NO317299B1 - Sulfonamidholdige indolforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytiske preparater inneholdende disse - Google Patents

Sulfonamidholdige indolforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytiske preparater inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO317299B1
NO317299B1 NO20005357A NO20005357A NO317299B1 NO 317299 B1 NO317299 B1 NO 317299B1 NO 20005357 A NO20005357 A NO 20005357A NO 20005357 A NO20005357 A NO 20005357A NO 317299 B1 NO317299 B1 NO 317299B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
indol
bromo
hydrates
methyl
Prior art date
Application number
NO20005357A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20005357D0 (no
NO20005357L (no
Inventor
Akihiko Tsuruoka
Norihiro Ueda
Toshiaki Wakabayashi
Kazumasa Nara
Takashi Owa
Yoichi Ozawa
Keiko Takahashi
Tadashi Okabe
Toru Haneda
Shinichi Hamaoka
Yasuhiro Funahashi
Taro Semba
Naoko Hata
Naoko Tsukahara
Yuji Yamamoto
Junichi Kamata
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO20005357D0 publication Critical patent/NO20005357D0/no
Publication of NO20005357L publication Critical patent/NO20005357L/no
Publication of NO317299B1 publication Critical patent/NO317299B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører sulfonamidholdig indolforbindelser, deres anvendelse samt - farmasøytiske preparater inneholdende disse. Mere spesielt vedrører oppfinnelsen et antitumormiddel, et cancermetastase-suppresjonsmiddel, et terapeutisk middel for diabetisk retinopati, et terapeutisk middel for revmatisk artritt og et terapeutisk middel for hematom på grunnlag av en anti-angiogen effekt.
Man har sett at der er en nær sammenheng mellom cancer-proliferasjon og angiogenese. Når angiogenese således ikke dannes på cancerstedet, blir canceren i en tilstand av en sovende tumor. Det er imidlertid blitt klart at når angiogenese utvikles tilføres oksygen og næringsstoffer i blod til tumoren hvorved proliferasjon og metastase av canceren fremmes som resulterer i en klinisk malign tilstand. Det er følgelig forventet at når cancer-angiogenese undertrykkes kan proliferasjon og metastase av cancer undertrykkes. Da angio-genetiske kar består av vertens endotelceller og intersti-tialceller, er målet for det anti-angiogene middel ikke cancerceller men slike normale celler hos verten. På grunn av det faktum at cancercellene ikke er et direkte mål, kan likeledes virksomhet mot canceren som ikke responderer på kjente anticancermidler forventes og i tillegg antas det at muligheten for forekomst av tolerant cancer, som er et stort problem innen cancerterapi er liten. I tillegg er aniogenese et tumorspesifikt fenomen og i voksne individer er dette begrenset til dannelsen av endometrium osv. ledsaget av menstruasjonssyklus. Den negative effekt derav menes selvfølgelig å være liten sammenlignet med kjente anti-cancerlegemidler. Det er nylig blitt eksperimentelt bevist i pre-kliniske forsøk at anti-angiogene midler er i stand til å undertrykke og videre redusere proliferasjon av cancer i cancertransplanterte modeller og at tolerant cancer ikke dannes og, i kliniske forsøk, er korrelasjonen mellom angiogenese og malignisering av en rekke faste cancere som brystcancer, prostatacancer, lungecancer og koloncancer blitt vist.
I cancervev vil apoptose og proliferasjon av cancerceller skje kontinuerlig og det er blitt vist, avhengig av likevekt mellom dem, at progressiv cancer eller sovende tumor resulterer derfra. Et anti-antiogent middel dreper ikke cancercellene direkte men avkutter næringskildene slik at nevnte likevekt er tilbøyelig til apoptose som induserer sovende tumor eller reduksjon i cancer hvorved det er et legemiddel som kan forventes å utvise en utmerket effekt {livsforlengelse, inhibering av tilbakevending og suppresjon av metastase) ved en langtidsterapi.
I et preklinisk stadium er der anti-angiogene midler med ulike virkningsmekanismer, men siden deres antitumoreffekt på et preklinisk stadium er utilstrekkelig, er deres anvend-barhet i et klinisk stadium fremdeles tvilsom og der har derfor vært et omfattende behov for anti-antiogene midler hvor effekten er pålitelig.
Det er også kjent at angiogenese deltar i retinopati eller retinitt. Når blodkar prolifereres i retina forverres synet og blindhet er et resultat om dette fortsetter. For dette har det til nå ikke vært noe effektivt terapeutisk legemiddel og effektive terapeutiske legemidler har derfor vært etterspurt.
WO 93 01182 omhandler antitumormidler som skyldes en spesifikk tyrosinkinase inhiberende aktivitet til forbindelsene med et indolskjelett, men de er indolylmetylen-2-indolinonforbin-delser og de er forskjellige fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Likeledes omhandler WO 964016 et antitumormiddel som skyldes en spesifikk tyrosinkinaseinhiberende aktivitet til forbindelsene som har et indolskjelett, men de er 2-indo-linon-3-metylenforbindelser og er forskjellige fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Sulfonamidforbindelser med en indolstruktur er omtalt i JP-A 7-165 708 og JP-A 8-231 505. Forbindelsene som er spesifikt omtalt i JP-A 7-165 708 og har to substituenter annet enn aryl (eller heteroaryl) sulfonyl-aminogruppe på en indolring er begrenset og kombinasjoner av disse substituenter er kun seks, det vil si (1) 3-Cl og 4-C1, (2) 3-Cl og 4-OCH3, (3) 3-C1 og 4-OH, {4) 3-Cl og 4-CH3, (5) 3-Cl og 4-CN, og (6) 3-CN og 5-Br. Der er ingen kombinasjon av (a) 3-CN og 4-CH3, {b) 3-Cl og 5-Br, (c) 3-Cl og 4-Br, og (d) 3-Br og 4-CH3_ Med hensyn til 4-halogenmonosubstituerte forbindelser er der en beskrivelse med hensyn til 4-Br forbindelser, men sulfonyldelen derav er kun en p-nitrofenol-forbindelse. Videre er indolforbindelser angitt i JP-A 8-231 505 kun 3-halogen eller 3-cyano monosubstituerte forbindelser. I disse publiserte publikasjoner er der ingen beskrivelse av en anti-angiogen effekt overhodet og der er heller ingen beskrivelse som foreslår dette.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er å danne et nytt anti-angiogent middel og å tilveiebringe et antitumormiddel som er svært sikkert og som har en sikker effekt sammenlignet med konvensjonelle antitumormidler og som kan administreres over en lang periode.
De foreliggende oppfinnere har gjennomført omfattende studier og funnet at de sulfonamidholdige indolforbindelser som representert ved den etterfølgende formel oppfyller det til-siktede formål og fullbyrder den foreliggende oppfinnelse. Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en sulfonamidholdig indolforbindelse som er representert ved den etter-følgende^ formel (I), dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav.
I formelen representerer R<1> et hydrogenatom, et halogenatom eller en ■ cyanqgruppe, R<2> og R<3> er like eller<->'<f>orskj ellige fra hverandre og representerer et hydrogenatom, en C^- C^ lavere alkylgruppe eller et halogenatom, R<4> representerer et hydrogenatom eller en Cx-C4 lavere alkylgruppe, og ringen A representerer en cyanofenylgruppe, aminosulfonylfenylgruppe, aminopyridylgruppe, aminopyrimidylgruppe, halopyridylgruppe eller cyanotiofenylgruppe, med den betingelse at det tilfellet hvor alle R<1>, R2 og R<3> er hydrogenatomer, hvor både R<2 >og R<3> er hydrogenatomer, eller hvor ringen A er en aminosul-fonyl f enylgruppe og både R<1> g R<2> er halogenatomer er utelukket. Videre, når ringen A er en cyanofenylgruppe, en 2-amino-5-pyridylgruppe eller en 2-halo-5-pyridylgruppe og R<1 >er en cyanogruppe eller et halogenatom, bør minst en av R<2> og R<3> ikke være et hydrogenatom.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av den ovennevnte indolforbindelse, dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav for fremstilling av et forebyggende eller terapeutisk middel for sykdommer mot hvilke et anti-angiogent middel er effektivt for forebygging eller terapi.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av indolforbindelsen ifølge oppfinnelsen, dens farmakologisk
aksepterbare salt eller hydrater derav for fremstilling av et antitumormiddel, et terapeutisk middel for pankreascancer, et terapeutisk middel for koloncancer, et terapeutisk middel for gastrisk cancer, et terapeutisk middel for brystcancer, et
terapeutisk middel for prostatacancer, et terapeutisk middel for lungecancer, et terapeutisk middel for ovariecancer, et cancermetastase-suppresjonsmiddel, et terapeutisk middel for diabetisk retinopati, et terapeutisk middel for revmatisk artritt eller et terapeutisk middel for hematom.
Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen, dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav som en aktiv bestanddel.
I den ovennevnte formel (I) betyr et halogenatom et fluor-atom, kloratom, bromatom eller iodatom. En Cx-C4 lavere alkylgruppe betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som en metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, n-butyl-gruppe,■isopropylgruppe, isobutylgruppe og tertbutylgruppe.
Indolforbindelsene representert ved den ovennevnte formel (I) kan danne et salt med en syre eller med en base. Den foreliggende oppfinnelse inkluderer likeledes et salt av indolforbindelsene (I). Eksempler på saltet med en syre er et salt med en uorganisk syre som hydroklorid, hydrobromid eller sulfat og saltet med en organisk syre som en eddiksyre, melkesyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, sitronsyre, benzo-syre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Eksempler på saltet med en base er et uorganisk salt som natriumsalt, kaliumsalt eller kalsiumsalt og saltet med en organisk base som trietylamin, arginin eller lysin.
Det skal forståes at alle hydrater av slike forbindelser og av de farmakologisk aksepterbare salter derav er inkludert. Skjønt forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser en sterk anti-angiogen effekt, er forbindelser som er underkastet metabolisme som oksydasjon, reduksjon, hydrolyse og konjugering in vivo også inkludert. Den foreliggende oppfinnelse inkluderer videre forbindelsene som danner forbindelsene ifølge oppfinnelsen som et resultat av metabolisme som oksydasjon, reduksjon og hydrolyse in vivo.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse (I) kan fremstilles ved hjelp av en rekke fremgangsmåter og representative fremgangsmåter blant disse kan være som følger.
Forbindelsene kan fremstilles ved reaksjon av en sulfonsyre representert ved formel (ir):
(i formelen representerer ringen Aa en cyanofenylgruppe, aminosulfonylfenylgruppe, aminopyridylgruppe, aminopyrimidylgruppe, en' halopyridylgruppe eller cyanotiofenylgruppe) eller et reaktivt derivat derav med en forbindelse representert ved formelen (III)-;
(i formelen representerer R<la> et hydrogenatom, et halogenatom eller en cyanogruppe, og R<2>a og R<3a> er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom, en Cx-C4 lavere alkylgruppe eller et halogenatom, med den betingelse at det tilfellet hvor alle R<la>, R<2a> og R3a er hydrogenatomer og hvor både R<2a> og R<3a> er hydrogenatomer er utelukket) .
