TW201718558A - 氧雜螺環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及氧雜螺環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的氧雜螺環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組成物，以及其作為MOR受體促效劑的用途，和其在製備治療和/或預防疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途。其中通式(I)的各取代基同說明書中的定義相同。□

Description

氧雜螺環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明屬於醫藥領域，涉及一種氧雜螺環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的氧雜螺環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組成物，以及其作為MOR受體促效劑的用途和其在製備治療和/或預防疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途。
鴉片受體是一類重要的G蛋白偶聯受體(G protein coupled receptor,GPCR)，是內源性鴉片肽及鴉片類藥物結合的靶點，鴉片受體啟動後對神經系統免疫及內分泌系統具有調節作用，鴉片類藥物是目前最強且常用的中樞鎮痛藥。內源性鴉片肽是哺乳動物體內天然生成的鴉片樣活性物質，目前已知的內源性鴉片肽大致分為腦啡肽、內啡肽、強啡肽和新啡肽幾類(Pharmacol Rev 2007；59：88-123)。中樞神經系統中存在其相應的鴉片受體，即μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)受體等。研究發現，內源性鴉片 肽鎮痛作用的強弱，主要取決於鴉片受體表現的多寡，鴉片受體是鴉片類藥物以及內源性鴉片肽鎮痛作用的靶點。Zadina等研究發現MOR受體與嗎啡肽1的結合能力最強(360pM)，是DOR受體與嗎啡肽1結合力的4000倍，KOR受體與嗎啡肽1結合力的15000倍，是最重要的介導鎮痛作用的鴉片受體(science,2001,293：311-315；Biochem Biophys Res Commun 235：567-570；Life Sci 61：PL409-PL415)。
目前的研究認為，GPCR介導及調控生理功能，主要經由兩條途徑：G蛋白途徑和β-arrestin途徑。傳統的GPCR促效劑與受體結合後，啟動G蛋白信號途徑，包括鈣離子等第二傳訊系統、腺苷酸環化酶(adenyl cyclase，AC)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)等，而β-arrestin偏愛性配體則主要啟動β-arrestin途徑。而β-arrestin介導的GPCR反應主要包括3個方面：1)作為負性調控因子，與G蛋白偶聯受體激酶(GRK)作用，使GPCRs發生受體減敏反應，中止G蛋白信號轉導；2)作為支架蛋白(scaffold protein)，募集胞吞蛋白，誘導GPCR內吞；3)作為接頭蛋白，與GPCR下游信號分子形成複合物，以G蛋白非依賴的方式啟動信號轉導分子，如MAPK、Src蛋白酪胺酸激酶和Akt等。配體刺激G蛋白信號和/或β-arrestin信號的差異，最終決定了GPCR的配體特異性細胞生物學效應。
MOR是內源性腦啡肽和嗎啡等鴉片類鎮痛藥物的作 用靶點。早期研究顯示，內源性腦啡肽和鴉類藥物埃托啡可以促效G蛋白並引發受體內吞，但是嗎啡卻完全不會引發受體的內吞，這是因為嗎啡促效MOR磷酸化的能力太弱，僅能募集微量的β-arrestin於膜上(Zhang等，Proc Natl Acad Sci USA,1998,95(12)：7157-7162)。此類配體完全藉由G蛋白信號路徑而不是β-arrestin途徑來發揮其生理功能。研究發現給β-arrestin2基因剔除小鼠注射嗎啡後，由G蛋白信號介導的鎮痛效果更強且維持時間更長(Bohn等，Science，1999年)。可以預見，如果此類配體的負性β-arrestin偏愛性更強，甚至可以逃脫β-arrestin介導的受體減敏，則可導致G蛋白信號傳遞時間延長，產生更強大的鎮痛作用。
目前公開的MOR促效劑專利申請包括WO2014022733、WO2008009415、WO2009018169、WO2012129495、WO2001049650、WO2002020481、WO2010051476和WO2013087589等。
鴉片類藥物長期使用會產生耐受以及呼吸抑制、便秘等副作用，而這些副作用經證明與β-arrestin的功能密切相關。為了減小鴉片類藥物的副作用，可基於MOR的負性β-arrestin偏愛性配體設計藥物，使β-arrestin介導的副作用降低，增強治療效果，對於本發明的氧雜螺環類衍生物在作為MOR選擇性藥物的研究中，Trevena Inc公司研究發現芳基苄位取代時活性較差(J.Med.Chem.2013,56,8019-8031)，但本發明在進行一系列研究後發現，芳基苄 位成環後卻表現出高活性，Emax也顯著提高，hERG也有明顯改善，更進一步的研究發現單一構型的化合物對MOR的選擇性更高。
本發明的目的在於提供一種通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：環A選自環烷基和雜環基；R選自芳基和雜芳基，其中該芳基和雜芳基視需要經選自烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5中的一個或多個取代基所取代；R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5，其中該烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環 基、芳基和雜芳基視需要經選自烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、氧代基、烯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5，其中該烷基、烷氧基、烯基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要經選自氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者兩個R2一起形成環烷基基或雜環基，其中該環烷基或雜環基視需要經選自烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、烷基、氘代烷基、胺基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R4和R5各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、羥烷基、羥基、胺基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需 要經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；p、q各自獨立地為0、1、2、3或4；且m為0、1或2。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其為通式(I)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：環A、R、R1、R2、p和q如通式(I-A)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)或通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中A環選自5~6員雜環基和5~6員環烷基。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I))或通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可 藥用鹽，其中R為吡啶基。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I))或通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子和鹵素。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I))或通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、氧代基、烷氧基、羥基、鹵素和-OR3，其中該烷基和烷氧基視需要經選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、視需要經鹵素或環烷基取代的烷基和環烷基。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其為通式(II-A)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：G選自一個鍵、CRaRb、C=O、NR4和氧原子；Ra和Rb各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5，其中該烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要經選自烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，較佳係羥基或-OR3；或者Ra和Rb一起形成環烷基基或雜環基，其中該環烷基或雜環基視需要經選自烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R1~R5、p、m和q如通式(I-A)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(II-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其選自通式(II-B)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：G選自一個鍵、CRaRb、C=O、NR4和氧原子；R1、R2、R4、Ra、Rb、p和q通式(II-A)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(Ⅱ-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其選自通式(II)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：G選自一個鍵、CRaRb、C=O、NR4和氧原子；Ra、Rb、R1、R2、R4、p和q如通式(II-A)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(II-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其為通式(IV-A)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：R1、R2和p如通式(II-A)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其選自通式(IV)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：R1、R2和p如通式(II)中所定義。
通式(I-A)的典型化合物，包括但不限於：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽。
本發明另外提供一種製備根據通式(I-A)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
通式(VA)化合物或其鹽酸鹽和通式(VIA)化合物發生還原胺化反應，得到通式(I-A)化合物；其中：環A、R、R1、R2、p和q如權通式(I-A)中所定義。
本發明另外提供一種製備根據通式(I-A)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
通式(VB-A)化合物和通式(VIB-A)化合物或其鹽酸鹽發生還原胺化反應，得到通式(I-A)化合物；其中：環A、R、R1、R2、p和q如通式(I-A)中所定義。
本發明另外提供一種製備根據通式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
通式(VB)化合物和通式(VIB)化合物或其鹽酸鹽發生還原胺化反應，得到通式(I)化合物；其中：環A、R、R1、R2、p和q如通式(I)中所定義。
本發明的另一方面涉及一種藥物組成物，其含有治療有效劑量的上述各通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發明還涉及一種製備上述藥物組成物的方法，其包括將各通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。
本發明進一步涉及各通式，特別是通式(I)所示的 化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其藥物組成物在製備促效或拮抗MOR受體的藥物中用途。
本發明進一步涉及各通式，特別是通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其藥物組成物在製備用於預防和/或治療MOR促效劑受體介導的相關疾病的藥物中的用途，其中該疾病選自疼痛、免疫功能障礙、發炎、食道逆流、神經和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病。
本發明進一步涉及各通式，特別是通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其藥物組成物在製備用於預防或治療哺乳動物體內的疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途，其中該疼痛可以是術後疼痛、癌症引起的疼痛、神經性疼痛、創傷性疼痛和發炎引起的疼痛等；其中該癌症可以選自乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病等。
本發明進一步涉及一種預防或治療MOR促效劑受體介導的相關疾病的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的各通式，特別是通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構 體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。該方法表現出突出的療效和較少的副作用。其中該疾病選自疼痛、免疫功能障礙、發炎、食道逆流、神經和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病；較佳係疼痛。
本發明另一方面涉及一種作為預防或治療哺乳動物體內的疼痛和疼痛相關疾病的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的各通式，特別是通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽；該方法表現出突出的療效和較少的副作用，其中該疼痛可以是術後疼痛、癌症引起的疼痛、神經性疼痛、創傷性疼痛和發炎引起的疼痛；其中該癌症可以選自乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病等。
