CN1050131C - 喜树碱衍生物，其制备方法及含它们的药物组合物 - Google Patents

喜树碱衍生物，其制备方法及含它们的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1050131C
CN1050131C CN95116111A CN95116111A CN1050131C CN 1050131 C CN1050131 C CN 1050131C CN 95116111 A CN95116111 A CN 95116111A CN 95116111 A CN95116111 A CN 95116111A CN 1050131 C CN1050131 C CN 1050131C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
mesylate
formula
acid
isomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN95116111A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1133290A (zh
Inventor
神原新治
金井和昭
野口滋
寺泽弘文
北冈宏章
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Yakult Honsha Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Yakult Honsha Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd, Yakult Honsha Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1133290A publication Critical patent/CN1133290A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1050131C publication Critical patent/CN1050131C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

公开的专利为制备式(1)化合物的方法，即将式(2)化合物与甲磺酸反应，然后将得到的化合物重结晶；从而得列式(1)化合物。
式(1)化合物无收湿性，具有优异的滤过性和溶解性及易于处理。而且，根据本发明所述的制备方法，可将非所需异构体转变为所需异构体，并可方便地分离出所需异构体。

Description

喜树碱衍生物，其制备方法及含它们的药物组合物
本发明涉及具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物及其适于工业化的制备方法。
具有式(4)的化合物
Figure C9511611100051
即〔(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并〔de〕吡喃并〔3’，4’：6，7〕-中氮茚并〔1，2-6〕喹啉-10，13(9H，15H)-二酮〕及其盐，为具有优良的抗肿瘤功能的喜树碱衍生物(日本专利Laid-open No.87746/1994)。
常规上述化合物的盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐等均存在一种或多种缺点，如高吸湿性、低滤过性和/或低溶解性，从而导致在工业制备中难以处理。为了将这些无机酸盐转变为药用的酸加成盐，如酒右酸盐、丙二酸盐或苹果酸盐，需要在制备所需盐之前将无机酸盐转变为微溶的游离化合物。因而这些传统的盐需要额外的步骤，而且游离化合物具有低溶解性而难以处理。这些传统的盐不利于工业制备。
在以传统方法制备式(4)化合物中，生成了与所需立体异构体理论等量的非所需立体异构体，从而降低了的所需化合物的产量。为了获得所需的立体异构体，还需要使用高效液相色谱。因而用传统的制备方法，不能有效地工业制备所需的立体异构物。
本发明的目的为提供一种新的喜树碱衍生物的酸加成盐，此盐无吸湿性，具有极好的滤过性和溶解性且药物可用；还提供一种工业化制备方法。