Eksempler på det reaktive derivat av sulfonsyre (II) er vanlige og anvendte reaktive derivater som sulfonylhalogenid, sulfonylsyreanhydrid og N-sulfonylimidazolid og et særlig fordelaktig eksempel er et sulfonylhalogenid. Skjønt der ikke er noe spesiell begrensning for de løsningsmidler som anvendes i reaksjonen, er dem som oppløser materialsubstan-sene og som ikke lett reagerer med disse foretrukne.
Pyridin, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, etyleter, diklormetan, dimetylformamid og et blandet løsningsmiddel som omfatter to eller flere valgt blant de ovennevnte kan for eksempel anvendes. I tillegg, når en syre frigis mens reaksjonen utvikler seg som i tilfellet med anvendelse av et sulfonylhalogenid i reaksjonen, er det foretrukket at reaksjonen gjennomføres i nærvær av et passende avsyrings-middel og anvendelse av et basisk løsningsmiddel som pyridin er derfor særlig passende. Når et nøytralt løsningsmiddel anvendes, kan en basisk substans som et alkalikarbonat eller et organisk tertiært amin tilsettes. Løsningsmidlet som kan anvendes er selvfølgelig ikke begrenset til dem som er angitt her. Den foreliggende reaksjon utvikler seg vanligvis ved romtemperatur men om nødvendig kan reaksjonen avkjøles eller oppvarmes. Reaksjonstiden er vanligvis fra 10 minutter til . 2 0 timer og velges eventuelt avhengig av typen av material-forbindelsene og av reaksjonstemperaturen.
Når en aminogruppe er beskyttet i det resulterende produkt kan en vanlig avbeskyttelsesmetode som behandling med en syre, behandling med et alkali og katalytisk reduksjon gjennomføres om nødvendig hvorved det er mulig å oppnå en indolforbindelse (I) med en fri aminogruppe.
I det etterfølgende skal fremgangsmåter for fremstilling av utgangsforbindelsene (II), reaktive derivater derav og (III) som anvendes i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse illustreres.
Utgangsforbindelsene (II) og reaktive derivater derav inkluderer både kjente forbindelser og nye forbindelser. I tilfellet av nye forbindelser kan de fremstilles ved å anvende den allerede rapporterte syntesemetode for de kjente forbindelser eller ved kombinere disse. Nytt sulfonylklorid kan for eksempel fremstilles ved å anvende syntesemetoden som nevnt i Chem.Ber. , 90., 841 (1957); J. Med Chem. , 6, 307
(1963); J. Chem. Soc. (c), 1968. 1265; Chem. Lett., 1992. 1483; J. Am. Chem. Soc. , 5^9., 1837 (1937); J. Med. Chem., 22., 1376 (1980); J. Am. Chem. Soc, 2&, 375 (1948); J. Am. Chem. Soc, 78, 2171 (1956) OSV.
Når Rla og R<3a> er hydrogenatomer og R<2a> er et halogenatom i utgangsforbindelsen (III), kan denne fremstilles ved hjelp av en kjent syntesemetode. Når R<2a> og R3a er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom, en C1- C4 lavere alkylgruppe eller et halogenatom (det tilfellet hvor begge er hydrogenatomer er utelukket) og R<la> er en cyanogruppe, kan forbindelsen fremstilles som følger.
I formlene har R<2a> og R3a de samme betydninger som angitt i det foregående.
I formlene har R<2a> og R<3a> de samme betydninger som definert i det foregående og DPPA betyr difenylfosforylazid.
Når R<la> er et halogenatom kan det fremstilles på en slik måte at formel (a) eller formel (g) i de ovennevnte reaksjons-formler (1) og (2) halogeneres ved hjelp av en konvensjonell metode og nitrogruppen reduseres eller en beskyttelsesgruppe på en aminogruppe elimineres.
Når forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes som et medikament, administreres den enten oralt eller parenteralt. Dosen varierer avhengig av graden av symptom, av alder, kjønn, kroppsvekt og pasientens ulike grad av følsomhet, av administreringsmetode, administreringsperiode, intervall når det gjelder administrering, egenskap til det farmasøytiske preparat, type preparat, type effektiv bestanddel osv, og dette er ikke spesielt begrenset. I tilfellet av intravenøs administrering er dosen fra 1-2000 mg, foretrukket fra 1-1500 mg og mere foretrukket fra 5-1000 mg mens, i tilfellet med oral administrering er dosen vanligvis 10-6000 mg,
foretrukket omtrent 50-4000 mg og mere foretrukket 100-3 000
mg pr døgn for voksne, og den administreres en gang daglig eller ved at den oppdeles og doseres inntil tre ganger daglig.
Når et fast preparat for oral administrering fremstilles, tilsettes fyllstoff og, om nødvendig, bindemiddel, desintgra-sjonsmiddel, smøremiddel, fargestoff, korrigens osv. til hovedbestanddelen etterfulgt av anvendelse av en vanlig metode for fremstilling av tabletter, belagte tabletter, granuler, fine granuler, pulvere, kapsler osv.
Eksempler på fyllstoffer er laktose, maisstivelse, sukrose, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisiumdioksyd, eksempler på bindemiddelet er polyvinylalkohol, etylcellu-lose, metylcellulose, gummi arabikum, hydroksypropylcelluse og hydroksypropylmetylcellulose, eksempler på smøremiddelet er magnesiumsterat, talkum og silika, eksempler på farge-stoffer er dem som er tillatt for tilsetning til farmasøy-tiske preparater, og eksempler på aromastoffer er kakao-pulver, mentol, aromatiske forbindelser, peppermyntolje, borneol og kanelpulver. Slike tabletter og granuler kan selvfølgelig uten problemer passende belegges med et sukkerbelegg, gelantinbelegg eller andre om nødvendig.
For fremstilling av injeksjonen tilsettes et pH justerende middel, en buffer, en suspensjonsmiddel, et solubiliserende middel, en stabilisator, et isotoniserende middel, et preserveringsmiddel osv, om nødvendig, til hovedbestanddelen etterfulgt av anvendelse av en konvensjonell metode for fremstilling av injeksjoner for intravenøs, subkutan eller intramuskulær administrering. På dette tidspunkt kan produktet frysetørkes ved hjelp av en vanlig metode om nødvendig Eksempler på suspensjonsmiddel er metylcellulose, polysorbat 80, hydroksyetylcellulose, gummi arabikum, tragantpulver, natriumkarboksymetylcellulose og polyoksyetylensorbitanmono-laurat.
Eksempler på det solubiliserende middel er polyoksyetylen-hydrogenert ricinusolje, polysorbat 80, nikotinamid, poly-oksyetylensorbitanmonolaurat, makrogol og ricinusoljefett-syreetylester.
Eksempler på det stabiliserende middel er natriumsulfitt og natriummetasulfitt. Eksempler på preserveringsmidlet er metylparahydroksybenzoat, etylparahydroksybenzoat, sorbin-syre, fenol, kresol og klorkresol.
Effekten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil fremgå ved hjelp av de etterfølgende farmakologiske forsøkseksempler.
Farmakologisk forsøkseksempel 1. Antiangiogen effekt
Den inhiberende grad av angionese som ble observert når aortastykker av rotte ble inkubert i kollagen ble definert som en antiangiogen effekt. Det vil si at aorta fjernet fra en hannrotte av stammen Sprague-Dawley (alder 10-12 uker) ble vasket med en Hanks' oppløsning slik at fettvev rundt aprta ble fjernet utførlig. Aorta ble kuttet for å fremstille kvadratiske stykker på 2 mm og de fikk stå i en 24-brønns plate og hvor endotelcellene holdes på oversiden. Deretter ble 500 fil nøytralisert type I kollagen (Cell Matrix Type I-A, produsert av Nitta Gelatin) helt over hver brønn og fikk stå ved romtemperatur omtrent 2 0 minutter i en ren benk for at gelen skulle stivne. Etter bekreftelse på at gelen var stivnet ble 500 /il MCDB 131 medium (produsert av Chlorella Kogyo) tilsatt dertil etterfulgt av inkubasjon i en C02 inkubator (5% C02) ved 3 7°C. Neste dag ble dyrkningsmediet byttet ut med 500 ( il MCDB 131 medium inneholdende testforbindelsen og inkubasjonen fortsatte. Etter tre dager ble mediet igjen byttet ut med 500 /xl MCDB 131 medium som inneholdt testforbindelsen og dag 7 etter den første tilsetning av testforbindelsen ble antall kapillærer som var dannet rundt aorta talt under et mikroskop. Oppløsningen som inneholdt testforbindelsen ble fremstilt i et tre-ganger fortyn-ningssystem hvor 10 fig/ ml var den høyeste konsentrasjonen.
Inhiberingsgraden ble beregnet ut fra den etterfølgende formel og en 50% inhiberende konsentrasjon (IC50) for hver testforbindelse ble bestemt.
Inhiberingsgrad (%)=(C-T)/CxlOO
C: Antall kapillærer uten tilsatt forbindelse
T: Antall kapillærer når en forbindelse var tilsatt
Farmakologisk forsøkseksempel 2. Inhiberende effekt på endotelcellevekst
Endotelceller avledet fra human umbilikalvene (HUVEC, produsert av Sanko Junyaku) inkubert i et EGM medium (produsert av Sanko Junyaku) inneholdende 100 enheter penicillin og 100 fig/ ml streptomycin ble innstilt til 0,8-lxio<4> celler/ml og hver 100 fil ble anbragt separat på en 96-brønns plate. Etter inkubasjon i en C02 inkubator (5% C02) ved 3 7°C over natten ble 10 0 fil EGM medium inneholdende testforbindelse fortynnet på en trefoldig måte tilsatt dertil etterfulgt av inkubasjon i tre døgn. Celleantallet på dette tidspunkt ble målt ved hjelp av MTT metoden. Dette betyr at 50/il fosfatbuffer inneholdende 0,33% 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid (MTT) ble tilsatt dertil og inkubasjonen fortsatte i 3-4 timer. Deretter, etter at supernatantvæsken var "fjernet fra kulturen ble 100 ( il dimetylfoksyd (DMSO) tilsatt for å oppløse et formazan som var dannet i cellene og absorbansen ble målt ved en bølge-lengde på 54 0 nm ved anvendelse av en plateleser (produsert av Corona Denki).
Graden av inhibering ble beregnet ut fra den etterfølgende formel og 50% inhiberende konsentrasjon (IC50) ble bestemt for hver forbindelse.
Inhiberingsgraden (%)=(C-T)/CxlOO
C: Absorbans uten tilsatt forbindelse
T: Absorbans med tilsatt forbindelse
Farmakologisk forsøkseksempel 3. Inhiberende effekt på proliferasjon av mus Bl6 melanom
Mus B16 melanomceller inkubert i et Dulbecco-modifisert Eagle medium {DMED, produsert av Nissui Seiyakyu) inneholdende 10% føtalt bovint serum, 100 enheter/ml penicillin og 100 //g/ml streptomycin ble innstilt til 2xl0<4> celler/ml og hver 100 fil derav ble separat anbragt på en 96-brønns plate. Etter at en inkubasjon var gjennomført i en C02 inkubator (5% C02) ved 3 7°C i en natt, ble 10 0 y. 1 av den ovennevnte kultur som inneholdt en testforbindelse fortynnet på en trefoldig måte, tilsatt dertil etterfulgt av inkubasjon i tre dager og celletallene på dette tidspunkt ble målt ved hjelp av en MTT metode. Ellers ble en behandling med 0,3 3% MTT oppløsning gjennomført i 1-2 timer.