本發明涉及的各通式，特別是通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其藥物組成物，還可以用於治療免疫功能障礙、發炎、食道回流、神經和精神病症、泌尿和生殖病症、用於藥物和酒精濫用的藥劑、用於治療胃炎和腹瀉的藥劑、心血管藥物和用於治療呼吸道疾病和咳嗽的藥劑等。
含活性成分的藥物組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照 本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。
藉由加入水可使適用於製備水混懸也的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組成物。
本發明的藥物組成物也可以是水包油乳劑的形式。
本發明的藥物組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。
本發明的藥物組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於 多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組成等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳係含有1至12個碳原子的烷基，更佳係含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4- 二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是經取代的或非經取代的，當經取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上經取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基。例如甲烯基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是經取代的或未經取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環 烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳係包含3至12個碳原子，更佳係包含3至6個碳原子，最佳係包含5至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為 7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等；較佳係苯基並環戊基、四氫萘基。環烷基可以是視需要經取代的或非經取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜 環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳係包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳係包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；最佳係包含5至6個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌基等，較佳係四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制 性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更 佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：和等。
雜環基可以是視需要經取代的或非經取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，更佳係5至6員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括： 芳基可以是經取代的或非經取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳係例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡基等，較佳為咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有選吡唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要經取代的或非經取代的，當經取 代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非經取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要經取代的或非經取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“氘代烷基”指經氘原子取代的烷基。其中烷基如上所定義。
術語“羥烷基”指經羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
術語“醯鹵”指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中任意一種或幾種。“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要經烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團經烷基取代的情形和雜環基團不經烷基取代的情形。
“經取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地經相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“藥物組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺 乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：本發明通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：方案一
通式(VA)化合物或其鹽酸鹽和通式(VIA)化合物發生還原胺化反應，得到通式(I-A)化合物；其中：環A、R、R1、R2、p和q如通式(I-A)中所定義。
本發明通式(I-A)所示的化合物還可以如下製備：方案二
通式(VB-A)化合物和通式(VIB-A)化合物或其鹽酸鹽發生還原胺化反應，得到通式(I-A)化合物；其中：環A、R、R1、R2、p和q如通式(I-A)中所定義。
本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：方案一
通式(VB)化合物和通式(VIB)化合物或其鹽酸鹽發生還原胺化反應，得到通式(I)化合物；其中：環A、R、R1、R2、p和q如通式(I)中所定義。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相層析儀(Sunfire C18 150×4.6mm層析柱)和Waters 2695-2996高壓液相層析儀(Gimini C18 150×4.6mm層析柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層層析法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的柱層析的洗除劑的體系和薄層層析法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1,2
(S)-1-乙基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-胺1
(R)-1-乙基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-胺2
將(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4,5]癸烷-9-基)乙醛1a(294mg，1.135mmol，採用專利申請“WO2012129495”公開的方法製備而得)和1-乙基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-胺1b(200mg，1.135mmol，採用專利申請“WO2014078454”公開的方法製備而)溶解於15mL二氯甲烷中，攪拌反應1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.203g，5.675mmol)，攪拌反應16小時。加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相層析法純化所得殘餘物，得到標題產物1-乙基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-1-胺，進行手性製備(分離條件：手性製備柱Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm,5um；流動相：CO2：甲醇：二乙醇胺=75：25：0.05，流速：50g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物1(98mg，棕色油狀物)和2(95mg，黃色固體)。
實施例1：
MS m/z(ESI)：420.3[M+1]；
手性HPLC分析：保留時間4.028分鐘，手性純度：99.7%(層析柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.* 15cm,5um；流動相：CO2：甲醇：二乙醇胺=75：25：0.05(v/v/v))
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(s,1H),7.72(s,1H),7.45(d,1H),7.20(s,1H),6.95(s,1H),6.78(d,1H),6.52(d,1H),6.37(s,1H),3.60(br,2H),3.18-3.43(m,3H),2.99(m,1H),2.33-2.45(m,3H),1.77-1.99(m,3H),1.19-1.60(m,12H),1.00-1.06(m,4 H),0.63(m,1H).
實施例2：
MS m/z(ESI)：420.3[M+1]；
手性HPLC分析：保留時間3.725分鐘，手性純度：99.8%(層析柱：Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.* 15cm,5um；流動相：CO2：甲醇：二乙醇胺=75：25：0.05(v/v/v))
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.53(s,1H),7.72(s,1H),7.46(d,1H),7.20(s,1H),6.97(s,1H),6.85(d,1H),6.54(d,1H),6.40(s,1H),3.61(br,2H),3.17-3.25(m,3H),3.00-3.01(m,1H),2.33-2.46(m,3H),1.78-1.97(m,3H),1.24-1.65(m,12H),1.01-1.06(m,4 H),0.61(m,1H).
實施例3
(1R,2R)-1-((2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-醇3
將1a(50mg，0.193mmol)，(1R,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇3a(31.6mg，0.212mmol，採用專利申請“WO2010148191”公開的方法製備而得)溶解於15mL二氯甲烷中，加入適量甲醇助溶，室溫攪拌1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(200mg，0.965mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3(50mg，白色固體)，產率：66%。
MS m/z(ESI)：393.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.51(d,1H),7.73-7.66(m,1H),7.37(d,1H),7.28-7.20(m,3H),7.19-7.12(m,2H),4.75(d,1H),4.61(d,1H),3.82-3.71(m,4H),3.41-3.31(m,2H),2.30-2.89(m,2H),2.41-2.25(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.85-1.61(m,4H),1.61-1.25(m,6H).
實施例4
(1R,2R)-2-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺4
第一步
((1R,2R)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯4b
將((1R,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯4a(350mg，1.34mmol，採用習知的方法“Angewandte Chemie-International Edition,2012,51(34),8495-8499”製備而得)溶於15mL二氯甲烷中，加入氧化銀(930mg，4.02mmol)，碘甲烷(0.25mL，4.02mmol)以及少量活化的4Å分子篩，室溫攪拌反應16小時。過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4b(200mg，白色固體)，產率：57%。
MS m/z(ESI)：208.2[M-56+1]
第二步
(1R,2R)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺2,2,2-三氟乙酸鹽4c
將4b(60mg，0.228mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得到粗製品標題產物4c(66mg，黃色油狀物)。產物不經純化直接下一步反應。
MS m/z(ESI)：164.2[M+1]
第三步
(1R,2R)-2-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺4
將1a(50mg，0.193mmol)，粗製品4c(66mg，0.228mmol)溶解於15mL二氯甲烷中，室溫攪拌反應30分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(200mg，0.965mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4(25mg，淺黃色油狀物)，產率：32%。
MS m/z(ESI)：407.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(d,1H),7.71(d,1H),7.58(d,1H),7.40(d,1H),7.28(d,1H),7.25-7.10(m,3H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.82-3.70(m,5H),3.30(s,3H),2.88-2.30(m,2H),2.40-2.26(m,2H),1.96-1.91(m,2H),1.85-1.62(m,4H),1.61-1.24(m,6H).
