CN1294579A - 含有磺酰胺的吲哚化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明创制了一种新型血管生成抑制剂,从而提供了与以往抗肿瘤剂相比安全性高、效果确实的、可以长期给药的抗肿瘤药物。即,通式(Ⅰ)所示的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物。式中R1表示氢原子等;R2和R3相同或不同,表示氢原子等;R4表示氢原子或C1～C4的低级烷基;环A表示氰基苯基等。但是,R1、R2和R3全部为氢原子、R2和R3都为氢原子、还有环A为氨基磺酰基苯基且R1和R2都为卤素原子的情况除外。此外,环A为氰基苯基、2－氨基－5－吡啶基或2－卤素－5－吡啶基且R1为氰基或卤素原子时,R2和R3中至少一个不为氢原子。

Description

含有磺酰胺的吲哚化合物
技术范围
本发明涉及含有磺酰胺的吲哚化合物及其血管生成抑制作用。更详细地说，就是涉及基于血管生成抑制作用的抗肿瘤剂、癌转移抑制剂、糖尿病性视网膜症治疗剂、关节风温病治疗剂、血瘤治疗剂。
背景技术
已知癌的增殖和血管生成具有密切的关系。也就是说，癌症部位没有血管生成时，癌停留在微小(休眠)的状态(dormant tumor)。但是，如果血管生成以后，补充了酶和养分，从而促进了癌的增殖和转移，在临床上表现为恶性。所以，可以认为抑制癌症的血管生成能够抑制癌的增殖。新生血管由宿主的内皮细胞和间质细胞构成，所以血管生成抑制剂的靶点不是癌细胞而是宿主的那些正常细胞。不把癌细胞作为直接的靶点可望对现存抗癌剂没有反应的癌也具有作用，并减少癌症治疗中的很大问题-产生耐药性癌的可能性。此外，血管生成为肿瘤特异的现象，对于成熟个体仅限于月经周期中的子宫内膜形成。所以，本发明化合物和现存抗癌剂相比副作用也较小。最近，临床前研究证明，血管生成抑制剂对于移植性癌症模型能够抑制癌增殖使之缩小，不产生抗药性癌，临床则显示血管生成和乳腺癌、前列腺癌、肺癌、大肠癌等多数实体瘤的恶性化相关。
在癌组织同时不断发生癌细胞的增殖和凋亡，其平衡决定了癌症的进行或休眠。血管生成抑制剂不直接杀灭癌细胞，而是切断其营养来源使平衡向凋亡方向移动，而使癌缩小或休眠，可望成为长期治疗仍具有优良效果(延长寿命、抑制复发、抑制转移)的药物。
目前有基于各种作用机制的血管生成抑制剂处于临床阶段，但临床前抗肿瘤作用不强的物质其临床效果也值得怀疑，所以期待作用确实的血管生成抑制剂。
此外，已知视网膜症或炎症涉及血管生成。视网膜上如果血管增殖则视力衰退，严重的要失明。目前还没有有效的治疗药物。
WO9301182中公开了基于具有吲哚骨架化合物特异的酪氨酸激酶抑制活性的抗肿瘤剂，其吲哚基亚甲基-2-吲哚满酮化合物和本发明不同。同样地，WO964016也公开了基于具有吲哚骨架化合物的特异性酪氨酸激酶抑制活性的抗肿瘤剂，其2-吲哚满酮-3-亚甲基衍生物和本发明不同。特开平7-165708和特开平8-231505公开了具有吲哚骨架的磺酰胺衍生物。但是，特开平7-165708中具体公开的化合物仅限于吲哚环上除芳香基(或杂环芳香基)磺酰氨基之外具有2个取代基的化合物，其取代基的组合只有①3-Cl，4-Cl、②3-Cl，4-OCH3、③3-Cl，4-OH、④3-Cl，4-CH3、⑤3-Cl，4-CN和⑥3-CN，5-Br等六种，没有(a)3-CN，4-CH3、(b)3-Cl，5-Br、(c)3-Cl，4-CH3等组合。4-卤素取代体中记载的4-Br衍生物的磺酰基部分只有对-硝基苯基衍生物。此外，特开平8-231505公开的吲哚衍生物只有3-卤素或3-氰基取代物。这些专利完全没有记载涉及血管生成抑制的作用，也没有对此作出暗示。
发明的公开
本发明的目的在于创制新型的血管生成抑制剂，提供与以往抗肿瘤剂相比安全性高、效果确实的、可以长期给药的抗肿瘤药物。
本发明者们进行了深入研究，结果发现，下述通式所示的含有磺酰胺的吲哚化合物能够达到所期待的目的，从而完成了本发明。即，本发明为下述通式(I)所示的含有磺酰胺的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物。式中R1表示氢原子、卤素原子或氰基；R2和R3相同或不同，表示氢原子、C1～C4的低级烷基或卤素原子，R4表示氢原子、C1～C4的低级烷基，环A表示氰基苯基、氨基磺酰基苯基、氨基吡啶基、氨基嘧啶基、卤代吡啶基或氰基苯硫基。但是，R1、R2和R3全部为氢原子、R2和R3都为氢原子、还有环A为氨基磺酰基苯基且R1和R2都为卤素原子的情况除外。此外，环A为氰基苯基、2-氨基-5-吡啶基或2-卤素-5-吡啶基且R1为氰基或卤素原子时，R2和R3中至少一个不为氢原子。
本发明将上述吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物以药理学有效剂量给予患者，抑制肿瘤、关节风湿病或糖尿病性视网膜症的部位的血管生成，是预防、治疗这些疾病的有效方法。
此外，为了将血管生成抑制剂制成预防、治疗这些疾病的有效药物，使用吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物。
更进一步，本发明为将上述吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物作为有效成分的血管生成抑制剂、抗肿瘤剂、胰脏癌治疗剂、大肠癌治疗剂、胃癌治疗剂、乳腺癌治疗剂、前列腺治疗剂、肺癌治疗剂、卵巢癌治疗剂、癌转移抑制剂、糖尿病性视网膜症治疗剂、关节风湿病治疗剂或血管瘤治疗剂。本发明为使用药物预防、治疗、改善上述任一病症的方法。此外，为上述化合物在制造这些任一个药物中的应用。
上述通式(I)中，卤素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。C1-C4的低级烷基表示直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基等。
上述通式(I)所示的吲哚化合物可形成酸或碱的盐。本发明也包括吲哚化合物(I)的盐。作为酸的盐，例如有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐等无机酸盐，乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐。此外，作为碱盐，例如有钠盐、钾盐、钙盐等无机盐，三乙胺、精氨酸、赖氨酸等有机碱的盐。
此外，当然也包括这些化合物或其药理学上允许的盐的水合物。此外，本发明化合物显示出强大的血管生成抑制作用，但还包括其在机体内经氧化、还原、水解、复合等代谢而显示出血管生成抑制作用的化合物。更进一步，本发明也包括受到机体内氧化、还原、水解等代谢而生成本发明化合物的化合物。
本发明化合物(I)可以以各种方法制得，其中代表性的方法如下所示。用通式(II)
Figure 0080022900091
(式中Aa环表示氰基苯基、氨基磺酰基苯基、氨基吡啶基、氨基嘧啶基、卤化吡啶基或氰基苯硫基。)所示的磺酸或其反应性衍生物和通式(III)(式中R1a表示氢原子、卤素原子或氰基；R2a和R3a相同或不同，表示氢原子、C1～C4的低级烷基或卤素原子。但是除去R1a、 R2a和R3a全部为氢原子，或者R2a和R3a都为氢原子的情况。)所示的化合物进行反应制得。
作为磺酸(II)的反应性衍生物，例如有磺酰卤化物、磺酸酐、N-磺酰基咪唑等一般常用的反应性衍生物，特别适合的有磺酰卤化物。反应所用的溶剂没有特殊的限定，只要是溶解原料物质、且不与之反应的就可以，例如可以使用吡啶、四氢呋喃、二氧六环、苯、乙醚、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、或者从它们中选出的2种以上的混合溶剂。此外，本反应中如果使用磺酰卤化物，随着反应的进行伴随着酸游离出来，此时反应优选在适当脱酸剂的存在下进行，特别优选使用吡啶等碱性溶剂。使用中性溶剂时，可以添加碱金属碳酸盐、有机叔胺等碱性物质。不用说，所用的溶剂并不仅限于此。本反应一般在室温下进行，可根据需要冷却或加热。反应时间通常为10分钟～20小时，可根据原料化合物的种类、反应温度而任意选择。
在所得的生成物中，氨基被保护时，可以进行酸处理、碱处理、催化还原等通常的脱保护法，得到具有游离氨基的吲哚化合物(I)。
接着说明制造本发明中所用的原料化合物(II)及其反应性衍生物和(III)的方法。
原料化合物(II)及其反应性衍生物包括已知化合物和新型化合物。为新型化合物时，可以应用已报道的已知化合物的合成方法，也可以将其进行组合而制得。例如，新型磺酰氯可以应用《化学报告》Chem．Ber．，90，841(1957)，《药物化学杂志》J．Med．Chem．，6．307(1963)，《化学会志》J．Chem．Soc．(c)，1968，1265，《化学快报》Chem Lett．，1992，1483，《美国化学会志》J．Am．Chem．Soc．，59，1837(1937)，《药物化学杂志》J．Med．Chem．，23，1376(1980)，《美国化学会志》J．Am．Chem．Soc．，70．375(1948)，《美国化学会志》J．Am．Chem．Soc．，78，2171(1956)等记载的合成方法进行制造。
原料化合物(III)中，R1a和R3a为氢原子、R2a为卤素原子时，可以按已知的合成方法制造。R2a和R3a为相同或不同的氢原子、C1～C4低级烷基或卤素原子(除去都为氢原子的情况)、R1a为氰基时，可按以下方法制造。反应式1
Figure 0080022900111
(式中R1a、R2a和R3a的意义同上。)反应式2
Figure 0080022900114
