CN107118216A - 一种盐酸依匹斯汀杂质b的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸依匹斯汀杂质的制备方法。本发明首先以6‑(邻苯二甲酰亚胺基甲基)‑6,11‑二氢‑5H‑二苯并‑[b,e]氮杂为起始原料，用水合肼脱去保护基，再与溴化氰关环得到3‑氨基‑9,13‑二氢‑1H‑二苯并[c,f]‑咪唑并[1,5‑a]氮杂(依匹斯汀)，最后与溴单质反应制得盐酸依匹斯汀杂质B。本发明盐酸依匹斯汀杂质B的合成方法，工艺路线简单，操作方便，选择性好，收率高；合成的盐酸依匹斯汀杂质B可作为盐酸依匹斯汀的有关物质检测用对照品，用于盐酸依匹斯汀及其相关制剂的质量控制的应用，控制盐酸依匹斯汀原料药或者其制剂的纯度。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸依匹斯汀杂质的制备方法。
背景技术
过敏性疾病是临床常见疾病。长期以来，过敏性疾病一直威胁着人类的健康，特别是近年来环境污染的加剧，该类疾病的发生率呈逐年递增趋势。盐酸依匹斯汀用于治疗支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、皮炎、普通牛皮癣等过敏性疾病，具有非常好的疗效。盐酸依匹斯汀(Epinastine hydrochloride)化学名为：3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂盐酸盐，是一种口服抗组胺药，其结构式如下所示：
盐酸依匹斯汀结构式
盐酸依匹斯汀对H1受体具有高度选择性和亲和力。同时，该药物还有很强的抗PAF和抗LT活性，这些活性可能增强抗过敏性。对由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有很强的抑制作用，而对由其他化学介质引起的支气管收缩没有抑制作用。盐酸依匹斯汀由德国勃林格殷格翰公司研制，与日本三共制药合作进一步共同开发市场，1994年在日本首次上市，商品名为“Alesion”(爱理胜)，2000年中国批准盐酸依匹斯汀片进口。
3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂是盐酸依匹斯汀成品中所含的杂质之一，称为盐酸依匹斯汀杂质B(或7-溴依匹斯汀)，CAS号：1217052-16-8，结构式如下所示：
盐酸依匹斯汀杂质B结构式
盐酸依匹斯汀杂质B作为盐酸依匹斯汀有关物质检测用对照品，在盐酸依匹斯汀原料药及其制剂的质量控制方面，有着不可替代的作用。目前，现有技术中没有一种专门针对盐酸依匹斯汀杂质B的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简单、选择性好、收率高的盐酸依匹斯汀杂质B的合成方法。
为了达到上述目的，本发明所设计的一种盐酸依匹斯汀杂质B的合成方法，它包括如下具体步骤：
第一步：6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂的制备
以6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5H-二苯并-[b,e]氮杂为起始原料，用水合肼脱去保护基；6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5H-二苯并-[b,e]氮杂和水合肼的质量比为2:1～8:1，升温至回流反应3-5小时，反应体系溶剂为甲醇；
第二步：3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备
第一步产物与溴化氰关环得到3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂溴化氰与第一步原料6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5H-二苯并-[b,e]氮杂的质量比为1:2～1:4，将溴化氰缓慢滴入第一步产物中，反应体系溶剂为二氯甲烷；滴加完毕后，体系在15-25℃下反应3～5小时；
第三步：3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备
第二步产物与溴单质反应制得盐酸依匹斯汀杂质B；3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂与液溴的质量比为1:0.8～1:2，将液溴滴加到3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂中，反应体系溶剂为CHCl3，室温搅拌8-12h。
作为优选，第一步反应结束后，反应体系冷却至5-10℃，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液旋干，加入5％氢氧化钠溶液和二氯甲烷，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液直接用于下一步反应。