Inhiberingsgraden ble beregnet ut fra den etterfølgende formel og en 50% inhiberende konsentrasjon (IC50) ble bestemt for hver forbindelse.
Inhiberingsgrad (%)= (C-T)/CxlOO
C: Absorbans uten tilsatt forbindelse
T: Absorbans med tilsatt forbindelse
Fra det farmakologiske forsøkseksempel 1 fremgår det at forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser en klar antiangiogen effekt. Det fremgår fra de farmakologiske forsøkseksempler 2 og 3 at den proliferasjonsinhiberende effekt til forbindelsene ifølge oppfinnelsen på B16 melanomceller var 5 til 100-ganger svakere enn den på endotelceller og følgelig virker de spesifikt på endotelcellene i blodkar.
Evaluering av en antitumoreffekt ble imidlertid gjennomført i overensstemmelse med en metode etter Koyanagi, et. al.
(Cancer Res., 54, 1702-1706, 1994) ved anvendelse av en KP-l cellestamme avledet fra human pankreascancer og en HCT 116 cellestamme avledet fra human koloncancer. De ovennevnte humane cancerceller (5xl0<6> celler) ble transplantert subkutant til hårløse mus (KSN) som var fra 6 til 7 uker gamle og på det tidspunkt hvor de transplanterte celler oppnådde en størrelse på omtrent 100 mm<3> ble administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen startet. I forsøkene ble det anvendt ti mus i en gruppe til hvilken ikke noe legemiddel ble administrert mens en gruppe på fem mus ble anvendt for hver dose i en gruppe med legemiddeladministrering. Dosen på 50 mg/kg, 100 mg/kg eller 200 mg/kg ble administrert kontinuerlig per os to ganger pr døgn og størrelsen på tumoren på den 22. dag etter at administreringen begynte ble sammenlignet med størrelsen på tumoren i gruppen hvortil det ikke var tilført noe legemiddel. Resultatet var henholdsvis 37%, 3 0% og 11% i KP-l cellestammen avledet fra humane pankreas-celler og henholdsvis 0,2%, 0,3% og 0,0% i HCT 116 cellestammen avledet fra human koloncancer i tilfellet med gruppen hvortil forbindelsen fra. eksempel 1 for eksempel var administrert. Forbindelsen fra eksempel 1 viser således en signi-fikant antitumoreffekt.
Fra de ovennevnte resultater kan forbindelsen ifølge opp-finnelsene forventes å utvise en utmerket effekt med hensyn til effektivitet og sikkerhet sammenlignet med de kjente baktericide antitumormidler som direkte er målrettet mot cancerceller.
Som angitt i de ovennevnte forsøkseksempler har forbindelsene ifølge oppfinnelsen en utmerket antiangiogen effekt og er anvendbare som antitumormidler for pankreascancer, koloncancer, gastrisk cancer, brystcancer, prostatacancer, lungecaner og ovariecancer og også som terapeutiske midler for diabetisk retinopati, revmatisk artritt og hematom.
Ytterligere forsøkseksempler.
Anti-proliferativ aktivitet på mus B16 melanom (in vi tro)
Eksperimentell metode
I denne forbindelse vises det til det ovennevnte farmakologiske forsøkseksempel 3.
Resultater og diskusjon
Anti-proliferativ aktivitet på mus B16 melanom (in vi tro)
Den inhiberende aktiviteten til forbindelsen i eksempel 51 i NO303778 (eksempel 51) på proliferasjon av mus B16 melanomceller (IC50) var 1,6 //g/ml, mens den til forbindelsen i eksempel 1 i den foreliggende søknad (eksempel 1) var 10 /tg/ml. Sammenlignet med eksempel 51, var cytotoksisiteten (anti-proliferativ aktivitet) til eksempel l mot tumorceller omtrent en sjettedel av forbindelsen i eksempel 51. Som vist i tabellen til det farmakologiske forsøkseksempel l i det foregående var den inhiberende aktiviteten (IC50) til eksempel 1 på angiogenese-modell (in vitro) lik 0,08/xg/ml, og var således 12 5 ganger sterkere enn cytotoksisiteten. Det er derfor foreslått at den terapeutiske effekt for eksempel 1 på tumorceller [ in vivo) som beskrevet under er et resultat av den anti-angiogene aktivitet og eksempel 1 ble forventet til å ha mindre bivirkning sammenlignet med eksempel 51.
Inhiberende effekt: i angiogenese-modell { in vivo) i mus E ksperimentell metode
Den inhiberende effekt av forbindelser ble evaluert ved hjelp av dorsal luft-sekkmetoden i mus (Funahashi et al., Oncol. Res. 11, 319-329, 1999). Det vil si at en Millipore-ring (Millipore) ble forseglet med et 0,22 /im membranfilter (HAWPO: Millipore), for å fremstille et kammer. Tumor-cellelinjen avledet fra human coloncancer (WiDr) (1 eller 1,5 x 10<7> celler) suspendert i type I kollagengel (type I-A: Nitta Gelatin) ble injisert inn i et kammer og forseglet. Deretter ble kamrene med og uten tumorcellene implantert inn i en dorsal luft-sekk produsert i C57BL/6N hunnmus med 6 til 8 ukers alder ved injeksjon av 10 ml luft gjennom en nål med diameter 25. Omtrent 6 uker etter implantasjon ble testforbindelsene administrert oralt en gang daglig i 4 dager. 4 dager etter forsøkets begynnelse, ble <51>Cr-merkede røde blodceller fra mus injisert inn i mus via nålevenen. Etter 1 time ble delen av hud rundt kammeret skåret av under bedøvelse. Etter frysing, ble kun huden som var i berøring med kammeret separert nøyaktig. De merkede celler ble talt ved å anvende en y-teller, og deretter ble et blodvolum beregnet. Angiogenese-verdi ble beregnet fra subtrahering av blodvolumet i kammeret med eller uten tumorceller. I forsøket ble 8 mus anvendt i kontrollgruppen, 5 mus ble anvendt for testforbindelsen ved hver dose.
Resultater oa diskusjon
Inhiberende effekt på angiogenese indusert ved tumorceller [ in vivo)
Ved 100 mg/kg i eksempel 51 ble angiogenesen inhibert til 70,6% i den dorsale luft-sekkmodell hos mus. Ved 200 mg/kg ble det imidlertid observert et fall i kroppsvekt, noe som indikerer at dosen var toksisk. Det vil si at eksempel 51 kun viste en svak effekt ved den maksimalt tolererte dose (100 mg/kg).
I forbindelse med eksempel 1, hvor et hydrogen i 4-stillingen (R<2>) i indolringen i eksempel 51 er substituert med en metylgruppe, ble angiogenese inhibert til 53,1% ved 50 mg/kg, 57,2% ved 100 mg/kg, 49,6% ved 200 mg/kg og 12,7% ved 400 mg/kg.
Ved å sammenligne eksempel 51 og eksempel 1, viste eksempel 51 en svak inhiberende virkning på angiogenese, mens eksempel 1 viste en påfallende inhiberende effekt på angiogenese.
Antitumoreffekt på mus xenograft modell ( ia vivo)
Eksperimentell metode
Antitumoreffekt ble evaluert i henhold til metoden til Koyanagi et al. (Cancer Res., 54, 1702 - 1706, 1994). HCT116 tumorceller avledet fra human coloncancer (5xl0<6> celler) ble implantert subkutant inn i hårløse mus (KSN) som var 6 til 7 uker gamle. Testforbindel- sene suspendert i 0,5% metylcellulose ble administrert oralt to ganger per dag, 5 dager per uke i 2 uker, 1 uke etter implantasjon. I forsøket ble 5 mus anvendt for en kontrollgruppe og en forbindelses-behandlet gruppe. På dag 12 ble antallet tumorfrie mus talt.
Resultater oa diskusjon
Det tumorfrie forhold på dag 12 (to ganger per dag, 5 dager/uke i 2 uker).
Terapeutisk effekt i eksempel l og eksempel 51 overfor HCT116 human colontumor ( in vivo).
I mus behandlet med eksempel 51 døde 4 ut av 5 mus ved 10 0 mg/kg innen 12 dager, og ingen tumorfrie mus ble observert ved 5 0 mg/kg.
I mus behandlet med forbindelsen ifølge eksempel 1, hvor ett hydrogen i 4-stillingen (R<2>) på indolringen i eksempel 51 er substituert med en metylgruppe, var 3 ut av 5 behandlede mus tumorfrie ved 200 rtig/kg og ingen toksisitet ble observert.
Sammenlignet med eksempel 51, forekom ingen bivirkninger for eksempel 1 og den terapeutiske effektivitet er klart bekreftet. Forbindelsen ifølge eksempel l har således en klar forbedring med hensyn til anvendelse.
Fra de ovennevnte forsøksresultater fremgår det at eksempel l ifølge oppfinnelsen er usedvanlig overlegen i forhold til eksempel 51 i N0303778 når det gjelder anti-angiogen effekt og antitumoreffekt, in vivo, og også med hensyn til bivirkninger.
I det etterfølgende er det angitt fremstillingseksempler for å vise fremstillingen av utgangsforbindelser som anvendes for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og det er videre vist eksempler som viser fremstillingen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Fremstillingseksempel 1. Etylpyruvat-N-(5-metyl-2-nitrofenyl)hydrazon
Til en blandet oppløsning av 160 ml vann og 170 ml konsentrert saltsyre ble det tilsatt 75,0 g (493 mmol) 5-metyl-2-nitroanilin etterfulgt av omrøring. En vandig oppløsning {80 ml) av 3 6,0 g (517 mmol) natriumnitritt ble tilsatt dråpevis dertil ved -20°C. Reaksjonsoppløsningen ble tilsatt til en oppløsning som var fremstilt ved å oppløse etyl-2-metylacetat i 100 ml etanol etterfulgt av tilsetning av 200 ml av en 12N vandig oppløsning av kaliumhydroksyd, ved -2 0°C under omrøring i løpet av 3 0 minutter. Etter at blandingen var omrørt ved den samme temperatur i 3 0 minutter ble 100 ml konsentrert saltsyre tilsatt og de oppnådde presipitater ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum over natten. En blandet oppløsning av dietyleter og heksan ble tilsatt dertil og de oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 130 g av tittelforbindelsen. - NMR {DMSO - d6) 6 (ppm) ; 1. 29 ( 3H , t, J = 7 . 2Hz ) , 2.16(3H,s),
2.40(3H,s), 4 .25 (2H,q, J=»7 .2Hz) , 6 . 91 (1H , dd, J = 8 . 8 , 2 . 0Hz) ,
7.63(1H,S), 8 . 07 (1H, d', J-8 . 8Hz) , 10.69(lH,s).
Fremstillingseksempel 2. Etyl-4-metyl-7-nitro-lH-indol-2-karboksylat
Til 250 ml av en suspensjon av 25,0 g (94,2 mmol) av forbindelsen i fremstillingseksempel 1 i xylen ble det tilsatt 100 g polyfosforsyre etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 3 timer. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt 8 0 ml vann og 300 ml etylacetat under avkjøling på is. De oppnådde uoppløselige substanser ble avfiltrert etterfulgt av vasking med 1,5 liter etylacetat og det oppnådde filtrat ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble påfølgende vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og saltopp-løsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. Til den oppnådde rest ble det tilsatt en blandet oppløsning av tertbutylmetyleter og heksan og de oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 11,1 g av tittelforbindelsen.