(式中R1a、R2a和R3a的意义同上。)DPPA表示二苯基膦酰胺。
R1a为卤素原子时，将上述反应1和2中式(a)或式(g)按常法卤化后，进行硝基的还原或氨基保护基的脱去而进行制造。
本发明化合物作为医药使用时，可以经口或非经口给药。给药量因症状的程度、患者年龄、性别、体重、敏感性差异、给药方法、给药时长、给药间隔、药物制剂的性质、剂型、种类、有效成分的种类等而异，并没有特殊的限定。静脉内给药时，一般成人每天分1～3次给予1～2000毫克，优选1～1500毫克，更优选5～1000毫克；口服给药时，一般成人每天分1～3次给予10～6000毫克，优选50～4000毫克，更100～3000毫克。
调制口服固体剂型时，除赋形剂外根据需要往主药中加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等以后，按常法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂等。
作为赋形剂，例如有乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、结晶纤维素、二氧化硅等；作为粘合剂，例如有聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；作为润滑剂，例如有硬脂酸镁、滑石、硅胶等；作为着色剂，可添加医药品允许添加的物质；作为矫味矫臭剂，可使用，可可粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、龙脑、桂皮粉等。这些片剂、颗粒剂可根据需要加上糖衣、明胶衣或其它的包衣。
调制注射剂时，可根据需要往主药中加入pH调节剂、缓冲剂、悬浊化剂、助溶剂、稳定剂、等张剂、防腐剂等，按常法制成静脉、皮下、肌肉内注射剂。如有必要，可按常法制成冻干剂。
作为悬浊化剂，例如有甲基纤维素、聚山梨醇80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶粉末、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯缩水山梨糖醇酐单月桂酸酯等。
作为助溶剂，例如有聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨醇80、烟酰胺、聚氧乙烯缩水山梨醇酐单月桂酸酯、聚乙烯二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
作为稳定剂，例如有亚硫酸钠、偏亚硫酸钠等；作为防腐剂，例如有对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。
下面的药理实验例显示了本化合物的效果。药理实验例1    血管生成抑制作用
将大鼠大动脉片在胶原内培养时观察到的对新生血管的抑制度作为血管生成抑制活性。即，将Sprague-Dawley系雄性大鼠(10～12周龄)的大动脉用汉格斯液洗净并小心除去周围的脂肪组织。将大动脉切开，制成2毫米见方的切片后，置于24孔板内、内皮细胞上。接着，往各孔中注入500微升中性I型胶原(Cell Matrix Type I-A：新田明胶)，在洁净台上、室温下放置20分钟，使胶凝固。确认胶凝固后，加入500微升的MCDB131培养基(クロレラ工业)，在二氧化碳孵箱(5％CO2)中、37℃下培养。次日，用500微升含有实验化合物的MCDB131培养基交换培养液，继续培养。3天后再用500微升含有实验化合物的MCDB131培养基交换，自实验化合物添加开始第7天时在显微镜下计测在大动脉周围形成的毛细血管数。含有实验化合物的溶液以10微克／毫升作为最高浓度，以3倍为系数进行稀释调整为一系列。
以下式算出抑制率，求出各实验化合物的50％抑制浓度(IC50值)。抑制率(％)=(C-T)C×100％C：没有添加化合物时的毛细血管数T：添加了化合物时的毛细血管数
表1
    实验化合物(实施例序号)     IC50值(微克／毫升)
    实施例1     0．08
    实施例2     0．07
    实施例3     0．10
    实施例4     0．10
    实施例5     0．15
    实施例6     0．06
    实施例7     0．42
    实施例8     0．05
    实施例9     0．05
    实施例10     0．06
药理实验例2内皮细胞增殖抑制作用
将在含有青霉素(100单位)、链霉素(100微克／毫升)的EGM培养基(三光纯药)中培养的人脐带静脉来源内皮细胞(HUVEC；三光纯药)调节为0．8～1×104细胞／毫升，各100微升注入96孔板。在二氧化碳孵箱(5％CO2)中、37℃下培养过夜后，加入100微升含有3倍系列稀释的实验化合物的EGM培养基，培养3天。接着以MTT法测定此时的细胞数。即，加入50微升含有0．33％溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑盐(MTT)的磷酸缓冲液(PBS)，继续培养3～4小时。接着，除去培养上清后，加入100微升二甲基亚砜(DMSO)，溶解细胞内生成的甲，用平板读数器(プレ-トリ-ダ-)(コロナ电气株式会社)测定540nm处的吸光度。
以下式算出抑制率，求出各化合物的50％抑制浓度(IC50值)。抑制率(％)=(C-T)／C×100C：没有添加化合物时的吸光度T：添加了化合物时的吸光度
表2
    实验化合物(实施例序号)     IC50值(微克／毫升)
    实施例1     0．10
    实施例2     0．12
    实施例3     0．62
    实施例4     1．3
    实施例5     0．98
    实施例6     1．2
    实施例7     0．98
    实施例8     0．49
    实施例9     1．6
    实施例10     0．38
药理实验例3小鼠B16黑色素瘤细胞增殖抑制作用
将在含有10％胎牛血清、青霉素(100单位／毫升)、链霉素(100微克／毫升)的Dulbecco改良Eagle氏培养基(DMEM；日水制药株式会社)中培养的小鼠B16黑色素瘤细胞调节为2×104细胞／毫升，各100微升注入96孔板。在二氧化碳孵箱(5％CO2)中、37℃下培养过夜后，加入100微升含有3倍系列稀释的实验化合物的上述培养液，培养3天，以MTT法测定此时的细胞数。还有，0．33％MTT溶液的处理时间为1～2小时。
以下式算出抑制率，求出各化合物的50％抑制浓度(IC50值)。抑制率(％)=(C-T)／C×100C：没有添加化合物时的吸光度T：添加了化合物时的吸光度
表3
    实验化合物(实施例序号)     IC50值(微克／毫升)
    实施例1     10
    实施例2     15
    实施例3     21
    实施例4     19
    实施例5     8．8
    实施例6     6．5
    实施例7     7．5
    实施例8     19
    实施例9     8．4
    实施例10     23
从药理实验例1可见本发明化合物具有明确的血管生成抑制作用。从药理实验例2和3可见，本发明化合物对B16黑色素瘤细胞的增殖抑制作用比内皮细胞弱5～100倍，说明其特异性作用于血管内皮细胞。
此外，使用人胰腺癌来源的KP-1细胞株和人大肠癌来源的HCT116细胞株，按小柳等(Cancer Res．，54，1702-1706，1994)的方法评价抗肿瘤作用。将上述人癌细胞(5×106个)皮下移植于6～7周龄的裸鼠(KSN)，在约有100毫米3大时开始给予本发明化合物。实验中未给药组10只，给药组每个剂量5只，以50毫克／千克、100毫克／千克、200毫克／千克的剂量每天2次连续给予，在给药开始后第22天和未给药组比较肿瘤的大小。其结果，例如实施例1的化合物给药组对人胰腺癌来源KP-1细胞株分别为37％、30％、11％，对人大肠癌来源HCT116细胞株分别为0．2％、0．3％、0．0％。实施例1的化合物显示出显著的抗肿瘤作用。
以上结果表明，本发明化合物和现存以癌细胞为靶点的细胞毒抗肿瘤药相比，可望在有效性、安全性方面有优良的效果。
如上实验例所述，本发明化合物具有优良的血管生成抑制作用，作为胰腺癌、大肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌等抗肿瘤药，或作为糖尿病性视网膜症、关节风湿病、血瘤的治疗药物很有用。
实施例
下面就制造本发明化合物的原料化合物的制造例和关于本发明化合物的实施例进行说明，但本发明并不仅限于此。制造例1  丙酮酸乙酯N-(5-甲基-2-硝基苯基)腙
将75．0克(493mmol)5-甲基-2-硝基苯胺加入160毫升水和170毫升浓盐酸的混合液中，搅拌。在-20℃下往其中滴入36．0克(517mmol)亚硝酸钠的80毫升水溶液。在-20℃搅拌下花30分钟将反应液加入2-甲基乙酰乙酸乙酯溶于100毫升乙醇再加200毫升12N氢氧化钠水溶液的混合液中。相同温度下搅拌30分钟后，加入100毫升浓盐酸，滤取生成的沉淀，水洗，减压干燥过夜。加入乙醚和己烷的混合液，滤取结晶，得到标题化合物130克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1．29(3H，t，J=7．2Hz)，2．16(3H，s)，2．40(3H，s)，4．25(2H，q，J=7．2Hz)，6．91(1H，dd，J=8．8，2．0Hz)，7．63(1H，s)，8．07(1H，d，J=8．8Hz)，10．69(1H，s)。制造例2  4-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