作为优选，第二步反应结束后过滤，滤饼抽干后鼓风干燥得到淡黄色干燥粗品，将该粗品溶于水中，用20％氢氧化钠水溶液调pH值为11-13，析出大量白色固体，继续搅拌2-4小时后过滤，滤饼用纯化水洗至滤液pH为6.5-7.5，鼓风干燥后得到3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体。
作为优选，第三步搅拌结束后，加入10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用10％氢氧化钠水溶液调节pH至10-11；分液，水相再用CHCl3萃取，合并有机相，有机相用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体，即盐酸依匹斯汀杂质B。
本发明首先以6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5H-二苯并-[b,e]氮杂为起始原料，用水合肼脱去保护基，再与溴化氰关环得到3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂(依匹斯汀)，最后与溴单质反应制得盐酸依匹斯汀杂质B。实验结果证实：溴单质与依匹斯汀反应，能够以较高的收率得到杂质B。本发明盐酸依匹斯汀杂质B的合成方法，工艺路线简单，操作方便，选择性好，收率高；合成的盐酸依匹斯汀杂质B可作为盐酸依匹斯汀的有关物质检测用对照品，用于盐酸依匹斯汀及其相关制剂的质量控制的应用，控制盐酸依匹斯汀原料药或者其制剂的纯度。
附图说明
图1为本发明盐酸依匹斯汀杂质B的合成工艺路线图。
具体实施方式
实施例1
第一步：6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂的制备
在500mL反应瓶加入甲醇(200mL)、6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5H-二苯并-[b,e]氮杂(20g)和水合肼(5.0g，80％含量)。升温至回流反应4小时，反应结束。反应体系冷却至5-10℃，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液旋干，加入5％氢氧化钠溶液100mL和二氯甲烷100mL，萃取分液，水相用二氯甲烷50mL萃取，合并有机相，有机相用水洗50mL×2，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤后滤液直接用于下一步反应。
第二步：3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备
取6g溴化氰溶于40mL二氯甲烷，缓慢滴入第一步产物的二氯甲烷溶液中。滴加完毕后，体系在20℃下，反应4小时。过滤，滤饼抽干后于85℃鼓风干燥3小时后得到淡黄色干燥粗品。将该粗品溶于80mL水中，用20％氢氧化钠水溶液调pH值为12，析出大量白色固体。继续搅拌3小时后过滤，滤饼用纯化水洗至滤液pH为7。85℃鼓风干燥5小时后得到3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体5.2g，收率37％(两步合计收率)。
第三步：3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备
取3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂1.0g加入到100mL三口瓶中，加入10mL CHCl3，搅拌溶清后称取0.96g液溴，滴加到反应液中，室温搅拌10h。搅拌结束后，加入10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用10％氢氧化钠水溶液调节pH至10.5。分液，水相再用10mL CHCl3萃取，合并有机相，有机相用20mL纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体(盐酸依匹斯汀杂质B)0.6g，收率46％。其核磁共振分析结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.77(d,J＝1.84Hz,1H),6.67-6.65(m,1H),6.50(d,J＝6.68Hz,1H),6.46-6.44(m,1H),6.40-6.33(m,2H),6.26-6.24(m,1H),4.24(t,J＝7.56Hz,1H),4.08(s,2H),3.70(d,J＝11.28Hz,1H),3.35-3.30(m,1H),2.75(d,J＝11.32Hz,1H),2.64(t,J＝8.16Hz,1H).