*H-NMR (DMSO-ds) 6 (ppm) ; 1. 35 ( 3H , t, J-7 . 2H2 ) , 2.65(3H,s), 4 . 38 (2H,q, J = 7 .2Hz)', 7 . 16 (1H. d, J-8 . 4Hz) , 7.51(lH,s),
8 . 19 UH, d, J = 8 .4Hz) , "ll.29(lH,br s) .
Fremstillingseksempel 3. 4-metyl-7-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre
Til 150 ml av en oppløsning av 11,0 g (44,3 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 2 i tetrahydrofuran ble det tilsatt 150 ml av IN vandig natriumhydroksydoppløsning etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 8 0°C i 3 0 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert, 4 0 ml 5N saltsyre ble tilsatt til den oppnådde rest under avkjøling på is for å innstille til pH l, og de oppnådde presipitater ble filtrert og vasket med vann. Presipitatene ble oppløst i 3 00 ml tetrahydrofuran og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet til å gi 9,60 g av tittelforbindelsen.
<l>H-NMR(DMSO-ds) 6 (ppm) ; 2.62(3H,s), 7 . 13 (1H, d, J= 8 . OHz) ,
7.42(1H, S), 8.15(1H.d,J=8.OHz). 11. 00 (1H,brs) .
Fremstillingseksempel 4. 4-metyl-7-nitro-lH-indol
I 60 ml l,3-dimetyl-2-imidazolidon ble det oppløst 9,58 g (43,5 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 3, 1,04 g (4,35 mmol) basisk kopperkarbonat ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet med omrøring ved 180°C i 4 timer. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt 12 0 ml etylacetat under avkjøling på is. Oppnådd uoppløselig substans ble avfiltrert og det oppnådde filtrat ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og en saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Etter konsentrering ble den oppnådde rest renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi til å gi 4,87 g av tittelforbindelsen.
*H - NMR (DMSO - d6) 6 (ppm) ; 2.59(3H,s) , 6.74(lH,s) ,
7.03{lH,d, J=8.4Hz) , 7.48UH.S), 8 . 0 0 (1H, d , J= 8 . 4Hz) , 11.86(lH.brs) .
Friemstillingseksempel 5. 3-f ormyl-4-metyl-7-nitro-lH-indol
Til 12 ml (154 mmol) dimetylformamid ble det tilsatt 1,5 ml (16,1 mmol) fosforoksyklorid ved 0°C i en nitrogenatmosfaare etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 2 0,5 timer. En oppløsning (20 ml) av 2,0 g (11,4 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 4 i dimetylformamid ble tilsatt dertil ved 0°C etterfulgt av oppvarming ved 90°C i 21 timer under omrøring. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt 10 0 ml av en IN vandig natriumhydroksydoppløsning under avkjøling på is etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske- lag ble vasket påfølgende med vann og saltopp-løsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. Til den oppnådde rest ble det tilsatt en blandet oppløsning av terbutylmetyleter og heksan og de oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 2,23 g av tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-d6) 6 (ppm) ; 2.90(3H,s), 7 . 21 (1H , d, J = 8 . 4Hz) ,
8.11(1H,d,J=8.4Hz), 8.39(1H,S), lO.Ol(lH.s), 12 . 71(1H,brs)
Fremstillingseksempel 6. 3-cyano-4-metyl-7-nitro-lH-indol
I 100 ml dimetylforamid ble 2,21 g (10,8 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 5 oppløst etterfulgt av tilsetning av 900 mg (13,0 mmol) hydroksylaminhydroklorid og 1,05 ml (13,0 mmol) pyridin dertil. Etter oppvarming ved 60°C under omrøring i 40 minutter ble 53,9 mmol 1,1'-karbonyldiimidazol (53,9 mmol) tilsatt til reaksjonsopp-løsningen under isavkjøling. Etter oppvarming ved 60°C i ytterligere 30 minutter under omrøring ble 3,0 ml (21,5 mmol) trietylamin tilsatt til reaksjonsoppløsningen etterfulgt av oppvarming ved den samme temperatur i ytterligere i time under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 50 ml isvann under avkjøling på is etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. Til den oppnådde rest ble det tilsatt en
blandet oppløsning av tertbutylmetyleter og heksan, og de oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 1,95 g
p
av tittelforbindelsen.
*H - NMR (DMSO- ås) 6 (ppm) ; 2 .78 (3H, s) , 7 . 2 2 (1H, d, J= 8 . OHz) ,
8.14(1H,d,J = 8.OHz), 8.41(lH,s), 12.76(1H,brs).
Fremstillingseksempel 7. 7-brom-4-metyl-lH-indol
Til 300 ml av en oppløsning av 65,0 g (301 mmol) 2-brom-5-metylnitrobenzen i tetrahydrofuran ble det tilsatt 1 liter av en l,0M oppløsning av vinylmagnesiumbromid (1 mol) i tetrahydrofuran ved -60°C i en nitrogenatmosfære og under omrøring i løpet av l time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og etylacetat og oppnådd uoppløselig substans ble avfiltrert. Det oppnådde filtrat ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert og deretter ble den oppnådde rest renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 35,5 g av tittelforbindelsen.
<l>H-NMR(DMSO-d6) <5 (ppm) ; 2.42(3H,s), 6.55{lH,s),
6.73 (lH.d. J-7.6HZ)., 7 . 16 (1H , d, J = 7 . 6Hz) , 7.35(lH,s),
11.24(lH,brs).
Fremstillingseksempel 8. 4-metyl-lH-indol-7-karboksylsyre
Til en oppløsning (2 00 ml) av 3 5,5 g (169 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 7 i tetrahydrofuran ble det tilsatt en 1,6M oppløsning (350 ml) av butyllitium
(384 mmol) i heksan i en nitrogenatmosfære ved -78°C under omrøring. Etter omrøring i 40 minutter under avkjøling på is ble karbondioksyd innført i reaksjonsoppløsningen ved -50°C og denne ble omrørt som sådan i 15 minutter. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen med den samme temperatur. Løsningsmiddelet ble avdampet og de oppnådde presipitater ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Presipitatene ble oppløst i 3 00 ml tetrahydrofuran, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert til tørrhet til å gi 25,9 g av
tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMS0-d6) 6 (ppm) ; 2.51{3H,s), 6.53(lH,s),
6.88(lH,d,J-7.6HZ), 7.31(lH,s), 7.62(1H,d,J=7.6Hz),
10.99(1H,brs), 12.79(1H,brs).
Fremstillingseksempel 9. 7-(N-tert-butoksykarbonyl)amino-4-metyl-lH-indol
I 80 ml toluen ble det suspendert 7,0 g (4 0,0 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 8,.deretter ble 22 ml (16 0 mmol) trietylamin og 11,2 ml (52 mmol) difenylfosforylazid tilsatt dertil i en nitrogenatmosfære og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 8 ml (84 mmol) tertbutanol, blandingen ble oppvarmet under omrøring ved 100°C i 2,5 timer og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert. Den oppnådde rest ble oppløst i etylacetat, vasket påfølgende med 0,1N saltsyre, vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. Til den oppnådde rest ble det tilsatt en blandet oppløsning av dietyleter og heksan og de oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 7,87 g av tittelforbindelsen.
*H-NMR (DMSO-de) 5 (ppm) ; 1.48(9H,s), 2.38(3H,s), 6.37-6.44{lH,m), 6.68(lH,d,J=8.4Hz) , 7.22 - 7.31(2H,m),
8. 86 (lH,brs) / ,10. 73 (1H, brs) .
Fremstillingseksempel 10. 7-(N-tert-butoksykarbonyl)amino-3-formy1-4-mety1-1H-indol
Til 4 00 ml (5,2 mol) dimetylformamid ble det tilsatt 4 0 ml (429 mmol) fosforoksyklorid ved 0°C i en nitrogenatmosfære etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 25 minutter. Ved 0°C ble 74,0 g (300 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 9 tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 250 ml av en 5N vandig oppløsning av natrium-hydroksyd under avkjøling på is for å innstille til pH 8. Tetrahydrofuran, etylacetat og vann ble tilsatt dertil for å separere det organiske lag etterfulgt av den påfølgende vasking med vann og saltoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat avdampes løsningsmiddelet. Til den oppnådde rest ble det tilsatt en blandet oppløsning av dietyleter og heksan og de oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 53,7 g av tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-ds) 0' (ppm) ; 1.50(9H,s), 2.71(3H,s),
6.90(1H,d,J = 7.6Hz) , 7.32 - 7.41(1H,m), 8.21(1H,d,J=l.6Hz).
8.99(1H,brs), 9.93{lH,s), 11.88(1H,brs).
Fremstillingseksempel 11. 7-(N-butoksykarbonyl)amino-3-cyano-4-metyl-lH-indol
I 50 ml dimetylformamid ble det oppløst 4,43 g {16,2 mmol)av forbindelsen fra fremstillingseksempel 10, etterfulgt av tilsetning av 1,35 g (19,4 mmol) hydroksylaminhydroklorid og 1,6 ml (19,8 mmol) pyridin dertil. Etter oppvarming under omrøring ved 60°C i 45 minutter ble 1,1<1->karboyldiimidazol (80,8 mmol) tilsatt til reaksjonsoppløsningen under avkjøling på is. Etter oppvarming ved 60°C i ytterligere 30 minutter ble 4,5 ml (32,3 mmol) trietylamin tilsatt til reaksjons-oppløsningen etterfulgt av oppvarming med omrøring ved den samme temperatur i ytterligere 3 0 minutter. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen under avkjøling på is etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert til å gi 4,27 g av tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-d6) 6 (ppm) ; 1.49{9H,s), 2.60(3H-,s), 6 .89 (1H,d,J=8.OHz) , 7.34 - 7.42(1H,m) , 8.20(1H,d,J = 2.8Hz) ,
9.04 (1H,brs) , 11.80(1H,brs) .
Fremstilllingseksempel 12. 7-amino-3-cyano-4-metyl-lH-indol
I en blandet oppløsning av 10 0 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol ble det suspendert 12,6 g (62,6 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 6 og hydrogenering ble gjennomført ved et trykk på 3 atmosfærer og ved omgivelsestemperatur i nærvær av 430 mg (1,87 mmol) platinaoksyd. Filtratet ble avfiltrert etterfulgt av konsentrering til tørrhet, en blandet oppløsning av tertbutylmetyleter og heksan ble tilsatt til resten og krystallene ble samlet ved filtrering til å gi 10,7 g av tittelforbindelsen. I 400 ml diklormetan ble det oppløst 5 0,5 g (186 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 11 og 210 ml (2,76 mmol) trifluor-eddiksyre ble tilsatt dertil ved 0°C i en nitrogen atmosfære etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 40 minutter. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt-en 5N vandig natrium-hydroksydoppløsning ved -2 0°C for å innstille til pH 7. Løsningsmiddelet ble fjernet og resten ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann. og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. En blandet oppløsning av dietyleter og heksan ble tilsatt til den oppnådde rest og krystallene ble samlet ved filtrering til å gi 24,5 g av tittelforbindelsen.