往25．0克(94．2mmol)制造例1化合物的二甲苯悬浊液(250毫升)中加入100毫克多聚磷酸，加热回流3小时。在冰冷却下往反应液中加入80毫升水和300毫升乙酸乙酯，滤去不溶物，用1．5升乙酸乙酯洗净，滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗净，用硫酸镁干燥，浓缩固化。往残渣中加入叔丁基甲基醚和己烷的混合液，滤取结晶，得到11．1克的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1．35(3H，t，J=7．2Hz)，2．65(3H，s)，4．38(2H，q，J=7．2Hz)，7．16(1H，d，J=8．4Hz)，7．51(1H，s)，8．19(1H，d，J=8．4Hz)，11．29(1H，br，s)。制造例3  4-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸
往11．0克(44．3mmol)制造例2的化合物的四氢呋喃溶液(150毫升)中加入150毫升1N氢氧化钠水溶液，在80℃下加热搅拌30分钟。将反应液浓缩，在冰冷却下往残渣中加入40毫升5N盐酸，调节pH至1，滤取生成的沉淀，用水洗净。沉淀溶于300毫升四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗净，以硫酸镁干燥后，浓缩固化，得到标题化合物9．60克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2．62(3H，s)，7．13(1H，d，J=8．0Hz)，7．42(1H，s)，8．15(1H，d，J=8．0Hz)，11．00(1H，br，s)。制造例4  4-甲基-7-硝基-1H-吲哚
将9．58克(43．5mmol)制造例3的化合物溶于60毫升1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，加入1．04克(4．35mmol)碱式碳酸铜，在180℃下加热搅拌4小时。在冰冷却下往反应液中加入120毫升乙酸乙酯，滤去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗净，用硫酸镁干燥。浓缩后，残渣用硅胶柱层析进行精制，得到标题化合物4．87克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2．59(3H，s)，6．74(1H，s)，7．03(1H，d，J=8．4Hz)，7．48(1H，s)，8．00(1H，d，J=8．4Hz)，11．86(1H，br，s)。制造例5  3-甲酰基-4-甲基-7-硝基-1H-吲哚
在氮气氛、0℃下往12毫升二甲基甲酰胺(154mmol)中加入1．5毫升(16．1mmol)三氯氧磷，在相同温度下搅拌20．5小时。在0℃下加入2．0克(11．4mmol)制造例4化合物的二甲基甲酰胺溶液(20毫升)，在90℃下加热搅拌21小时。在冰冷却下往反应液中加入100毫升1N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗净，用硫酸镁干燥，浓缩固化。往残渣中加入叔丁基甲基醚和己烷的混合液，滤取结晶，得到标题化合物2．23克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2．90(3H，s)，7．21(1H，d，J=8．4Hz)，8．11(1H，d，J=8．4Hz)，8．39(1H，s)，10．01(1H，s)，12．71(1H，br，s)。制造例6  3-氰基-4-甲基-7-硝基-1H-吲哚
将2．21克(10．8mmol)制造例5的化合物溶于100毫升二甲基甲酰胺，加入900毫克(13．0mmol)羟胺盐酸盐和1．05毫升(13．0mmol)吡啶。在60℃下加热搅拌40分钟后，在冰冷却下往反应液中加入1，1’-羰基二咪唑(53．9mmol)。在60℃下再加热搅拌30分钟后，往反应液中加入3．0毫升(21．5mmol)三乙胺，在相同温度下再加热搅拌1小时。在冰冷却下往反应混合液中加入50毫升冰水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗净，用硫酸镁干燥，浓缩固化。往残渣中加入叔丁基甲基醚和己烷的混合液，滤取结晶，得到标题化合物1．95克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2．78(3H，s)，7．22(1H，d，J=8．0Hz)，8．14(1H，d，J=8．0Hz)，8．41(1H，s)，12．76(1H，br，s)。制造例7  7-溴-4-甲基-1H-吲哚
在氮气氛、-60℃下往65．0克(301mmol)2-溴-5-甲基硝基苯的四氢呋喃(300毫升)溶液中花1小时搅拌加入1升1．0M溴化乙烯基镁的四氢呋喃溶液(1mol)。往反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯，滤去不溶物。滤液用硫酸镁干燥、浓缩后，残渣用硅胶柱层析进行精制，得到标题化合物35．5克。1H-NMR(DMS0-d6)δ(ppm)：2．42(3H，s)，6．55(1H，s)，6．73(1H，d，J=7．6Hz)，7．16(1H，d，J=7．6Hz)，7．35(1H，s)，11．24(1H，br，s)。制造例8  4-甲基-1H-吲哚-7-羧酸
在氮气氛、-78℃下往35．5克(169mmol)制造例7化合物的四氢呋喃溶液(200毫升)中搅拌加入240毫升(384mmol)1．6M丁基锂的己烷溶液。在冰冷却下搅拌40分钟后，在-50℃下往反应液中通入二氧化碳，搅拌15分钟。在相同温度下往反应混合液中加入水，减压蒸去溶剂，滤取生成的沉淀，用水洗净。将沉淀溶于300毫升四氢呋喃，用硫酸镁干燥后，浓缩干燥，得到标题化合物25．9克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2．51(3H，s)，6．53(1H，s)，6．88(1H，d，J=7．6Hz)，7．31(1H，s)，7．62(1H，d，J=7．6Hz)，10．99(1H，br，s)，12．79(1H，br，s)。制造例9  7-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-甲基-1H-吲哚
将7．0克(40．0mmol)制造例8的化合物悬浊于80毫升甲苯，在氮气氛下加入22毫升(160mmol)三乙胺和11．2毫升(52mmol)二苯基膦酰胺，在室温下搅拌30分钟。往反应液中加入8毫升(84mmol)叔丁醇，在100℃下加热搅拌2．5小时后，浓缩反应液。将残渣溶于乙酸乙酯，依次用0．1N盐酸、水、饱和食盐水洗净，以硫酸镁干燥，浓缩干燥。往残渣中加入乙醚和己烷的混合液，滤取结晶，得到标题化合物7．87克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1．48(9H，s)，2．38(3H，s)，6．37～6．44(1H，m)，6．68(1H，d，J=8．4Hz)，7．22～7．31(2H，m)，8．86(1H，br，s)，10．73(1H，br，s)。制造例10  7-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚
在氮气氛、0℃下往400毫升(5．2mol)二甲基甲酰胺中加入40毫升(429mmol)三氯氧磷，在相同温度下搅拌25分钟。在0℃下加入74．0克(300mmol)制造例9的化合物，在室温下搅拌1．5小时。在冰冷却下往反应混合液中加入250毫升5N氢氧化钠水溶液，调节pH至8，加入四氢呋喃、乙酸乙酯和水，分离有机层，依次用水、饱和食盐水洗净。用硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，往残渣中加入乙醚和己烷的混合液，滤取结晶，得到标题化合物53．7克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1．50(9H，s)，2．71(3H，s)，6．90(1H，d，J=7．6Hz)，7．32～7．41(1H，m)，8．21(1H，d，J=1．6Hz)，8．99(1H，br，s)，9．93(1H，s)，11．88(1H，br，s)。制造例11  7-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-氰基-4-甲基-1H-吲哚
将4．43克(16．2mmol)制造例10的化合物溶于50毫升二甲基甲酰胺，加入1．35克(19．4mmol)羟胺盐酸盐和1．6毫升(19．8mmol)吡啶。在60℃下加热搅拌45分钟后，在冰冷却下往反应液中加入1，1’-羰基二咪唑(80．8mmol)。在60℃下再加热搅拌30分钟后，往反应液中加入4．5毫升(32．3mmol)三乙胺，在相同温度下再加热搅拌30分钟。在冰冷却下往反应混合液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗净，用硫酸镁干燥后，浓缩干燥，得到标题化合物4．27克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1．49(9H，s)，2．60(3H，s)，6．89(1H，d，J=8．0Hz)，7．34～7．42(1H，m)，8．20(1H，d，J=2．8Hz)，9．04(1H，br，s)，11．80(1H，br，s)。制造例12  7-氨基-3-氰基-4-甲基-1H-吲哚