實施例5
N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-苯並二氫吡喃-4-胺
將(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4,5]癸烷-9-基)乙醛5a(20mg，0.08mmol，採用專利申請“WO2012129495”公開的方法製備而得)，苯並二氫吡喃-4-胺5b(23mg，0.15mmol，採用“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2011,21(5),1338-1341”公開的方法製備而得)溶解於10mL二氯甲烷中，攪拌2小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(65mg，0.31mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5(6mg，黃色油狀物)，產率：20%。
MS m/z(ESI)：393.5[M+1]
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 8.55(s,1H),7.78(t,1H),7.52(d,1H),7.27(d,1H),7.01-7.12(m,2H),6.66-6.85(m,2H),4.05-4.23(m,2H),3.71-3.86(m,2H),3.59-3.69(m,1H),2.51-2.65(m,2H),2.37-2.47(m,1H),1.98-2.17(m,2H),1.84-1.96(m,2H),1.37-1.83(m,9H),1.24-1.35(m,1H),1.05-1.17(m,1H),0.65-0.71(m,1H).
實施例6
(S)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-苯並二氫吡喃-4-胺
將(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛5a(80mg，0.31mmol)，S-苯並二氫吡喃-4-胺鹽酸鹽6a(86mg，0.46mmol，採用“ACS Catalysis,3(4),555-559；2013”公開的方法製備而得)溶解於10mL二氯甲烷和甲醇(V：V=5：1)混合溶劑中，攪拌1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(263mg，1.24mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6(36mg，白色黏稠固體)，產率：32.1%。
MS m/z(ESI)：393.5[M+1]
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 8.55(d,1H),7.80-7.76(m,1H),7.53(d,1H),7.26-7.25(m,1H),7.05-7.01(m,2H),6.78-6.70(m,2H),4.17-4.10(m,2H),3.79-3.63(m,3H),2.56-2.42(m,3H),2.19-2.10(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.80-1.44(m,12H).
實施例7
(R)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-苯並二氫吡喃-4-胺
將(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛5a(80mg，0.31mmol，採用專利申請“WO2012129495”公開的方法製備而得)，R-苯並二氫吡喃-4-胺鹽酸鹽7a(115mg，0.62mmol，採用“European Journal of Organic Chemistry,2014(31),7034-7038,2014”公開的方法製備而得)，三乙醯氧基硼氫化鈉(197mg，0.93mmol)溶解於10mL二氯甲烷和甲醇(V：V=5：1)混合溶劑中，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7(30mg，淺黃色油狀物)，產率：24.8%。
MS m/z(ESI)：393.5[M+1]
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 8.63(d,1H),7.93(t,1H),7.64(d,1H),7.39(t,1H),7.29(t,1H),7.19(d,1H),6.81-6.97(m,2H),4.25-4.35(m,1H),4.14-4.24(m,1H),3.79(d,2H),2.47-2.65(m,3H),2.13-2.32(m,3H),1.87-2.03(m,2H),1.72-1.85(m,2H),1.40-1.71(m,5H),1.25-1.35(m,2H),1.06-1.15(m,1H),0.66-0.75(m,1H).
實施例8
6-氟-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-苯並二氫吡喃-4-胺
將(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛5a(30mg，0.12mmol，採用專利申請“WO2012129495”公開的方法製備而得)，6-氟苯並二氫吡喃-4-胺8a(39mg，0.23mmol，採用“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2011,21(5),1338-1341”公開的方法製備而得)溶解於20mL二氯甲烷中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(74mg，0.35mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物8(10mg，淡黃色固體)，產率：20.4%。
MS m/z(ESI)：411.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(d,1H),7.67-7.64(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.16-7.14(m,1H),6.84-6.74(m,2H),6.73-6.7(m,1H),4.02-4.08(m,2H),3.78-3.75(m,3H),2.66-2.12(m,6H),2.1-1.59(m,9H),1.35-1.18(m,4H).
實施例9
(R)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺
將(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛5a(35mg，0.14mmol，採用專利申請“WO2012129495”公開的方法製備而得)，(R)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺9a(40mg，0.27mmol，採用“Angewandte Chemie-International Edition,45(28),4641-4644,2006”公開的方法製備而得)溶解於5mL二氯乙烷中，攪拌反應1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(144mg，0.68mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物9(15mg，黃色固體)，產率：27.5%。
MS m/z(ESI)：391.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57(d,1H),7.65(t,1H),7.32(d,1H),7.16(d,1H),7.11-7.07(m,3H),7.05(d,1H),3.77(d,2H),3.60-3.57(br,1H),2.73-2.70(m,3H),2.45(d,1H),2.34(d,1H),2.15-2.08(m,1H),2.05-2.02(m,1H),1.91 (d,1H),1.75-1.70(m,12H),1.50-1.44(m,3H),
實施例10
(S)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺
將(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛5a(20mg，0.14mmol，採用專利申請“WO2012129495”公開的方法製備而得)，(S)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺10a(50mg，0.272mmol，採用“Angewandte Chemie-International Edition,45(28),4641-4644,2006”公開的方法製備而得)溶解於20mL二氯乙烷中，攪拌反應1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(144mg，0.68mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物10(15mg，黃色固體)，產率：28.3%。
MS m/z(ESI)：391.2[M+1]
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 8.77(d,1H),8.28(t,1H),7.92(d,1H),7.71(t,1H),7.33-7.19(m,4H),4.38(t,1H), 3.80-3.74(m,2H),3.23-3.11(m,1H),3.08-2.98(m,1H),2.87-2.82(m,2H),2.56-2.48(m,3H),2.26-2.04(m,5H),1.85-1.81(m,3H),1.56-1.32(m,5H),1.34-1.31(m,1H),0.82-0.79(m,1H).
實施例11
(S)-4-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
第一步
(S)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯11a
將(S)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺10a(3g，20.41mmol，採用“Angewandte Chemie-International Edition,45(28),4641-4644,2006”公開的方法製備而得)溶解於100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(5.7mL，40.82mmol)，加入二第三丁基二碳酸酯(4.9g，22.45mmol)，攪拌反應12小時。反 應液依次用水(100mL)，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(100mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物11a(5.6g，淡黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下步反應。
MS m/z(ESI)：248.3[M+1]
第二步
(S)-4-羰基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯11b將粗製品(S)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯11a(5.6g，20.41mmol)溶解於90mL丙酮和水(V/V=2：1)混合溶劑中，加入硫酸鎂(5.5g，45.66mmol)，攪拌下緩慢加入高錳酸鉀(7.22g，45.66mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以洗除劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物11b(3.1g，類白色固體)，產率：52%。
MS m/z(ESI)：262.3[M+1]
第三步
(S)-4-胺基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮11c
將(S)-4-羰基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯11b(1g，3.83mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，加入8mL 4M氯化氫的1,4-二氧六環溶液，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物加入10mL乙醇，滴加30%濃度氨水至反應液pH為8，混合液減壓濃縮，用薄層層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物11c(400mg，綠色黏稠物)，產率：64.8%。
MS m/z(ESI)：162.3[M+1]
第四步
(S)-4-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮11
將(S)-4-胺基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮11c(200mg，1.24mmol)，(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛5a(268mg，1.04mmol，採用專利申請“WO2012129495”公開的方法製備而得)溶解於20mL二氯乙烷中，攪拌反應1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.1g，5.18mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物11(136mg，白色固體)，產率：32.4%。
MS m/z(ESI)：405.6[M+1]
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 8.73(d,1H),8.15-8.09(m,2H),7.83(d,1H),7.81-7.69(m,3H),7.47(d,1H),4.45(t,1H),3.77-3.74(m,2H),3.03-2.98(m,1H),2.75-2.68(m,3H),2.51-2.44(m,5H),2.05-2.01(m,2H),1.57-1.48(m,7H),1.20-1.05(m,1H),0.80-0.77(m,1H).
實施例12和實施例13
(1S,4S)-4-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺基)-1,2,3,4-四氫-1-萘酚12
(1R,4S)-4-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺基)-1,2,3,4-四氫-1-萘酚13
將(S)-4-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮11(50mg，0.12mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，-78℃下滴加0.29ml 1M的二異丁基氫化鋁溶液，-78℃下攪拌反應2小時。加入5ml甲醇淬滅反應，升至室溫，反應液減壓濃縮，用薄層層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物12(18mg，灰白色黏稠固體)，產率：35.3%；13(20mg，灰白色黏稠固體)，產率：39.2%。
12：MS m/z(ESI)：407.6[M+1]，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(d,1H),7.50(t,1H),7.36(d,1H),7.33-7.30(m,3H),7.21-7.18(m,2H),4.83(t,1H),4.25(t,1H),3.81-3.75(m,2H),2.85-2.83(m,1H),2.36-2.30(m,5H),1.98-1.80(m,2H),1.78-1.60(m,9H),1.48-1.25(m,5H).