基于前述观点，本发明者已经进行了广泛的研究。研究结果发现：用甲磺酸处理下述式(2)化合物发生的异构化反应，并除去氨基保护基，从而使获得的所需异构体的产量提高；重复上述反应可将分离所需异构体后所得的非所需的异构体转变为所需异构体；利用非所需异构体和所需要异构体之间的溶解度差异，可通过结晶轻易地选择收集所需产物；作为所需产物的甲磺酸盐由于无收湿性及优良的滤过性和溶解性，可用作药物，从而实现了本发明。
本发明提供喜树碱衍生物的甲磺酸盐或其水合物及制备方法，其甲磺酸盐具有式(I)：
本发明还提供含式(I)化合物或其药用盐的药物组合物。
附图简要说明
图1表示本发明化合物和对照物因吸潮而引起的重量变化。
由式(I)表示的甲磺酸盐或其水合物以结晶形式存在，其无收湿性且具有优异的滤过性和溶解性，可易于进行或处理。对于水合物，优选此甲磺酸盐的二水合物。
按下列反应路线，可制备本发明的甲磺酸盐(1)
Figure C9511611100071
其中，X为用甲磺酸除去的保护基。
具体而言，喜树碱衍生物的甲磺酸盐，其甲磺酸盐由式(1)表示，或其水合物可通过下列已知方法(日本专利Laid-Open No.87746/1994)制备：将式(5)化合物与式(6)化合物反应得到式(2)化合物，将式(2)化合物与甲磺酸反应，然后重结晶所得化合物。
本发明的甲磺酸盐(1)或其水合物可如下得到：用甲磺酸可除去的保护基，优选乙酰基，保护式(3)化合物的氨基，将此化合物用甲磺酸处理，然后将得到的化合物重结晶。即使上述所得的式(3)化合物来自分离式(I)后所留下的非所需的异构体，其也可转变为化合物(1)，因而依然是有用的。
这些化合物的制备方法将在下文具体阐述。
可用已知方法(此法公开发表于日本专利Laid-Open No.87746/1994或类似方法)，将化合物(5)和化合物(6)反应而制备式(2)化合物。在化合物(2)中，与被保护的氨基相连的碳原子为不对称碳原子。化合物(2)通常得到2种异构体的混合物，其一为S式，另一为R式，构型为被保护的氨基在不对称碳原子上。
通过将化合物(2)与甲磺酸反应并将所得产物重结晶，可得到本发明的甲磺酸盐(1)或其水合物。
至于化合物(2)的氨基保护基，优选在随后处理中可用甲磺酸除去的基团。这种保护基的实例为酰基，如可被一个或多个卤素原子取代的链烷酰基和苯甲酰基，如，乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基；链烷酰氧基甲基，如新戊酰氧基甲基；四氢吡喃基；如甲酰基。在这些基团中，优选酰基，特别是优选被一个或多个卤素原子取代的C2-6链烷酰基。从成本和容易处理的角度讲，最为优选的是乙酰基。
与甲磺酸反应，不仅为了将化合物(2)去保护，而且为了合成无吸湿性、有优异的滤过性和溶解性、稳定而易于处理的盐，以及为了转化为所需的异构体。
在去保护和生成盐反应中，优选使用化合物(2)重量的5-30倍量的甲磺酸〔体积/重量：当对1g化合物(2)使用1ml甲磺酸时，比率设定为1倍〕，优选约15倍(当甲磺酸以重量计时，其使用量可通过其体积与其比重相乘来计算，其比重约为1.5)。
当与甲磺酸反应时，一般用其水溶液。甲磺酸的水溶液的优选浓度为10％-60％，更为优选约30％。
与甲磺酸的反应可只在甲磺酸水溶液中进行或在有机溶剂存在下进行。这种溶剂的实例为芳香溶剂，如甲苯和二甲苯，醇溶剂，如甲醇、乙醇和异丙醇，和醚溶剂，如二噁烷和四氢呋喃。当使用有机溶剂时，优选使用量为甲磺酸水溶液体积的2倍。
该反应的温度范围为室温与所用溶剂的回流温度之间。优选100℃-120℃之间。
对于该反应，从1小时到几天都可能是必要的。对于完成去保护反应，通常在搅拌下进行7小时左右。
上述用甲磺酸进行的反应生成立体异构体混合物，其包括具有所需立体构型的本发明立体异构体和非所需的立体异构体，二者的比例约为1∶1。每个去保护的化合物都以甲磺酸盐的形式存在并溶于水相。通过从水相除去水，可得到固体混合物。
将所得到的固体异构体混合物在水醇混合液中重结晶，如在水和醇溶剂，如甲醇、乙醇或异丙醇的混合溶剂中进行。由此可完成化合物(1)的选择性制备，其为在1-氨基和9位具有S-构型的化合物(4)的甲磺酸盐——所述化合物(4)为从化合物(3)而得的具有所需立体构型的化合物。由于其溶解性低于非所需的异构体，可得到具有所需构型的异构体的甲磺酸盐结晶。因而可方便地选择收集所需化合物。所以，可在重结晶母液中得到以溶液形式存在的具有非所需构型的立体异构体。
另外，为了得到纯度更高的所需异构体，可反复重结晶多次。