将12．6克(62．6mmol)制造例6的化合物悬浊于100毫升四氢呋喃和100毫升甲醇的混合液，在430毫克(1．87mmol)氧化铂的存在、常温3个大气压下加氢。滤去催化剂，浓缩干燥后，往残渣中加入叔丁基甲基醚和己烷的混合液，滤取结晶，得到标题化合物10．7克。将50．5克(186mmol)制造例11的化合物溶于400毫升二氯甲烷，在氮气氛、0℃下加入210毫升(2．76mol)三氟乙酸，在室温下搅拌40分钟。在-20℃下往反应液中加入5N氢氧化钠水溶液调节pH至7，蒸去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗净，用硫酸镁干燥后，浓缩干燥，残渣中加入乙醚和己烷的混合液，滤取结晶，得到标题化合物24．5克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2．47(3H，s)，5．07(2H，s)，6．34(1H，d，J=7．6Hz)，6．64(1H，d，J=7．6Hz)，8．10(1H，s)，11．70(1H，br，s)。制造例13  3-氰基苯磺酰氯
将25．0克(212mmol)3-氰基苯胺加入200毫升水和250毫升浓盐酸的混合液中，搅拌。在-10℃下往其中滴入15．5克(223mmol)亚硝酸钠的水溶液(80毫升)。在冰冷却、搅拌下将反应液加入二氧化硫饱和乙酸溶液(二氧化硫饱和于250毫升乙酸，加入2．1克氯化亚铜)中。1小时后将反应液注入500毫升冰水中，用乙醚萃取，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗净后，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，往残渣中加入乙醚和己烷的混合液，滤取结晶，得到标题化合物16．0克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7．55(1H，t，J=8．0Hz)，7．78(1H，dd，J=8．0，1．2Hz)，7．86～7．92(2H，m)。制造例14  4-氨磺酰基苯磺酰基氯
将25．0克(145mmol)4-氨基苯磺酰胺加入80毫升水和50毫升浓盐酸的混合液中，搅拌。在-13℃～-10℃下花15分钟往其中滴入10．5克(152mmol)亚硝酸钠的水溶液(20毫升)。10分钟后在-30℃下将反应液搅拌加入二氧化硫饱和混合液(二氧化硫饱和于150毫升乙酸和12．5毫升浓盐酸的混合液，加入3．7克氯化亚铜)中。1小时后往反应液中加入500毫升冰水，滤取沉淀。将此沉淀溶于450毫升甲苯和150毫升乙酸乙酯的混合液，滤去不溶物后，滤液用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，往残渣中加入100毫升甲苯，滤取结晶，得到标题化合物20．9克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7．65～7．69(2H，m)，7．71～7．78(4H，m)。制造例15  5-溴-3-氯-7-硝基-1H-吲哚
往12．00克(49．8mmol)5-溴-7-硝基-1H-吲哚的四氢呋喃溶液(140毫升)中加入1．4毫升二甲基甲酰胺和6．98克(52．3mmol)N-氯代琥珀酰亚胺，在室温下搅拌过夜。加入10％硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗净，以硫酸镁干燥后，浓缩干燥，得到标题化合物14．84克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7．79(1H，s)，8．15(1H，2)，8．23(1H，s)，12．32(1H，br，s)。制造例16  7-氨基-5-溴-3-氯-1H-吲哚盐酸盐
往14．84克(53．9mmol)制造例15化合物的甲醇溶液(250毫升)中加入70毫升浓盐酸和31．97克(269mmol)锡粉，在室温下搅拌80分钟。在冰冷却下加入5N氢氧化钠水溶液调节pH至10后，滤去生成的沉淀，滤液用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，用硫酸镁干燥、浓缩后，残渣用硅胶柱层析进行精制，得到14．35克7-氨基-5-溴-3-氯-1H-吲哚。将其溶于乙酸乙酯，加入17毫升4N氯化氢乙酸乙酯溶液。滤取生成的沉淀，用己烷洗净，得到标题化合物13．23克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：5．11(3H，br s)，6．64(1H，s)，6．93(1H，s)，7．50(1H，d，J=2．0Hz)，11．38(1H，br s)。制造例17  丙酮酸乙酯2-(4-甲基-2-硝基苯基)腙
将30．00克(0．197mol)4-甲基-2-硝基苯胺悬浊于110毫升水，加入66毫升浓盐酸。在10℃以下往其中滴入16．33克(0．237mmol)亚硝酸钠的水溶液(35毫升)，在冰冷却下搅拌40分钟，调制重氮盐溶液。将28．43克(0．197mmol)2-甲基乙酰乙酸乙酯溶于150毫升乙醇和300毫升水的混合液，在冰冷却下加入53．36克(0．808mol)氢氧化钾水溶液(120毫升)。接着在相同温度下滴入先前调制的重氮盐溶液，在冰冷却下搅拌20分钟。加入浓盐酸调节pH至1后，滤取生成的沉淀，用水洗净，在五氧化磷上减压干燥，得到标题化合物46．42克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1．40(3H，t，J=7．2Hz)，2．23(3H，s)，2．36(3H，s)，4．35(2H，q，J=7．2Hz)，7．44(1H，dd，J=8．8，1．6Hz)，7．93(1H，d，J=8．8Hz)，8．00(1H，s)，10．87(1H，br s)。制造例18  5-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
往15．92克(60．0mmol)制造例17化合物的二甲苯溶液(320毫升)中加入65．33克多聚磷酸，加热回流过夜。加入水和乙酸乙酯，滤去不溶物，分离有机层。有机层用水、饱和食盐水依次洗净，用硫酸镁干燥后，浓缩，残渣用硅胶柱层析进行精制，得到标题化合物7．32克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1．34(3H，t，J=7．0Hz)，2．47(3H，s)，4．36(2H，q，J=7．0Hz)，7．35(1H，s)，7．99(1H，s)，8．11(1H，s)，11．25(1H，brs)。制造例19  5-甲基-7-硝基-1H-吲哚
在冰冷却下往7．86克(31．7mmol)制造例18化合物的四氢呋喃溶液(80毫升)中加入150毫升1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌3．5小时。在冰冷却下加入2N盐酸调节pH至1后，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗净，用硫酸镁干燥后，浓缩干燥，得到7．13克5-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸。将其溶于160毫升1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，加入716毫克(3．24mmol)碱式碳酸铜，在185℃下搅拌2小时。将反应液注入水中，滤去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗净，用硫酸镁干燥、浓缩后，残渣用硅胶柱层析进行精制，得到标题化合物4．50克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2．46(3H，s)，6．62(1H，d，J=2．8Hz)，7．47(1H，d，J=2．8Hz)，7．87(1H，s)，7．92(1H，s)，7．92(1H，s)，11．77(1H，brs)。制造例20  3-溴-5-甲基-7-硝基-1H-吲哚
往4．50克(25．5mmol)制造例19化合物的四氢呋喃溶液(70毫升)中加入0．7毫升二甲基甲酰胺和4．78克(26．9mmol)N-溴代琥珀酰亚胺，在室温下搅拌70分钟。加入10％硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗净，用硫酸镁干燥后，浓缩干燥，得到标题化合物6．53克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2．50(3H，s)，7．67(1H，s)，7．73(1H，s)，8．02(1H，s)，12．10(1H，br s)。制造例21  7-氨基-3-溴-5-甲基-1H-吲哚
将6．76克(26．5mmol)制造例20的化合物悬浊于150毫升甲醇和75毫升水的混合液，加入11．34克(212mmol)氯化铵和5．92克(106mmol)铁粉。在80℃下搅拌1小时后，滤去不溶物。往滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗净，用硫酸镁干燥后，浓缩，残渣用硅胶柱层析进行精制，得到标题化合物3．30克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2．24(3H，s)，5．08(2H，br s)，6．20(1H，s)，6．41(1H，s)，7．35(1H，s)，10．86(1H，br s)。制造例22  6-氨基-3-吡啶磺酰氯