13：MS m/z(ESI)：407.6[M+1]，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(d,1H),7.50(t,1H),7.36(d,1H),7.33-7.30(m,3H),7.21-7.18(m,2H),4.83(t,1H),4.25(t,1H),3.81-3.75(m,2H),2.85-2.83(m,1H),2.36-2.30(m,5H),1.98-1.80(m,2H),1.78-1.60(m,9H),1.48-1.25(m,5H).
實施例14
(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺
第一步
(1S,4S)-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯14a
將(S)-4-羰基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯11b(100mg，0.883mmol)溶解於5mL甲苯中，降溫至0℃，加入(R)-2-甲基-CBS-唑硼烷(0.1ml，0.076mmol)，攪拌5分鐘，加入硼烷甲基硫醚(0.88ml，0.76mmol)，攪拌反應2小時。加入50ml飽和氯化鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題 產物14a(60mg，白色固體)，產率60%。
MS m/z(ESI)：208.3[M-55]
第二步
(1S,4S)-4-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯14b
將粗製品化合物14a(30mg，0.11mmol)溶解於4mL二氯甲烷中，加入氧化銀(76mg，0.33mmol)，碘甲烷(62mg，0.44mmol)，攪拌反應48小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物14b(30mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下步反應。
MS m/z(ESI)：278.4[M+1]
第三步
(1S,4S)-4-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺鹽酸鹽14c
將粗製品化合物14b(30mg，0.11mmol)溶解於0.5mL二氯甲烷中，加入1mL 4M氯化氫的1,4-二氧六環溶液，攪拌反應2.5小時。反應液減壓濃縮，得到粗製品標題產物14c(24mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下步反應。
MS m/z(ESI)：178.4[M+1]
第四步
(1S,4S)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺14
將化合物5a(29mg，0.11mmol)，粗製品化合物14c(24mg，0.11mmol)，硫酸鈉(60mg，0.42mmol)溶解於4mL 甲醇中，攪拌反應12小時，加入硼氫化鈉(8mg，0.22mmol)，攪拌反應15分鐘。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物14(4mg，白色固體)，產率：8.7%。
MS m/z(ESI)：407.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(d,1H),7.66(t,1H),7.33(d,1H),7.15(d,1H),7.08-7.06(m,3H),7.04(d,1H),3.76(d,2H),3.61-3.58(br,1H),3.41(s,3H),2.74-2.72(m,3H),2.46(d,1H),2.32(d,1H),2.13-2.08(m,1H),2.03-2.00(m,1H),1.90(d,1H),1.75-1.72(m,11H),1.51-1.46(m,3H),
實施例15
(R)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺
將(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛5a(20mg，0.08mmol)，(R)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽15a(27mg，0.16mmol，採用“Synthesis,(14),2283-2287,2008”公開的方法製備而得)溶解於10mL二氯甲烷中，攪 拌反應2小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(51mg，0.24mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物15(5mg，黃色油狀物)，產率：16.7%。
MS m/z(ESI)：377.5[M+1]
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 8.62(d,1H),7.91(t,1H),7.60(d,1H),7.37(s,4H),7.35(d,1H),4.64-4.70(m,1H),3.76(d,2H),2.91-3.15(m,2H),2.41-2.60(m,4H),1.85-2.11(m,4H),1.70-1.81(m,2H),1.41-1.69(m,5H),1.31-1.39(m,1H),1.10-1.20(m,1H),0.71-0.80(m,1H).
實施例16
(S)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺
將(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4,5]癸烷-9-基)乙醛5a(20mg，0.08mmol)，(S)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽16a(26mg，0.15mmol，採用“Tetrahedron Asymmetry,14(22),3479-3485；2003”公開的方法製備而得)溶解於10mL二氯 甲烷中，攪拌2小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(49mg，0.23mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物16(5mg，黃色油狀物)，產率：17%。
MS m/z(ESI)：377.5[M+1]
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 8.63(d,1H),7.90(t,1H),7.60(d,1H),7.38(s,4H),7.35(d,1H),4.65-4.70(m,1H),3.76(d,2H),2.90-3.16(m,2H),2.40-2.60(m,4H),1.85-2.10(m,4H),1.70-1.80(m,2H),1.40-1.69(m,5H),1.30-1.39(m,1H),1.10-1.20(m,1H),0.70-0.80(m,1H).
實施例17
(1S,2S)-2-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺
第一步
(1S,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺2,2,2-三氟乙酸鹽17b
將(1S,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺基甲酸第三 丁酯17a(110mg，0.42mmol，採用專利申請“WO2014078454公開的方法製備而得)溶解於5mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用矽膠層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到粗製品標題產物17b(70mg，黃色油狀物)，產率：60.3%。
MS m/z(ESI)：164.1[M+1]
第二步
(1S,2S)-2-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺17
將(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛5a(25mg，0.96mmol)，(1S,2S)-2-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺2,2,2-三氟乙酸鹽17b(54mg，0.19mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(61mg，0.29mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物17(10mg，黃色油狀物)，產率：25.5%。
MS m/z(ESI)：407.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(d,1H),7.71(t,1H),7.57(d,1H),7.40(d,1H),7.29(d,1H),7.16-7.24(m,3H),3.77(d,3H),3.31(s,3H),2.87-3.05(m,2H),2.24-2.50(m,4H),2.14-2.24(m,1H),1.61-1.84(m,4H),1.35-1.51(m,5H),1.24-1.35(m,2H),1.11-1.20(m,1H),0.65-0.75(m,1H).
實施例18
(1S,2S)-1-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-醇
第一步
2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛18b
將2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈18a(500mg，1.95mmol，採用專利申請“WO2012129495”公開的方法製備而得)溶解於20mL甲苯中，-78℃下緩慢滴加4.2mL 1M的二異丁基氫化鋁溶液，攪拌反應1.5小時。加入18mL 2M鹽酸，攪拌30分鐘，滴加5M氫氧化鈉溶液至反應液pH為9~10，升至室溫，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物18b(270mg，黃色油狀物)，產率：53.4%。
MS m/z(ESI)：260.5[M+1]
第二步
(1S,2S)-1-(2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基) 乙胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-醇18
將化合物18b(20mg，0.08mmol)，(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇18c(23mg，0.15mmol，採用“Advanced Synthesis & Catalysis,350(14+15),2250-2260；2008”公開的方法製備而得)溶解於15mL二氯甲烷和甲醇(V：V=5：1)混合溶劑中，攪拌2小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(49mg，0.23mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物18(10mg，黃色油狀物)，產率：33%。
MS m/z(ESI)：393.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,1H),7.70(t,1H),7.37(d,1H),7.20-7.26(m,3H),7.11-7.19(m,2H),3.76(d,3H),3.36(d,1H),2.88-3.05(m,2H),2.25-2.50(m,4H),2.15-2.24(m,1H),1.60-1.84(m,4H),1.36-1.51(m,5H),1.25-1.35(m,2H),1.10-1.20(m,1H),0.65-0.75(m,1H).
實施例19
(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺
第一步
(1S,4S)-4-乙氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯19a
將粗製品(1S)-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯14a(850mg，3.23mmol)，氧化銀(76mg，0.33mmol)和碘乙烷(1.3mL，16.15mmol)溶解於30mL二氯甲烷中，攪拌反應48小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物19a(800mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下步反應。
MS m/z(ESI)：236.1[M-55]
第二步
(1S,4S)-4-乙氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺19b
將粗製品化合物19a(698mg，2.4mmol)溶解於4mL二氯甲烷中，加入8mL 4M氯化氫的1,4-二氧六環溶液，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，乙酸乙酯打漿(30mL)，過濾，濾餅溶於20mL二氯甲烷和甲醇(V：V=5：1)的混合溶劑中，用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH為7~8，反應液減壓濃縮，用二氯甲烷和甲醇(V：V=5：1)的混合溶劑洗滌(30mL×2)，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物19b(310mg，黃色液體)，產物不經純化直接進行下步反應。
MS m/z(ESI)：191.1[M+1]
第三步
(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺19
將(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛5a(500mg，1.85mmol)，粗製品化合物19b(310mg，1.85mmol)溶解於30mL二氯乙烷中，攪拌反應40分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(980mg，4.63mmol)，攪拌反應2小時。依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL×3)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物19(280mg，黃色黏稠固體)，產率：35%。
MS m/z(ESI)：435.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.74(d,1H),9.58(d,1H),8.94(d,1H),8.37(d,1H),7.94(d,1H),7.67(d,1H),7.52(d,1H),7.47(t,1H),4.46-4.49(m,1H),4.30-4.33(m,1H),3.84-3.87(m,1H),3.66-3.70(m,2H),3.53-3.56(m,2H),2.82-2.85(d,2H),2.67(s,2H),2.39-2.41(m,4H),2.30-2.33(m,4H),1.85(s,2H),1.48-1.52(m,6H),1.27(m,3H).
實施例20
(1S,4S)-4-(環丙基甲氧基)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺
第一步
(S)-4-羰基-1,2,3,4-四氫萘-1-基(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯20a
將化合物11(220mg，0.54mmol)，二碳酸二第三丁酯(173mg，0.82mmol)和三乙胺(0.15mL，1.08mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物20a(100mg，淺黃色黏稠固體)，產率：37%。
MS m/z(ESI)：505.3[M+1]
第二步
(1S,4S)-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯20b
將化合物20a(100mg，0.2mmol)和1M(R)-2-甲基-CBS-唑硼烷(0.04mL，0.04mmol)溶解於10mL甲苯中， 降溫至0℃，加入2M硼烷甲基硫醚(0.02mL，0.4mmol)，升至室溫，攪拌反應3小時。加入10ml飽和氯化鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物20b(10mg，白色固體)，產率10%。
MS m/z(ESI)：507.3[M+1]
第三步
(1S,4S)-4-(環丙基甲氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯20c
將化合物20b(10mg，0.02mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氫化鈉(2.2mg，0.06mmol)，攪拌30分鐘，加入環丙基溴甲烷(6.7mg，0.05mmol)，攪拌反應3小時。加入20ml水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物20c(5mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下步反應。
MS m/z(ESI)：561.0[M+1]
第四步
(1S,4S)-4-(環丙基甲氧基)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺20d
將粗製品化合物20c(5mg，0.0089mmol)溶解於5mL 二氯甲烷中，加入4M 0.1mL鹽酸的二氧六環溶液，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物20d(3mg，白色固體)，產率73.2%。
MS m/z(ESI)：461.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.59(d,1H),7.84-7.81(m,1H),7.55(d,1H),7.53(d,1H),7.47-7.40(m,1H),7.39-7.29(m,2H),7.25(d,1H),4.48-4.46(m,1H),4.28-4.25(m,1H),3.77-3.75(m,2H),3.45-3.43(m,2H),3.35-3.30(m,2H),2.93-2.92(m,1H),2.53-2.50(m,2H),2.49-2.48(m,1H),2.25-2.13(m,2H),1.95-1.31(m,11H),1.10-1.08(m,2H),0.76-0.73(m,1H),0.55-0.53(m,2H),0.25-0.23(m,2H).
實施例21
(1S,4S)-4-(2-氟乙氧基)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺
第一步
(1S,4S)-4-(2-氟乙氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯21a
將20b(45mg，0.088mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氫化鈉(20mg，0.44mmol)，攪拌20分鐘，加入1-溴-2-氟乙烷(23mg，0.176mmol)，攪拌反應16小時。加入5ml水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物21a(30mg，黃色油狀物)，產率：61.1%。
MS m/z(ESI)：553.4[M+1]
第二步
(1S,4S)-4-(2-氟乙氧基)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺21
將化合物21a(30mg，0.543mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入4M 0.3mL鹽酸的二氧六環溶液，攪拌反應1小時。加入10mg碳酸鈉，反應液減壓濃縮，用薄層層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物21(10mg，白色黏稠物)，產率40.7%。
MS m/z(ESI)：453.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.76(d,1H),9.61(d,1H),8.89(d,1H),8.34(d,1H),7.94(d,1H),7.69(d,1H),7.58(d,1H),7.44(t,1H),4.43-4.49(m,2H),4.28-4.33(m,2H), 3.81-3.87(m,1H),3.61-3.71(m,2H),3.51-3.56(m,2H),2.81-2.89(d,2H),2.67(s,2H),2.39-2.43(m,4H),2.30-2.36(m,4H),1.85(s,2H),1.48-1.61(m,6H).
實施例22,23
(1S,4S)-4-(甲氧基甲基)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺22
(1S,4R)-4-(甲氧基甲基)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺23
第一步
(S)-4-亞甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基胺基甲酸第三丁酯22a
將甲基三苯基溴化磷(2.95g，11.5mmol)溶解於20mL四氫呋喃中，降溫至0℃，加入第三丁醇鉀(1.29g，11.5mmol)，攪拌反應30分鐘，加入11b(1g，7.66mmol)，升 至室溫，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入甲醇溶解，用薄層層析法以洗除劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物22a(200mg，白色固體)，產率：22.2%。
MS m/z(ESI)：204.2[M-55]
第二步
(1S)-4-(羥基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基胺基甲酸第三丁酯22b
將22a(780mg，3mmol)溶解於20mL四氫呋喃中，降溫至0℃，加入6mL 1M硼烷四氫呋喃溶液，攪拌反應5小時，加入12mL 3M氫氧化鈉溶液，攪拌反應30分鐘，加入12mL 30%的雙氧水，升至室溫，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷萃取，合併有機相，有機相減壓濃縮，用薄層層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物22b(740mg，白色固體)，產率：89.2%。
MS m/z(ESI)：222.1[M-55]
第三步
(1S)-4-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基胺基甲酸第三丁酯22c
將22b(200mg，0.72mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(60mg，1.4mmol)，攪拌反應1小時，加入碘甲烷(123mg，0.86mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入甲醇溶解，用薄層層析法以洗除劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物22c(20mg，白色固體)，產率：9.5%。
MS m/z(ESI)：236.2[M-55]
第四步
(1S)-4-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺22d
將粗製品22c(20mg，0.07mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入10mL 4M氯化氫的1,4-二氧六環溶液，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得到粗製品標題產物22d(13mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下步反應。
MS m/z(ESI)：192.2[M-55]
第五步
(1S,4S)-4-(甲氧基甲基)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺22
將5a(30mg，0.116mmol)，粗製品22d(22mg，0.116mmol)溶解於20mL二氯乙烷和甲醇(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入氰基硼氫化鈉(15mg，0.23mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物22(10mg，白色固體)，產率：20%和標題產物23(8mg，白色固體)，產率：16%。
MS m/z(ESI)：435.3[M+1]
實施例22
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26-8.25(d,1H),7.76-7.72(t,1H),7.42-7.40(d,1H),7.34-7.29(m,3H),7.29-7.27(m,1H),7.18-7.16(m,1H),4.16(s,1H),3.75-3.70(m,2H),3.47-3.45(m,2H),3.41(s,3H),3.35-3.33(m,1H),3.18-3.17(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.4-2.33(m,1H),2.28-1.95(m, 7H),1.81-1.62(m,5H),1.59-1.51(m,1H),1.46-1.20(m,4H),1.22-1.1(m,1H).
實施例23
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47-8.46(d,1H),7.72-7.68(t,1H),7.39-7.37(d,1H),7.37-7.33(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.15-7.05(m,2H),6.93-6.91(d,1H),,3.94(s,1H),3.68-3.60(m,2H),3.59-3.57(m,2H),3.22(s,3H),3.22-3.19(m,1H),2.71-2.70(m,1H),2.34-2.30(m,5H),2.28-2.25(m,1H),1.84-1.81(m,1H),1.81-1.71(m,5H),1.69-1.51(m,2H),1.45-1.4(m,2H),1.32-1.26(m,2H),1.23-1.15(m,1H),1.1-0.95(m,1H).
實施例24
(S)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基) 乙基)-3',4'-二氫-2'H-螺[[1,3]二硫戊環-2,1'-萘]-4'-胺24
將11(35mg，0.0865mmol)，乙烷-1,2-二硫醇24a(82mg，0.865mmol)，吡啶對甲苯磺酸鹽(240mg，0.952mmol)溶解於15mL甲苯中，升溫至110℃，攪拌反應12小時。 反應液減壓濃縮，用薄層層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物24(40mg，淺黃色固體)，產率96%。
MS m/z(ESI)：481.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.60(d,1H),7.60(t,1H),7.25-7.31(m,2H),7.15-7.20(m,4H),4.26-4.30(m,1H),3.76(d,2H),2.81-3.01(m,4H),2.41-2.60(m,2H),2.21-2.30(m,2H),1.86-2.13(m,4H),1.70-1.81(m,2H),1.41-1.69(m,5H),1.31-1.39(m,2H),1.10-1.20(m,2H),0.71-0.80(m,2H).
實施例25
(1S,4R)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺25
第一步
(1S,4R)-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺基甲酸第三丁酯 25a
將(S)-2-甲基-CBS-唑硼烷(221.8mg，0.8mmol)溶於140mL四氫呋喃中，氬氣保護下，加入硼烷甲基硫醚(2.4mL，48mmol)，升溫至30℃，30分鐘內滴加80mL預製的11b(10.5g，40mmol)四氫呋喃溶液，30℃攪拌1小時。15℃下加入100mL甲醇攪拌1小時淬滅反應，減壓濃縮，加入200mL乙酸乙酯和5g活性炭，微沸攪拌30分鐘，過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅(100mL×3)，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物25a(10.5g，無色油狀物)。
MS m/z(ESI)：264.4[M+1]
第二-四步
(1S,4R)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺25
採用實施例19的合成路徑，將原料14a替換為25a，製得標題產物25(7g，淡紅色油狀物)。
MS m/z(ESI)：435.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.62(dt,1H),0.92-1.03(m,1H),1.12(t,3H),1.34(td,2H),1.41-1.69(m,9H),1.79(d,1H),1.82-1.92(m,2H),2.02(td,1H),2.26-2.38(m,2H),2.43(d,1H),3.37-3.48(m,2H),3.52-3.66(m,3H),4.25(t,1H),7.11-7.16(m,2H),7.16-7.20(m,1H),7.21-7.28(m,2H),7.45(d,1H),7.71(td,1H),8.52(dd,1H)
實施例26
(1S,4S)-4-(乙氧基-d 5)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺26
第一步
((1S,4S)-4-(乙氧基-d 5)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯26a
將14a(3.3g，12.5mmol)溶解於50mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入活化的分子篩，氬氣保護下，冷卻至0℃，加入氫氧化鈉(0.75g，18.75mmol)，0℃攪拌反應0.5小時，再加入氘代碘乙烷-d 5(0.8mL，10mmol)，0℃密封反應16小時。反應結束後，反應液倒入50mL水、50mL正己烷和5mL乙酸乙酯混合溶劑中，攪拌10分鐘，過濾，除去不溶物。濾液分液，水相用正己烷和乙酸乙酯(V：V=10：1)混合溶劑萃取(33mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，用CombiFlash快速製備儀以洗除劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物26a(1.89g，白色固體)，產率：64%。
MS m/z(ESI)：241.4[M-56+1]
第二步
(1S,4S)-4-(乙氧基-d 5)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺26b
將26a(1.89g，6.38mmol)中加入8mL 4M氯化氫的1,4-二氧六環溶液，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，加入30mL乙酸乙酯，減壓濃縮。所得殘餘物中加入1mL飽和碳酸鈉溶液，攪拌5分鐘，加入30mL乙酸乙酯，2g碳酸鈉固體和10g硫酸鈉，攪拌30分鐘至溶液不再渾濁。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物26b(1.21g，淡黃褐色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：197.4[M+1]
第三步
(1S,4S)-4-(乙氧基-d 5)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺26
將1a(1.37g，5.31mmol)，粗製品26b(1.21g，6.16mmol)溶解於50mL二氯乙烷中，加入一滴醋酸，攪拌反應1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.81g，13.27mmol)，攪拌反應16小時。反應液中加入10mL飽和碳酸鈉溶液，攪拌5分鐘，依次滴加入10mL 15%氫氧化鈉溶液，30mL水，30mL二氯甲烷，攪拌5分鐘，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以洗除劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物26(1.7g，淡黃色液體)，產率：73%。
MS m/z(ESI)：440.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.70(dt,1H),1.09-1.16(m,1H),1.45-1.55(m,4H),1.62-1.84(m,6H),1.86-2.04(m,4H),2.23(td,1H)2.34(dd,1H),2.44(dd,1H),2.53(td,1H),3.68(br.s.,1H),3.72-3.81(m,2H),4.34(t,1H),7.11(ddd,1 H),7.17(t,2H),7.18-7.23(m,1 H),7.31(t,2 H),7.62(td,1 H),8.55(dd,1H)
實施例27
(S)-4-乙基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2-二氫萘-1-胺27
第一步
(S,E)-(4-乙亞基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯27a
將乙基三苯基溴化膦(2.1g，5.75mmol)溶於20mL四氫呋喃中，冰水浴下，加入第三丁醇鉀(643mg，5.75mmol)，冰水浴下攪拌反應30分鐘，滴加入預製的11b(1g，3.83mmol)四氫呋喃溶液，25℃下攪拌反應16小時。反 應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物27a(530mg，淺黃色油狀物)，產率：51%。
第二步
(S)-4-乙基-1,2-二氫萘-1-胺 鹽酸鹽27b
將27a(273mg，1mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入2mL 1M氯化氫的1,4-二氧六環溶液，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到粗製品標題產物27b(173mg，褐色油狀物)。產品不經純化直接進行下一步反應。
第三步
(S)-4-乙基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2-二氫萘-1-胺27
將1a(150mg，0.58mmol)，粗製品27b(158mg，0.58mmol)溶解於30mL二氯甲烷和甲醇(V：V=10：1)混合溶劑中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(369mg，1.74mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物27(40mg，淺黃色固體)，產率：17%。
MS m/z(ESI)：417.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.58(d,1H),7.83-7.78(m,1H),7.53-7.48(m,3H),7.33-7.29(m,2H),7.21(d,1H),5.84(t,1H),4.25(t,1H),3.73-3.72(m,3H),3.41-3.31(m,2H),2.81-2.80(m,2H),2.41-2.25(m,3H),1.96-1.90(m,3H),1.85-1.61(m,8H),1.25(t,3H),1.23-1.21(m,1H),0.68-0.65 (m,1H).
實施例28
(S)-4-亞甲基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺28
採用實施例17的合成路徑，將原料17a替換為原料22a，製得標題產物28(20mg，褐色固體)。
MS m/z(ESI)：403.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.50(d,1H),7.72(t,1H),7.68-7.21(m,6H),5.95(d,1H),4.09(d,1H),3.71-3.69(m,3H),3.01-2.80(m,2H),2.67-2.63(m,2H),2.11(d,1H),1.74-1.21(m,14H),0.99-0.98(m,1H),0.45-0.42(m,1H).
實施例29
2-(((1S,4S)-4-((2-((R)-9-吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)胺基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)氧基)乙腈29
第一步
((1S,4S)-4-(氰基甲氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯29a
將20b(40mg，0.08mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入第三丁醇鉀(45mg，0.4mmol)，加入溴乙腈(20mg，0.16mmol)，攪拌反應16小時。加入20ml水和20mL乙酸乙酯，攪拌，靜置，分液，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，得到粗製品標題產物29a(50mg，油狀物)。產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
2-(((1S,4S)-4-((2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)胺基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)氧基)乙腈29
將粗製品29a(50mg，0.1mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入0.1mL 4M氯化氫的二氧六環溶液，攪拌反應0.5小時。反應液加入氨水至鹼性，減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物29(10 mg，白色蠟狀物)，產率8%。
MS m/z(ESI)：446.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(d,1H),7.75-7.72(m,1H),7.43(d,1H),7.37-7.32(m,2H),7.28-7.15(m,3H),4.67(d,1H),4.40(d,2H),4.31(d,1H),3.97(d,1H),3.63-3.51(m,2H),2.41-2.25(m,2H),2.16-2.06(m,2H),2.04-1.87(m,2H),1.86-1.72(m,4H),1.62-1.21(m,8H),1.04-0.94(m,1H),0.68-0.61(m,1H).
實施例30
(1S,4R)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺30
第一步
((1S,4R)-4-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯30a
將化合物13(46mg，0.11mmol)，二碳酸二第三丁酯(27mg，0.121mmol)和三乙胺(23mg，0.22mmol)溶解於15mL二氯甲烷中，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物30a(46mg，白色固體)，產率：82%。
MS m/z(ESI)：507.3[M+1]
第二步
((1S,4R)-4-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯30b
將化合物30a(46mg，0.091mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(8mg，0.182mmol)，室溫攪拌30分鐘，加入碘甲烷(16mg，0.11mmol)，室溫攪拌反應16小時。加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，有機相減壓濃縮，得到粗製品標題產物30b(47mg，褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：521.3[M+1]
第三步
(1S,4R)-4-甲氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺30
將粗製品30b(47mg，0.091mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入0.1mL 4M氯化氫的1,4-二氧六環溶液，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物中加入乙醇，氨水調節pH至8，減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A 純化所得殘餘物，得到標題產物30(36mg，黃色黏稠物)，產率95%。
MS m/z(ESI)：421.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(d,1H),7.75-7.72(m,1H),7.46(d,1H),7.37-7.32(m,2H),7.28-7.15(m,3H),4.67(d,1H),4.30(d,1H),3.97(d,1H),3.64-3.50(m,2H),3.35(s,3H),2.41-2.26(m,2H),2.16-2.06(m,2H),2.04-1.87(m,2H),1.86-1.72(m,4H),1.62-1.21(m,8H),1.04-0.94(m,1H),0.68-0.61(m,1H).
實施例31
2-((S,E)-4-((2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)胺基)-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)乙腈31
第一步
(S,E)-(4-(氰基亞甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯31a
將氰甲基膦酸二乙酯(200mg，0.76mmol)溶於20mL 四氫呋喃中，冰水浴下，加入氫化鈉(61mg，1.52mmol)，冰水浴下攪拌反應30分鐘，滴加入預製的11b(200mg，0.76mmol)四氫呋喃溶液，25℃下攪拌反應16小時。反應液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物31a(150mg，無色黏稠物)，產率69%。
MS m/z(ESI)：285.1[M+1]
第二步
(S,E)-2-(4-胺基-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)乙腈 鹽酸鹽31b
將31a(150mg，0.52mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入2mL 1M氯化氫的1,4-二氧六環溶液，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，得到粗製品標題產物31b(110mg，白色固體)。產品不經純化直接進行下一步反應。
第三步
2-((S,E)-4-((2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)胺基)-3,4-二氫萘-1(2H)-亞基)乙腈31
將5a(100mg，0.39mmol)，粗製品31b(85mg，0.39mmol)溶解於10mL二氯甲烷和甲醇(V：V=10：1)混合溶劑中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(165mg，0.78mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物31(30mg，淺黃色黏稠物)，產率：18%。
MS m/z(ESI)：428.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.57(d,1H),7.86-7.78(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.39-7.22(m,3H),7.26-7.23(m,2H),6.36-6.35(m,1H),3.65-3.54(m,3H),2.90-2.60(m,2H),2.42-2.37(m,3H),2.03-1.90(m,4H),1.82-1.78(m,2H),1.51-1.24(m,10H).
實施例32
2-((4S)-4-((2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)胺基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)乙腈32
第一步
2-((4S)-4-胺基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)乙腈 鹽酸鹽32a
將31b(50mg，0.227mmol)溶於5mL乙醇中，加入5mg鈀碳，氫氣置換三次，氫氣氛下室溫下反應16小時。過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，得到粗製品標題產物32a(45mg，無色黏稠物)。產品不經純化直接下一步反應。
第二步
2-((4S)-4-((2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基) 乙基)胺基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)乙腈32
將5a(53mg，0.2mmol)，粗製品32a(25mg，0.2mmol)溶解於10mL二氯甲烷和甲醇(V：V=10：1)混合溶劑中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(80mg，0.4mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物32(5mg，淺黃色黏稠物)，產率：5.8%。
MS m/z(ESI)：430.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(d,1H),7.85-7.78(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.35-7.20(m,3H),7.25-7.21(m,2H),3.75-3.60(m,3H),2.95-2.80(m,2H),2.70-2.65(m,4H),2.41-2.30(m,4H),1.95-1.89(m,4H),1.85-1.60(m,4H),1.55-1.21(m,6H).
實施例33
(S)-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-3,4-二氫-4H-螺[萘-1,2'-[1,3]二氧戊環]-4-胺33
採用實施例27的合成路徑，將原料2替換為原料11， 製得標題產物33(5mg，黃色油狀物)。
MS m/z(ESI)：449.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.58(d,1H),7.81(s,1H),7.77-7.70(m,1H),7.51(d,1H),7.27-7.11(m,4H),3.85(s,1H),3.66-3.50(m,5H),3.51-3.42(m,1H),3.42-3.33(m,1H),2.48-2.35(m,2H),2.38-2.32(m,1H),2.20-2.08(m,2H),2.01-1.88(m,2H),1.85-1.75(m,3H),1.71-1.31(m,8H),1.00-0.96(m,1H),0.70-0.62(m,1H).
實施例34
(1S,4S)-4-丙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺34
採用實施例21的合成路徑，將原料1-溴-2-氟乙烷替換為碘丙烷，製得標題產物34(8mg，黃色固體)。
MS m/z(ESI)：449.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.53(d,1H),7.75-7.70(m,1H),7.45(d,1H),7.37-7.33(m,2H),7.28-7.17(m,3H), 4.65(d,1H),4.32(d,1H),3.98(d,1H),3.64-3.52(m,3H),3.49-3.40(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.41-2.27(m,2H),2.16-2.06(m,1H),2.04-1.87(m,2H),1.86-1.71(m,5H),1.67(d,1H),1.60-1.20(m,8H),1.13(t,3H),1.03-0.95(m,1H),0.68-0.60(m,1H).