按照下述方法，可将残留于重结晶母液中的化合物(3)的非所需立体异构体转变为具有所需构型的化合物(1)。具体而言，将保护基团引入非所需立体异构体的1-氨基上，如，此异构体可为在1-氨基为R-构型和在9位为S-构型的化合物，继而进行去保护反应，同时在与氨基相连的碳原子上进行异构化。由此在上述相似的条件下，可引入保护基和去保护。通过重复这一系列反应，多数化合物(3)和化合物(2)可转化为化合物(1)。
本发明所述方法也可用于通过下列反应路线制备化合物(A)和(C)。
Figure C9511611100111
其中，R1和R2各为氢原子，卤素原子、羟基或C1-6烷基，R3为C1-6烷基，Y为可用酸除去的保护基，n为1-3整数。
通过按已知方法(日本Laid-Open No.87746/1994)将化合物(D)和化合物(E)反应得到化合物(B)，在酸存在下处理得到的化合物(B)，再将处理后的化合物重结晶，从而得到化合物(A)。也可用一个可被酸除去的取代基将化合物(C)的氨基保护起来，将受保护的化合物与酸反应，再将其重结晶，从而得到化合物(A)。
此方法可用于选择性制备在取代基“-NHY”位为S-构型的化合物(A)的异构体，或通过在酸存在下，处理含有大量在“NHY”位的R-构型的异构体的化合物(B)异构体混合物，再将所得混合物重结晶，从而制备化合物(A)异构体的盐。
本发明的喜树碱衍生物的甲磺酸盐(1)或其水合物因其无吸湿性、优异的滤过性和溶解性及易于处理而用于药物，特别是抗肿瘤剂。当喜树碱衍生物的甲磺酸盐(1)或其水合物用作药物时，需以此化合物与药用载体制成的药物组合物后使用。
本发明所述的制备方法适用于工业化生产，因为可通过用甲磺酸处理后将所得异构体重结晶的方法将非所需异构体转变为所需异构体，从而方便地选择收集到所需化合物。
在下文中将通过实例进一步阐述本发明。然而本发明并不受这些实例的限制。参考实例1
(4S)-4-乙基-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并〔3，4-f〕中氮茚-3，6，10(4H)-三酮。
在室温下5min内，将3.5g(4S)-4-乙基-6，6-(亚乙二氧基)-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并〔3，4-f〕中氮茚-3，10(4H)-二酮加到90ml90％三氟乙酸中，在同样温度下搅拌30分钟。在反应完成后，减压除去溶剂，再用真空泵完全抽去溶剂。向所得底物中加入20ml乙酸乙酯。过滤收集析出的结晶，从而得到2.4g标题化合物。参考实例2
(9S)-1-乙酰氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并〔de〕吡喃并〔3’，4’：6，7〕-中氮茚并〔1，2-b〕喹啉-10，13(9H，15H)-二酮。
向150mg 2-乙酰氨基-8-氨基-6-氟-5-甲基-1-四氢萘酮和158mg(4S)-4-乙基-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并〔3，4-f〕中氮茚-3，6，10(4H)-三酮中加入30ml甲苯和150mg对-甲苯磺酸吡啶，在外部温度120℃下加热回流28小时。反应完成后，减压除出溶剂。将丙酮加入底物，过滤收集析出的结晶，从而得到169mg的标题化合物。
熔点：225-235℃(分解)
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.88(2H，q，J＝7.4Hz)，
2.15(3H，s)，2.19-2.43(2H，m)，2.44(3H，s)，3.12-
3.17(2H，m)，3.72(1H，s)，5.15-5.33(3H，m)，5.58-
5.72(2H，m)，5.98(1H，br-s)，7.57(1H，s)，
7.67(1H，d，J＝10.9Hz).参考实例3
(9S)-1-乙酰氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’：6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮。