在冰冷却下往123．8克(1．06mol)氯磺酸中一点一点加入10．00克(0．106mol)2-氨基吡啶。往其中加入50．56克(0．425mol)亚硫酰氯，加热回流2．5小时，进一步在150℃下搅拌7小时。将反应液注入冰水中，加入碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗净，用硫酸镁干燥后，浓缩干燥。将残渣悬浊于乙醚，滤去不溶物。滤液浓缩干燥，残渣用乙醚-己烷重结晶，得到标题化合物6．58克。制造例23  4，7-二溴-1H-吲哚
按特开平7-165708的制造例1相同的方法从62．0克(0．224mol)2，5-二溴硝基苯得到标题化合物27．2克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6．52(1H，d，J=3．2Hz)，7．18(1H，d，J=8．0Hz)，7．26(1H，d，J=8．0Hz)，7．53(1H，d，J=3．2Hz)，11．75(1H，br s)。制造例24  7-氨基-4-溴-1H-吲哚盐酸盐
在氮气氛、-78℃下往27．2克(98．9mmol)制造例23化合物的四氢呋喃(300毫升)溶液中滴入186毫升1．6M正丁基锂的己烷溶液(116．3mmol)，接着在冰冷却下搅拌1小时。再次冷却至-78℃后，滴入28毫升(0．13mmol)二苯基膦酰胺，在-78℃下搅拌1小时，接着在-40℃下搅拌1小时。在-40℃下加入150克氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠的3．4M甲苯溶液后，在室温下搅拌1小时。加入120毫升水，滤取不溶物，滤液用乙醚萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，用硫酸镁干燥。浓缩后，残渣溶于乙醚，加入50毫升4N-盐酸乙酸乙酯溶液，滤取生成的沉淀，得到标题化合物14．5克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6．41～6．43(1H，m)，6．80(1H，d，J=8．0Hz)，7．16(1H，d，J=8．0Hz)，7．54(1H，t，J=2．8Hz)，11．57(1H，br s)。制造例25  7-溴-4-氯-1H-吲哚
和制造例23一样，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6．60～6．61(1H，m)，7．04(1H，d，J=8．1Hz)，7．32(1H，d，J=8．1Hz)，7．53(1H，d，J=2．7Hz)，11．74(1H，br s)。制造例26  7-氨基-4-氯-1H-吲哚盐酸盐
和制造例24一样，得到标题化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6．54～6．55(1H，m)，7．05(1H，d，J=8．1Hz)，7．11(1H，d，J=8．1Hz)，7．60(1H，t，J=2．7Hz)，11．82(1H，br s)。制造例27  5-溴-2-噻吩甲醛
在氮气氛、-78℃下往10．0克(41．3mmol)5-二溴噻吩的四氢呋喃溶液(80毫升)中滴入27．0毫升(43．4mmol)1．6M正丁基锂的己烷溶液，在相同温度下搅拌10分钟。接着在相同温度下加入3．5毫升(45．5mmol)二甲基甲酰胺，搅拌20分钟。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用0．1N盐酸水溶液、水、饱和食盐水洗净，用硫酸镁干燥。浓缩干燥，得到标题化合物6．4克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7．49(1H，d，J=4．0Hz)，7．87(1H，d，J=3．9Hz)，9．81(1H，s)。制造例28  5-溴-2-噻吩甲腈
往8．2克(43．1mmol)制造例27化合物的二甲基甲酰胺溶液(40毫升)中加入3．3克(51．7mmol)羟胺盐酸盐和4．1克(51．7mmol)吡啶，在室温下搅拌30分钟。接着，在冰冷却下加入34．9克(215．5mmol)1，1’-羰基二咪唑，在室温下搅拌1小时。往反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用0．1N盐酸、水、饱和食盐水洗净，用硫酸镁干燥。浓缩后，残渣用硅胶柱层析进行精制，得到标题化合物6．7克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7．45(1H，d，J=4．0Hz)，7．84(1H，d，J=4．0Hz)。制造例29  5-苄基硫-2-噻吩甲腈
将585毫克(13．4mmol、55％油)氢化钠悬浊于10毫升二甲基亚砜，在冰冷却下加入1．4克(11．2mmol)苄基硫醇，搅拌10分钟。接着，加入2．1克(11．2mmol)制造例14的化合物，在室温下搅拌1小时。往反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗净，用硫酸镁干燥。浓缩后，残渣用硅胶柱层析精制，得到标题化合物1．51克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：4．26(2H，s)，7．18(1H，d，J=4．0Hz)，7．27～7．30(5H，m)，7．83(1H，d，J=4．0Hz)。制造例30  4-溴-1H-吲哚羧酸
和制造例8一样，从51克制造例23的化合物得到标题化合物34克。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：6．51～6．52(1H，m)，7．35(1H，d，J=8．0Hz)，7．48(1H，t，J=2．8Hz)，7．66(1H，d，J=8Hz)，11．4(1H，brs)，13．2(1H，brs)。制造例31  7-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-溴-1H-吲哚
和制造例9一样，从34克制造例30的化合物得到标题化合物32克。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．51(9H，s)，6．38～6．39(1H，m)，7．13(1H，d，J=8．0Hz)，7．44～7．46(2H，m)，9．11(1H，brs)，11．2(1H，brs)。制造例32  7-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-溴-3-氯-1H-吲哚
将制造例31化合物的四氢呋喃-二甲基甲酰胺溶液用N-氯代琥珀酰亚胺处理，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1．50(9H，m)，7．19(1H，d，J=8．4Hz)，7．45(1H，d，J=8．4Hz)，7．62(1H，d，J=2．8Hz)，9．08(1H，brs)，11．41(1H，brs)。制造例33  7-氨基-4-溴-3-氯-1H-吲哚盐酸盐
将10．87克(31．5mmol)制造例32的化合物溶于甲醇(120毫升)，加入浓盐酸(20毫升)，在60℃下搅拌40分钟。反应结束后滤去溶剂，用乙醇共沸蒸去3回，所得固体用乙醚清洗，得到标题化合物8．5克。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：6．67(1H，d，J=8．0Hz)，7．13(1H，d，J=8．0Hz)，7．65(1H，d，J=2．8Hz)，11．74(1H，brs)。制造例34  2-氨基-5-嘧啶磺酰氯
将21毫升氯磺酸(0．316mol)在冰水中冷却，搅拌下一点一点加入3克2-氨基嘧啶(0．032mol)。再加入9．2毫升(0．126mol)亚硫酰氯，在150℃下搅拌70小时。将反应液冷却至室温，加入水中，用乙酸乙酯萃取。以硫酸钠干燥后，浓缩干燥，得到标题化合物1．7克。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：5．97(2H，宽)，8．83(1H，s)。实施例1  3-氰基-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺
将2．00克(11．7mmol)制造例12的化合物溶于60毫升四氢呋喃，加入4．0毫升(49．5mmol)吡啶和2．60克(12．9mmol)制造例13的化合物。在室温下搅拌16小时后，加入2N盐酸调节pH1～2，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗净，以硫酸镁干燥，浓缩后，用硅胶柱层析精制，得到标题化合物3．90克。熔点：220～221℃(乙醇-正己烷重结晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2．55(3H，s)，6．50(1H，d，J=8．0Hz)，6．77(1H，d，J=8．0Hz)，7．71(1H，t，J=8．0Hz)，7．90(1H，d，J=8．0Hz)，8．05～8．13(2H，m)，8．16(1H，s)，10．11(1H，br s)，12．01(1H，br s)。实施例2  6-氯-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)3-吡啶磺酰胺