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1
1、實驗目的
本實驗的目的是為了測試本發明化合物對MOR、KOR、DOR的促效作用，根據EC50和Emax大小評價化合物的體外活性。
2、MOR活性的測試
2.1 實驗目的
本發明的化合物可以啟動μ-鴉片受體(MOR)。啟動的MOR可以調節細胞內cAMP的水準，cAMP進入細胞核與報導基因螢光素酶(Luciferase)的CRE區結合，啟動報導基因的表現。，螢光素酶與其底物反應可發出螢光，藉由測定螢光信號反映化合物的促效活性。
2.2 實驗方法
實施例化合物促效MOR影響下游cAMP水準變化的活性藉由以下的方法進行測試。
2.2.1 實驗材料
2.2.2 實驗步驟
1)HEK293/MOR/CRE單克隆細胞株的獲得
將MOR/pcDNA3.1(+)和CRE/pGL4.29轉入HEK293細胞株，藉由在培養基中加入G418和潮黴素(Hygromycin)，並在96孔細胞培養板中篩選出HEK293/MOR/CRE單克隆細胞株。
2)實施例化合物對MOR促效作用實驗
HEK293/MOR/CRE單克隆細胞株在DMEM/高葡萄糖培養基(10%FBS,1mg/ml G418，200ug/ml潮黴素，混勻)中培養，每3天繼代一次。實驗當天以新鮮細胞培養基製備細胞懸液，20,000細胞/孔鋪96孔板(BD，#356692)，5%二氧化碳37℃培養。第二天，先將化合物溶解在純DMSO中濃度為20mM，再用DMSO配製成首個濃度4mM，並以10倍依次稀釋成6個濃度，設置成空白和對照的孔加入90μl DMSO；然後再取2.5μl配製在DMSO中成梯度濃度的化合物溶液加入到97.5μl含5μM foscolin的新鮮細胞培養基；取10μl配製好的化合物加入到細胞培養板中使得化合物的終濃度為10000、1000、100、10、1、0.1、0.01nM，5%二氧化碳37℃培養5小時。在96孔細胞培養板中，每孔加入100μl螢光素酶檢測液(Promega，# E6110)，室溫避光放置10-15min，吹吸10次，吸100μl到96孔白色板。在酶標儀(PE，Victor3)中讀取化學發光信號值，讀取的資料使用軟體處理。
2.3 測試結果
本發明的化合物促效MOR影響下游cAMP水準的變化藉由以上的試驗進行測定，測得的EC50值見表1.1，Emax為實施例化合物啟動MOR影響cAMP信號路徑的最大效應(TRV-130的最大效應為100%)。
3、KOR和DOR活性的測試
3.1 實驗目的
用來測定本發明化合物對於KOR受體和DOR受體下游cAMP水準影響的活性。
3.2 實驗步驟
在96孔板中分別接HEK293/KOR/CRE或HEK293/DOR/CRE(CRE cDNA購於Promega，貨號E8471，KOR和DOR cDNA為公司構建)細胞90μl，接種密度1×104細胞/孔，細胞在37℃，5% CO2條件下培養過夜。將藥物配置成20mM的儲存液，用100%DMSO梯度稀釋成200×濃度梯度，再用DMEM/高葡萄糖(SH30243.01B，Hyclone)培養基稀釋20倍。取出第一天接種的細胞培養板，每孔分別加入10μl稀釋後藥物或對照(0.5%DMSO)，輕輕振盪混勻，放置37℃、5%CO2培養箱中培養4小時，最後加入檢測試劑ONE-Glo(E6120，Promega)100μl/孔，室溫放置5分鐘，採用酶標儀(PE，Victor3)的冷光模式測吸收值。用Graphpad Prism軟體根據化合物各濃度與相應的信號值計算化合物的EC50值。Emax為化合物引起cAMP水準變化的最大效應。
3.3 測試結果
本發明中化合物促效KOR受體或DOR受體下游cAMP水準的變化藉由以上的試驗進行測定，測得的EC50值見表1.2，Emax為化合物引起cAMP水準變化的最大效應(嗎啡的最大效應為100%)。
結論：本發明化合物對KOR受體或DOR受體的促效活性明顯很弱；對MOR受體有高的選擇性。
測試例2
1、實驗目的
測定本發明化合物啟動MOR受體的β-arrestin信號 路徑的活性。
2、實驗方法
2.1 實驗步驟：
在96孔板中分別接CHO-K1 OPRM1 β-Arrestin(93-0213C2,DiscoveRX)細胞90μl，接種密度1×104細胞/孔，細胞在37℃，5% CO2條件下培養過夜。將藥物配置成20mM的儲存液，用100%DMSO梯度稀釋成200×濃度梯度，再用AssayCompleteTM Cell Plating 2 Reagent(93-0563R2B，DiscoveRX)培養基稀釋20倍。取出第一天接種的細胞培養板，每孔分別加入10μl稀釋後藥物或對照(0.5%DMSO)，輕輕振盪混勻，放置37℃、5%CO2培養箱中培養90分鐘，最後加入檢測試劑(93-0001，DiscoveRX)50μl/孔，室溫放置60分鐘，採用酶標儀(PE，Victor3)的冷光模式測吸收值；用Graphpad Prism軟體根據化合物各濃度與相應的信號值計算化合物的EC50值。
2.2 測試結果
本發明化合物啟動β-arrestin信號路徑的活性藉由以上的試驗進行測定，測得的EC50值見表2，Emax為化合物引起β-arrestin信號路徑的最大效應(嗎啡的最大效應為100%)。
結論：本發明化合物對β-arrestin信號路徑幾乎無啟動作用。。
測試例3
1、實驗目的
應用全自動膜片鉗在轉染hERG鉀通道的穩定細胞株上測試本發明化合物和陽性化合物TRV-130(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,Volume 344,Issue 3,Pages 708-717,2013)對hERG鉀電流的阻斷作用。
2、實驗方法
2.1 實驗材料與儀器
2.1.1 實驗材料：
2.1.2 實驗儀器：
2.2 全自動膜片鉗實驗步驟
HEK293-hERG穩定細胞株按照1：4的密度在MEM/EBSS培養基(10%FBS，400μg/ml G418,1% MEM非必需胺基酸溶液(100×),1%丙酮酸鈉溶液)中進行繼代培養，培養48-72小時之內進行全自動膜片鉗實驗。實驗當天將細胞用0.25%胰酶消化後，離心收集細胞，用細胞外液(140mM NaCl，4mM KCl，1mM MgCl2，2mM CaCl2，5mMD一水葡萄糖，10mM Hepes,pH7.4,298mOsmol)重懸細胞製成細胞懸液。將細胞懸液放置在Patchliner儀器的細胞庫上，Patchliner儀器利用負壓控制器將細胞加到晶片(NPC-16)上，負壓將單個細胞吸引在晶片的小孔上。當形成全細胞模式後，儀器將按照設定的hERG電流電壓程式得到hERG電流，然後儀器自動的由低濃度到高濃度，進行化合物灌流。藉由HEAK Patchmaster,HEAK EPC10膜片鉗放大器(Nanion)和Pathlinersoftware以及Pathcontrol HTsoftware提供的資料分析軟體，對化合物各濃度下的電流以及空白對照電流進行分析。
2.3 測試結果
本發明化合物對hERG鉀電流的阻斷作用藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表3。
結論：本發明化合物相比陽性化合物對hERG的抑制作用更弱，有顯著差異。

Claims (18)

  1. 一種通式(I)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：環A係選自環烷基和雜環基；R係選自芳基和雜芳基，其中該芳基和雜芳基視需要經選自烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5中的一個或多個取代基所取代；R1係相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5，其中該烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要經選自烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2係相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷 基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、氧代基、烯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5，其中該烷基、烷氧基、烯基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要經選自氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者兩個R2一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基視需要經選自烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3係選自氫原子、烷基、氘代烷基、胺基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R4和R5係各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、羥烷基、羥基、胺基、羧酸酯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基 和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；p、q係各自獨立地為0、1、2、3或4；且m為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物，其中A環係選自5至6員雜環基和5至6員環烷基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物，其中R為吡啶基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：G係選自一個鍵、CRaRb、C=O、NR4和氧原子；Ra和Rb係各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-S(O)mR3和-NR4R5，其中該烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要經選自烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者Ra和Rb一起形成環烷基基或雜環基，其中該環烷基或雜環基視需要經選自烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R1至R5、p、m和q係如申請專利範圍第1項中所定義。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物，其中R1為氫原子或鹵素。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示的化合物，其中R2係選自氫原子、烷基、氧代基、烷氧基、羥基、鹵素和-OR3，其中該烷基和烷氧基視需要經選自氘原子、烷基、鹵素、羥基、胺基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3係選自氫原子、視需要經鹵素或環烷基取代的烷基和環烷基。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示的化合物，其中R2係烷基，其中該烷基視需要進一步經選自烷氧基、環烷基或鹵代烷基中的一個或多個取代基所取代；R3係氫原子、烷基、鹵代烷基或環烷基。
  8. 如申請專利範圍第4項所述的通式(I)所示的化合物，其為通式(IV)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：R1、R2和p如申請專利範圍第1項中所定義。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物，其中該化合物係選自：
  10. 一種製備如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括： 通式(VB)化合物和通式(VIB)化合物或其鹽酸 鹽發生還原胺化反應，得到通式(I)化合物；其中：環A、R、R1、R2、p和q係如申請專利範圍第1項中所定義。
  11. 一種藥物組成物，其含有治療有效量的如申請專利範圍第1至9項中任一項該通式(I)所示的化合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  12. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或如申請專利範圍第11項所述的藥物組成物在製備預防和/或治療MOR受體促效劑介導的相關疾病的藥物中的用途。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中該MOR受體促效劑介導的相關疾病係選自疼痛、免疫功能障礙、發炎、食道逆流、神經和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病。
  14. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中該MOR受體促效劑介導的相關疾病係疼痛。
  15. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或如申請專利範圍第11項所述的藥物組成物在製備預防或治療疼痛和疼痛相關疾病的藥物中的用途。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的用途，其中該疼痛係選自術後疼痛、癌症引起的疼痛、神經性疼痛、創傷性疼痛和發炎引起的疼痛。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的用途，其中該癌症係選自乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病。
  18. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或如申請專利範圍第11項所述的藥物組成物在製備促效或拮抗MOR受體的藥物中用途。
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