向2.00g 2-乙酰氨基-8-氨基-6-氟-5-甲基-1-四氢萘酮和2.10g(4s)-4-乙基-7，8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3，4-5]中氮茚-3，6，10(4H)-三酮中加入250ml甲苯和0.1g对一甲苯磺酸吡啶，加热回流3小时。向混合物中加入0.1g对-甲苯磺酸吡啶，加热回流2.5小时。向混合物中加入0.1g对-甲苯磺酸吡啶，加热回流38小时。将反应混合物冷却。减压除去溶剂。向结晶底物中加入丙酮，过滤收集析出的结晶，从而得到3.48g标题化合物。熔点：225-235℃(分解)1H-NMR(CDCL3)δ：1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.88(2H，q，J＝7.4Hz)，2.15(3H，s)，2.19-2.43(2H，m)，2.44(3H，s)，3.12-3.17(2H，m)，3.72(1H，s)，5.15-5.33(2H，m)，5.58-5.72(2H，m)，5.98(1H，br-s)，7.57(1H，s)，7.67(10H，d，J＝10.9Hz).实例1
(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，+2H-苯并[de]吡喃并[3’，4′：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10.13(9H，15H)-二酮·甲磺酸盐·2水合物。
向5.0g(9S)-1-乙酰氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮加入150ml水。向得到的混合物中加入75ml甲磺酸和150ml甲苯，加热回流6.5小时。将反应混合物冷却，用分液漏斗收集水相。用玻璃漏斗过滤所得的水相。将滤液中的溶剂除去。向得到的底物加入300ml甲醇和200ml乙醇。将得到的混合物冷却。过滤收集析出的结晶并用乙醇洗涤，连同母液，共得到2.6g粗结晶。
在甲醇浆液中搅拌所得的粗结晶，生成2.2g粗结晶。向所得粗结晶中加入140ml水，用膜滤器过滤。在向结晶加入乙醇后，除去溶剂。向得到的底物中加入以4∶1混合的乙醇的水溶剂(165ml)，在溶剂中加热溶解底物。将得到的溶液在室温下放置过夜。通过过滤收集析出的结晶并同乙醇洗涤，从而得到1.6g的标题化合物。熔点：245-255℃(分解)1H-NMR(D2O)δ：0.73(3H，t，J＝7.3Hz)，1.75(2H，q，J＝7.3Hz)，2.13(3H，s)，2.50-2.62(2H，m)，2.65(3H，s)，2.83-3.00(1H，m)，3.18-3.30(1H，m)，5.16-5.45(5H，m)，7.06(1H，s)，7.10(1H，d，J＝10.6Hz).元素分析，C24H22FN3O4·CH3SO3H·2H2O
理论值：C，52.90；H，5.33；N，7.40(％)
实测值：C，52.74；H，5.15；N，7.35(％)IR(KBr)CM-1
3409，2936，1747，1658，1589，1503，1420，1252，
1165，1112，1044，884，773，554.实例2
在减压下浓缩实例1所得母液。向此底物加入200ml甲醇，在冰冷却下逐滴加入162ml三乙胺。在确定此混合物非酸性后，在室温加入9.9ml乙酸酐，在同样温度下搅拌小时。反应完成后，向反应混合物加水。过滤收集析出的结晶，用水和乙醇洗涤，减压干燥，得到1.9g(9S)-1-乙酰氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮。如实例1所述，将所得产物去保护，从而得到(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡南并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮·甲磺酸盐。实验1
对下述二个化合物进行收湿性实验：本发明所述(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮·甲磺酸盐·二水合物和(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮·盐酸盐(参照物)。
具体而言，将每种盐置于25℃且83％和93％高湿度条件下。5天后，测定其重量变化。结果见图1。
从结果可以看出，参照物表现出高吸湿性，及由于收湿性而重要变化快，而尽管本发明所述的甲碘酸盐略有收湿性，其表现出缓慢的很小的重要变化。
