,N-二甲基甲酰胺和21g(0.75mol)邻碘酰基苯甲酸,在40℃下搅拌10小时,反应结束后加入50mL硫代硫酸钠饱和水溶液,水相用200mL二氯甲烷萃取萃取,合并有机相并用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得10.7g深黄色固体。经1H-NMR分析,该固体为高纯度6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶,产率为88%。
实施例4
在250mL的圆底烧瓶中加入12.2g(0.05mol)(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷,100mL乙酸乙酯和16.8g(0.06mol)邻碘酰基苯甲酸,40℃下搅拌10小时。反应结束后加入50mL饱和硫代硫酸钠水溶液,水相用200mL乙酸乙酯萃取,合并有机相并用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得10g深黄色固体。经1H-NMR分析,该固体为高纯度的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶,产率为83%。
表1:采用不同溶剂和不同用量的IBX,结果如下表
总之,以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰,皆应属本发明专利的涵盖范围。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的邻碘酰基苯甲酸的摩尔用量为(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷(式II)摩尔量的1.1-1.8倍。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的醚类溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、乙酸乙酯、丙酮任一种。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的醚类溶剂或极性非质子溶剂的质量为(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的4-10倍。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的反应温度为10-40℃。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述还原剂为硫代硫酸钠水溶液或亚硫酸氢钠水溶液,其浓度为1mol/L至饱和溶液。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述的萃取采用的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷,有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠进行干燥。
9.利用如权利要求1-8任一所述的方法制得的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶,经Pd-C催化氢化后可得到莫西沙星侧链合成所需的(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。
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