Figure 0080022900272
将700毫克(4．09mmol)制造例12的化合物溶于20毫升四氢呋喃，加入1．3毫升(16．1mmol)吡啶和950毫克(4．48mmol)6-氯-3-吡啶磺酰氯。在室温下搅拌2小时后，加入1N盐酸调节pH1～2，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗净，以硫酸镁干燥，浓缩后，用硅胶柱层析精制，得到标题化合物1．16克。熔点：262～263℃(乙醇-正己烷重结晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2．57(3H，s)，6．55(1H，d，J=7．6Hz)，6．82(1H，d，J=7．6Hz)，7．69(1H，d，J=8．4Hz)，8．01(1H，dd，J=8．4Hz，2．4Hz)，8．17(1H，d，J=2．8Hz)，8．60(1H，d，J=2．4Hz)，10．21(1H，br s)，12．03(1H，br s)。实施例3  N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺
Figure 0080022900281
将200毫克(0．89mmol)制造例22的化合物溶于6毫升四氢呋喃，加入0．3毫升(3．71mmol)吡啶和300毫克(1．17mmol)制造例14的化合物。在室温下搅拌48小时后，加入1N盐酸调节pH1～2，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗净，以硫酸镁干燥，浓缩后，往残渣中加入乙醚-己烷混合液，滤取结晶，得到标题化合物387毫克。熔点：196～197℃(乙醇-正己烷重结晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2．24(3H，s)，6．60(1H，s)，6．98(1H，s)，7．44(1H，s)，7．55(2H，br s)，7．85～7．95(4H，m)，10．13(1H，br s)，11．01(1H，br s)。实施例4  6-氨基-N-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺
Figure 0080022900282
将1．00克(3．55mmol)制造例16的化合物混悬于25毫升四氢呋喃，在冰冷却下加入0．86毫升(10．6mmol)吡啶和718毫克(3．73mmol)制造例8的化合物。在室温下搅拌3小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗净，以硫酸镁干燥，浓缩后，用硅胶柱层析精制，得到标题化合物1．27克。熔点：237℃附近开始着色，240～242℃分解(乙醇-水重结晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6．37(1H，d，J=8．8Hz)，6．94(2H，br s)，6．97(1H，s)，7．36(1H，s)，7．54～7．57(2H，m)，8．16(1H，d，J=2．8Hz)，9．94(1H，br s)，11．17(1H，br s)。盐酸盐  1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6．59(1H，d，J=9．2Hz)，7．00(1H，s)，7．40(1H，s)，7．56(1H，d，J=2．4Hz)，7．70(1H，dd，J=9．2，2．0Hz)，8．20(1H，d，J=2．0Hz)，10．20(1H，br s)，11．37(1H，br s)。实施例5  N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺
在冰冷却下往260毫克(1．16mmol)制造例21化合物的四氢呋喃溶液(6毫升)中加入0．19毫升(2．35mmol)吡啶和280毫克(1．39mmol)3-氰基苯磺酰氯。在室温下搅拌过夜。加入0．2N盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗净，以硫酸镁干燥，浓缩后，用硅胶柱层析精制，得到标题化合物360毫克。熔点：148℃附近开始逐渐分解，163～164℃下快速分解(乙醇-正己烷重结晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2．25(3H，s)，6．54(1H，s)，7．01(1H，s)，7．42(1H，d，J=2．8Hz)，7．71(1H，t，J=7．6Hz)，7．93(1H，d，J=7．6Hz)，8．07～8．11(2H，m)，10．09(1H，br s)，11．04(1H，br s)。实施例6  N-(4-溴-1H-吲哚-7-基)-4-氰基苯磺酰胺
Figure 0080022900301
将700毫克(2．8mmol)制造例24的化合物和685毫克(3．4mmol)4-氰基苯磺酰氯进行和实施例1相同的操作，得到标题化合物686毫克。熔点：214～216℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6．35(1H，d，J=2．6Hz)，6．53(1H，d，J=8．0Hz)，7．04(1H，d，J=8．0Hz)，7．41(1H，t，J=2．8Hz)，7．85(2H，d，J=8．0Hz)，8．00(2H，d，J=8．0Hz)，10．24(1H，br s)，11．19(1H，br s)。实施例7  6-氨基-N-(4-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺
将1330毫克(6．4mmol)制造例22的化合物和1000毫克(4．9mmol)制造例12的化合物进行和实施例1相同的操作，得到标题化合物961毫克。熔点：204～206℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6．38(1H，d，J=9．0Hz)，6．43(1H，t，J=2．2Hz)，6．77(1H，d，J=7．7Hz)，6．86(2H，br s)，7．42(1H，t，J=2．6Hz)，7．56(1H，dd，J=2．6，9．0Hz)，8．14(1H，d，J=2．6Hz)，9．70(1H，br s)，11．07(1H，br s)。实施例8  6-氨基-N-(3-溴-4-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺及其盐酸盐
往650毫克(2．0mmol)实施例7化合物的四氢呋喃溶液(10毫升)中加入1毫升二甲基甲酰胺359毫克(2．0mmol)N-溴化琥珀酰亚胺，在室温下搅拌过夜。加入0．2N盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫代硫酸钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗净，以硫酸镁干燥，浓缩后，用硅胶柱层析精制，得到标题化合物662毫克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6．38(1H，d，J=8．8Hz)，6．76(1H，d，J=8．4Hz)，6．88(2H，br s)，6．97(1H，d，J=8．4Hz)，7．52～7．56(2H，m)，8．12(1H，d，J=2．4Hz)，9．68(1H，br s)，11．04(1H，br s)。
将660毫克所得的标题化合物溶于3毫升丙酮，加入0．62毫升4N-盐酸乙酸乙酯溶液，滤取生成的沉淀，得到590毫克标题化合物的盐酸盐。熔点：267℃附近逐渐分解1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6．65(1H，d，J=9．2Hz)，6．78(1H，d，J=8．1Hz)，6．98(1H，d，J=8．2Hz)，7．57(1H，d，J=2．6Hz)，7．73(1H，dd，J=2．0，9．0Hz)，8．15(1H，d，J=2．4Hz)，10．00(1H，br s)，11．67(1H，br s)。实施例9  N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-5-氰基-2-噻吩磺酰胺
在冰冷却下往1．3克(5．6mmol)制造例29化合物的浓盐酸溶液(15毫升)中通入氯气。搅拌30分钟后，将反应液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗净，以硫酸镁干燥，浓缩。将残渣加入1．2克(5．35mmol)制造例22化合物的吡啶溶液(6毫升)中，在室温下搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1N盐酸、水、饱和食盐水洗净，以硫酸镁干燥，浓缩后，残渣用硅胶柱层析精制，得到标题化合物1227毫克。熔点：166～169℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2．30(3H，s)，6．65(1H，s)，7．07(1H，s)，7．44(1H，s)，7．54(1H，d，J=4．0Hz)，7．94(1H，d，J=4．0Hz)，10．47(1H，br s)，11．04(1H，br s)。实施例10  2-氨基-N-(4-溴-3-氯-1H-吲哚-7-基)-5-嘧啶磺酰胺
Figure 0080022900321