另外，当将参照物样品在高相对湿度下放置，可观察到其颜色改变(黄棕色—棕色；原色：黄色)，有可能是因吸湿而分解所致。可用颜色分辨仪测定颜色变化程度。将参照物放置在93％的相对湿度下测定颜色变化程度。结果列于表1。在表中，Lab表示色度(白度)，ΔE(H)表示颜色变化程度。ΔE(H)达到3.4或更高表示颜色变化可以观察到，甚至可用裸眼即可观察到。当将参照物样品置于25℃且93％相对湿度下1个月，ΔE(H)为7-8，当将其在同样条件下放置2个目，ΔE(H)为15-19。因而可断定参照物因吸潮而分解。
                表1贮存(A)        颜色          Lab           ΔE(H)0              黄            81.68-81.69   -1              棕黄          74.96-75.23   7.16-7.382              棕黄          62.65-67.43   14.53-19.24而对于本发明所述的甲磺酸盐，未发现颜色发生变化。

Claims (10)

1.式(1)喜树碱衍生物的甲磺酸盐或其水合物。
2.权利要求1的喜树碱衍生物的甲磺酸盐，其中甲磺酸盐是其二水合物。
3.含式(1)喜树碱衍生物的甲磺酸盐或其水合物物及药用载体的药物组合物。
Figure C9511611100022
4.权利要求3的药物组合物，其中甲磺酸盐是其二水合物。
5.权利要求3的药物组合物，其是抗肿瘤的药物组合物。
6.制备式(1)喜树碱衍生物的甲磺酸盐的方法，该方法为：将甲磺酸与具有下述式(2)的化合物反应，
Figure C9511611100032
其中X为可被甲磺酸除去的保护基，然后将得到的化合物重结晶。
7.权利要求6的方法，其中甲磺酸盐是二水合物。
8.权利要求6的制备式(1)喜树碱衍生物的甲磺酸盐的方法，
Figure C9511611100033
该方法为：用一个可被甲磺酸去保护的保护基，将具有下述式(3)的化合物的氨基保护起来，
与甲磺酸反应，然后将所得化合物重结晶。
9.权利要求6或8所述方法，其中可被甲磺酸去保护的保护基为乙酰基。
10.权利要求6或8所述方法，其中重结晶所用溶剂为水和醇的混合溶剂。
CN95116111A 1995-04-10 1995-09-18 喜树碱衍生物，其制备方法及含它们的药物组合物 Expired - Fee Related CN1050131C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP83717/95 1995-04-10
JP8371795 1995-04-10
JP83717/1995 1995-04-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1133290A CN1133290A (zh) 1996-10-16
CN1050131C true CN1050131C (zh) 2000-03-08

Family

ID=13810270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95116111A Expired - Fee Related CN1050131C (zh) 1995-04-10 1995-09-18 喜树碱衍生物，其制备方法及含它们的药物组合物

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6504029B1 (zh)
EP (1) EP0737686B1 (zh)
KR (1) KR100400941B1 (zh)
CN (1) CN1050131C (zh)
AT (1) ATE181919T1 (zh)
CA (1) CA2173671A1 (zh)
DE (1) DE69603117T2 (zh)
DK (1) DK0737686T3 (zh)
EA (1) EA000036B1 (zh)
ES (1) ES2136338T3 (zh)
GR (1) GR3031400T3 (zh)
NO (1) NO314085B1 (zh)
TW (1) TW382630B (zh)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0108728A (pt) 2000-02-28 2003-12-30 Aventis Pharma Sa Combinação farmacêutica terapêutica, e, método para tratar um c ncer.