实施例2
第一步：6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂的制备
在500mL反应瓶加入甲醇(200mL)、6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5H-二苯并-[b,e]氮杂(20g)和水合肼(3.3g，80％含量)。升温至回流反应3小时，反应结束。反应体系冷却至5-10℃，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液旋干，加入5％氢氧化钠溶液100mL和二氯甲烷100mL，萃取分液，水相用二氯甲烷50mL萃取，合并有机相，有机相用水洗50mL×2，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤后滤液直接用于下一步反应。
第二步：3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备
取10g溴化氰溶于40mL二氯甲烷，缓慢滴入第一步产物的二氯甲烷溶液中。滴加完毕后，体系在15℃下，反应5小时。过滤，滤饼抽干后于85℃鼓风干燥3小时后得到淡黄色干燥粗品。将该粗品溶于80mL水中，用20％氢氧化钠水溶液调pH值为11，析出大量白色固体。继续搅拌2小时后过滤，滤饼用纯化水洗至滤液pH为6.5。85℃鼓风干燥5小时后得到3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体3.8g，收率27％(两步合计收率)。
第三步：3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备
取3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂1.0g加入到100mL三口瓶中，加入10mL CHCl3，搅拌溶清后称取0.8g液溴，滴加到反应液中，室温搅拌8h。搅拌结束后，加入10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用10％氢氧化钠水溶液调节pH至10。分液，水相再用10mL CHCl3萃取，合并有机相，有机相用20mL纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体(盐酸依匹斯汀杂质B)0.53g，收率41％。
实施例3
第一步：6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂的制备
在500mL反应瓶加入甲醇(200mL)、6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5H-二苯并-[b,e]氮杂(20g)和水合肼(2.5g，80％含量)。升温至回流反应5小时，反应结束。反应体系冷却至5-10℃，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液旋干，加入5％氢氧化钠溶液100mL和二氯甲烷100mL，萃取分液，水相用二氯甲烷50mL萃取，合并有机相，有机相用水洗50mL×2，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤后滤液直接用于下一步反应。
第二步：3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备
取5g溴化氰溶于40mL二氯甲烷，缓慢滴入第一步产物的二氯甲烷溶液中。滴加完毕后，体系在25℃下，反应3小时。过滤，滤饼抽干后于85℃鼓风干燥3小时后得到淡黄色干燥粗品。将该粗品溶于80mL水中，用20％氢氧化钠水溶液调pH值为13，析出大量白色固体。继续搅拌4小时后过滤，滤饼用纯化水洗至滤液pH为7.5。85℃鼓风干燥5小时后得到3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体4.1g，收率29％(两步合计收率)。
第三步：3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备
取3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂1.0g加入到100mL三口瓶中，加入10mL CHCl3，搅拌溶清后称取1.8g液溴，滴加到反应液中，室温搅拌12h。搅拌结束后，加入10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用10％氢氧化钠水溶液调节pH至11。分液，水相再用10mL CHCl3萃取，合并有机相，有机相用20mL纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体(盐酸依匹斯汀杂质B)0.5g，收率38％。
Claims (4)
1.一种盐酸依匹斯汀杂质B的合成方法，其特征在于：包括如下具体步骤：
第一步：6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂的制备
以6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5H-二苯并-[b,e]氮杂为起始原料，用水合肼脱去保护基；6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5H-二苯并-[b,e]氮杂和水合肼的质量比为2:1～8:1，升温至回流反应3-5小时，反应体系溶剂为甲醇；
第二步：3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备
第一步产物与溴化氰关环得到3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂溴化氰与第一步原料6-(邻苯二甲酰亚胺基甲基)-6,11-二氢-5H-二苯并-[b,e]氮杂的质量比为1:2～1:4，将溴化氰缓慢滴入第一步产物中，反应体系溶剂为二氯甲烷；滴加完毕后，体系在15-25℃下反应3～5小时；
第三步：3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂的制备
第二步产物与溴单质反应制得盐酸依匹斯汀杂质B；3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂与液溴的质量比为1:0.8～1:2，将液溴滴加到3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂中，反应体系溶剂为CHCl3，室温搅拌8-12h。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸依匹斯汀杂质B的合成方法，其特征在于：第一步反应结束后，反应体系冷却至5-10℃，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液旋干，加入5％氢氧化钠溶液和二氯甲烷，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液直接用于下一步反应。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸依匹斯汀杂质B的合成方法，其特征在于：第二步反应结束后过滤，滤饼抽干后鼓风干燥得到淡黄色干燥粗品，将该粗品溶于水中，用20％氢氧化钠水溶液调pH值为11-13，析出大量白色固体，继续搅拌2-4小时后过滤，滤饼用纯化水洗至滤液pH为6.5-7.5，鼓风干燥后得到3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸依匹斯汀杂质B的合成方法，其特征在于：第三步搅拌结束后，加入10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用10％氢氧化钠水溶液调节pH至10-11；分液，水相再用CHCl3萃取，合并有机相，有机相用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3-氨基-7-溴-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂固体，即盐酸依匹斯汀杂质B。
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