往712毫克(2．52mmol)制造例33化合物的5毫升吡啶溶液中加入513毫克(2．65mmol)制造例34的化合物，搅拌15小时。往反应液中加入水，用乙酸乙酯和四氢呋喃10∶1的混合液萃取。有机层用硫酸镁干燥后浓缩，用硅胶柱层析精制，得到标题化合物950毫克。熔点：285～289℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6．75(1H，d，J=8．0Hz)，7．19(1H，d，J=8．0Hz)，7．59(1H，d，J=3．0Hz)，7．65(2H，s)，8．37(1H，s)，9．82(1H，s)，11．43(1H，s)。

Claims (27)

1．通式(I)所示的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物：
Figure 0080022900021
式中R1表示氢原子、卤素原子或氰基，R2和R3相同或不同，表示氢原子、C1～C4的低级烷基或卤素原子，R4表示氢原子、C1～C4的低级烷基，环A表示氰基苯基、氨基磺酰基苯基、氨基吡啶基、氨基嘧啶基、卤代吡啶基或氰基苯硫基；条件是，R1、R2和R3全部为氢原子、R2和R3都为氢原子、还有环A为氨基磺酰基苯基且R1和R2都为卤素原子的情况除外；此外，环A为氰基苯基、2-氨基-5-吡啶基或2-卤素-5-吡啶基且R1为氰基或卤素原子时，R2和R3中至少一个不为氢原子。
2．根据权利要求1记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物，其中R1、R2和R3中有2个不是氢原子。
3．根据权利要求1或2记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物，其中环A为氰基苯基或氨基磺酰基苯基。
4．根据权利要求1或2记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物，其中环A为2-氨基-5-吡啶基。
5．根据权利要求1或2记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物，其中环A为2-氨基-5-嘧啶基。
6．根据权利要求1或2记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物，其中环A为2-卤素-5-吡啶基。
7．根据权利要求1或2记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物，其中环A为氰基苯硫基。
8．根据权利要求1或2记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物，其中环A为氰基苯基。
9．根据权利要求1记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物，选自以下化合物：1)3-氰基-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺2)6-氯-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺3)N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)4-氨磺酰基苯磺酰胺4)6-氨基-N-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺5)N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺6)N-(4-溴-1H-吲哚-7-基)-4-氰基苯磺酰胺7)6-氨基-N-(4-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺8)6-氨基-N-(3-溴-4-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺9)N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-5-氰基-2-噻吩磺酰胺10)2-氨基-N-(4-溴-3-氯-1H-吲哚-7-基)-5-嘧啶磺酰胺。
10．根据权利要求1记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物，选自以下化合物：1)3-氰基-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺2)6-氯-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺3)N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺4)6-氨基-N-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺5)N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺6)6-氨基-N-(3-溴-4-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺7)N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-5-氰基-2-噻吩磺酰胺8)2-氨基-N-(4-溴-3-氯-1H-吲哚-7-基)-5-嘧啶磺酰胺。
11．以权利要求1～10中任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物作为有效成分的血管生成抑制剂。
12．权利要求1～10中任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物在制造血管生成抑制剂能预防、治疗的疾病的预防、治疗药物中的应用。
13．以权利要求1～10中任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物作为有效成分的抗肿瘤剂。
14．以权利要求1～10中任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物作为有效成分的胰腺癌治疗剂。
15．以权利要求1～10中任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物作为有效成分的大肠癌治疗剂。
16．以权利要求1～10中任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物作为有效成分的胃癌治疗剂。
17．以权利要求1～10中任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物作为有效成分的乳腺癌治疗剂。
18．以权利要求1～10中任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物作为有效成分的前列腺癌治疗剂。
19．以权利要求1～10中任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物作为有效成分的肺癌治疗剂。
20．以权利要求1～10中任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物作为有效成分的卵巢癌治疗剂。
21．以权利要求1～10中任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物作为有效成分的癌转移抑制剂。
22．以权利要求1～10中任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物作为有效成分的糖尿病性视网膜症治疗剂。
23．以权利要求1～10中任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物作为有效成分的关节风湿病治疗剂。
24．以权利要求1～10任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物作为有效成分的血管瘤治疗剂。
25．将权利要求1～10任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物以药理学有效剂量给予患者，抑制肿瘤、关节风湿病或糖尿病性视网膜症部位的血管生成而预防、治疗其有效疾病的方法。
26．权利要求1～10任一项记载的吲哚化合物或其药理学上允许的盐或其水合物用于制造抗肿瘤剂、胰腺癌治疗剂、大肠癌治疗剂、胃癌治疗剂、乳腺癌治疗剂、前列腺癌治疗剂、肺癌治疗剂、卵巢癌治疗剂、癌转移抑制剂、糖尿病性视网膜症治疗剂、关节风湿病治疗剂或血管瘤治疗剂的用途。
27．根据权利要求25记载的方法，其中疾病为肿瘤、胰腺癌、大肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、癌症转移、糖尿病性视网膜症、关节风湿病或血管瘤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20040018192A1 (en) * 2000-02-03 2004-01-29 Toshiaki Wakabayashi Integrin expression inhibitors
US6716879B2 (en) * 2000-08-30 2004-04-06 Compass Pharmaceuticals, Llc Methods for anti-tumor therapy
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
JP4255285B2 (ja) * 2001-02-21 2009-04-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 インテグリン発現抑制を介した血管新生抑制剤の効果を検定する方法
CN1551766A (zh) * 2001-09-05 2004-12-01 ������������ʽ���� 淋巴细胞活化抑制剂和自身免疫性疾病治疗剂
WO2003022272A1 (fr) * 2001-09-05 2003-03-20 Eisai C0. Ltd. Agents stimulant l'appetit et remedes contre l'anorexie
WO2003074045A1 (fr) * 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Agent antitumoral comprenant une combinaison d'un compose heterocyclique contenant un sulfamide et d'un inhibiteur d'angiogenese
WO2004087672A1 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Cornell Research Foundation, Inc. Migrastatin analog compositions and uses thereof
WO2004091664A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Eisai Co., Ltd. 細胞質リンゴ酸脱水素酵素阻害剤
PL1666463T3 (pl) * 2003-09-10 2011-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd Kryształ związku indolowego zawierającego sulfonamid i sposób jego wytwarzania
US20070037854A1 (en) * 2003-09-10 2007-02-15 Kenji Hayashi Process for preparing sulfonamide-containing indole compounds
CA2541709C (en) * 2003-11-13 2013-06-04 California Pacific Medical Center Anti-pecam therapy for metastasis suppression
WO2006001967A2 (en) * 2004-05-25 2006-01-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Migrastatin analogs in the treatment of cancer
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
US8772269B2 (en) * 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
US8188141B2 (en) * 2004-09-23 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Isomigrastatin analogs in the treatment of cancer
PT1859793E (pt) 2005-02-28 2011-07-05 Eisai R&D Man Co Ltd Uso combinado inovador de um composto de sulfonamida no tratamento oncológico
EP2308839B1 (en) * 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
AU2006318212C1 (en) * 2005-11-23 2012-08-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Oncogenic ras-specific cytotoxic compound and methods of use thereof
US7625896B2 (en) * 2005-11-25 2009-12-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyridylsulfonamide derivatives
WO2007086605A1 (ja) * 2006-01-27 2007-08-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の効果を予測する方法
US20100291592A1 (en) 2006-04-20 2010-11-18 Taro Semba Novel marker for sensitivity against sulfonamide compound
DE102007012284A1 (de) * 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20090142832A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 James Dalton Indoles, Derivatives, and Analogs Thereof and Uses Therefor
JP2012136435A (ja) * 2009-03-30 2012-07-19 Eisai R & D Management Co Ltd 腫瘍組織の感受性を検査する方法
EP2817292B1 (en) 2012-02-22 2019-12-18 Sanford-Burnham Medical Research Institute Sulfonamide compounds and uses as tnap inhibitors
CN104098498A (zh) * 2014-07-30 2014-10-15 天津市斯芬克司药物研发有限公司 一种吲唑类化合物及其制备方法
WO2019102488A1 (en) * 2017-11-27 2019-05-31 Council Of Scientific & Industrial Research Indole (sulfomyl) n-hydroxy benzamide derivatives as selective hdac inhibitors
JP2021511290A (ja) * 2018-01-25 2021-05-06 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド タンパク質分解のためのスルホンアミド誘導体
EP3953331A4 (en) * 2019-04-10 2022-12-28 Peloton Therapeutics, Inc. PYRAZOLESULFONAMIDES AS ANTITUMORS
US20240092770A1 (en) * 2022-08-15 2024-03-21 Recursion Pharmaceuticals, Inc. Heterocycle RMB39 Modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9115160D0 (en) * 1991-07-12 1991-08-28 Erba Carlo Spa Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation
NZ273073A (en) 1993-09-10 1996-09-25 Eisai Co Ltd Bicyclic heterocyclic sulphonamide and sulphonic acid ester derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP3545461B2 (ja) * 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
JP3690831B2 (ja) 1995-02-27 2005-08-31 エーザイ株式会社 インドール含有スルホンアミド誘導体
WO1997030706A1 (fr) 1996-02-26 1997-08-28 Eisai Co., Ltd. Compositions contenant un agent antitumoral
JP3868534B2 (ja) 1996-05-24 2007-01-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド誘導体の製造法および中間体
US20040018192A1 (en) 2000-02-03 2004-01-29 Toshiaki Wakabayashi Integrin expression inhibitors

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