US6545010B2 (en) 2000-03-17 2003-04-08 Aventis Pharma S.A. Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer
US6548488B2 (en) 2000-03-17 2003-04-15 Aventis Pharma S.A. Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and an alkylating agent for the treatment of cancer
AR030207A1 (es) * 2000-04-07 2003-08-13 Daiichi Seiyaku Co Composicion farmaceutica que contiene un derivado de camptotecina y procedimiento de preparacion de la misma
US6486320B2 (en) 2000-09-15 2002-11-26 Aventis Pharma S.A. Preparation of camptothecin and of its derivatives
WO2002034244A2 (en) 2000-10-27 2002-05-02 Aventis Pharma S.A. A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
WO2012050591A1 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Rutgers, The State University Of New Jersey Hydrogel formulation for dermal and ocular delivery
US20090104254A1 (en) 2004-12-22 2009-04-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Controlled Release Hydrogels
AU2007232206B2 (en) 2006-03-30 2013-04-04 Drais Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US8716263B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
EP3222628A1 (en) 2008-12-23 2017-09-27 Gilead Pharmasset LLC Nucleoside phosphoramidates
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
PT3290428T (pt) 2010-03-31 2021-12-27 Gilead Pharmasset Llc Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino
HUE039000T2 (hu) * 2012-10-11 2018-12-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Antitest-gyógyszer konjugát
EP2910573B1 (en) 2012-10-19 2020-02-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure
CA2933666C (en) 2013-12-25 2021-08-03 Sapporo Medical University Anti-trop2 antibody-drug conjugate
DK3466976T3 (da) 2014-01-31 2021-12-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-her2-antistof-lægemiddelkonjugat
US11185594B2 (en) 2014-04-10 2021-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited (Anti-HER2 antibody)-drug conjugate
KR102624244B1 (ko) 2014-04-10 2024-01-11 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항her3 항체-약물 콘주게이트
IL290959B2 (en) 2015-06-29 2023-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Preparations containing antibody-drug conjugates and methods for their production
US11273155B2 (en) 2016-12-12 2022-03-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor
WO2018135501A1 (ja) 2017-01-17 2018-07-26 第一三共株式会社 抗ｇｐｒ２０抗体及び抗ｇｐｒ２０抗体－薬物コンジュゲート
TW202330036A (zh) 2017-05-15 2023-08-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物之製造方法
CA3073924C (en) 2017-08-31 2023-10-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Improved method for producing antibody-drug conjugate
KR102630307B1 (ko) * 2017-08-31 2024-01-29 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 콘주게이트의 신규 제조 방법
CA3100608A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Anti-muc1 antibody-drug conjugate
KR20210066833A (ko) 2018-09-26 2021-06-07 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 엑사테칸 유사체의 리간드-약물 접합체, 이를 위한 제조 방법, 및 이의 적용
AU2019351427A1 (en) 2018-09-30 2021-04-15 Changzhou Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-B7H3 antibody-exatecan analog conjugate and medicinal use thereof
US20220211863A1 (en) 2019-03-29 2022-07-07 Medimmune Limited Compounds and conjugates thereof
MX2022000449A (es) 2019-07-10 2022-04-25 Cybrexa 2 Inc Conjugados peptídicos de citotoxinas como terapéuticos.
EP3996749A1 (en) 2019-07-10 2022-05-18 Cybrexa 3, Inc. Peptide conjugates of microtubule-targeting agents as therapeutics
EP4074345A4 (en) 2019-12-12 2023-10-25 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. ANTI-CLAUDINE ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND ITS PHARMACEUTICAL USE
JP2023510905A (ja) 2020-01-22 2023-03-15 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 抗ｔｒｏｐ－２抗体－エキサテカン類似体複合体及びその医薬用途
CN115103691A (zh) 2020-03-25 2022-09-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含抗体药物偶联物的药物组合物及其用途
JP2023521956A (ja) 2020-03-25 2023-05-26 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 抗体薬物複合体の調製方法
AU2021240756A1 (en) 2020-03-25 2022-11-17 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Anti-PSMA antibody-exatecan analogue conjugate and medical use thereof
WO2023030364A1 (zh) * 2021-09-01 2023-03-09 上海弼领生物技术有限公司 一种喜树碱类化合物、其制备方法和用途