'H-NMRtDMSO-dJ 6 (ppm) ; 2.47 (3H,s), 5.07 (2H,s),
6.34 (lH,d,J = 7.6Hz) , 6.64(1H,d,J=7.6Hz) , 8.10{lH,s),
11.70(lH,brs)
Fremstillingseksempel 13. 3-cyanobenzensulfonylklorid
Til en blandet oppløsning av 2 00 ml vann og 2 50 ml konsentrert saltsyre ble det tilsatt 25,0 g (212 mmol) 3-cyano-anilin etterfulgt av omrøring. En vandig oppløsning (80 ml) av 15,5 g (223 mmol) natriumnitritt ble tilsatt dråpevis dertil ved -10°C. Reaksjonsoppløsningen ble tilsatt til eddiksyre mettet med svoveldioksyd (fremstilt ved metning av svoveldioksyd i 250 ml eddiksyre etterfulgt av tilsetning av 2,1 g kopperklorid) under avkjøling på is og omrøring. Etter 1 time ble reaksjonsoppløsningen helt over 50 0 ml isvann og ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket påfølgende med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, vann og saltvann, og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet, en blandet oppløsning av dietyleter og heksan ble tilsatt til resten og krystallene ble samlet ved filtrering til å gi 16,0 g av tittelforbindelsen.
*H - NMR (DMSO - d6) <5 (ppm) ; 7.55(1H, t, J=8.0Hz) , 7 .78 (1H,dd,J«8.0,1.2Hz) , 7.86 - 7.92 (2H,m) .
Fremstillingseksempel 14. 4-sulfamoylbenzensulfonylklorid
Til en blandet oppløsning av 80 ml vann og 50 ml konsentrert saltsyre ble det tilsatt 25,0 g (145 mmol) 4-aminobenzensul-fonamid etterfulgt av omrøring. En vandig oppløsning (2 0 ml) av 10,5 g (152 mmol) natriumnitritt ble tilsatt dråpevis dertil ved -13°C til -10°C i løpet av 15 minutter. Etter 10 minutter ble reaksjonsoppløsningen -tilsatt til en blandet oppløsning som var mettet med svoveldioksyd (fremstilt ved metning av svoveldioksyd i en blandet oppløsning av 150 ml eddiksyre og 12,5 ml konsentrert saltsyre etterfulgt av tilsetning av 3,7 g kopperklorid) ved -3 0°C under omrøring. Etter 1 time ble 500 ml isvann tilsatt til reaksjonsopp-løsningen og de oppnådde presipitater ble samlet ved filtrering. Presipitatene ble oppløst i en blandet oppløsning av 45 0 ml toluen og 150 ml etylacetat. Etter at de oppnådde oppløselige substanser var avfiltrert ble filtratet ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med en mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet, 100 ml toluen ble tilsatt til den oppnådde rest og krystallene ble samlet ved filtrering til å gi 2 0,9 g av tittelforbindelsen.
*H -NMR (DMSO- d6) 6 (ppm) ; 7 . 65 - 7 . 69 (2H, m) , 7 . 71 -7 . 7 8 (4H, m)
Fremstillingseksempel 15. 5-brom-3-klor-7-nitro-lH-indol
Til en oppløsning av 12,00 g (49,8 mmol) 5-brom-7-nitro-lH-indol i 140 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,4 ml dimetylformamid og 6,98 g (52,3 mmol) N-klorsuccinimid etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. En 10% vandig oppløsning av natriumtiosulfat ble tilsatt dertil etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet til å gi 14,84 g av tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMS0-ds) (5 (ppm) ; 7.79(lH,s). 8.15(lH,s), 8.23(lH,s),
12.32(lH,brs).
Fremstillingseksempel 16. 7-amino-5-brom-3-klor-lH-indol-hydroklorid
Til en oppløsning av (250 ml) 14,84 g (53,9 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 15 i metanol ble det tilsatt 70 ml konsentrert saltsyre og 31,97 g (269 mmol) tinnstøv, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 80 minutter.
Etter at en 5N vandig natriumhydroksydoppløsning var tilsatt dertil under avkjøling på is for å innstille pH til 10 ble de oppnådde presipitater avfiltrert og filtratet ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med en mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble den oppnådde rest renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 14,3 5 g 7-amino-5-brom-3-klor-lH-indol. Denne ble oppløst i etylacetat og en blandet oppløsning (17 ml) av 4N hydro-genklorid og etylacetat ble tilsatt dertil. De oppnådde presipitater ble samlet ved filtrering og vasket med heksan til å gi 13,23 g av tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMS0-d6) <5 (ppm) ; 5.11(3H,brs), 6.64(lH,s), 6.93(lH,s),
7.50(1H, å,J=2.OHz)1 11.38(1H,brs).
Fremstillingseksempel 17. Etylpyruvat-2-{4-metyl-2-nitro-fenyl)hydrazon
I 110 ml vann ble det suspendert 30,00 g (0,197 mol) 4-metyl-2-nitroanilin etterfulgt av tilsetning av 66 ml konsentrert saltsyre dertil. En vandig oppløsning (35 ml) av 16,33 g (0,237 mol) natriumnitritt ble tilsatt dråpevis dertil ved 10°C eller lavere etterfulgt av omrøring i 40 minutter under avkjøling på is for å fremstille en diazonium-saltoppløsning.. I en blandet oppløsning av 150 ml etanol og 3 00 ml vann ble det oppløst 28,43 g (0,197 mol) etyl-2-metylacetoacetat etterfulgt av tilsetning av 12 0 ml av en vandig oppløsning av 53,36 g (0,808 mol) kaliumhydroksyd dertil under avkjøling på is. Deretter ble den tidligere fremstilte diazonium-saltopp-løsning tilsatt dråpevis dertil ved den samme temperatur og blandingen ble omrørt under avkjøling på is i 2 0 minutter. Etter at konsentrert saltsyre var tilsatt dertil for å justere til pH 1 ble de oppnådde presipitater samlet ved filtrering, vasket med vann og vakuumtørket på fosforpenta-oksyd til å gi 46,42 g av tittelforbindelsen.
*H-NMR (DMSO-ds) <5 (ppm) ; 1.40(3H,t,J=7.2Hz), 2.23(3H,s),
2.36(3H,s), 4 .35 (2H.q, J«=7.2Hz) , 7 . 44 (1H, dd, J= 8 . 8 , 1 . 6Hz ) , 7 .93 (lH,d,J = 8.8Hz), 8.00(lH,s), 10.87(1H,brs) .
Fremstillingseksempel 18. Etyl-5-metyl-7-nitro-lH-indol-2-karboksylat
Til en oppløsning (320 ml) av 15,92 g (60,0 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 17 i xylen ble det tilsatt polyfosforsyre etterfulgt av oppvarming under omrøring over natten. Vann og etylacetat ble tilsatt dertil, oppnådd uoppløselig substans ble avfiltrert og det organiske lag ble separert. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble den oppnådde rest renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 7,32 g av tittelforbindelsen.
*H - NMR (DMSO - dfi) 6 (ppm) ; 1.34 (3H, t,J=7.OHz) , 2.47(3H,s),
4 . 36 (2H,q,J = 7.OHz) , 7.35(lH,s), 7.99(lH,s), 8.11(lH,s),
11 .25 (1H,brs)
Fremstillingseksempel 19. 5-metyl-7-nitro-lH-indol
Til en oppløsning (80 ml) av 7,86 g (31,7 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 18 i tetrahydrofuran ble det tilsatt 150 ml av en IN vandig natriumhydroksydoppløsning under avkjøling på is etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3,5 timer. Under avkjøling på is ble 2N saltsyre tilsatt dertil for å innstille til pH 1 etterfulgt av ekstråksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltoppløsning, tørket over magnesium-sulf at og deretter konsentrert til tørrhet til å gi 7,13 g 5-metyl-7-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre. Den oppnådde forbindelse ble oppløst i 160 ml 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon etterfulgt av tilsetning av 716 mg (3,24 mmol) basisk kopperkarbonat og omrøring ved 185°C i 2 timer. Reaksjonsopp-løsningen ble helt inn i vann, oppnådd uoppløselig substans ble avfiltrert og det oppnådde filtrat ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble den oppnådde rest renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 4,50 g av tittelforbindelsen.
JH -NMR (DMSO-ds) 8 (ppm) ; 2.46(3H, s) , 6.62(1H,d,J=2.8Hz) ,
7.47 (lH,d,J = 2.8Hz) , 7.87(lH,s), 7.92(lH,s), 11.77(1H,brs) .
Fremstillingseksempel 20. 3-brom-5-metyl-7-nitro-lH-indol
Til en oppløsning (70 ml) av 4,50 g (25,5 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 19 i tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,7 ml dimetylformamid og 4,78 g (2 6,9 mmol) N-brom-succinimid etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 70 minutter. En 10% vandig oppløsning av natriumtiosulfat ble tilsatt dertil etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og salt-oppløsning, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert til tørrhet til å gi 6,53 g av tittelforbindelsen.
1H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) ; 2.50(3H,s), 7.67(lH,s), 7.73(lH,s), 8 . 02(1H,s) , 12.10 (lH.brs) .
Fremstillingseksempel 21. 7-amino-3-brom-5-metyl-lH-indol
I en blandet oppløsning av 150 ml metanol og 75 ml vann ble det suspendert 6,76 g (26,5 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 20 og deretter ble 11,34 g (212 mmol) ammoniumklorid og 5,92 g (106 mmol) jernpulver tilsatt dertil. Etter omrøring ved 80°C i 1 time ble oppnådd uopp-løselig substans avfiltrert. En mettet natriumbikarbonat-oppløsning ble tilsatt til filtratet for å innstille til pH 8 etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med en mettet bikarbonatoppløsning, vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble den oppnådde rest renset ved en silikagelkolonnekromatografi til å gi 3,30 g av tittelforbindelsen.
*H-NMR (DMS0-ds) 8 (ppm) ; 2.24(3H,s), 5 . 0 8 (2H, br s) , 6.20{lH,s),
6.4K1H.S), 7.35{lH,s), 10 . 8 6 (1H, brs) .
Fremstillingseksempel 22. 6-amino-3-pyridinsulfonylklorid
Til 123,8 g (1,06 mol) klorsulfonsyre ble det tilsatt 10,00 g (0,106 mol) 2-aminopyridin i porsjoner og under avkjøling på is. Tionylklorid (50,56 g, 0,425 mol) ble tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 2,5 timer og ytterligere omrøring ved 150°C i 7 timer. Reaksjonsoppløsningen ble helt over isvann, nøytralisert ved tilsetning av natrium-bikarbonat dertil og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med en mettet natrium-bikarbonatoppløsning, vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert til tørrhet. Den oppnådde rest ble suspendert i etyleter og uoppløselig substans ble avfiltrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet og den oppnådde rest ble rekrystallisert fra etyleter-heksan til å gi 6,58 g av tittelforbindelsen.
Fremstillingseksempel 23. 4,7-dibrom-lH-indol
Fra 62,0 g (0,22 4 mol) 2,5-dibromnitrobenzen ble det oppnådd 2 7,2 g av tittelforbindelsen på samme måte som i fremstillingseksempel 1 i JP-A 7-165708.
*H-NMR (DMSO- d6) 0 (ppm) ; 6.52 (1H, d, J=3 -2Hz) ,
7.18(1H,d,J=8.OHz), 7 . 2 6 (1H d, J-8 . OHz) , 7 . 53 (1H, d, J= 3 . 2Hz ) ,
11.75(lH.brs).
Fremstillingseksempel 24. 7-amino-4-brom-lH-indol-hydroklorid
Til en oppløsning (300 ml) av 27,2 g (98,9 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 23 i tetrahydrofuran ble det dråpevis'tilsatt 186 ml (116,3 mmol) av en l,6M oppløsning av n-butyllitium i heksan i en nitrogenatmosfære ved -78°C etterfulgt av omrøring i l time under avkjøling på is. Etter ny avkjøling til -78°C ble 28 ml (0,13 mmol) difenylfosforylazid tilsatt dråpevis dertil og blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time og deretter ved -4 0°C i 1 time. Etter tilsetning av 150 g av en 3,4M oppløsning av natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid i toluen dertil ved -40°C ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann (120 ml) ble tilsatt dertil, oppnådd uoppløselig substans ble samlet ved filtrering og filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med en mettet natri-umbikarbonatoppløsning og saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Etter konsentrering ble den oppnådde rest oppløst i etyleter, 50 ml av en blandet oppløsning av 4N saltsyre og etylacetat ble tilsatt dertil og de oppnådde presipitater ble samlet ved filtrering til å gi 14,5 g av tittelforbindelsen.
*H - NMR (DMSO - d6) <5 (ppm) ; 6.41 - 6.43(1H.m) , 6.80 (lH,d,J=8. OHz) ,
7.16 (lH,d,J=8.OHz) , 7.54(1H,t,J = 2.8Hz) , 11.57 (1H.brs) .
Fremstillingseksempel 25. 7-Brom-4-klor-lH-indol
Tittelforbindelsen ble oppnådd på samme måte som fremstillingseksempel 23.
XH - NMR (DMSO - d6) <5 (ppm) ; 6 . 60 - 6 . 61 (1H t m) , 7 . 04 (1H , d, J= 8 . 1Hz)., 7 .32 (lH,d, J-8.1HZ) , 7.53(1H, t, J«2.7Hz) , 11. 74 (1H, brs)'.
Fremstillingseksempel 26. 7-amino-4-klor-lH-indolhydroklorid
Tittelforbindelsen ble oppnådd på samme måte som i fremstillingseksempel 24.
'H-NMR (DMSO-d6) 6 (ppm) ; 6 . 54-6 .55 (lH.m) , 7 . 05 (1H, d , J= 8 . 1Hz) ,
7.11(1H,d,J-8.1Hz), 7.60(1H,t,J=2.7Hz), 11.82(1H,brs).
Fremstillingseksempel 27. 5-brom-2-tiofenkarboksyaldehyd
Til en oppløsning (80 ml) av 10,0 g (41,3 mmol) 5-dibrom-tiofen i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 27,0 ml (43,4 mmol) av en 1,6M oppløsning av n-butyllitium i heksan i en nitrogenatmosfære ved -78°C etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 10 minutter. Deretter ble 3,5 ml (45,5 mmol) dimetylformamid tilsatt dertil ved den samme temperatur etterfulgt av omrøring i 2 0 minutter. Vann ble tilsatt dertil etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med en 0,1N vandig salt-syreoppløsning, vann og saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Det ble konsentrert til tørrhet til å gi 6,4 g av tittelforbindelsen.
AH - NMR (DMSO - ds) 6 (ppm) ; 7.49(1H,d,J=4.OHz) ,
7.87(lH,d,J=3.9Hz), 9.81(lH,s).
Fremstillingseksempel 28. 5-brom-2-tiofenkarbonitril
Til en oppløsning av 8,2 g (43,1 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 27 i 4 0 ml dimetylformamid ble det tilsatt 3,3 g (51,7 mmol) hydroksylaminhydroklorid og 4,1 g (51,7 mmol) pyridin etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble 34,9 g (215,5 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol tilsatt dertil under avkjøling på is etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Isvann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med en 0,IN vandig saltsyreoppløsning, vann og saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Etter konsen-trer ing ble den oppnådde rest renset ved silikakolonnekromatografi til å gi 6,7 av tittelforbindelsen.
*H - NMR (DMSO - d6) <5 (ppm) ; 7.45 (1H, d, J = 4 . OHz) ,
7.84(lH,d,J-4.0Hz).
Fremstillingseksempel 29. 5-benzyltio-2-tiofenkarbonitril
I 10 ml dimetylsulfoksyd ble det suspendert 585 mg (13,4 mmol, 55% oljeaktig)natriumhydrid, og deretter ble 1,4 g (11,2 mmol) benzylmerkaptan tilsatt dertil under avkjøling på —rs- etterfulgt av omrøring i 10 minutter. Deretter ble 2,1 g (11,2 mmol) av forbindelsen fra fremtillingseksempel 14 tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt til reaksjonsaoppløsningen etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltoppløsning og tørket over magne-siumsulf at. Etter konsentrering derav ble den oppnådde rest renset ved silikakolonnekromatografi til å gi 1,51 g av tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) ; 4.26(2H,s), 7 . 18<1H,d,J = 4.OHz) ,
7.27-7.30(5H,m), 7.83(1H,d,J=4.OHz).
Fremstillingseksempel 30. 4-brom-lH-indolkarboksylsyre
Fra 51 g av forbindelsen fra fremstillingseksempel 23 ble det oppnådd 34 g av tittelforbindelsen på samme måte som i fremstillingseksempel 8.
'H-NMR (CDCIj) 8 (ppm) ; 6 . 51 - 6 . 52 (1H , m) , 7 . 35 (1H, d, J= 8 . OHz ) ,
7.48(1H,t,J=2.8Hz), 7.66(1H,d,J=8Hz), 11.4(1H,brs),
13.2(lH,brs).
Fremstillingseksempel 31. 7-(N-tert-butoksykarbonyl)amino-4-•"V
brom-lH-indol
Fra 34 g av forbindelsen fra fremstillingseksempel 3 0 ble det oppnådd 32 g av tittelforbindelsen på samme måte som i fremstillingseksempel 9.
<l>H-NMR(CDCl3) 8 (ppm) ; 1.51(9H,s), 6 . 3 8 - 6 . 3 9 (1H , m) , 7.13(1H,d,J=8.0Hz), 7.44-7.46(2H,m), 9.11{1H,brs),
11.2(1H,brs).
Fremstillingseksempel 32. 7-(N-tert-butoksykarbonyl)amino-4-brom-3-klor-1H-indol
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling med N-klorsuccinimid i en oppløsning av forbindelsen fra fremstillingseksempel 31 i tetrahydrofuran/dimetylformamid.
'H-NMR (CDCIj) 6 (ppm) ; 1.50(9H,S), 7 . 19 (1H, d, J=8 . 4Hz) ,
7.45(lH,d,J-8.4H2), 7.62(1H,d,J=2.8Hz), 9.08(1H,brs),
11.41(1H,brs) .
Fremstillingseksempel 33. 7-amino-4-brom-3-klor-lH-indol-hydroklorid
Forbindelsen (10.87 g, 31,5 mmol) fra fremstillingseksempel 32' ble oppløst i 12 0 ml metanol og 2 0 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 60°C i 40 minutter. Etter endt reaksjon ble løsningsmiddelet fjernet og den oppnådde rest ble underkastet en azeotropisk destil-lasjon tre ganger med etanol. Den oppnådde rest ble vasket med eter til å gi 8,5 g av tittelforbindelsen.
'H - NMR (CDCIj) <5 (ppm) ; 6 . 67 (1H, d, J-8 . OHz ) , 7 . 13 (1H, d, J-8 . OHz) ,
7.65(1H,d,J=2.8Hz), 11.74(1H,brs).
Fremstillingseksempel 34. 2-amino-5-pyrimidinsulfonylklorid
I isvann ble 21 ml (0,316 mol) klorsulfonsyre avkjølt og 3 g (0,032 mol) ble tilsatt dertil i porsjoner under omrøring. Videre ble 9,2 ml (0,126 mol) tionylklorid tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 150°C i 70 timer. Reaksjons-oppløsningen fikk vende tilbake til romtemperatur og den ble helt over vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet til å gi 1,7 g av tittelforbindelsen.
'H-NMRtCDClj) 6 (ppm) ; 5.97 (2H, road) , 8.83(2H,s).
Eksempel 1. 3-cyano-N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)benzen-sulfonamid
Forbindelsen (2,00 g, 11,7 mmol) fra fremstillingseksempel 12 ble oppløst i 60 ml tetrahydrofuran og deretter ble 4,0 ml (49,5 mmol) pyridin og 2,60 g (12,9 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 13 tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer ble 2N saltsyre tilsatt dertil for å innstille til pH 1-2, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble den oppnådde rest renset ved silikakolonnekromatografi til å gi 3,90 g av tittelforbindelsen.
Smp: 220-22l°C (rekrystallisert fra etanol/n-heksan)
JH - NMR (DMSO - d6) 6 (ppm) ; 2.55(3H,s), 6 . 5 0 (1H , d, J-8 . OHz ) ,
6.77 (lH,d,J=8.OHz) , 7.71{1H,t,J=8.OHz) , 7 . 90(1H,d,J=8.OHz) ,
8 .05-8.13 (2H,m)-t 8.16(lH,s), 10 . 11 (1H , brs ) , 12 . 01 (1H , brs) . Eksempel 2. 6-klor-N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-pyridinsulfonamid
Forbindelsen (700 mg, 4,09 mmol) fra fremstillingseksempel 12 ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og deretter ble 1,3 ml (16,1 mmol.) pyridin og 950 mg (4,48 mmol) 6-klor-3-pyridin-sulfonylklorid tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble en in saltsyre tilsatt dertil for å innstille til pH 1-2 og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Den oppnådde rest ble deretter renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 1,16 g av tittelforbindelsen.
Smp: 2 62-2 63°C (rekrystallisert fra etanol/heksan)
<J>H-NMR(DMS0-ds) 8 (ppm); 2.57(3H,s), 6.55(1H,d,J=7.6Hz),
6.8 2(1H,d,J=7.6Hz), 7.69{1H,d,J=8.4Hz),
8.01(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 8.17{1H,d,J-2.8Hz),
8.60(1H,d,J=2.4Hz), 10.21(1H,brs), 12.03(1H,brs).
Eksempel 3. N-(3-brom-5-metyl-lH-indol-7-yl)-4-sulfamoyl-benzensulfonamid
Forbindelsen (2 00 mg, 0,89 mmol) fra fremstillingseksempel 22 ble oppløst- i 6 ml tetrahydrofuran og deretter ble 0,3 ml (3,71 mmol) pyridin og 3 00 mg (1,17 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 14 tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 48 timer ble IN saltsyre tilsatt dertil for å innstille til pH 1-2 og blandingen ble ekstrahert med etylacetat . Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble en blandet oppløsning av dietyleter og heksan tilsatt til den oppnådde rest og krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 387 mg av tittelforbindelsen.
Smp: 196-197°C (rekrystallisert fra etanol/n-heksan)
*H - NMR (DMSO - d6) <5 (ppm) ; 2.24(3H,s), 6.60.{1H,S), 6.98(lH,s),
7.44(1H.S), 7.55(2H,brs) , 7.85 - 7.95(4H,m) , 10.13(1H,brs) ,
11.01(1H,brs) .
Eksempel 4. 6-amino-N-(5-brom-3-klor-lH-indol-7-yl)-3-pyridinsulfonamid
Forbindelsen (1,00 g, 3,55 mmol) fra fremstillingseksempel 16 ble suspendert i 25 ml tetrahydrofuran og deretter ble 0,8 6 ml (10,6 mmol) pyridin og 718 mg (3,73 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 8 tilsatt dertil under avkjøling på is. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble vann tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Den oppnådde rest ble deretter renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 1,27 g av tittelforbindelsen.
Smp: Den begynte å få farge nær 23 7°C og ble spaltet ved 24 0-242°C (rekrystallisert fra etanol-vann)
XH - NMR (DMSO - d6) <5 (ppm) ; 6 . 37 (1H , dJ = 8 . 8Hz) , 6 . 94 (2H, brs) ,
6.97<1H,s), 7.36 (1H,s) , ■ 7.54-7.57 (2H,m) , 8.16(1H,d,J-2.8Hz) ,
9 . 94 (lH.brs) , 11 ..17 (1H, brs) .
Hydroklorid: 'h-nmr(DMSO-dJ 8 (ppm) ; 6.59 (1H,d,J=9.2Hz),
7.00(1H,S), 7.40(lH,s), 7.56(1H,d,J=2.4Hz), 7 .70 (1H,dd,J = 9 .2,2 .OHz) , 8 . 2 0 (1H , d, J-= 2 . OHz) , 10 . 2 0 (1H, brs) ,
11. 37 UH, brs) ...
Eksempel 5. N-(3-brom-5-mefcyl-lH-indol-7-yl)-3-eyanobenzen-sulfonamid
Til en oppløsning (6 ml) av 2 60 mg (1,16 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 21 i tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,19 ml (2,35 mmol) pyridin og 280 mg (1,39 mmol) 3-cyanobenzensulfonylklorid under avkjøling på is og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. En 0,2N saltsyre ble tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Den oppnådde rest ble deretter renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 360 mg av tittelforbindelsen.
Smp: Den begynte å spalte nær 148°C-og ble raskt spaltet ved 163-164°C (rekrystallisert fra etanol-n-heksan)
]H-NMR (DMSO-d6} (5 (ppm) ; 2.25{3H,s), 6.54(lH,s), 7.01(lH,s),
7.42(1H,d,J=2.8Hz), 7.71(1H,t,J=7.6Hz), 7.93(1H,d,J=7.6Hz),
8.07-B.ll(2Hrm), 10.09(1H,brs), 11.04(1H,brs).
Eksempel 6. N-(4-brom-lH-indol-7-yl)-4-cyanobenzensulfonamid
Tittelforbindelsen (686 mg) ble oppnådd ved å behandle 700 mg (2,8 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 24 og 685 mg (3,4 mmol) 4-cyanobenzensulfonylklorid på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 214-216°C
'H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) ; 6 . 35 (1H, d, J = 2 . 6Hz) ,
6.53 (lH,d,J=8.OHz) , 7.04(1H,d,J=8.OHz) , 7.41(1H,t,J-2.8Hz),
7.85(2H,d,J=8.0Hz), 8.00(2H,d,J=8.OHz), 10.24(1H,brs),
11.19(lH,brs).
Eksempel 7. 6-amino-N-(4-klor-lH-indol-7-yl)-3-pyridinsul-fonamid
Tittelforbindelsen (961 rag) ble oppnådd ved å behandle 133 0 mg (6,4 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 22 og 1000 mg (4,9 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 12 på samme måte som i eksempel 1.
Smp: 204-206°C
1H - NMR (DMSO - ds) 6 (ppm) ; 6.38 (1H, d, J=9 . OHz) ,
6.43 (1H,t,J=2.2Hz) , 6.77(1H,d,J = 7.7Hz) , 6.86(2H,brs) ,
7.42(lH,t,J=2.6Hz), 7.56(lH,dd,J=2.6,9.OHz),
8.14 (lH,d,J = 2.6Hz) , 9.70(lH.brs) , 11.07(1H,brs) .
Eksempel 8. 6-amino-N-(3-brom-4-klor-lH-indol-7-yl)-3-pyridinsulfonamid og hydrokloridet derav
Til en oppløsning (10 ml) av 650 mg (2,0 mmol) av forbindelsen fra eksempel 7 i tetrahydrofuran ble det tilsatt 1 ml dimetylformamid og 359 mg (2,0 mmol) N-bromsuccinimid etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. En 0,2N vandig saltsyreoppløsning ble tilsatt dertil etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med en vandig oppløsning av natriumtiosulfat, vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Deretter ble den oppnådde rest renset ved silikagelkolonnekromåtografi til å gi 662 mg av tittelforbindelsen.
*H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) ; 6 . 38 (1H, d, J= 8 . 8HZ) ,
6.76 (lH,d,J-8.4HZ) , 6.88(2H,brs) , 6.97(1H,d,=8.4Hz) , 7.52-7.56(2H,m) 8.12(1H,d,J=2.4Hz), 9.68(1H,brs), 11.44(1H,brs).
I 3 ml aceton ble det oppløst 660 mg av den oppnådde tittel-forbindelse, 0,62 ml av en 4N saltsyre i etylacetat ble tilsatt dertil og de oppnådde presipitater ble samlet ved filtrering til å gi 590 mg av et hydroklorid av tittelforbindelsen.
Smp: Det begynte gradvis å spalte nær 267°C.
*H - NMR (DMS0-ds) <5 (ppm) ; 6 . 6 5 (1H , d , J= 9 . 2Hz) i
6 . 78 (1H,d,J = 8.1Hz) , 6.98(1H,d,J-8.2Hz) , 7.57(1H,d, J-2.6Hz) , 7 .73 (1H,dd,J = 2.0,9.OHz) , 8.15(1H,d,J-2.4Hz) , 10.00(1H,brs) , 11.67 (1H,brs) . Eksempel 9. N-(3-brom-5-metyl-lH-indol-7-yl)-5-cyano-2-tiofensulfonamid
I en oppløsning av 1,3 g (5,6 mmol) av forbindelsen fra frem-st illingseksemepl 29 i 15 ml konsentrert saltsyre (15 ml) ble det innført klorgass under avkjøling på is. Etter omrøring i 3 0 minutter ble reaksjonsoppløsningen tilsatt til isvann etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det.organiske lag ble vasket påfølgende med vann og en saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Den oppnådde rest ble tilsatt til en oppløsning av 1,2 g (5,35 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 22 i 6 ml pyridin etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt dertil etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket påfølgende med en in vandig salt-syreoppløsning, vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble deretter renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 1227 mg av tittelforbindelsen.
Smp: 166-169°C (spalting)
'H-NMR (DMSO-ds) 6 (ppm) ; 2.30(3H,s)r 6.65(1H,S>, 7.07{lH,s),
7.44(lH,s), 7.54(lH,d,J=4.OHz), 7.94(1H,d,J=4.OHz),
10.47(1H,brs), 11.04(1H,brs).
Eksempel 10. 2-amino-N-(4-brom-3-klor-lH-indol-7-yl)-5-pyrimidinsulfonamid
Til en 5 ml oppløsning av 712 mg (2,52 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 3 3 i pyridin ble det tilsatt 513 mg (2,65 mmol) av forbindelsen fra fremstillingseksempel 34 og blandingen ble omrørt i 15 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og den ble deretter ekstrahert med en blandet oppløsning av etylacetat og tetrahydrofuran (10:1). Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert og renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 950 mg av tittelforbindelsen.
Smp: 285-289°C
*H - NMR (DMSO - d6) <5 (ppm) ; 6 . 7 5 (1H, d, J = 8 . OHz ) ,
7.19 (lH,d,J=8.0Hz) , 7.59(lH,d,J-3.0Hz) , 7.65(2H,s),
8.37(2H,S), 9.82(1H,S), 11.43(lH,s).

Claims (13)

1. Indolforbindelse, karakterisert ved at den er representert ved den etterfølgende formel (I), dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav, hvor R<1> representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en cyanogruppe, R<2> og R<3> er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom, en C1-C4 lavere alkylgruppe eller et halogenatom, R<4> representerer et hydrogenatom eller en C^ C^ lavere alkylgruppe, og ringen A representerer en cyanofenylgruppe, aminosulfonylfenylgruppe, aminopyridylgruppe, aminopyrimidylgruppe, en halopyridylgruppe eller cyanotiofenylgruppe, med den betingelse at det tilfellet hvor R<1>, R<2> og R<3> alle er hydrogenatomer, hvor både R<2> og R<3> er hydrogenatomer eller hvor ringen A er en aminosulfonylfenylgruppe og både R<1> og R<2 >er halogenatomer er utelukket, og videre, når-ringen A er en cyanofenylgruppe, 2-åmino-5-pyridylgruppe eller en 2-halo-5-puyidylgruppe og R<1> er en cyanogruppe eller et halogenatom da bør minst en av R<2> og R<3> ikke være et hydrogenatom.
2. Indolforbindelse som angitt i krav l, dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav, karakterisert ved at to av R<1>, R<2> og R<3> ikke er hydrogenatomer.
3. Indolforbindelse som angitt i krav 1 eller 2, dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav, karakterisert ved at ringen A er en cyanofenylgruppe eller aminosulfonylfenylgruppe.
4. Indolforbindelse som angitt i krav l eller 2, dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav, karakterisert ved at ringen A er en 2-amino-5-pyridylgruppe.
5. indolforbindelse som angitt i krav 1 eller 2, dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav, karakterisert ved at ringen A er en 2-amino-5-pyrimidylgruppe.
6. Indolforbindelse som angitt i krav 1 eller 2, dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav, karakterisert ved at ringen A er en 2-halo-5-pyridylgruppe.
7. Indolforbindelse som angitt i krav 1 eller 2, dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav, karakterisert ved at ringen A er en cyanotiofenylgruppe.
8 . Indolforbindelse som angitt i krav 1 eller 2, dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav, karakterisert ved at ringen A er en cyanofenylgruppe.
9. Indolforbindelse som angitt i krav 1, dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav, karakterisert ved at den er valgt fra følgende forbindelser:
1) 3-cyano-N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl) benzensul-fonamid,
2) 6-klor-N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-pyridinsul-fonamid,
3) N-(3-brom-5-metyl-lH-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzen-sulfonamid,
4) 6-amino-N-(5-brom-3-klor-lH-indol-7-yl)-3-pyridinsul-fonamid,
5) N-(3-brom-5-metyl-lH-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid,
6) N-(4-brom-lH-indol-7-yl)-4-cyanobenzensulfonamid,
7) 6-amino-N-(4-klor-lH-indol-7-yl)-3-pyridinsulfonamid,
8) 6-amino-N-(3-brom-4-klor-lH-indol-7-yl)-3-pyridinsulfon-amid,
9) N-(3-brom-5-metyl-lH-indol-7-yl)-5-cyano-2-tiofensulfon-amid og
10) 2-amino-N-(4-brom-3-klor-lH-indol-7-yl)-5-pyrimidinsul-fonamid.
10. indolforbindelse som angitt i krav 1, dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav,-karakterisert ved at den er valgt fra de etterfølgene forbindelser:
1) 3 -cyano-N-(3 -cyano-4-me ty1-1H-indol-7-yl)benz ensulf onamid,
2) 6-klor-N-(3-cyano-4-metyl-lH-indol-7-yl)-3-pyridinsulfon-amid ,
3) N-(brom-5-metyl-1H-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzensulfonamid,
4) 6-amino-N-(5-brom-3-klor-lH-indol-7-yl)-3-pyridinsulfon-amid,
5) N-(3-brom-5-metyl-1H-indol-7-yl)-3-cyanobenzensulfonamid,
6) 6-amino-N-(3-brom-4-klor-lH-indol-7-yl)-3-pyridinsulfon-amid,
7) N-(3-brom-5-metyl-iH-indol-7-yl)-5-cyano-2-tiofensulfon-amid og
8) 2-amino-N-(4-brom-3-klor-lH-indol-7-yl)-5-pyrimidinsulfon-amid.
11. Anvendelse av indolforbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 10, dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav for fremstilling av et forebyggende eller terapeutisk middel for sykdommer mot hvilke et anti-angiogent middel er effektivt for forebygging eller terapi derav.
12. Anvendelse av indolforbindelsen 'som angitt i ett eller flere av kravene l til 10, dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav for fremstilling av et antitumormiddel, et terapeutisk middel for pankreascancer, et terapeutisk middel for koloncancer, et terapeutisk middel for gastrisk cancer, et terapeutisk middel for brystcancer, et terapeutisk middel for prostatacancer, et terapeutisk middel for lungecancer, et terapeutisk middel for ovariecancer, en suppressor for cancer metastaser, et terapeutisk middel for diabetisk retinopati, et terapeutisk middel for revmatisk artritt eller et terapeutisk middel for hematom.
13. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 10, dens farmakologisk aksepterbare salt eller hydrater derav som en aktiv bestanddel.
NO20005357A 1999-02-26 2000-10-24 Sulfonamidholdige indolforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytiske preparater inneholdende disse NO317299B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11049870A JP2000247949A (ja) 1999-02-26 1999-02-26 スルホンアミド含有インドール化合物
PCT/JP2000/001071 WO2000050395A1 (fr) 1999-02-26 2000-02-24 Composes indoles contenant un sulfonamide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20005357D0 NO20005357D0 (no) 2000-10-24
NO20005357L NO20005357L (no) 2000-12-22
NO317299B1 true NO317299B1 (no) 2004-10-04

Family

ID=12843091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005357A NO317299B1 (no) 1999-02-26 2000-10-24 Sulfonamidholdige indolforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytiske preparater inneholdende disse

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6469043B1 (no)
EP (1) EP1074542B1 (no)
JP (3) JP2000247949A (no)
KR (1) KR100627611B1 (no)
CN (1) CN1132814C (no)
AT (1) ATE325094T1 (no)
AU (1) AU766936B2 (no)
CA (1) CA2327253C (no)
DE (1) DE60027648T2 (no)
DK (1) DK1074542T3 (no)
ES (1) ES2259997T3 (no)
HU (1) HU228787B1 (no)
NO (1) NO317299B1 (no)
NZ (1) NZ507464A (no)
PT (1) PT1074542E (no)
RU (1) RU2208607C2 (no)
WO (1) WO2000050395A1 (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2399001C (en) * 2000-02-03 2010-07-20 Eisai Co., Ltd. Integrin expression inhibitor
CA2421254C (en) * 2000-08-30 2008-11-25 Primecyte, Inc. Methods for treating tumors using sulfonyl compounds
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
KR20030080013A (ko) 2001-02-21 2003-10-10 에자이 가부시키가이샤 인테그린 발현 억제를 통한 혈관 신생 억제제의 효과를검정하는 방법
US20040235866A1 (en) * 2001-09-05 2004-11-25 Takahisa Hanada Lymphocytic activation inhibitor and remedial agent for autoimmune disease
WO2003022272A1 (fr) * 2001-09-05 2003-03-20 Eisai C0. Ltd. Agents stimulant l'appetit et remedes contre l'anorexie
WO2003074045A1 (fr) * 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Agent antitumoral comprenant une combinaison d'un compose heterocyclique contenant un sulfamide et d'un inhibiteur d'angiogenese
EP1608626A1 (en) 2003-03-28 2005-12-28 Cornell Research Foundation, Inc. Migrastatin analog compositions and uses thereof
WO2004091664A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Eisai Co., Ltd. 細胞質リンゴ酸脱水素酵素阻害剤
WO2005026119A1 (ja) * 2003-09-10 2005-03-24 Eisai Co., Ltd. スルホンアミド含有インドール化合物の製造方法
EP1666463B1 (en) * 2003-09-10 2010-11-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystal of sulfonamide-containing indole compound and process for producing the same
EP1691836B1 (en) * 2003-11-13 2012-02-22 Sutter West Bay Hospitals Anti-pecam therapy for metastasis suppression
WO2006001967A2 (en) * 2004-05-25 2006-01-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Migrastatin analogs in the treatment of cancer
US8772269B2 (en) * 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
EP1805161B1 (en) * 2004-09-23 2014-05-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Isomigrastatin analogs in the treatment of cancer
WO2006090930A1 (ja) 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の新規併用
EP1873144B1 (en) * 2005-04-20 2014-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
CN101360422B (zh) * 2005-11-23 2013-10-23 得克萨斯大学体系董事会 致癌Ras特异性细胞毒化合物及其使用方法
US7625896B2 (en) * 2005-11-25 2009-12-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyridylsulfonamide derivatives
WO2007086605A1 (ja) * 2006-01-27 2007-08-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の効果を予測する方法
EP2015070A4 (en) 2006-04-20 2010-04-21 Eisai R&D Man Co Ltd NEW MARKER AGAINST SENSITIVITY TO A SULFONAMIDE COMPOUND
DE102007012284A1 (de) * 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20090142832A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 James Dalton Indoles, Derivatives, and Analogs Thereof and Uses Therefor
JP2012136435A (ja) * 2009-03-30 2012-07-19 Eisai R & D Management Co Ltd 腫瘍組織の感受性を検査する方法
US9458147B2 (en) 2012-02-22 2016-10-04 Sanford-Burnham Medical Research Institute Sulfonamide compounds and uses as TNAP inhibitors
CN104098498A (zh) * 2014-07-30 2014-10-15 天津市斯芬克司药物研发有限公司 一种吲唑类化合物及其制备方法
EP3717481B1 (en) * 2017-11-27 2023-03-01 Council of Scientific & Industrial Research Indole (sulfomyl) n-hydroxy benzamide derivatives as selective hdac inhibitors
WO2019147783A1 (en) * 2018-01-25 2019-08-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sulfonamide derivatives for protein degradation
US20220162193A1 (en) * 2019-04-10 2022-05-26 Peloton Therapeutics, Inc. Pyrazolesulfonamides as antitumor agents
US20240092770A1 (en) * 2022-08-15 2024-03-21 Recursion Pharmaceuticals, Inc. Heterocycle RMB39 Modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9115160D0 (en) * 1991-07-12 1991-08-28 Erba Carlo Spa Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation
JP3545461B2 (ja) * 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
RU2128648C1 (ru) * 1993-09-10 1999-04-10 Эйсай Ко. Лтд. Производные сульфонамида, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
JP3690831B2 (ja) * 1995-02-27 2005-08-31 エーザイ株式会社 インドール含有スルホンアミド誘導体
US6060498A (en) * 1996-02-26 2000-05-09 Eisai Co., Ltd. Composition containing antitumor agent
JP3868534B2 (ja) 1996-05-24 2007-01-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド誘導体の製造法および中間体
CA2399001C (en) 2000-02-03 2010-07-20 Eisai Co., Ltd. Integrin expression inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
CN1132814C (zh) 2003-12-31
NO20005357D0 (no) 2000-10-24
HUP0101434A3 (en) 2001-10-29
US6638964B2 (en) 2003-10-28
KR20010042434A (ko) 2001-05-25
DK1074542T3 (da) 2006-08-14
CA2327253C (en) 2007-10-16
US20020128483A1 (en) 2002-09-12
NZ507464A (en) 2003-10-31
CA2327253A1 (en) 2000-08-31
US20020128480A1 (en) 2002-09-12
NO20005357L (no) 2000-12-22
DE60027648T2 (de) 2007-04-05
JP3866041B2 (ja) 2007-01-10
DE60027648D1 (de) 2006-06-08
EP1074542A1 (en) 2001-02-07
US6673787B2 (en) 2004-01-06
CN1294579A (zh) 2001-05-09
JP2000247949A (ja) 2000-09-12
US6469043B1 (en) 2002-10-22
HUP0101434A2 (hu) 2001-09-28
RU2208607C2 (ru) 2003-07-20
ES2259997T3 (es) 2006-11-01
WO2000050395A1 (fr) 2000-08-31
JP2010180229A (ja) 2010-08-19
KR100627611B1 (ko) 2006-09-25
ATE325094T1 (de) 2006-06-15
EP1074542A4 (en) 2002-02-06
PT1074542E (pt) 2006-07-31
HU228787B1 (en) 2013-05-28
EP1074542B1 (en) 2006-05-03
AU2691600A (en) 2000-09-14
AU766936B2 (en) 2003-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317299B1 (no) Sulfonamidholdige indolforbindelser, deres anvendelse samt farmasoytiske preparater inneholdende disse
KR100641802B1 (ko) 술폰아미드 함유 복소환 화합물
NO329158B1 (no) Anvendelse av en integrinekspresjonsinhiberende forbindelse for fremstilling av et middel for forebygging, behandling eller forbedring av spesifikke sykdommer.
CA2804225C (en) Heterocyclic compound and p27kip1 degradation inhibitor
JP5961281B2 (ja) ６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、及びそれを有効成分として含有する血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物
CN106188045A (zh) 作为wnt信号传导抑制剂的化合物、组合物及其应用
AU8629598A (en) Bis-indole derivatives having antimetastatic activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT96411B (pt) Processo para a preparacao de derivados de azaoxindole
KR101789430B1 (ko) Smo 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
KR19980703023A (ko) 혈관내막 비후억제제
JP4007743B2 (ja) 血管新生阻害剤
CN104211661A (zh) 查尔酮类化合物及其制法和药物用途
CN111662228B (zh) 吡啶酮酰联芳基胺类化合物及其用途
KR101796781B1 (ko) 신규한 인다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN114644560A (zh) 一种苯基丙烯酸类化合物及其制备方法和应用
JP4516942B2 (ja) スルホンアミド含有インドール化合物
MXPA00010243A (en) Sulfonamide-containing indole compounds
CN115073353B (zh) 木脂素类衍生物及其制法和其药物组合物与用途
JPH0753730B2 (ja) イミダゾピラゾール誘導体
JP2005008624A (ja) テトラハイドロキノリン骨格を有するスルホンアミド誘導体およびその塩
MXPA99011996A (en) Bis-indole derivatives having antimetastatic activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
ERR Erratum

Free format text: SULFONAMIDHOLDIGE INDOLFORBINDELSER, DERES ANVENDELSE SAMT FARMASOYTISKE PREPARATER INNEHOLDENDE DISSE

MM1K Lapsed by not paying the annual fees