WO2024149193A1 (zh) * 2023-01-09 2024-07-18 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含氮稠环化合物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6087746A (ja) * 1983-10-17 1985-05-17 Hakubakumai Kk 即席麺ないしは焼そば用蒸し麺の製造方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4939255A (en) * 1987-06-24 1990-07-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic camptothecin derivatives
US4943579A (en) * 1987-10-06 1990-07-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble prodrugs of camptothecin
US5004758A (en) * 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
US5658920A (en) * 1991-01-16 1997-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 1H,12H-benz-[DE]pyrano[3',4':6,7] indolizino[1,2-B]quinoline-10,13(9H,15H)-dione compound
JP3008226B2 (ja) * 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
JP3359955B2 (ja) * 1992-07-16 2002-12-24 第一製薬株式会社 抗腫瘍剤
IS4152A (is) * 1993-04-29 1994-10-30 Glaxo Inc. Vatnsuppleysanlegar Camptothecin afleiður og aðferð til framleiðslu þeirra
GB9319944D0 (en) * 1993-09-28 1993-11-17 Erba Carlo Spa Process for the preparation of 9-amino camptothecin

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6087746A (ja) * 1983-10-17 1985-05-17 Hakubakumai Kk 即席麺ないしは焼そば用蒸し麺の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK0737686T3 (da) 1999-11-22
KR960037682A (ko) 1996-11-19
EP0737686A1 (en) 1996-10-16
US6552197B2 (en) 2003-04-22
EA199600018A3 (ru) 1997-03-31
EA000036B1 (ru) 1998-02-26
AU5056696A (en) 1996-10-24
ES2136338T3 (es) 1999-11-16
DE69603117T2 (de) 1999-10-28
EP0737686B1 (en) 1999-07-07
GR3031400T3 (en) 2000-01-31
US20010034446A1 (en) 2001-10-25
AU692078B2 (en) 1998-05-28
KR100400941B1 (ko) 2003-12-24
CN1133290A (zh) 1996-10-16
NO314085B1 (no) 2003-01-27
TW382630B (en) 2000-02-21
ATE181919T1 (de) 1999-07-15
NO961405D0 (no) 1996-04-09
NO961405L (no) 1996-10-11
CA2173671A1 (en) 1996-10-11
DE69603117D1 (de) 1999-08-12
EA199600018A2 (ru) 1996-10-01
US6504029B1 (en) 2003-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1050131C (zh) 喜树碱衍生物，其制备方法及含它们的药物组合物
CA2951138C (en) Processes for preparing antiviral compounds
CN1157189C (zh) 半合成海鞘素
WO1994011376A1 (en) Camptothecin analogues and methods of preparation thereof
Anderson et al. Scavenger templates: synthesis and electrospray mass spectrometry of a linear porphyrin octamer
Erickson et al. New polychlorinated metabolites from a Barrier Reef collection of the sponge Dysidea herbacea
Chavignon et al. Reactions of (Vinylimino) phosphoranes and Related Compounds: Access to the Azacarbolines and Aplysinopsines
Skotnitzki et al. Stereoselective anti-SN2′-substitutions of secondary alkylcopper-zinc reagents with allylic epoxides: total synthesis of (3S, 6R, 7S)-zingiberenol
JPH08337584A (ja) 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法
CA2330798C (en) Febrifugine, isofebrifugine and method for producing the same
Iyengar et al. Mitomycin C analogs with secondary amines at position 7
CN111171068B (zh) 一种硅螺环化合物的制备方法
Bradley et al. Hexakis (dimethylamido) tungsten (VI)
Liu et al. Enantiopure 2, 6-disubstituted piperidines bearing one alkene-or alkyne-containing substituent: preparation and application to total syntheses of indolizidine-alkaloids
Applegate et al. Synthesis of 7. alpha.-methoxycephalosporins
CN112480129B (zh) 一种含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物及其制备方法和应用
Bhattacharyya et al. Heterocycle formation using [PhP (Se)(μ-Se)] 2. The crystal structures of [PhP (Se)(μ-Se)] 2, PhP (Se) Se 2 (C 7 H 10) and PhP (Se)(μ-Se)(μ-NPh) P (Se) Ph
Bradley et al. Short synthesis of camptothecin
WO2024101298A1 (ja) マクロライド化合物の製造方法
Kh One-pot Synthesis of Mono-substituted Quaternized p-tert-Butylthiacalix [4] arenes
Boga et al. Stereoselective synthesis of 3, 6-disubstituted 1, 2-diaminocyclohexanes through ring-closing metathesis of 4, 5-diamino-1, 7-octadiene derivatives
Choi et al. Synthesis of mutidentate imidazole-containing macrocycles
SU578886A3 (ru) Способ получени 5,5,7,7-тетраметилфуро(3,4-е)-асимм-триазинов
Hirokami et al. Photochemistry of 4-pyrimidinones: isolation of Dewar isomers
RU2200163C2 (ru) Карбоциклические аналоги 20(s)-камптотецина, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee