KR102630307B1 - 항체-약물 콘주게이트의 신규 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
식 (B) 로 나타내는 화합물 (여기서, R1 은, 보호기로 보호된 아미노기를 나타낸다) 을, 분자 내 고리화함으로써, 식 (C) 로 나타내는 화합물 (여기서, R1 은, 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 로 변환하는 공정을 포함하는, 식 (C) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
Description
본 발명은, 항체-약물 콘주게이트의 구성 요소인 엑사테칸의 신규 제조 방법, 및 이것을 사용한 항체-약물 콘주게이트의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
암세포 표면에 발현하고, 또한 세포에 내재화할 수 있는 항원에 결합하는 항체에, 세포 독성을 갖는 약물을 결합시킨 항체-약물 콘주게이트 (Antibody-Drug Conjugate ; ADC) 는, 암세포에 선택적으로 약물을 송달할 수 있는 것에 의해, 암세포 내에 약물을 축적시켜, 암세포를 사멸시키는 것을 기대할 수 있다 (비특허문헌 1 ∼ 5).
항체-약물 콘주게이트의 하나로서, 항체와 토포이소머라아제 I 저해제인 엑사테칸을 구성 요소로 하는 항체-약물 콘주게이트가 알려져 있다 (특허문헌 1 ∼ 8, 비특허문헌 6, 7). 이들 항체-약물 콘주게이트는, 우수한 항종양 효과와 안전성을 갖는 것으로부터, 현재, 임상 시험이 진행 중이다.
엑사테칸의 제조 방법으로서, 특허문헌 9 내지 11 에 기재된 방법이 알려져 있다.
Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13.
Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537.
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Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046.
엑사테칸은, 식 (2)
[화학식 1]
로 나타내는 화합물이고, 본 발명에 관한 항체-약물 콘주게이트의 구성 요소가 되는 화합물이다.
엑사테칸의 제조 방법으로서, 특허문헌 9 내지 11 에 기재된 방법이 알려져 있다. 이러한 제조 방법은, 이하와 같이 나타낼 수 있다. 즉, 식 (19) 로 나타내는 화합물과 무수 숙신산을 반응시켜 식 (20) 으로 나타내는 화합물로 변환하고, 환원하여 식 (21) 로 나타내는 화합물로 변환하고, 분자 내 고리화 반응에 의해 식 (22) 로 나타내는 화합물로 변환하고, 옥심화하여 식 (23) 으로 나타내는 화합물로 변환하고, 베크만 전이에 의해 식 (24) 로 나타내는 화합물로 변환하고, 개환 반응에 의해 식 (25) 로 나타내는 화합물로 변환하고, 아미노기를 보호하여 식 (26) 으로 나타내는 화합물로 변환하고, 가수 분해하여 식 (27) 로 나타내는 화합물로 변환하고, 분자 내 고리화 반응에 의해 식 (28) 로 나타내는 화합물로 변환하고, 환원에 의해 식 (29) 로 나타내는 화합물로 변환하고, 산화에 의해 식 (9) 로 나타내는 화합물로 변환하고, 이어서, 질소 원자를 도입하여 식 (10) 으로 나타내는 화합물로 변환하고, 선택적 탈보호에 의해 식 (11) 로 나타내는 화합물로 변환하고, 식 (1) 로 나타내는 화합물과의 프레들랜더 (Friedlander) 반응에 의해 식 (12) 로 나타내는 화합물로 변환하고, 마지막으로, 아세틸기를 탈보호함으로써, 식 (2) 로 나타내는 화합물, 즉 엑사테칸을 제조하는 방법이다. 그러나, 이 제조 방법은, 개환·폐환 반응, 산화·환원 반응을 반복 실시해야 하기 때문에, 공정 수가 길고, 번잡한 조작을 필요로 한다. 따라서, 공업적으로 우수한 제조 방법의 개발이 요망되고 있다.
[화학식 2]
본 발명의 하나의 과제는, 공정 수가 짧고, 공업적으로 우수한 엑사테칸의 신규 제조 방법을 알아내는 것이다. 또한 이것을 사용한 항체-약물 콘주게이트의 신규 제조 방법을 구축하는 것을 본 발명의 다른 하나의 과제로 한다.
본 발명자들은, 엑사테칸의 제조 방법을 예의 검토한 결과, 공정 수가 짧고, 공업적으로 우수한 엑사테칸의 신규 제조 방법을 알아냈다. 또한 그 제조 방법에 의해 제조된 엑사테칸을 사용한 항체-약물 콘주게이트의 신규 제조 방법을 구축하였다.
즉, 본 발명은,
[1]
식 (B)
[화학식 3]
로 나타내는 화합물 (여기서, R1 은, 보호기로 보호된 아미노기를 나타낸다) 을, 분자 내 고리화함으로써,
식 (C)
[화학식 4]
로 나타내는 화합물 (여기서, R1 은, 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 로 변환하는 공정을 포함하는, 식 (C) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[2]
R1 이 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 또는 벤조일기로 보호된 아미노기인, [1] 에 기재된 제조 방법.
[3]
R1 이 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기로 보호된 아미노기인, [1] 에 기재된 제조 방법.
[4]
R1 이 아세틸기로 보호된 아미노기인, [1] 에 기재된 제조 방법.
[5]
분자 내 고리화가, 식 (B) 로 나타내는 화합물을 무수 트리플루오로아세트산과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 실시되는, [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[6]
분자 내 고리화가, 트리플루오로아세트산을 포함하는 용매 중에서 실시되는, [5] 에 기재된 제조 방법.
[7]
분자 내 고리화가, 식 (B) 로 나타내는 화합물을 염화티오닐과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 실시되는, [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[8]
분자 내 고리화가, 염화알루미늄의 존재하에서 실시되는, [7] 에 기재된 제조 방법.
[9]
식 (J)
[화학식 5]
로 나타내는 화합물 (여기서, Y 는 탈리기를 나타내고, R1 은, 보호기로 보호된 아미노기를 나타낸다) 을, 분자 내 고리화함으로써,
식 (C)
[화학식 6]
로 나타내는 화합물 (여기서, R1 은, 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 로 변환하는 공정을 포함하는, 식 (C) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[10]
R1 이 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 또는 벤조일기로 보호된 아미노기인, [9] 에 기재된 제조 방법.
[11]
R1 이 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기로 보호된 아미노기인, [9] 에 기재된 제조 방법.
[12]
R1 이 아세틸기로 보호된 아미노기인, [9] 에 기재된 제조 방법.
[13]
Y 가 클로로기인, [9] 내지 [12] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[14]
Y 가 트리플루오로아세톡시기인, [9] 내지 [12] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[15]
분자 내 고리화가, 염화알루미늄의 존재하에서 실시되는, [13] 에 기재된 제조 방법.
[16]
분자 내 고리화가, 트리플루오로아세트산을 포함하는 용매 중에서 실시되는, [14] 에 기재된 제조 방법.
[17]
식 (D)
[화학식 7]
로 나타내는 화합물 (여기서, X 는 탈리기를 나타내고, R1 은 보호기로 보호된 아미노기를 나타낸다) 과, 3-부텐산을, 커플링하여,
식 (E)
[화학식 8]
로 나타내는 화합물 (여기서, R1 은 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 로 변환하는 공정, 이어서, 식 (E) 로 나타내는 화합물을 환원하여,
식 (B)
[화학식 9]
로 나타내는 화합물 (여기서, R1 은 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 로 변환하는 공정, 이어서, 식 (B) 로 나타내는 화합물을 분자 내 고리화하여,
식 (C)
[화학식 10]
로 나타내는 화합물 (여기서, R1 은 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 로 변환하는 공정,
을 포함하는, 식 (C) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[18]
X 가 브로모기, 요오드기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 또는 아릴술포닐옥시기인, [17] 에 기재된 제조 방법.
[19]
X 가 브로모기인, [17] 에 기재된 제조 방법.
[20]
X 가 요오드기인, [17] 에 기재된 제조 방법.
[21]
R1 이 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 또는 벤조일기로 보호된 아미노기인, [17] 내지 [20] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[22]
R1 이 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기로 보호된 아미노기인, [7] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[23]
R1 이 아세틸기로 보호된 아미노기인, [17] 내지 [20] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[24]
식 (D) 로 나타내는 화합물과 3-부텐산을 커플링하여, 식 (E) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이, 아세트산팔라듐 (II) 와 트리(o-톨릴)포스핀으로부터 조제되는 팔라듐 착물의 존재하에서 실시되는, [17] 내지 [23] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[25]
식 (E) 로 나타내는 화합물을 염기성 수용액에 용해시키고, 제 1 유기 용매에 의해 분액 세정하는 공정, 이어서, 염기성 수용액에 산을 첨가하고, 제 2 유기 용매에 의해 식 (E) 로 나타내는 화합물을 분액 추출하는 공정, 을 포함하는, [17] 내지 [24] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[26]
제 1 유기 용매가, 2-메틸테트라하이드로푸란인, [25] 에 기재된 제조 방법.
[27]
제 2 유기 용매가, 2-메틸테트라하이드로푸란인, [25] 또는 [26] 에 기재된 제조 방법.
[28]
염기성 수용액이, 수산화나트륨 수용액인, [25] 내지 [27] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[29]
식 (E) 로 나타내는 화합물을 환원하여, 식 (B) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이, 식 (E) 로 나타내는 화합물을 용매 중, 팔라듐탄소 촉매의 존재하에서 수소와 반응시키는 방법에 의해 실시되는, [17] 내지 [28] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[30]
식 (B) 로 나타내는 화합물을 분자 내 고리화하여, 식 (C) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이, 식 (B) 로 나타내는 화합물을 무수 트리플루오로아세트산과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 실시되는, [17] 내지 [29] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[31]
분자 내 고리화가, 트리플루오로아세트산을 포함하는 용매 중에서 실시되는, [30] 에 기재된 제조 방법.
[32]
식 (B) 로 나타내는 화합물을 분자 내 고리화하여, 식 (C) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이, 식 (B) 로 나타내는 화합물을 염화티오닐과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 실시되는, [17] 내지 [29] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[33]
분자 내 고리화가, 염화알루미늄의 존재하에서 실시되는, [32] 에 기재된 제조 방법.
[34]
[1] 내지 [33] 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된
식 (C)
[화학식 11]
로 나타내는 화합물을 출발 원료로서 사용하는 것을 특징으로 하고,
식 (C) 로 나타내는 화합물을,
식 (F)
[화학식 12]
로 나타내는 화합물 (여기서, R1 은 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 기재된 R1 과 동일한 의의를 나타내고, R2 는 보호기로 보호된 아미노기를 나타낸다) 로 변환하는 공정, 이어서, 식 (F) 로 나타내는 화합물을,
식 (G)
[화학식 13]
로 나타내는 화합물 (여기서, R2 는 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 로 변환하는 공정, 이어서, 식 (G) 로 나타내는 화합물과,
식 (1)
[화학식 14]
로 나타내는 화합물을 축합하여,
식 (H)
[화학식 15]
로 나타내는 화합물 (여기서, R2 는 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 로 변환하는 공정, 이어서, 식 (H) 로 나타내는 화합물을,
식 (2)
[화학식 16]
로 나타내는 화합물로 변환하는 공정을 포함하는, 식 (2) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[35]
R2 가 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 또는 벤조일기로 보호된 아미노기인, [34] 에 기재된 제조 방법.
[36]
R2 가 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기로 보호된 아미노기인, [34] 에 기재된 제조 방법.
[37]
R2 가 아세틸기로 보호된 아미노기인, [34] 에 기재된 제조 방법.
[38]
식 (C) 로 나타내는 화합물을, 식 (F) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이, (i) 염기의 존재하에서 아질산에스테르와 반응시켜 니트로소기를 도입하는 스텝, 이어서, (ii) 니트로소기 유래의 질소 원자에 보호기를 도입하는 스텝, 및 (iii) 백금 탄소 촉매의 존재하, 수소로 환원하는 스텝, 을 포함하는, [34] 내지 [37] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[39]
식 (F) 로 나타내는 화합물을, 식 (G) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이, 염산/에탄올을 포함하는 용매 중에서 실시되는, [34] 내지 [38] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[40]
식 (G) 로 나타내는 화합물과, 식 (1) 로 나타내는 화합물을 축합하여, 식 (H) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이, o-크레졸을 포함하는 용매 중에서 실시되는, [34] 내지 [39] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[41]
식 (H) 로 나타내는 화합물을, 식 (2) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이, 메탄술폰산을 포함하는 용매 중에서 실시되는, [34] 내지 [40] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[42]
식 (2) 로 나타내는 화합물이, 메탄술폰산염인, [34] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[43]
식 (2) 로 나타내는 화합물이, 메탄술폰산염·m 수화물 (여기서, m 은 0 ∼ 3 의 범위 내이다) 인, [34] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[44]
식 (2) 로 나타내는 화합물이, 메탄술폰산염·무수물인, [34] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[45]
식 (2) 로 나타내는 화합물이, 메탄술폰산염·1 수화물인, [34] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[46]
식 (2) 로 나타내는 화합물이, 메탄술폰산염·2 수화물인, [34] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[47]
식 (2) 로 나타내는 화합물이, 메탄술폰산염·3 수화물인, [34] 내지 [41] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[48]
식 (3)
[화학식 17]
으로 나타내는 화합물을,
식 (4)
[화학식 18]
로 나타내는 화합물로 변환하는 공정, 이어서, 식 (4) 로 나타내는 화합물을,
식 (5)
[화학식 19]
로 나타내는 화합물로 변환하는 공정, 이어서, 식 (5) 로 나타내는 화합물을,
식 (6)
[화학식 20]
으로 나타내는 화합물로 변환하는 공정, 이어서, 식 (6) 으로 나타내는 화합물과, 3-부텐산을 커플링하여,
식 (7)
[화학식 21]
로 나타내는 화합물로 변환하는 공정, 이어서, 식 (7) 로 나타내는 화합물을,
식 (8)
[화학식 22]
로 나타내는 화합물로 변환하는 공정, 이어서, 식 (8) 로 나타내는 화합물을 분자 내 고리화하여,
식 (9)
[화학식 23]
로 나타내는 화합물로 변환하는 공정, 이어서, 식 (9) 로 나타내는 화합물을,
식 (10)
[화학식 24]
으로 나타내는 화합물로 변환하는 공정, 이어서, 식 (10) 으로 나타내는 화합물을,
식 (11)
[화학식 25]
로 나타내는 화합물로 변환하는 공정, 이어서, 식 (11) 로 나타내는 화합물과,
식 (1)
[화학식 26]
로 나타내는 화합물을 축합하여,
식 (12)
[화학식 27]
로 나타내는 화합물로 변환하는 공정, 이어서, 식 (12) 로 나타내는 화합물을,
식 (2)
[화학식 28]
로 나타내는 화합물로 변환하는 공정을 포함하는, 식 (2) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[49]
식 (6) 으로 나타내는 화합물과 3-부텐산을 커플링하여, 식 (7) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이, 아세트산팔라듐 (II) 와 트리(o-톨릴)포스핀으로부터 조제되는 팔라듐 착물의 존재하에서 실시되는, [48] 에 기재된 제조 방법.
[50]
식 (7) 로 나타내는 화합물을 염기성 수용액에 용해시키고, 제 1 유기 용매에 의해 분액 세정하는 공정, 이어서, 염기성 수용액에 산을 첨가하고, 제 2 유기 용매에 의해 식 (7) 로 나타내는 화합물을 분액 추출하는 공정, 을 포함하는, [48] 또는 [49] 에 기재된 제조 방법.
[51]
제 1 유기 용매가, 2-메틸테트라하이드로푸란인, [50] 에 기재된 제조 방법.
[52]
제 2 유기 용매가, 2-메틸테트라하이드로푸란인, [50] 또는 [51] 에 기재된 제조 방법.
[53]
염기성 수용액이, 수산화나트륨 수용액인, [50] 내지 [52] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[54]
식 (8) 로 나타내는 화합물을 분자 내 고리화하여, 식 (9) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이, 식 (8) 로 나타내는 화합물을 무수 트리플루오로아세트산과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 실시되는, [50] 내지 [53] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[55]
분자 내 고리화가, 트리플루오로아세트산을 포함하는 용매 중에서 실시되는, [54] 에 기재된 제조 방법.
[56]
식 (9) 로 나타내는 화합물을, 식 (10) 으로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이, (i) 염기의 존재하에서 아질산에스테르와 반응시켜 니트로소기를 도입하는 스텝, 이어서, (ii) 니트로소기 유래의 질소 원자에 보호기를 도입하는 스텝, 및 (iii) 백금 탄소 촉매의 존재하, 수소로 환원하는 스텝, 을 포함하는, [48] 내지 [55] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[57]
식 (10) 으로 나타내는 화합물을, 식 (11) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이, 염산/에탄올을 포함하는 용매 중에서 실시되는, [48] 내지 [56] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[58]
식 (11) 로 나타내는 화합물과, 식 (1) 로 나타내는 화합물을 축합하여, 식 (12) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이, o-크레졸을 포함하는 용매 중에서 실시되는, [48] 내지 [57] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[59]
식 (12) 로 나타내는 화합물을, 식 (2) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이, 메탄술폰산을 포함하는 용매 중에서 실시되는, [48] 내지 [58] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[60]
식 (2) 로 나타내는 화합물이, 메탄술폰산염인, [48] 내지 [59] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[61]
식 (2) 로 나타내는 화합물이, 메탄술폰산염·m 수화물 (여기서, m 은 0 ∼ 3 의 범위 내이다) 인, [48] 내지 [59] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[62]
식 (2) 로 나타내는 화합물이, 메탄술폰산염·무수물인, [48] 내지 [59] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[63]
식 (2) 로 나타내는 화합물이, 메탄술폰산염·1 수화물인, [48] 내지 [59] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[64]
식 (2) 로 나타내는 화합물이, 메탄술폰산염·2 수화물인, [48] 내지 [59] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[65]
식 (2) 로 나타내는 화합물이, 메탄술폰산염·3 수화물인, [48] 내지 [59] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[66]
식 (D)
[화학식 29]
로 나타내는 화합물 (여기서, X 는 탈리기를 나타내고, R1 은 보호기로 보호된 아미노기를 나타낸다) 과, 3-부텐산을, 커플링하여,
식 (E)
[화학식 30]
로 나타내는 화합물 (여기서, R1 은 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 로 변환하는 공정을 포함하는, 식 (E) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[67]
X 가 브로모기, 요오드기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 또는 아릴술포닐옥시기인, [66] 에 기재된 제조 방법.
[68]
X 가 브로모기인, [66] 에 기재된 제조 방법.
[69]
X 가 요오드기인, [66] 에 기재된 제조 방법.
[70]
R1 이 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 또는 벤조일기로 보호된 아미노기인, [66] 내지 [69] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[71]
R1 이 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기로 보호된 아미노기인, [66] 내지 [69] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[72]
R1 이 아세틸기로 보호된 아미노기인, [66] 내지 [69] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[73]
아세트산팔라듐 (II) 와 트리(o-톨릴)포스핀으로부터 조제되는 팔라듐 착물의 존재하에서 실시되는, [66] 내지 [72] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[74]
식 (E) 로 나타내는 화합물을 염기성 수용액에 용해시키고, 제 1 유기 용매에 의해 분액 세정하는 공정, 이어서, 염기성 수용액에 산을 첨가하고, 제 2 유기 용매에 의해 식 (E) 로 나타내는 화합물을 분액 추출하는 공정, 을 포함하는, [66] 내지 [73] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[75]
제 1 유기 용매가, 2-메틸테트라하이드로푸란인, [74] 에 기재된 제조 방법.
[76]
제 2 유기 용매가, 2-메틸테트라하이드로푸란인, [74] 또는 [75] 에 기재된 제조 방법.
[77]
염기성 수용액이, 수산화나트륨 수용액인, [74] 내지 [76] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[78]
식 (E)
[화학식 31]
로 나타내는 화합물 (여기서, R1 은 보호기로 보호된 아미노기를 나타낸다) 을 환원하여,
식 (B)
[화학식 32]
로 나타내는 화합물 (여기서, R1 은 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 로 변환하는 공정을 포함하는, 식 (B) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[79]
R1 이 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 또는 벤조일기로 보호된 아미노기인, [78] 에 기재된 제조 방법.
[80]
R1 이 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기로 보호된 아미노기인, [78] 에 기재된 제조 방법.
[81]
R1 이 아세틸기로 보호된 아미노기인, [78] 에 기재된 제조 방법.
[82]
식 (E) 로 나타내는 화합물을 용매 중, 팔라듐탄소 촉매의 존재하에서 수소와 반응시키는 방법에 의해 실시되는, [78] 내지 [81] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[83]
식 (C)
[화학식 33]
로 나타내는 화합물 (여기서, R1 은 보호기로 보호된 아미노기를 나타낸다) 을,
(i) 염기의 존재하에서 아질산에스테르와 반응시켜 니트로소기를 도입하는 스텝, 이어서, (ii) 니트로소기 유래의 질소 원자에 보호기를 도입하는 스텝, 및 (iii) 백금 탄소 촉매의 존재하, 수소로 환원하는 스텝을 포함함으로써,
식 (F)
[화학식 34]
로 나타내는 화합물 (여기서, R1 은 상기와 동일한 의의를 나타내고, R2 는 보호기로 보호된 아미노기를 나타낸다) 로 변환하는 공정을 포함하는, 식 (F) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[84]
R1 이 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 또는 벤조일기로 보호된 아미노기인, [83] 에 기재된 제조 방법.
[85]
R1 이 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기로 보호된 아미노기인, [83] 에 기재된 제조 방법.
[86]
R1 이 아세틸기로 보호된 아미노기인, [83] 에 기재된 제조 방법.
[87]
R2 가 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 또는 벤조일기로 보호된 아미노기인, [83] 내지 [86] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[88]
R2 가 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기로 보호된 아미노기인, [83] 내지 [86] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[89]
R2 가 아세틸기로 보호된 아미노기인, [83] 내지 [86] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[90]
식 (F)
[화학식 35]
로 나타내는 화합물 (여기서, R1 및 R2 는 보호기로 보호된 아미노기를 나타낸다) 을, 염산/에탄올을 포함하는 용매 중에서,
식 (G)
[화학식 36]
로 나타내는 화합물 (여기서, R2 는 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 로 변환하는 공정을 포함하는, 식 (G) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[91]
R1 이 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 또는 벤조일기로 보호된 아미노기인, [90] 에 기재된 제조 방법.
[92]
R1 이 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기로 보호된 아미노기인, [90] 에 기재된 제조 방법.
[93]
R1 이 아세틸기로 보호된 아미노기인, [90] 에 기재된 제조 방법.
[94]
R2 가 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 또는 벤조일기로 보호된 아미노기인, [90] 내지 [93] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[95]
R2 가 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기로 보호된 아미노기인, [90] 내지 [93] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[96]
R2 가 아세틸기로 보호된 아미노기인, [90] 내지 [93] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[97]
식 (G)
[화학식 37]
로 나타내는 화합물 (여기서, R2 는 보호기로 보호된 아미노기를 나타낸다) 과,
식 (1)
[화학식 38]
로 나타내는 화합물을, o-크레졸을 포함하는 용매 중에서 축합하여,
식 (H)
[화학식 39]
로 나타내는 화합물 (여기서, R2 는 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 로 변환하는 공정을 포함하는, 식 (H) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[98]
R2 가 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 또는 벤조일기로 보호된 아미노기인, [97] 에 기재된 제조 방법.
[99]
R2 가 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기로 보호된 아미노기인, [97] 에 기재된 제조 방법.
[100]
R2 가 아세틸기로 보호된 아미노기인, [97] 에 기재된 제조 방법.
[101]
크로마토그래피를 사용하지 않는 것을 특징으로 하는, [1] 내지 [100] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
[102]
식 (6)
[화학식 40]
으로 나타내는 화합물.
[103]
식 (34)
[화학식 41]
로 나타내는 화합물.
[104]
식 (7)
[화학식 42]
로 나타내는 화합물.
[105]
식 (8)
[화학식 43]
로 나타내는 화합물.
[106]
[34] 내지 [65] 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된
식 (2)
[화학식 44]
로 나타내는 화합물을 출발 원료로서 사용하는 것을 특징으로 하고,
식 (2) 로 나타내는 화합물과,
식 (13)
[화학식 45]
으로 나타내는 화합물을 축합함으로써,
식 (14)
[화학식 46]
로 나타내는 화합물로 변환하는 공정, 을 포함하는, 식 (14) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[107]
[106] 에 기재된 방법에 의해 제조된
식 (14)
[화학식 47]
로 나타내는 화합물을 원료로서 사용하는 것을 특징으로 하고,
(i) 항체를, 환원하는 공정, 이어서,
(ii) 상기 방법으로 제조된 식 (14) 로 나타내는 화합물을, 환원된 항체와 반응시키는 공정,
을 포함하는,
식 (15)
[화학식 48]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
로 나타내는 약물 링커와, 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트의 제조 방법.
[108]
항체가, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 또는 항 GPR20 항체인, [107] 에 기재된 제조 방법.
[109]
항체가, 항 HER2 항체인, [108] 에 기재된 제조 방법.
[110]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [109] 에 기재된 제조 방법.
[111]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체 당의 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [109] 또는 [110] 에 기재된 제조 방법.
[112]
항체가, 항 HER3 항체인, [108] 에 기재된 제조 방법.
[113]
항 HER3 항체가, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체인, [112] 에 기재된 제조 방법.
[114]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체 당의 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [112] 또는 [113] 에 기재된 제조 방법.
[115]
항체가, 항 TROP2 항체인, [108] 에 기재된 제조 방법.
[116]
항 TROP2 항체가, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체인, [115] 에 기재된 제조 방법.
[117]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체 당의 약물 링커의 평균 결합수가 3 내지 5 개의 범위인, [115] 또는 [116] 에 기재된 제조 방법.
[118]
항체가, 항 B7-H3 항체인, [108] 에 기재된 제조 방법.
[119]
항 B7-H3 항체가, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체인, [118] 에 기재된 제조 방법.
[120]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체 당의 약물 링커의 평균 결합수가 3 내지 5 개의 범위인, [118] 또는 [119] 에 기재된 제조 방법.
[121]
항체가, 항 GPR20 항체인, [108] 에 기재된 제조 방법.
[122]
항 GPR20 항체가, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체인, [121] 에 기재된 제조 방법.
[123]
항체-약물 콘주게이트에 있어서의 1 항체 당의 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [121] 또는 [122] 에 기재된 제조 방법.
에 관한 것이다.
본 발명에 의해, 공정 수가 짧고, 공업적으로 우수한 엑사테칸의 신규 제조 방법을 제공할 수 있다. 또한 이것을 사용한 항체-약물 콘주게이트의 신규 제조 방법을 제공할 수 있다.
도 1 은, 항 HER2 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 1) 을 나타낸다.
도 2 는, 항 HER2 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 2) 을 나타낸다.
도 3 은, 항 HER3 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 3) 을 나타낸다.
도 4 는, 항 HER3 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 4) 을 나타낸다.
도 5 는, 항 TROP2 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 5) 을 나타낸다.
도 6 은, 항 TROP2 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 6) 을 나타낸다.
도 7 은, 항 B7-H3 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 7) 을 나타낸다.
도 8 은, 항 B7-H3 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 8) 을 나타낸다.
도 9 는, 항 GPR20 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 9) 을 나타낸다.
도 10 은, 항 GPR20 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 10) 을 나타낸다.
도 2 는, 항 HER2 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 2) 을 나타낸다.
도 3 은, 항 HER3 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 3) 을 나타낸다.
도 4 는, 항 HER3 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 4) 을 나타낸다.
도 5 는, 항 TROP2 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 5) 을 나타낸다.
도 6 은, 항 TROP2 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 6) 을 나타낸다.
도 7 은, 항 B7-H3 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 7) 을 나타낸다.
도 8 은, 항 B7-H3 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 8) 을 나타낸다.
도 9 는, 항 GPR20 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 9) 을 나타낸다.
도 10 은, 항 GPR20 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 10) 을 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 바람직한 형태에 대하여 설명한다. 또한, 이하에 설명하는 실시형태는, 본 발명의 대표적인 실시형태의 일례를 나타낸 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 좁게 해석되는 경우는 없다.
[항체-약물 콘주게이트]
본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트는, 바람직하게는,
식 (15)
[화학식 49]
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
로 나타내는 약물 링커와, 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트이다.
본 발명에 있어서는, 항체-약물 콘주게이트 중, 링커 및 약물로 이루어지는 부분 구조를 「약물 링커」 라고 칭한다. 이 약물 링커는 항체의 사슬 사이의 디술파이드 결합 부위 (2 개 지점의 중사슬-중사슬 사이, 및 2 개 지점의 중사슬-경사슬 사이) 에 있어서 발생한 티올기 (다시 말하면, 시스테인 잔기의 황 원자) 에 결합하고 있다.
본 발명의 약물 링커는, 토포이소머라아제 I 저해제인 엑사테칸을 구성 요소로 하고 있다. 엑사테칸은, 식 (2)
[화학식 50]
로 나타내는 화합물이고, 항종양 효과를 갖는 캠프토테신 유도체이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항체-약물 콘주게이트는,
식 (16)
[화학식 51]
으로 나타낼 수도 있다.
여기서, 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합하고 있다. 또한, n 은 이른바 평균 약물 결합수 (DAR ; Drug-to-Antibody Ratio) 와 동일한 의의이고, 1 항체 당의 약물 링커의 평균 결합수를 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘주게이트는, 암세포 내로 이행한 후에,
식 (18)
[화학식 52]
로 나타내는 화합물을 유리함으로써, 항종양 효과를 발휘한다.
식 (18) 로 나타내는 화합물은, 본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트의 항종양 활성의 본체인 것으로 생각되고, 토포이소머라아제 I 저해 작용을 갖는 것이 확인되어 있다 (Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15 ; 22(20) : 5097-5108, Epub 2016 Mar 29).
식 (18) 로 나타내는 화합물은, 본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트의 링커 부분이 절단됨으로써 발생하는 것으로 생각되는,
식 (17)
[화학식 53]
로 나타내는 화합물의 아미날 구조가 분해됨으로써 발생하는 것으로 생각된다.
본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트는, 바이스탠더 효과를 갖는 것도 알려져 있다 (Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046).
이 바이스탠더 효과는, 본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트가, 표적 발현 암세포에 내재화한 후, 유리된 식 (18) 로 나타내는 화합물이, 표적을 발현하고 있지 않은 근방의 암세포에 대해서도 항종양 효과를 미치는 것에 의해 발휘된다.
[엑사테칸의 제조]
본 발명의 엑사테칸의 제조는, 하기의 방법에 따라 실시할 수 있다.
[화학식 54]
[식 중, X 는 탈리기를 나타내고, 바람직하게는, 브로모기, 요오드기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 또는 아릴술포닐옥시기를 나타내고, 보다 바람직하게는, 브로모기 또는 요오드기를 나타내고, 더욱 보다 바람직하게는, 브로모기를 나타낸다 ; R1 은, 보호기로 보호된 아미노기를 나타내고, 바람직하게는, 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 또는 벤조일기로 보호된 아미노기를 나타내고, 보다 바람직하게는, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기로 보호된 아미노기를 나타내고, 더욱 보다 바람직하게는, 아세틸기로 보호된 아미노기를 나타낸다 ; R2 는, 보호된 아미노기를 나타내고, 바람직하게는, 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 또는 벤조일기로 보호된 아미노기를 나타내고, 보다 바람직하게는, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기로 보호된 아미노기를 나타내고, 더욱 보다 바람직하게는, 아세틸기로 보호된 아미노기를 나타낸다.]
공정 1 :
본 공정은, 식 (D) 로 나타내는 화합물을, 3-부텐산과 커플링함으로써, 식 (E) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 식 (D) 로 나타내는 화합물은, 공지된 방법을 참고로 제조할 수 있다. 본 공정에 사용되는 3-부텐산의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (D) 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 1.5 당량이다.
커플링 반응은, 천이 금속 촉매의 존재하에서 실시할 수 있고, 바람직하게는, 팔라듐 촉매의 존재하에서 실시할 수 있다. 본 공정에 사용되는 팔라듐 촉매는, 반응이 진행되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아세트산팔라듐 (II), 트리플루오로아세트산팔라듐 (II), 염화팔라듐 (II), 브롬화팔라듐 (II), 요오드화팔라듐 (II), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 등의 2 가의 팔라듐염 및 그 착물이나, 팔라듐블랙, 팔라듐카본, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0) 등의 0 가 팔라듐 금속 및 그 착물 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는, 아세트산팔라듐 (II) 를 사용할 수 있다. 본 공정에 사용되는 팔라듐 촉매의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (D) 로 나타내는 화합물에 대하여, 0.003 ∼ 0.03 당량이다.
또한, 본 공정은, 바람직하게는, 상기 팔라듐 촉매 외에, 반응계 내에서 팔라듐 착물로 하기 위한 배위자를 사용할 수 있다. 본 공정에 사용할 수 있는 배위자로는, 예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(3-메톡시페닐)포스핀, 트리(4-클로로페닐)포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀, 트리(2-티에닐)포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 및 Buchwald 리간드 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos) 등) 을 사용할 수 있고, 바람직하게는, 트리(o-톨릴)포스핀을 사용할 수 있다. 본 공정에 사용되는 배위자의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (D) 로 나타내는 화합물에 대하여, 0.006 ∼ 0.06 당량이다.
본 공정은, 바람직하게는 염기의 존재하에서 실시할 수 있다. 본 공정에 사용되는 염기로는, 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2-메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 및 1,5-디아자비시클로[4.3.0]운데크-7-엔 등의 유기 염기나, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 및 칼륨 tert-부톡시드 등의 무기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 및 아세트산칼륨을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 본 공정에 사용되는 염기의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (D) 로 나타내는 화합물에 대하여, 2 ∼ 3 당량이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 헥산, 펜탄, 헵탄, 시클로헥산, 에틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아세톤, 2-부타논, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 및 물, 그리고 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는, 테트라하이드로푸란을 들 수 있다.
본 공정의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 45 ∼ 85 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, 테트라하이드로푸란의 가열 환류하가 되는 온도이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 2.5 ∼ 10 시간이다.
식 (E) 로 나타내는 화합물은, 식 (E) 로 나타내는 화합물을 염기성 수용액에 용해시키고, 제 1 유기 용매에 의해 분액 세정하는 공정, 이어서, 염기성 수용액에 산을 첨가하고, 제 2 유기 용매에 의해 식 (E) 로 나타내는 화합물을 분액 추출하는 공정, 을 실시함으로써, 바람직하게 정제할 수 있다. 제 1 유기 용매는, 바람직하게는, 2-메틸테트라하이드로푸란이다. 제 2 유기 용매는, 바람직하게는, 2-메틸테트라하이드로푸란이다. 염기성 수용액은, 바람직하게는 수산화나트륨 수용액이다.
또한, 식 (E) 로 나타내는 화합물에는 기하 이성체로서, E 체와 Z 체가 존재하는데, 모두 식 (E) 로 나타내는 화합물에 포함되어 있고, 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 식 (E) 로 나타내는 화합물은, E 체와 Z 체의 혼합물이어도 되고, 혼합물인 채로 다음 공정에 사용할 수 있다.
또한, 본 공정은, 3-부텐산 대신에 3-부텐산에스테르를 사용할 수도 있다. 이러한 경우, 식 (D) 로 나타내는 화합물과 3-부텐산에스테르의 커플링에 의해 얻어진 생성물을 가수 분해함으로써, 식 (E) 로 나타내는 화합물로 변환할 수 있다.
공정 2 :
본 공정은, 식 (E) 로 나타내는 화합물을, 환원함으로써, 식 (B) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다.
본 공정의 환원은, 반응이 진행되는 한 방법은 제한되지 않지만, 바람직하게는, 수소 분위기하 (바람직하게는, 0.05 ∼ 0.6 ㎫ 의 수소 기류하) 에서, 팔라듐 촉매, 백금 촉매, 니켈 촉매, 루테늄 촉매, 또는 로듐 촉매를 사용하여 실시할 수 있고, 보다 바람직하게는, 팔라듐 촉매를 사용하여 실시할 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 팔라듐탄소를 사용하여 실시할 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 5 % 팔라듐탄소를 사용하여 실시할 수 있다. 본 공정에 사용되는 5 % 팔라듐탄소의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 공정 1 에서 사용하는 식 (D) 로 나타내는 화합물에 대하여, 5 ∼ 80 중량% 이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 헥산, 펜탄, 헵탄, 시클로헥산, 에틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아세톤, 2-부타논, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 및 물, 그리고 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 2-메틸테트라하이드로푸란을 들 수 있다.
본 공정의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 20 ∼ 60 ℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 0.5 ∼ 2 시간이다.
공정 3 :
본 공정은, 식 (B) 로 나타내는 화합물을, 분자 내 고리화함으로써, 식 (C) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 분자 내 고리화는, 바람직하게는 분자 내 Friedel-Crafts 아실화 반응에 의해, 실시할 수 있다. 본 공정에 있어서의 분자 내 Friedel-Crafts 아실화 반응으로는, 반응이 진행되는 한 방법은 제한되지 않지만, 바람직하게는, 무수 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법, 또는, 염화티오닐, 염화술푸릴, 염화옥살릴, 옥시염화인, 삼염화인 혹은 오염화인을 사용하는 방법을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 무수 트리플루오로아세트산, 또는 염화티오닐을 사용하는 방법을 들 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 무수 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법을 들 수 있다. 본 공정에서 사용되는 무수 트리플루오로아세트산의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 3 당량이다. 본 공정에서 사용되는 염화티오닐의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 3 당량이다.
무수 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법의 경우, 본 공정은, 바람직하게는, 산의 존재하에서 실시되고, 보다 바람직하게는, 트리플루오로아세트산의 존재하에서 실시된다. 염화티오닐, 염화술푸릴, 염화옥살릴, 옥시염화인, 삼염화인 혹은 오염화인을 사용하는 방법의 경우에는, 본 공정은, 바람직하게는, 염화알루미늄의 존재하에서 실시된다. 본 공정에서 사용되는 염화알루미늄의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 5 당량이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 헥산, 펜탄, 헵탄, 시클로헥산, 에틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 클로로벤젠, 그리고 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 염화메틸렌을 들 수 있다. 또한, 트리플루오로아세트산을 사용하는 경우에는, 바람직하게는, 트리플루오로아세트산을 용매로서 포함할 수 있다.
본 공정의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 무수 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법의 경우, 바람직하게는, -10 ℃ ∼ 20 ℃ 이고, 염화티오닐을 사용하는 방법의 경우, 바람직하게는, 10 ℃ ∼ 40 ℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 방법은 제한되지 않지만, 무수 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법의 경우, 바람직하게는, 2 시간 ∼ 8 시간이고, 염화티오닐을 사용하는 방법의 경우, 바람직하게는, 1 시간 ∼ 4 시간이다.
또한, 본 공정은, 이하의 2 단계의 공정으로 나누어 실시할 수도 있다.
[화학식 55]
[식 중, Y 는 탈리기를 나타내고, 바람직하게는, 클로로기, 브로모기, 요오드기, 플루오로기, 또는 트리플루오로아세톡시기를 나타내고, 보다 바람직하게는, 클로로기, 또는 트리플루오로아세톡시기를 나타낸다 ; R1 은, 보호기로 보호된 아미노기를 나타내고, 바람직하게는, 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 또는 벤조일기로 보호된 아미노기를 나타내고, 보다 바람직하게는, 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기로 보호된 아미노기를 나타내고, 더욱 보다 바람직하게는, 아세틸기로 보호된 아미노기를 나타낸다.]
공정 3A 는, 식 (B) 로 나타내는 화합물을, 식 (J) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다.
Y 가 클로로기인 경우, 바람직하게는, 염화티오닐, 염화술푸릴, 염화옥살릴, 옥시염화인, 삼염화인 혹은 오염화인을 사용하는 방법에 의해 본 공정을 실시할 수 있고, 보다 바람직하게는, 염화티오닐을 사용하는 방법에 의해 본 공정을 실시할 수 있다. 본 공정에서 사용되는 염화티오닐의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 3 당량이다. Y 가 트리플루오로아세톡시기인 경우, 바람직하게는, 무수 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법에 의해 본 공정을 실시할 수 있다. 본 공정에서 사용되는 무수 트리플루오로아세트산의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 3 당량이다. 본 공정에 사용되는 용매로는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 헥산, 펜탄, 헵탄, 시클로헥산, 에틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 및 트리플루오로아세트산, 그리고 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 염화티오닐을 사용하는 방법의 경우, 바람직하게는, 염화메틸렌을 들 수 있고, 무수 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법의 경우, 바람직하게는, 트리플루오로아세트산을 들 수 있다.
공정 3B 는, 식 (J) 로 나타내는 화합물을, 식 (C) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 염화티오닐을 사용하는 방법의 경우, 바람직하게는, 염화알루미늄의 존재하에서 본 공정을 실시할 수 있다. 본 공정에서 사용되는 염화알루미늄의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (B) 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 5 당량이다. 무수 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법의 경우, 바람직하게는, 산의 존재하에서 본 공정을 실시할 수 있고, 보다 바람직하게는, 트리플루오로아세트산의 존재하에서 본 공정을 실시할 수 있다.
공정 3A 및 공정 3B 의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 염화티오닐을 사용하는 방법의 경우, 바람직하게는, 10 ℃ ∼ 40 ℃ 이고, 무수 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법의 경우, 바람직하게는, -10 ℃ ∼ 20 ℃ 이다. 공정 3A 와 공정 3B 를 합계한 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 염화티오닐을 사용하는 방법의 경우, 바람직하게는, 1 시간 ∼ 4 시간이고, 무수 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법의 경우, 바람직하게는, 2 시간 ∼ 8 시간이다.
공정 4 :
본 공정은, 식 (C) 로 나타내는 화합물을 식 (F) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정은, 바람직하게는 (i) 카르보닐기의 α 위치를 니트로소화 (또는 옥심화) 하는 스텝, (ii) 니트로소기 (또는 옥심기) 유래의 질소 원자에 보호기를 도입하는 스텝, (iii) 환원하는 스텝, 에 의해 실시할 수 있다. (ii) 와 (iii) 은 순서를 바꾸어도 되고, 동시에 실시해도 된다.
(i) 의 스텝에서 사용되는 니트로소화제 (또는 옥심화제) 는, 식 (C) 로 나타내는 화합물의 카르보닐기의 α 위치를 니트로소화 (또는 옥심화) 할 수 있는 것이면 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는, 아질산에스테르를 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는, 아질산아밀, 아질산 n-부틸, 또는 아질산 tert-부틸을 사용할 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 아질산아밀을 사용할 수 있다. (i) 의 스텝에서 사용되는 아질산아밀의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (C) 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 1.6 당량이다.
(i) 의 스텝은 바람직하게는 염기를 사용한다. (i) 의 스텝에서 사용되는 염기로는, 식 (C) 로 나타내는 화합물의 카르보닐기의 α 위치의 니트로소화 (또는 옥심화) 에 적용할 수 있는 것이면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는, 칼륨 tert-부톡시드를 사용할 수 있다. (i) 의 스텝에서 사용되는 칼륨 tert-부톡시드의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (C) 로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 1.5 당량이다.
(i) 의 스텝에 사용되는 용매로는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 헥산, 펜탄, 헵탄, 시클로헥산, 에틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 및 디메틸술폭시드, 그리고 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 테트라하이드로푸란을 들 수 있다.
(i) 의 스텝의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, -10 ∼ 20 ℃ 이다. 본 스텝의 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 1.5 ∼ 30 시간이다.
(ii) 의 스텝은, R2 에 있어서의 아미노기의 보호기의 종류에 따라 적절히 반응 조건을 설정할 수 있다. R2 가 아세틸기로 보호된 아미노기인 경우에는, (ii) 의 스텝은, 바람직하게는, 아세트산 중, 무수 아세트산을 사용할 수 있다.
(iii) 의 스텝은, 수소 분위기하 (바람직하게는, 0.15 ∼ 1.2 ㎫ 의 수소 기류하) 에서, 예를 들어, 백금 탄소 촉매를 사용하여 실시할 수 있고, 아연 분말을 사용하여 실시할 수도 있지만, 바람직하게는, 백금 탄소 촉매를 사용하여 실시할 수 있고, 보다 바람직하게는, 2 % 또는 5 % 백금 탄소 촉매를 사용하여 실시할 수 있다. 2 % 또는 5 % 백금 탄소 촉매의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (C) 로 나타내는 화합물에 대하여, 5 ∼ 60 중량% 이다. (iii) 의 스텝은, (ii) 의 스텝에서 사용하는 용매를 사용할 수 있다.
(ii) 의 스텝과 (iii) 의 스텝의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 0 ∼ 40 ℃ 이다. (ii) 의 스텝과 (iii) 의 스텝의 합계한 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 2 ∼ 8 시간이다.
공정 5 :
본 공정은, 식 (F) 로 나타내는 화합물의 방향족 아미노기의 보호기를 선택적으로 탈보호하여, 식 (G) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정은, R1 및 R2 에 있어서의 아미노기의 보호기의 종류에 따라 적절히 반응 조건을 설정할 수 있다. R1 및 R2 가 아세틸기로 보호된 아미노기인 경우에는, 본 공정은, 바람직하게는 염산을 사용하여 실시할 수 있고, 보다 바람직하게는, 2 N 염산/에탄올을 사용하여 실시할 수 있다.
본 공정의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 40 ∼ 60 ℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 2 ∼ 14 시간이다.
공정 6 :
본 공정은, 식 (G) 로 나타내는 화합물과, 식 (1) 로 나타내는 화합물을 축합하여, 식 (H) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 식 (1) 로 나타내는 화합물은, 미국 특허 제4778891호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있고, 시판되는 것을 사용할 수도 있다. 본 공정에서 사용되는 식 (1) 로 나타내는 화합물의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (G) 로 나타내는 화합물에 대하여, 0.8 ∼ 1.2 당량이다.
본 공정은 산 촉매의 존재하에서 실시된다. 본 공정에 사용하는 산 촉매로는, 바람직하게는, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 들 수 있다. 본 공정에 사용하는 산 촉매는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (G) 로 나타내는 화합물에 대하여, 0.03 ∼ 0.3 당량이다.
본 공정은, 바람직하게는, 크레졸 또는 페놀을 포함하는 용매 중에서 실시되고, 보다 바람직하게는, o-크레졸을 포함하는 톨루엔 중에서 실시된다. o-크레졸 또는 페놀이 존재함으로써, 식 (H) 로 나타내는 화합물의 석출 양상이 개선되어, 수율 향상, 반응 시간 단축 등의 효과를 볼 수 있기 때문이다.
본 공정의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 90 ∼ 130 ℃ 이고, 보다 바람직하게는, 톨루엔의 가열 환류하가 되는 온도이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 16 ∼ 64 시간이다.
또한, 본 공정은, 반응 중간체로서, 식 (K) 로 나타내는 화합물 및 식 (L) 로 나타내는 화합물을 경유하는 것으로 생각된다.
[화학식 56]
공정 7 :
본 공정은, 식 (H) 로 나타내는 화합물을, 식 (2) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 식 (2) 로 나타내는 화합물은, 염이어도 되고, 또한 수화물이어도 되고, 모두 본 발명에 있어서의 「식 (2) 로 나타내는 화합물」 의 범위에 포함된다.
본 공정은, 바람직하게는 산의 존재하에서 실시할 수 있고, 보다 바람직하게는 메탄술폰산 및 물의 존재하에서 실시할 수 있다.
본 공정에 사용되는 용매로는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는 2-메톡시에탄올, 및 에틸시클로헥산을 포함하는 용매를 사용할 수 있고, 또한 상기의 산을 용매로서 포함한 경우, 보다 바람직하게는, 메탄술폰산, 물, 2-메톡시에탄올, 및 에틸시클로헥산의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
본 공정은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 80 ∼ 160 ℃ 에서 실시할 수 있고, 보다 바람직하게는, 메탄술폰산, 물, 2-메톡시에탄올, 및 에틸시클로헥산의 혼합 용매의 가열 환류하가 되는 온도에서 실시할 수 있다. 본 공정의 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 4 ∼ 16 시간이다.
식 (2) 로 나타내는 화합물은, 바람직하게는 메탄술폰산염으로서 취득할 수 있고, 보다 바람직하게는 메탄술폰산염·m 수화물 (여기서, m 은 0 ∼ 3 이다) 로서 취득할 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 메탄술폰산염·무수물, 메탄술폰산염·1 수화물, 메탄술폰산염·2 수화물, 또는 메탄술폰산염·3 수화물로서 취득할 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 메탄술폰산염·2 수화물로서 취득할 수 있는데, 모두 본 발명의 제조 방법에 사용할 수 있다. 상기의 수화물 수는, 결정 취득·건조시의 습도를 조정함으로써, 컨트롤할 수 있다.
식 (2) 로 나타내는 화합물은, 보다 바람직하게는, 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
[화학식 57]
공정 8 :
본 공정은, 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 브로모화하여, 식 (4) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 식 (3) 으로 나타내는 화합물은, 공지된 방법에 의해 제조한 것 또는 시판되는 것을 사용할 수 있다.
본 공정에 사용되는 브로모화제로는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 예를 들어, 브롬이나 N-브로모숙신이미드를 들 수 있고, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드를 들 수 있다. 본 공정에 사용되는 N-브로모숙신이미드의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (3) 으로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 1.5 당량이다. 본 공정은 바람직하게는 황산과 그 밖의 용매의 혼합 용매 중에서 실시할 수 있다.
그 밖의 용매는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 헥산, 펜탄, 헵탄, 시클로헥산, 에틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 헵탄을 들 수 있다.
본 공정의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 50 ∼ 70 ℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 0.5 ∼ 2 시간이다.
공정 9 :
본 공정은, 식 (4) 로 나타내는 화합물의 니트로기를 아미노기로 환원하여, 식 (5) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정에 사용되는 환원제는, 탈브로모화가 진행하지 않고, 니트로기만을 선택적으로 환원할 수 있는 것이면 되고, 바람직하게는, 수소 존재하 (바람직하게는, 0.05 ∼ 0.2 ㎫ 의 수소 기류하) 에서 백금 탄소 촉매를 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는, 1 % 백금 탄소 촉매를 사용할 수 있다. 본 공정에 사용되는 백금 탄소 촉매의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 공정 8 에서 사용하는 식 (3) 으로 나타내는 화합물에 대하여, 5 ∼ 40 중량% 이다. 본 공정에 사용되는 용매로는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 및 물, 그리고 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸을 들 수 있다. 본 공정의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 50 ∼ 70 ℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 2 ∼ 8 시간이다.
공정 10 :
본 공정은, 식 (5) 로 나타내는 화합물의 아미노기를 아세틸화하여, 식 (6) 으로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정에 사용되는 아세틸화제는, 예를 들어, 무수 아세트산이나 염화아세틸을 들 수 있고, 바람직하게는, 무수 아세트산을 들 수 있다. 본 공정에 사용되는 무수 아세트산의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 공정 8 에서 사용하는 식 (3) 으로 나타내는 화합물에 대하여, 0.5 ∼ 1 당량이다. 본 공정은 바람직하게는 염기를 사용할 수 있다. 그 염기로는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 트리에틸아민이다. 그 염기의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 공정 8 에서 사용하는 식 (3) 으로 나타내는 화합물에 대하여, 0.75 ∼ 1.5 당량이다. 본 공정에 사용되는 용매로는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 헥산, 펜탄, 헵탄, 시클로헥산, 에틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아세톤, 2-부타논, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 및 물, 그리고 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸을 들 수 있다. 본 공정의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 10 ∼ 40 ℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 3 ∼ 12 시간이다.
공정 11 :
본 공정은, 식 (6) 으로 나타내는 화합물을, 3-부텐산과 커플링함으로써, 식 (7) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정은, 공정 1 에 기재된 방법과 동일하게 실시할 수 있다.
또한, 식 (7) 로 나타내는 화합물에는 기하 이성체로서, E 체와 Z 체가 존재하는데, 모두 식 (7) 로 나타내는 화합물에 포함되어 있고, 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 식 (7) 로 나타내는 화합물은, E 체와 Z 체의 혼합물이어도 되고, 혼합물인 채로 다음 공정에 사용할 수 있다.
공정 12 :
본 공정은, 식 (7) 로 나타내는 화합물을, 환원함으로써, 식 (8) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다.
본 공정의 환원은, 반응이 진행되는 한 방법은 제한되지 않지만, 바람직하게는, 수소 분위기하 (바람직하게는, 0.05 ∼ 0.2 ㎫ 의 수소 기류하) 에서, 팔라듐 촉매, 백금 촉매, 니켈 촉매, 루테늄 촉매, 또는 로듐 촉매를 사용하여 실시할 수 있고, 보다 바람직하게는, 팔라듐 촉매를 사용하여 실시할 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 팔라듐탄소를 사용하여 실시할 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 5 % 팔라듐탄소를 사용할 수 있다. 본 공정에 사용되는 5 % 팔라듐탄소의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 공정 11 에서 사용하는 식 (7) 로 나타내는 화합물에 대하여, 5 ∼ 40 중량% 이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 헥산, 펜탄, 헵탄, 시클로헥산, 에틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아세톤, 2-부타논, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 및 물, 그리고 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 2-메틸테트라하이드로푸란을 들 수 있다.
본 공정의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 20 ∼ 60 ℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 0.5 ∼ 2 시간이다.
공정 13 :
본 공정은, 식 (8) 로 나타내는 화합물을, 분자 내 고리화함으로써, 식 (9) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정은, 공정 3 에 기재된 방법과 동일하게 실시할 수 있다.
공정 14 :
본 공정은, 식 (9) 로 나타내는 화합물을 식 (10) 으로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정은, 공정 4 에 기재된 방법과 동일하게 실시할 수 있다.
공정 15 :
본 공정은, 식 (10) 으로 나타내는 화합물의 방향족 아미노기의 보호기를 선택적으로 탈보호하여, 식 (11) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정은, 공정 5 에 기재된 방법과 동일하게 실시할 수 있다.
공정 16 :
본 공정은, 식 (11) 로 나타내는 화합물과, 식 (1) 로 나타내는 화합물을 축합하여, 식 (12) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정은, 공정 6 에 기재된 방법과 동일하게 실시할 수 있다.
또한, 본 공정은, 반응 중간체로서, 식 (30) 으로 나타내는 화합물 및/또는 식 (31) 로 나타내는 화합물을 경유하는 것으로 생각된다.
[화학식 58]
공정 17 :
본 공정은, 식 (12) 로 나타내는 화합물을, 식 (2) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정은, 공정 7 에 기재된 방법과 동일하게 실시할 수 있다.
식 (2) 로 나타내는 화합물은, 하기의 방법에 따라서 제조할 수도 있다.
[화학식 59]
공정 18 :
본 공정은, 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 요오드화하여, 식 (32) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 식 (3) 으로 나타내는 화합물은, 공지된 방법에 의해 제조한 것 또는 시판되는 것을 사용할 수 있다.
본 공정에 사용되는 요오드화제로는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 예를 들어, 요오드나 N-요오드숙신이미드를 들 수 있고, 바람직하게는 N-요오드숙신이미드를 들 수 있다. 본 공정에 사용되는 N-요오드숙신이미드의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 식 (3) 으로 나타내는 화합물에 대하여, 1 ∼ 2 당량이다. 본 공정은 바람직하게는 황산과 그 밖의 용매의 혼합 용매 중에서 실시할 수 있다.
그 밖의 용매는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 헥산, 펜탄, 헵탄, 시클로헥산, 에틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 헵탄을 들 수 있다.
본 공정의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, -10 ∼ 10 ℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 1 ∼ 4 시간이다.
공정 19 :
본 공정은, 식 (32) 로 나타내는 화합물의 니트로기를 아미노기로 환원하여, 식 (33) 으로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정에 사용되는 환원제는, 탈요오드화가 진행되지 않고, 니트로기만을 선택적으로 환원할 수 있는 것이면 되고, 바람직하게는, 수소 존재하 (바람직하게는, 0.05 ∼ 0.2 ㎫ 의 수소 기류하) 에서 백금 탄소 촉매를 사용할 수 있다. 본 공정에 사용되는 백금 탄소 촉매의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 공정 18 에서 사용하는 식 (3) 으로 나타내는 화합물에 대하여, 5 ∼ 40 중량% 이다. 본 공정에 사용되는 용매로는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 및 물, 그리고 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸을 들 수 있다. 본 공정의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 50 ∼ 70 ℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 2 ∼ 8 시간이다.
공정 20 :
본 공정은, 식 (33) 으로 나타내는 화합물의 아미노기를 아세틸화하여, 식 (34) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정에 사용되는 아세틸화제는, 예를 들어, 무수 아세트산이나 염화아세틸을 들 수 있고, 바람직하게는, 무수 아세트산을 들 수 있다. 본 공정에 사용되는 무수 아세트산의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 공정 18 에서 사용하는 식 (3) 으로 나타내는 화합물에 대하여, 0.5 ∼ 1 당량이다. 본 공정은 바람직하게는 염기를 사용할 수 있다. 그 염기로는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 트리에틸아민이다. 그 염기의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 공정 18 에서 사용하는 식 (3) 으로 나타내는 화합물에 대하여, 0.75 ∼ 1.5 당량이다. 본 공정에 사용되는 용매로는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 헥산, 펜탄, 헵탄, 시클로헥산, 에틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아세톤, 2-부타논, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 및 물, 그리고 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸을 들 수 있다. 본 공정의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 10 ∼ 40 ℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 3 ∼ 12 시간이다.
공정 21 :
본 공정은, 식 (34) 로 나타내는 화합물을, 3-부텐산과 커플링함으로써, 식 (7) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정은, 공정 1 에 기재된 방법과 동일하게 실시할 수 있다.
공정 22 :
본 공정은, 식 (7) 로 나타내는 화합물을, 환원함으로써, 식 (8) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다.
본 공정은, 공정 12 와 동일한 방법으로 실시할 수 있지만, 잔존하는 요오드화물 이온에 의해 촉매 활성이 저하할 가능성이 있기 때문에, 공정 12 보다 높은 촉매량 및 수소압에서 실시하는 것이 바람직하다.
본 공정의 환원은, 반응이 진행되는 한 방법은 제한되지 않지만, 바람직하게는, 수소 분위기하 (바람직하게는, 0.15 ∼ 0.6 ㎫ 의 수소 기류하) 에서, 팔라듐 촉매, 백금 촉매, 니켈 촉매, 루테늄 촉매, 또는 로듐 촉매를 사용하여 실시할 수 있고, 보다 바람직하게는, 팔라듐 촉매를 사용하여 실시할 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 팔라듐탄소를 사용하여 실시할 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 5 % 팔라듐탄소를 사용할 수 있다. 본 공정에 사용되는 5 % 팔라듐탄소의 양은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 공정 21 에서 사용하는 식 (34) 로 나타내는 화합물에 대하여, 20 ∼ 160 중량% 이다.
본 공정에 사용되는 용매로는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 헥산, 펜탄, 헵탄, 시클로헥산, 에틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아세톤, 2-부타논, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 및 물, 그리고 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 2-메틸테트라하이드로푸란을 들 수 있다.
본 공정의 반응 온도는, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 20 ∼ 60 ℃ 이다. 본 공정의 반응 시간은, 반응이 진행되는 한 제한되지 않지만, 바람직하게는, 4 ∼ 16 시간이다.
공정 23 :
본 공정은, 식 (8) 로 나타내는 화합물을, 분자 내 고리화함으로써, 식 (9) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정은, 공정 3 에 기재된 방법과 동일하게 실시할 수 있다.
공정 24 :
본 공정은, 식 (9) 로 나타내는 화합물을 식 (10) 으로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정은, 공정 4 에 기재된 방법과 동일하게 실시할 수 있다.
공정 25 :
본 공정은, 식 (10) 으로 나타내는 화합물의 방향족 아미노기의 보호기를 선택적으로 탈보호하여, 식 (11) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정은, 공정 5 에 기재된 방법과 동일하게 실시할 수 있다.
공정 26 :
본 공정은, 식 (11) 로 나타내는 화합물과, 식 (1) 로 나타내는 화합물을 축합하여, 식 (12) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정은, 공정 16 에 기재된 방법과 동일하게 실시할 수 있다.
공정 27 :
본 공정은, 식 (12) 로 나타내는 화합물을, 식 (2) 로 나타내는 화합물로 변환하는 공정이다. 본 공정은, 공정 7 에 기재된 방법과 동일하게 실시할 수 있다.
상기의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 종료 후, 각 공정의 목적 화합물은, 유기 화학의 분야에서 주지의 방법에 따라, 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 목적 화합물은, 예를 들어, (i) 필요에 따라 촉매 등의 불용물을 여과 제거하고, (ii) 반응 혼합물에 물 및 물과 혼화하지 않는 용매 (예를 들어, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 아세트산에틸, 또는 2-메틸테트라하이드로푸란 등) 를 첨가하여 목적 화합물을 추출하고, (iii) 유기층을 수세하여, 무수 황산마그네슘 등의 건조제를 사용하여 건조시키고, (iv) 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은, 필요에 따라, 유기 화학의 분야에서 주지의 방법 (예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 또는 고속 액체 크로마토그래피 등) 에 의해, 더욱 정제할 수 있지만, 본 발명의 제조 방법은, 바람직하게는, 크로마토그래피를 사용하지 않고 실시할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 식 (2) 로 나타내는 화합물은, 바람직하게는, 식 (15) 로 나타내는 약물 링커와, 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 콘주게이트의 제조를 위해서 사용할 수 있지만, 이것에 한정되지 않고, 다른 화학 구조를 갖는 항체-약물 콘주게이트의 제조나, 그 밖의 용도를 위해서 사용할 수도 있다.
[약물 링커 중간체의 제조]
본 발명의 항체-약물 콘주게이트의 제조에, 바람직하게 사용되는 약물 링커 중간체는, 식 (14) 로 나타내는 화합물이다.
[화학식 60]
식 (14) 로 나타내는 화합물은, 이하와 같이 제조할 수 있다.
[화학식 61]
식 (2) 로 나타내는 화합물은, 본 발명의 제조 방법에 의해, 제조한 것을 사용할 수 있다. 식 (13) 으로 나타내는 화합물은, 국제 공개 제2014/057687호, 국제 공개 제2015/098099호, 국제 공개 제2015/115091호, 국제 공개 제2015/155998호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
식 (14) 로 나타내는 화합물로의 변환은, 식 (13) 으로 나타내는 화합물을, 활성 에스테르, 혼합 산 무수물, 또는 산 할로겐화물 등으로 유도하고, 바람직하게는 염기의 존재하, 식 (2) 로 나타내는 화합물과 반응시킴으로써, 실시할 수 있다.
활성 에스테르는, 예를 들어, 식 (13) 으로 나타내는 화합물을, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염 (WSCD·HCl) 등의 축합제를 사용하여, 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), N-하이드록시숙신이미드, 또는 p-니트로페놀 등의 첨가제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 활성 에스테르는, 식 (13) 으로 나타내는 화합물을, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염펜타플루오로페닐트리플루오로아세테이트 (HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 (HBTU), 시아노포스폰산디에틸, 또는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (DMTMM) 등의 축합제와 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
혼합 산 무수물은, 예를 들어, 식 (13) 으로 나타내는 화합물을, 필요에 따라 염기의 존재하, 클로로탄산이소부틸과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
산 할로겐화물은, 필요에 따라 염기의 존재하, 염화티오닐, 또는 옥살릴클로라이드 등의 산 할로겐화물로 처리함으로써 제조할 수 있다.
본 공정에 사용되는 염기로는, 반응이 진행되는 한 특별히 제한은 없지만, 예를 들어, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 피리딘, 2-메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]운데크-7-엔 등의 유기 염기나, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 무기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 N-메틸모르폴린을 들 수 있다.
본 공정에 사용되는 용매로는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 헥산, 펜탄, 헵탄, 시클로헥산, 에틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 아세톤, 2-부타논, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 및 물, 그리고 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 및 물, 그리고 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
[항체의 제조]
본 발명의 항체-약물 콘주게이트의 제조에 사용되는 항체는, 어느 종에서 유래해도 되지만, 바람직하게는, 인간, 래트, 마우스, 및 토끼에서 유래하는 항체이다. 항체가 인간 이외의 종에서 유래하는 경우에는, 주지의 기술을 사용하여, 키메라화 또는 인간화하는 것이 바람직하다. 본 발명의 항체는, 폴리클로날 항체여도 되고, 모노클로날 항체여도 되지만, 모노클로날 항체가 바람직하다.
본 발명의 항체-약물 콘주게이트의 제조에 사용되는 항체는, 바람직하게는 암세포를 표적으로 할 수 있는 성질을 갖는 것으로, 암세포를 인식할 수 있는 특성, 암세포에 결합할 수 있는 특성, 암세포 내에 삽입되어 내재화하는 특성, 및/또는 암세포에 대한 살세포 활성 등을 구비하고 있는 것이 바람직하다.
항체의 암세포에 대한 결합성은, 플로 사이토메트리를 사용하여 확인할 수 있다. 암세포 내로의 항체의 삽입은, (1) 치료 항체에 결합하는 2 차 항체 (형광 표지) 를 사용하여 세포 내에 삽입된 항체를 형광 현미경으로 가시화하는 에세이 (Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761), (2) 치료 항체에 결합하는 2 차 항체 (형광 표지) 를 사용하여 세포 내에 삽입된 형광량을 측정하는 에세이 (Molecular Biology of the Cell Vol. 15, 5268-5282, December 2004), 또는 (3) 치료 항체에 결합하는 이뮤노톡신을 사용하여, 세포 내에 삽입되면 독소가 방출되어 세포 증식이 억제된다고 하는 Mab-ZAP 에세이 (Bio Techniques 28 : 162-165, January 2000) 를 사용하여 확인할 수 있다. 이뮤노톡신으로는, 디프테리아 독소의 촉매 영역과 프로테인 G 의 리콤비넌트 복합 단백질도 사용 가능하다.
항체의 항종양 활성은, in vitro 에서는, 세포의 증식의 억제 활성을 측정함으로써 확인할 수 있다. 예를 들어, 항체의 표적 단백질을 과잉 발현하고 있는 암세포주를 배양하고, 배양계에 다양한 농도로 항체를 첨가하여, 포커스 형성, 콜로니 형성 및 스페로이드 증식에 대한 억제 활성을 측정할 수 있다. in vivo 에서는, 예를 들어, 표적 단백질을 고발현하고 있는 암세포주를 이식한 누드 마우스에 항체를 투여하고, 암세포의 변화를 측정함으로써, 항종양 활성을 확인할 수 있다.
항체 자체가 항종양 효과를 갖는 것은, 바람직하지만, 항체-약물 콘주게이트는 항종양 효과를 발휘하는 화합물을 결합시키고 있기 때문에, 항체 자체의 항종양 효과는 필수는 아니다. 항종양성 화합물의 세포 장해성을 암세포에 있어서 특이적·선택적으로 발휘시키는 목적에서는, 항체가 내재화하여 암세포 내로 이행하는 성질이 있는 것이 중요하고, 바람직하다.
본 발명의 항체-약물 콘주게이트의 제조에 사용되는 항체는, 공지된 수단에 의해 취득할 수 있다. 예를 들어, 이 분야에서 통상적으로 실시되는 방법을 사용하여, 항원이 되는 폴리펩티드를 동물에 면역하고, 생체 내에 산생되는 항체를 채취, 정제함으로써 얻을 수 있다. 항원의 유래는 인간에 한정되지 않고, 마우스, 래트 등의 인간 이외의 동물에서 유래하는 항원을 동물에 면역할 수도 있다. 이 경우에는, 취득된 이종 항원에 결합하는 항체와 인간 항원의 교차성을 시험함으로써, 인간의 질환에 적용 가능한 항체를 선별할 수 있다.
또한, 공지된 방법 (예를 들어, Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p. 495-497 ; Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p. 365-367, Plenum Press, N.Y.(1980)) 에 따라, 항원에 대한 항체를 산생하는 항체 산생 세포와 미엘로마 세포를 융합시키는 것에 의해 하이브리도마를 수립하고, 모노클로날 항체를 얻을 수도 있다.
또한, 항원은 항원 단백질을 코드하는 유전자를 유전자 조작에 의해 숙주 세포에 산생시키는 것에 의해 얻을 수 있다. 구체적으로는, 항원 유전자를 발현 가능한 벡터를 제작하고, 이것을 숙주 세포에 도입하여 그 유전자를 발현시키고, 발현한 항원을 정제하면 된다. 상기의 유전자 조작에 의한 항원 발현 세포, 혹은 항원을 발현하고 있는 세포주, 를 동물에 면역하는 방법을 사용하는 것에 의해서도 항체를 취득할 수 있다.
본 발명의 항체-약물 콘주게이트의 제조에 사용되는 항체는, 인간에 대한 이종 항원성을 저하시키는 것 등을 목적으로 하여 인위적으로 개변한 유전자 재조합형 항체, 예를 들어, 키메라 (Chimeric) 항체, 인간화 (Humanized) 항체인 것이 바람직하고, 또는 인간 유래의 항체의 유전자 서열만을 갖는 항체, 즉 인간 항체인 것이 바람직하다. 이들 항체는, 이미 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
키메라 항체로는, 항체의 가변 영역과 정상 영역이 서로 이종인 항체, 예를 들어 마우스 또는 래트 유래 항체의 가변 영역을 인간 유래의 정상 영역에 접합한 키메라 항체를 들 수 있다 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855, (1984)).
인간화 항체로는, 이종 항체의 상보성 결정 영역 (CDR ; complementarity determining region) 만을 인간 유래의 항체에 삽입한 항체 (Nature (1986) 321, p. 522-525), CDR 이식법에 의해, 이종 항체의 CDR 의 서열에 더하여, 이종 항체의 일부의 프레임 워크의 아미노산 잔기도 인간 항체에 이식한 항체 (국제 공개 제90/07861호), 유전자 변환 돌연변이 유발 (gene conversion mutagenesis) 스트래터지를 사용하여 인간화한 항체 (미국 특허 제 5821337호) 를 들 수 있다.
인간 항체로는, 인간 항체의 중사슬과 경사슬의 유전자를 포함하는 인간 염색체 단편을 갖는 인간 항체 산생 마우스를 사용하여 제작한 항체 (Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143 ; Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448 ; Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology : Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999 ; Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p.722-727 등을 참조) 를 들 수 있다. 혹은, 인간 항체 라이브러리로부터 선별한 파지 디스플레이에 의해 취득한 항체 (Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002) 43 (7), p.2301-2308 ; Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1(2), p.189-203 ; Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109 (3), p.427-431 등 참조) 도 들 수 있다.
본 발명의 항체-약물 콘주게이트의 제조에 사용되는 항체에는, 항체의 수식체도 포함된다. 당해 수식체란, 본 발명에 관련된 항체에 화학적 또는 생물학적인 수식이 실시되어 이루어지는 것을 의미한다. 화학적인 수식체에는, 아미노산 골격에 대한 화학 부분의 결합, N-결합 또는 O-결합 탄수화물 사슬에 대한 화학 부분의 결합을 갖는 화학 수식체 등이 포함된다. 생물학적인 수식체에는, 번역 후 수식 (예를 들어, N-결합 또는 O-결합형 당 사슬의 부가, N 말단 또는 C 말단의 프로세싱, 탈아미드화, 아스파르트산의 이성화, 메티오닌의 산화 등) 된 것, 원핵 생물 숙주 세포를 사용하여 발현시키는 것에 의해 N 말단에 메티오닌 잔기가 부가된 것 등이 포함된다. 또한, 본 발명에 관련된 항체 또는 항원의 검출 또는 단리를 가능하게 하기 위해서 표지된 것, 예를 들어, 효소 표지체, 형광 표지체, 어피니티 표지체도 이러한 수식체의 의미에 포함된다. 이와 같은 본 발명에 관련된 항체의 수식체는, 항체의 안정성 및 혈중 체류성의 개선, 항원성의 저감, 항체 또는 항원의 검출 또는 단리 등에 유용하다.
또한, 본 발명에 관련된 항체에 결합하고 있는 당 사슬 수식을 조절하는 것 (글리코실화, 탈푸코오스화 등) 에 의해, 항체 의존성 세포 상해 활성을 증강시키는 것이 가능하다. 항체의 당 사슬 수식의 조절 기술로는, 국제 공개 제99/54342호, 국제 공개 제00/61739호, 국제 공개 제02/31140호 등이 알려져 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 관련된 항체에는 당해 당 사슬 수식이 조절된 항체도 포함된다.
또한, 포유류 배양 세포에서 생산되는 항체에서는, 그 중사슬의 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되는 것이 알려져 있고 (Journal of Chromatography A, 705 : 129-134 (1995)), 또한, 동일하게 중사슬 카르복실 말단의 글리신, 리신의 2 아미노산 잔기가 결실되고, 새롭게 카르복실 말단에 위치하는 프롤린 잔기가 아미드화되는 것이 알려져 있다 (Analytical Biochemistry, 360 : 75-83(2007)). 그러나, 이들 중사슬 서열의 결실 및 수식은, 항체의 항원 결합능 및 이펙터 기능 (보체의 활성화나 항체 의존성 세포 장해 작용 등) 에는 영향을 미치지 않는다. 따라서, 본 발명에 관련된 항체에는, 당해 수식을 받은 항체 및 당해 항체의 기능성 단편도 포함되고, 중사슬 카르복실 말단에 있어서 1 또는 2 의 아미노산이 결실된 결실체, 및 아미드화된 당해 결실체 (예를 들어, 카르복실 말단 부위의 프롤린 잔기가 아미드화된 중사슬) 등도 포함된다. 단, 항원 결합능 및 이펙터 기능이 유지되고 있는 한, 본 발명에 관련된 항체의 중사슬의 카르복실 말단의 결실체는 상기의 종류에 한정되지 않는다. 본 발명에 관련된 항체를 구성하는 2 개의 중사슬은, 완전 길이 및 상기의 결실체로 이루어지는 군에서 선택되는 중사슬의 어느 1 종이어도 되고, 어느 2 종을 조합한 것이어도 된다. 각 결실체의 양 비는 본 발명에 관련된 항체를 산생하는 포유류 배양 세포의 종류 및 배양 조건에 영향을 받을 수 있지만, 본 발명에 관련된 항체는, 바람직하게는 2 개의 중사슬의 쌍방에서 카르복실 말단의 1 개의 아미노산 잔기가 결실되어 있는 것을 들 수 있다.
본 발명에 관련된 항체의 아이소 타입으로는, 예를 들어 IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 IgG1 또는 IgG2 를 들 수 있다.
본 발명의 항체-약물 콘주게이트의 제조에 사용할 수 있는 항체는, 특별히 제한은 없지만, 예를 들어, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 CD3 항체, 항 CD30 항체, 항 CD33 항체, 항 CD37 항체, 항 CD56 항체, 항 CD98 항체, 항 DR5 항체, 항 EGFR 항체, 항 EPHA2 항체, 항 FGFR2 항체, 항 FGFR4 항체, 항 FOLR1 항체, 항 VEGF 항체, 및 항 GPR20 항체를 들 수 있고, 바람직하게는, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 및 항 GPR20 항체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 HER2 항체」 란, HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2 ; ErbB-2) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, HER2 와 결합함으로써 HER2 발현 세포에 내재화하는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 HER2 항체로는, 예를 들어, 트라스투주맙 (trastuzumab) (미국 특허 제5821337호), 및, 페르투주맙 (pertuzumab) (국제 공개 제01/00245호) 를 들 수 있고, 바람직하게는 트라스투주맙을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「트라스투주맙」 은, 서열 번호 1 (도 1) 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 (도 2) 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 인간화 항 HER2 모노클로날 항체이다.
본 발명에 있어서, 「항 HER3 항체」 란, HER3 (Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 3 ; ErbB-3) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, HER3 발현 세포 표면 상의 HER3 과 결합하여 그 HER3 발현 세포에 내재화하는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 HER3 항체로는, 예를 들어, 파트리투맙 (patritumab ; U3-1287), U1-59 (국제 공개 제2007/077028호), MM-121 (세리반투맙 (seribantumab)), 국제 공개 2008/100624호에 기재된 항 ERBB3 항체, RG-7116 (룸레투주맙 (lumretuzumab)), 및 LJM-716 (엘젬투맙 (elgemtumab)) 을 들 수 있고, 바람직하게는, 파트리투맙, 및 U1-59 를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 TROP2 항체」 란, TROP2 (TACSTD2 : Tumor-associated calcium signal transducer 2 ; EGP-1) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, TROP2 와 결합함으로써 TROP2 발현 세포에 내재화하는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 TROP2 항체로는, 예를 들어, hTINA1-H1L1 (국제 공개 제2015/098099호) 을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 B7-H3 항체」 란, B7-H3 (B cell antigen #7 homolog 3 ; PD-L3 ; CD276) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, B7-H3 과 결합함으로써 B7-H3 발현 세포에 내재화하는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 B7-H3 항체로는, 예를 들어, M30-H1-L4 (국제 공개 제2014/057687호) 를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 GPR20 항체」 란, GPR20 (G Protein-coupled receptor 20) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, GPR20 과 결합함으로써 GPR20 발현 세포에 내재화하는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 GPR20 항체로는, 예를 들어, h046-H4e/L7 (국제 공개 제2018/135501호) 를 들 수 있다.
[항체와 약물 링커 중간체의 콘쥬게이션]
본 발명에 관한 항체-약물 콘주게이트는, 약물 링커 중간체 (바람직하게는 식 (14) 로 나타내는 화합물) 과, 티올기 (또는 설프히드릴기라고도 한다) 를 갖는 항체를 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
설프히드릴기를 갖는 항체는, 당업자 주지의 방법으로 얻을 수 있다 (Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press (1996)). 예를 들어, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염 (TCEP) 등의 환원제를, 항체 내 사슬 간 디술파이드 1 개 당에 대하여 0.3 내지 3 몰 당량 이용하여, 에틸렌디아민사아세트산 (EDTA) 등의 킬레이트제를 포함하는 완충액 중에서, 항체와 반응시킴으로써, 항체 내 사슬 간 디술파이드가 부분적 혹은 완전하게 환원된 설프히드릴기를 갖는 항체를 얻을 수 있다.
또한, 설프히드릴기를 갖는 항체 1 개 당, 2 내지 20 몰 당량의 약물 링커 중간체 (바람직하게는 식 (14) 로 나타내는 화합물) 를 사용하여, 항체 1 개 당 2 개 내지 8 개의 약물이 결합한 항체-약물 콘주게이트를 제조할 수 있다.
제조한 항체-약물 콘주게이트의 항체 1 분자 당의 평균 약물 결합수의 산출은, 예를 들어, 280 ㎚ 및 370 ㎚ 의 2 파장에 있어서의 항체-약물 콘주게이트와 그 콘쥬게이션 전구체의 UV 흡광도를 측정함으로써 산출하는 방법 (UV 법) 이나, 항체-약물 콘주게이트를 환원제로 처리하여 얻어진 각 프래그먼트를 HPLC 측정에 의해 정량하여 산출하는 방법 (HPLC 법) 에 의해 실시할 수 있다.
항체와 약물 링커 중간체의 콘쥬게이션, 및 항체-약물 콘주게이트의 항체 1 분자 당의 평균 약물 결합수의 산출은, 국제 공개 제2014/057687호, 국제 공개 제2015/098099호, 국제 공개 제2015/115091호, 국제 공개 제2015/155998호, 및 국제 공개 제2018/135501호 등의 기재를 참고로 실시할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 HER2 항체-약물 콘주게이트」 란, 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 HER2 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 HER2 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이다.
본 발명에 의해 제조되는 항 HER2 항체-약물 콘주게이트의 1 항체 당의 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8 이고, 더욱 보다 바람직하게는 7 내지 8 이고, 더욱 보다 바람직하게는 7.5 내지 8 이고, 더욱 보다 바람직하게는 약 8 이다.
그 항 HER2 항체-약물 콘주게이트는, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조한 약물 링커 중간체 (바람직하게는 식 (14) 로 나타내는 화합물) 를 사용하여, 국제 공개 제2015/115091호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 HER3 항체-약물 콘주게이트」 란, 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 HER3 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 HER3 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가결실되어 있는 항체이다.
본 발명에 의해 제조되는 항 HER3 항체-약물 콘주게이트의 1 항체 당의 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8 이고, 더욱 보다 바람직하게는 7 내지 8 이고, 더욱 보다 바람직하게는 7.5 내지 8 이고, 더욱 보다 바람직하게는 약 8 이다.
그 항 HER3 항체-약물 콘주게이트는, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조한 약물 링커 중간체 (바람직하게는 식 (14) 로 나타내는 화합물) 을 사용하여, 국제 공개 제2015/155998호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 TROP2 항체-약물 콘주게이트」 란, 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 TROP2 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 TROP2 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
본 발명에 의해 제조되는 항 TROP2 항체-약물 콘주게이트의 1 항체 당의 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 5 이고, 더욱 보다 바람직하게는 3.5 내지 4.5 이고, 더욱 보다 바람직하게는 약 4 이다.
그 항 TROP2 항체-약물 콘주게이트는, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조한 약물 링커 중간체 (바람직하게는 식 (14) 로 나타내는 화합물) 를 사용하여, 국제 공개 제2015/098099호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 B7-H3 항체-약물 콘주게이트」 란, 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 B7-H3 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 B7-H3 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
본 발명에 의해 제조되는 항 B7-H3 항체-약물 콘주게이트의 1 항체 당의 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 5 이고, 더욱 보다 바람직하게는 3.5 내지 4.5 이고, 더욱 보다 바람직하게는 약 4 이다.
그 항 B7-H3 항체-약물 콘주게이트는, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조한 약물 링커 중간체 (바람직하게는 식 (14) 로 나타내는 화합물) 를 사용하여, 국제 공개 제2014/057687호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 GPR20 항체-약물 콘주게이트」 란, 항체-약물 콘주게이트에 있어서의 항체가 항 GPR20 항체인 항체-약물 콘주게이트를 나타낸다.
항 GPR20 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
본 발명에 의해 제조되는 항 GPR20 항체-약물 콘주게이트의 1 항체 당의 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8 이고, 더욱 보다 바람직하게는 7 내지 8 이고, 더욱 보다 바람직하게는 7.5 내지 8 이고, 더욱 보다 바람직하게는 약 8 이다.
그 항 GPR20 항체-약물 콘주게이트는, 본 발명의 제조 방법에 의해 제조한 약물 링커 중간체 (바람직하게는 식 (14) 로 나타내는 화합물) 를 사용하여, 국제 공개 제2018/135501호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
[의약 조성물]
본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트는, 1 종 이상의 약학적으로 적합성의 성분을 포함하여 투여될 수 있다. 약학적으로 적합성의 성분은, 본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트의 투여량이나 투여 농도 등에 따라, 이 분야에 있어서 통상적으로 사용되는 제제 첨가물 그 외로부터 적절히 선택하여 적용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트는, 히스티딘 완충제 등의 완충제, 수크로오스 또는 트레할로스 등의 부형제, 그리고 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20 등의 계면 활성제를 포함하는 의약 조성물로서 투여될 수 있다.
본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트를 포함하는 의약 조성물은, 환자에 대해서는 전신 요법으로서 적용하는 것 외에, 암 조직에 국소적으로 적용하여 치료 효과를 기대할 수 있다.
본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트를 포함하는 의약 조성물은, 포유 동물에 대하여 바람직하게 사용할 수 있지만, 보다 바람직하게는 인간에 대하여 사용할 수 있다.
본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트를 포함하는 의약 조성물은, 바람직하게는, 주사제로서 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는, 수성 주사제 또는 동결 건조 주사제로서 사용할 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 동결 건조 주사제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트를 포함하는 의약 조성물이 수성 주사제인 경우, 바람직하게는, 적절한 희석액으로 희석한 후, 정맥 내에 점적 투여할 수 있다. 희석액으로는, 포도당 용액 (바람직하게는 5 % 포도당 용액) 이나, 생리 식염액, 등을 들 수 있다.
본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트를 포함하는 의약 조성물이 동결 건조 주사제인 경우, 바람직하게는, 주사용수에 의해 용해시킨 후, 필요량을 적절한 희석액으로 희석한 후, 정맥 내에 점적 투여할 수 있다. 희석액으로는, 포도당 용액 (바람직하게는 5 % 포도당 용액) 이나, 생리 식염액 등을 들 수 있다.
본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트를 포함하는 의약 조성물을 투여하기 위해서 사용될 수 있는 도입 경로로는, 예를 들어, 정맥 내, 피내, 피하, 근육 내, 및 복강 내의 경로를 들 수 있고, 바람직하게는, 정맥 내의 경로를 들 수 있다.
본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트는, 인간에 대하여, 1 ∼ 180 일간에 1 회의 간격으로 투여할 수 있고, 바람직하게는, 1 주, 2 주, 3 주, 또는 4 주일에 1 회의 간격으로 투여할 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 3 주일에 1 회의 간격으로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트는, 1 회 당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏ 의 투여량으로 투여할 수 있고, 바람직하게는, 1 회 당 0.8 ∼ 12.4 ㎎/㎏ 의 투여량으로 투여할 수 있다. 본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트가 항 HER2 항체-약물 콘주게이트인 경우, 바람직하게는, 1 회 당 5.4, 6.4, 또는 7.4 ㎎/㎏ 의 투여량으로 투여할 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 1 회 당 5.4 ㎎/㎏ 또는 6.4 ㎎/㎏ 의 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트를 포함하는 의약 조성물은, 암의 치료를 위해서 사용할 수 있고, 바람직하게는, 유방암, 위암 (위선암이라고 부르는 경우도 있다), 대장암 (결장 직장암이라고 부르는 경우도 있고, 결장암 및 직장암을 포함한다), 폐암 (소세포 폐암 및 비소세포 폐암을 포함한다), 식도암, 침샘암, 위 식도 접합부 선암, 담관암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 자궁암 육종, 요로 상피암, 전립선암, 방광암, 위장 간질 종양, 소화관 간질 종양, 자궁 경부암, 편평 상피암, 복막암, 간장암, 간세포암, 결장암, 직장암, 자궁 내막암, 자궁암, 신장암, 외음부암, 갑상선암, 음경암, 백혈병, 악성 림프종, 형질 세포종, 골수종, 신경 상피 조직성 종양, 신경 초종 종양, 두경부암, 피부암, 인두암, 담낭암, 담관암, 중피종, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 암의 치료를 위해서 사용할 수 있고, 예를 들어, 본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트가 항 HER2 항체-약물 콘주게이트인 경우, 보다 바람직하게는, 유방암, 위암, 대장암, 비소세포 폐암, 식도암, 침샘암, 위 식도 접합부 선암, 담관암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 및 자궁암 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 암의 치료를 위해서 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는, 유방암, 위암, 대장암, 비소세포 폐암, 식도암, 침샘암, 위 식도 접합부 선암, 담관암, 및 파제트병으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 암의 치료를 위해서 사용할 수 있고, 더욱 보다 바람직하게는, 유방암, 위암, 대장암, 또는 비소세포 폐암의 치료를 위해서 사용할 수 있다.
본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트를 포함하는 의약 조성물은, 암 치료의 주요한 치료법인 약물 요법을 위한 약제로서 선택하여 사용할 수 있고, 그 결과로서, 암 세포의 성장을 늦추어, 증식을 억제하고, 나아가서는 암세포를 파괴할 수 있다. 이들 작용에 의해, 암 환자에 있어서, 암에 의한 증상으로부터의 해방이나, QOL 의 개선을 달성할 수 있고, 암 환자의 생명을 유지하여 치료 효과가 달성된다. 암세포의 파괴에는 이르지 않는 경우에도, 암세포의 증식의 억제나 컨트롤에 의해 암 환자에 있어서 보다 높은 QOL 을 달성하면서 보다 장기의 생존을 달성시킬 수 있다.
이와 같은 약물 요법에 있어서의 약물 단독으로의 사용 외에, 본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트를 포함하는 의약 조성물은, 아쥬반트 요법에 있어서 다른 요법과 조합하여 사용할 수도 있고, 외과 수술이나, 방사선 요법, 호르몬 요법 등과 조합할 수 있다. 나아가서는 네오아쥬반트 요법에 있어서의 약물 요법으로서 사용할 수도 있다.
이상과 같은 치료적 사용 외에, 본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트를 포함하는 의약 조성물은, 미세한 전이 암세포의 증식을 억제하고, 나아가서는 파괴하는 등의 예방 효과도 기대할 수 있다. 예를 들어, 전이 과정에서 체액 중에 있는 암세포를 억제하여 파괴하는 효과나, 어느 조직에 착상한 직후의 미세한 암세포에 대한 억제, 파괴 등의 효과를 기대할 수 있다. 따라서, 특히 외과적인 암의 제거 후에 있어서의 암 전이의 억제, 예방 효과를 기대할 수 있다.
본 발명에 의해 제조되는 항체-약물 콘주게이트를 포함하는 의약 조성물은, 다른 암 치료제와 병용하여 투여할 수도 있고, 이에 의해 항종양 효과를 증강시킬 수 있다. 이와 같은 목적으로 사용되는 다른 암치료제로서, 5-플루오로우라실 (5-FU), 페르투주맙 (Pertuzumab), 트라스투주맙 (Trastuzumab), 파클리탁셀 (Paclitaxel), 카르보플라틴 (Carboplatin), 시스플라틴 (Cisplatin), 겜시타빈 (Gemcitabine), 카페시타빈 (Capecitabine), 이리노테칸 (Irinotecan) (CPT-11), 도세탁셀 (Docetaxel), 페메트렉세드 (Pemetrexed), 소라페니브 (Sorafenib), 빈블라스틴 (Vinblastin), 비노렐빈 (Vinorelbine), 에베로림스 (Everolims), 타네스피마이신 (Tanespimycin), 베바시주맙 (Bevacizumab), 옥살리플라틴 (Oxaliplatin), 라파티니브 (Lapatinib), 트라스투주맙 엠탄신 (Trastuzumab emtansine) (T-DM1) 및 국제 공개 제2003/038043호에 기재된 약제, 또한 LH-RH 아날로그 (류프로릴린 (Leuprorelin), 고세렐린 (Goserelin) 등), 에스트라무스틴·포스페이트 (Estramustine Phosphate), 에스트로겐 길항약 (타목시펜 (Tamoxifen), 랄록시펜 (Raloxifene) 등), 아로마타아제 저해제 (아나스트로졸 (Anastrozole), 레트로졸 (Letrozole), 및 엑세메스탄 (Exemestane) 등) 등을 들 수 있지만, 항종양 활성을 갖는 약제이면 한정되는 것은 아니다.
실시예
이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 중의 「1H-NMR」 및 「13C-NMR」 은, 「핵 자기 공명 스펙트럼」 을 의미하고, 괄호 내의 CDCl3 은 측정 용매인 중클로로포름을 의미하고, DMSO-d6 은 측정 용매인 중디메틸술폭시드를 의미하고, D2O 는 측정 용매인 중수를 의미한다. 내부 표준 물질로서 TMS (테트라메틸실란) 를 사용하였다. 1H-NMR 에 있어서의 다중도는, s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, quint = quintet, m = multiplet, 및 brs = broad singlet 을 의미한다.
(실시예 1)
N-(3-브로모-5-플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드
[화학식 62]
2-플루오로-1-메틸-4-니트로벤젠 (10.0 g, 64.5 m㏖) 의 진한 황산 (90 % 이상, 50 ㎖) 과 헵탄 (50 ㎖) 의 용액을 약 60 ℃ 로 가온한 후, N-브로모숙신이미드 (13.8 g, 77.4 m㏖) 를 6 회로 나누어 첨가하였다. 약 60 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 반응액을 냉수 (50 ㎖) 에 첨가하였다. 톨루엔 (50 ㎖) 을 첨가하여 분액 후, 수층을 제거하였다. 이어서 유기층을 물 (50 ㎖), 6.5 wt% 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖), 5 wt% 아황산나트륨 수용액 (50 ㎖) 으로 세정하였다. 얻어진 수층에 물 (50 ㎖), 활성탄 (1.0 g) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 불용물을 여과 분리하여 불용물을 톨루엔 (20 ㎖) 으로 세정하였다. 여과액으로부터 수층을 제거 후, 유기층을 감압하, 농축하였다. 농축 잔류물 (약 30 ㎖) 에 아세트산에틸 (100 ㎖) 을 첨가하고, 재차 감압하, 농축하여 1-브로모-3-플루오로-2-메틸-5-니트로벤젠의 아세트산에틸 용액 (약 30 ㎖) 을 얻었다.
1-브로모-3-플루오로-2-메틸-5-니트로벤젠의 아세트산에틸 용액 (약 30 ㎖) 에 1 % 백금 탄소 촉매 (2.0 g), 아세트산에틸 (120 ㎖) 을 첨가한 현탁액을 질소로 치환한 후, 수소로 치환하였다. 수소 기류하 (0.1 ㎫), 약 60 ℃ 에서 4 시간 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 현탁액으로부터 불용물을 여과 분리하여 불용물을 아세트산에틸 (30 ㎖) 로 세정하였다. 여과액을 0.5 N 염산수 (100 ㎖) 로 2 회 세정하여 유기층을 얻었다. 이 때의 수층을 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 얻어, 유기층을 합치하였다. 그 후, 6.5 wt% 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖), 5 wt% 식염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 얻어진 유기층을 감압하, 농축하였다. 농축 잔류물 (약 30 ㎖) 에 아세트산에틸 (50 ㎖) 을 첨가하고, 재차 감압하, 농축하여 3-브로모-5-플루오로-4-메틸아닐린의 아세트산에틸 용액 (약 30 ㎖) 을 얻었다.
3-브로모-5-플루오로-4-메틸아닐린의 아세트산에틸 용액 (약 29 ㎖) 에 아세트산에틸 (30 ㎖) 을 첨가한 용액에, 트리에틸아민 (7.2 ㎖, 51.8 m㏖), 무수 아세트산 (3.3 ㎖, 34.4 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 6 시간 교반하였다. 얻어진 반응액에 10 wt% 식염수 (50 ㎖) 를 첨가하여 분액 후, 수층을 제거하였다. 얻어진 유기층을 감압하, 농축 후, 아세트산에틸 (50 ㎖) 첨가하여 재차 감압하, 농축하였다. 농축 잔류물 (약 30 ㎖) 에 아세트산에틸 (80 ㎖) 을 첨가하고, 4 N 염산/아세트산에틸 용액 (10.9 ㎖, 43.7 m㏖) 을 첨가 후, 실온하에서 1 시간 교반하였다. 불용물을 여과 분리하여 불용물을 아세트산에틸 (40 ㎖) 로 세정하였다. 여과액에 10 wt% 식염수 (40 ㎖) 를 첨가 후, 25 wt% 수산화나트륨 수용액 (5.6 g) 을 첨가하여 pH 를 약 7 로 하였다. 수층을 제거 후, 유기층을 감압하, 농축하였다. 농축 잔류물 (약 30 ㎖) 에 톨루엔 (100 ㎖) 을 첨가하고, 감압하 농축한 농축 잔류물 (약 30 ㎖) 을 50 ℃ 에서 5 시간 교반 후, 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 12 시간 교반한 후, 3 ℃ 까지 냉각시켜 2 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여, 냉 톨루엔 (20 ㎖), 냉 75 % 함수 아세토니트릴 (20 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하 40 ℃ 에서 건조시켜, N-(3-브로모-5-플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드를 백색 결정 (5.7 g, 수율 37 %) 으로서 얻었다.
(실시예 2)
4-[5-(아세틸아미노)-3-플루오로-2-메틸페닐]부탄산
[화학식 63]
N-(3-브로모-5-플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드 (30.0 g, 121.9 m㏖), 3-부텐산 (12.4 ㎖, 146.3 m㏖), 디이소프로필에틸아민 (46.0 ㎖, 268.2 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (120 ㎖), 물 (30 ㎖) 의 용액을 감압하, 탈기하여 질소 치환 후, 트리(o-톨릴)포스핀 (1.1 g, 3.7 m㏖) 을 첨가하였다. 재차 감압하, 탈기하여 질소 치환 후, 아세트산팔라듐 (II) (0.4 g, 1.8 m㏖) 를 첨가하고, 감압하, 탈기하여 질소로 치환 후 5 시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 반응액에 활성탄 (3.0 g) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 불용물을 여과 분리하여 불용물을 20 % 함수 테트라하이드로푸란 (60 ㎖) 으로 세정하였다. 여과액에 2-메틸테트라하이드로푸란 (300 ㎖), 물 (300 ㎖) 을 첨가하여 25 wt% 수산화나트륨 수용액 (23.4 g, 146.3 m㏖) 을 첨가하였다. 유기층을 제거하고, 수층에 2-메틸테트라하이드로푸란 (300 ㎖), 진한 염산 (36 %, 22.2 g, 219.4 m㏖) 을 첨가 후, 염화나트륨 (30 g) 을 첨가하였다. 분액 후, 수층을 제거하고, 유기층을 10 wt% 식염수 (90 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압하, 농축하여 기하 이성체를 포함하는 4-[5-(아세틸아미노)-3-플루오로-2-메틸페닐]-3-부텐산을 2-메틸테트라하이드로푸란 용액 (약 150 ㎖) 으로서 얻었다.
기하 이성체를 포함하는 4-[5-(아세틸아미노)-3-플루오로-2-메틸페닐]-3-부텐산을 2-메틸테트라하이드로푸란 용액 (약 140 ㎖) 에 2-메틸테트라하이드로푸란 (308 ㎖), 5 % 팔라듐탄소 (5.6 g) 를 첨가한 현탁액을 질소로 치환한 후, 수소로 치환하였다. 수소 기류하 (0.1 ㎫), 약 40 ℃ 에서 1 시간 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 현탁액으로부터 불용물을 여과 분리하여 불용물을 2-메틸테트라하이드로푸란 (112 ㎖) 으로 세정하였다. 여과액에 물 (140 ㎖) 을 첨가하여 1 N 염산수로 pH 를 약 2 로 하였다. 분액 후, 수층을 제거하고, 얻어진 유기층을 감압하, 농축하였다. 농축 잔류물에 아세트산에틸 (420 ㎖) 을 첨가하고, 감압하, 농축하였다. 재차 아세트산에틸 (420 ㎖) 을 첨가하고, 감압하, 농축하여 농축 잔류물 (약 170 ㎖) 을 얻었다. 50 ℃ 에서 5 시간 교반 후, 헵탄 (140 ㎖) 을 첨가하고, 실온까지 냉각시켰다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 아세트산에틸/헵탄 (3/7) (84 ㎖) 으로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하, 건조시켜 4-[5-(아세틸아미노)-3-플루오로-2-메틸페닐]부탄산을 백색 결정 (26.1 g, 수율 91 %) 으로서 얻었다.
(실시예 3-1)
N-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
[화학식 64]
4-[5-(아세틸아미노)-3-플루오로-2-메틸페닐]부탄산 (12.0 g, 47.4 m㏖), 트리플루오로아세트산 (24 ㎖) 의 용액을 4 ℃ 로 냉각 후, 무수 트리플루오로아세트산 (13.4 ㎖, 94.8 m㏖) 을 적하하고, 약 4 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 얻어진 반응액을 5 ℃ 로 냉각시킨 50 % 함수 아세토니트릴 (120 ㎖) 에 적하하였다. 25 wt% 수산화나트륨 수용액 (77.3 g) 으로 pH 를 약 7 로 한 후, 물 (59 ㎖) 을 첨가하였다. 그 후, 실온으로 되돌려 석출된 결정을 여과 채취하고, 물 (60 ㎖), 75 % 함수 아세토니트릴 (60 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하, 건조시켜 N-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드를 담황백색 결정 (10.2 g, 수율 92 %) 으로서 얻었다.
(실시예 3-2)
N-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
[화학식 65]
4-[5-(아세틸아미노)-3-플루오로-2-메틸페닐]부탄산 (5.0 g, 19.7 m㏖), 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 의 용액을 2 ℃ 로 냉각 후, 무수 트리플루오로아세트산 (5.6 ㎖, 39.5 m㏖) 을 적하하고, 약 5 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 50 % 함수 아세토니트릴 (50 ㎖) 을 적하하였다. 25 w/v% 수산화나트륨 수용액 (33 ㎖) 으로 pH 를 약 7 로 한 후, 물 (17 ㎖) 을 첨가하였다. 그 후, 실온으로 되돌려 석출된 결정을 여과 채취하고, 물 (25 ㎖), 75 % 함수 아세토니트릴 (25 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하, 건조시켜 N-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드를 담황백색 결정 (4.3 g, 수율 92 %) 으로서 얻었다.
(실시예 3-3)
N-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
[화학식 66]
4-[5-(아세틸아미노)-3-플루오로-2-메틸페닐]부탄산 (5.0 g, 19.7 m㏖), 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 의 용액을 2 ℃ 로 냉각 후, 무수 트리플루오로아세트산 (5.6 ㎖, 39.5 m㏖) 을 적하하고, 약 5 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 17 % 함수 아세토니트릴 (30 ㎖) 을 적하 후, 물 (20 ㎖) 을 적하하였다. 25 w/v% 수산화나트륨 수용액 (33 ㎖) 으로 pH 를 약 7 로 한 후, 물 (17 ㎖) 을 첨가하였다. 그 후, 실온으로 되돌려 석출된 결정을 여과 채취하고, 물 (25 ㎖), 75 % 함수 아세토니트릴 (25 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하, 건조시켜 N-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드를 담황백색 결정 (4.3 g, 수율 93 %) 으로서 얻었다.
(실시예 4-1)
N,N'-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,7-디일)디아세트아미드
[화학식 67]
N-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 (5.0 g, 21.3 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (75 ㎖) 용액을 6 ℃ 로 냉각시키고, 아질산아밀 (3.7 ㎖, 27.6 m㏖), 칼륨 tert-부톡시드 (2.9 g, 25.5 m㏖) 를 첨가하였다. 3 ℃ 에서 17 시간 교반한 후, 아세트산 (25 ㎖), 무수 아세트산 (25 ㎖) 을 첨가 후, 승온하였다. 약 20 ℃ 에서 2 % 백금 탄소 촉매 (1.5 g) 를 첨가하고, 질소로 치환한 후, 수소로 치환하였다. 수소 기류하 (0.3 ㎫), 실온에서 4 시간 교반하였다. 얻어진 현탁액으로부터 불용물을 여과 분리하여 불용물을 아세트산에틸 (25 ㎖) 로 세정하였다. 여과액에 활성탄 (0.7 g) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반 후, 불용물을 여과 분리, 불용물을 아세트산에틸 (25 ㎖) 로 세정하였다. 여과액을 1 ℃ 로 냉각시키고, 5 N 수산화나트륨 수용액 (50 ㎖) 을 적하하였다. 수층을 제거하고, 재차 5 N 수산화나트륨 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하고, 수층을 제거하였다. 얻어진 유기층에 테트라하이드로푸란 (35 ㎖), 물 (25 ㎖) 을 첨가 후, 5 N 수산화나트륨 수용액 (25 ㎖) 을 첨가하여 pH 를 약 7 로 하였다. 실온으로 승온 후, 수층을 제거하여 유기층을 10 wt% 식염수 (25 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압하, 농축하여, 농축 잔류물로 하였다. 농축 잔류물에 아세트산에틸 (50 ㎖) 을 첨가하여 감압하, 농축하였다. 본 조작을 합계 3 회 반복한 농축 잔류물 (약 25 ㎖) 을 40 ℃ 에서 5 시간 교반 후, 실온으로 냉각시키고, 2 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 냉 아세트산에틸 (25 ㎖), 물 (25 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하, 건조시켜 N,N'-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,7-디일)디아세트아미드를 백색 결정 (3.7 g, 수율 60 %) 으로서 얻었다.
(실시예 4-2)
N,N'-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,7-디일)디아세트아미드
[화학식 68]
N-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 (35.0 g, 148.8 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (525 ㎖) 용액을 4 ℃ 로 냉각시키고, 아질산아밀 (25.7 ㎖, 193.4 m㏖), 칼륨 tert-부톡시드 (20.0 g, 178.6 m㏖) 를 첨가하였다. 1 ℃ 에서 17 시간 교반한 후, 아세트산 (175 ㎖), 무수 아세트산 (175 ㎖) 을 첨가 후, 승온하였다. 약 20 ℃ 에서 2 % 백금 탄소 촉매 (11.8 g) 를 첨가하고, 질소로 치환한 후, 수소로 치환하였다. 수소 기류하 (0.3 ㎫), 실온에서 3 시간 교반하였다. 얻어진 현탁액으로부터 불용물을 여과 분리하여 불용물을 아세트산에틸 (175 ㎖) 로 세정하였다. 여과액에 활성탄 (5.3 g) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반 후, 불용물을 여과 분리, 불용물을 아세트산에틸 (175 ㎖) 로 세정하였다. 여과액을 1 ℃ 로 냉각시키고, 5 N 수산화나트륨 수용액 (350 ㎖) 을 적하하였다. 수층을 제거하고, 재차 5 N 수산화나트륨 수용액 (350 ㎖) 을 첨가하고, 수층을 제거하였다. 얻어진 유기층에 테트라하이드로푸란 (245 ㎖), 물 (175 ㎖) 을 첨가 후, 5 N 수산화나트륨 수용액 (150 ㎖) 을 첨가하여 pH 를 약 7 로 하였다. 실온으로 승온 후, 수층을 제거하여 유기층을 10 wt% 식염수 (175 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압하, 농축하여, 농축 잔류물로 하였다. 농축 잔류물에 아세트산에틸 (350 ㎖) 을 첨가하여 감압하, 농축하였다. 본 조작을 합계 3 회 반복한 농축 잔류물 (약 175 ㎖) 을 40 ℃ 에서 5 시간 교반 후, 실온으로 냉각시키고, 2 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 냉 아세트산에틸 (175 ㎖), 물 (175 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하, 건조시켜 백색 결정 (25.1 g) 으로서 취득하였다.
취득한 결정 (24.0 g, 82.1 m㏖) 의 20 % 함수 에탄올 (300 ㎖) 의 현탁액을 65 ℃ 로 가열하였다. 활성탄 (4.8 g) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 30 분간 교반 후, 불용물을 여과 분리, 불용물을 20 % 함수 에탄올 (72 ㎖) 로 세정하였다. 여과액에 60 ℃ 에서 물 (300 ㎖) 을 적하 후, 2 ℃ 까지 서냉하고, 2 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 냉 60 % 함수 에탄올 (120 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하, 건조시켜 N,N'-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,7-디일)디아세트아미드를 백색 결정 (21.6 g, 수율 52 %) 으로서 얻었다.
(실시예 4-3)
N,N'-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,7-디일)디아세트아미드
[화학식 69]
N-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드 (3.0 g, 12.8 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (45 ㎖) 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 아질산아밀 (2.2 ㎖, 16.6 m㏖), 칼륨 tert-부톡시드 (1.7 g, 15.3 m㏖) 를 첨가하였다. 3 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 아세트산 (15 ㎖), 무수 아세트산 (15 ㎖) 을 첨가하고, 20 ℃ 로 승온하여 1.5 시간 교반하였다. 약 3 ℃ 에서 5 % 백금 탄소 촉매 (0.4 g) 를 첨가하고, 질소로 치환한 후, 수소로 치환하였다. 수소 기류하 (0.6 ㎫), 약 5 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 그 후, 약 30 ℃ 에서 1 시간 교반하고, 불용물을 여과 분리하여 불용물을 아세트산에틸 (15 ㎖) 로 세정하였다. 여과액에 활성탄 (0.5 g) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반 후, 불용물을 여과 분리, 불용물을 아세트산에틸 (15 ㎖) 로 세정하였다. 여과액을 약 5 ℃ 로 냉각시키고, 5 N 수산화나트륨 수용액 (30 ㎖) 을 적하하였다. 수층을 제거하고, 테트라하이드로푸란 (30 ㎖), 5 N 수산화나트륨 수용액 (30 ㎖) 을 첨가하고, 수층을 제거하였다. 얻어진 유기층에 물 (15 ㎖) 을 첨가 후, 5 N 수산화나트륨 수용액 (15 ㎖) 을 첨가하여 pH 를 약 7 로 하였다. 실온으로 승온 후, 수층을 제거하여 유기층을 10 wt% 식염수 (15 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압하, 농축하여, 농축 잔류물로 하였다. 농축 잔류물에 아세트산에틸 (30 ㎖) 을 첨가하여 감압하, 농축하였다. 본 조작을 합계 3 회 반복한 농축 잔류물 (약 15 ㎖) 을 40 ℃ 에서 5 시간 교반 후, 실온으로 냉각시키고, 5 ℃ 에서 2 시간 이상 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 냉 아세트산에틸 (15 ㎖), 물 (15 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하, 건조시켜 N,N'-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,7-디일)디아세트아미드를 백색 결정 (2.3 g, 수율 62 %) 으로서 얻었다.
(실시예 5-1)
N-(8-아미노-6-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아미드
[화학식 70]
N,N'-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,7-디일)디아세트아미드 (3.0 g, 10.3 m㏖) 와 2 N 염산/에탄올 (30 ㎖) 의 현탁액을 50 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 얻어진 반응액에 물 (45 ㎖) 을 첨가하고, 1 ℃ 로 냉각시켰다. 1 ℃ 에서 트리에틸아민 (8.6 ㎖, 61.6 m㏖) 을 적하 후, 아황산나트륨 (26 ㎎, 0.2 m㏖) 을 첨가하였다. 1 ℃ 에서 4 시간 교반 후, 석출된 결정을 여과 채취하여, 냉 60 % 함수 에탄올 (30 ㎖), 물 (15 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하, 건조시켜 담녹색 결정 (2.4 g) 으로서 취득하였다. 취득한 담녹색 결정 (1.8 g) 의 아세톤 (18 ㎖) 의 현탁액을 50 ℃ 에서 5 시간 교반 후, 실온으로 냉각시켰다. 석출된 결정을 여과 채취하여, 아세톤 (9 ㎖) 으로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하, 40 ℃ 에서 건조시켜 N-(8-아미노-6-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아미드를 담녹색 결정 (1.6 g, 수율 82 %) 으로서 얻었다.
(실시예 5-2)
N-(8-아미노-6-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아미드
[화학식 71]
2 N 염산/에탄올 (75 ㎖) 에 N,N'-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,7-디일)디아세트아미드 (5.0 g, 17.1 m㏖) 를 실온에서 5 분할 첨가하고, 50 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 얻어진 반응액에 물 (113 ㎖) 을 첨가하고, 2 ℃ 로 냉각시켰다. 2 ℃ 에서 트리에틸아민 (22.5 ㎖, 161.4 m㏖) 을 적하 후, 아황산나트륨 (43 ㎎, 0.3 m㏖) 을 첨가하였다. 2 ℃ 에서 3 시간 교반 후, 석출된 결정을 여과 채취하여, 냉 60 % 함수 에탄올 (50 ㎖), 물 (25 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하, 건조시켜 담청색 결정 (3.9 g) 으로서 취득하였다. 취득한 결정 (1.8 g) 의 아세톤 (18 ㎖) 의 현탁액을 50 ℃ 에서 5 시간 교반 후, 실온으로 냉각시켰다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 아세톤 (9 ㎖) 으로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하, 40 ℃ 에서 건조시켜 N-(8-아미노-6-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아미드를 담녹색 결정 (1.6 g, 수율 80 %) 으로서 얻었다.
(실시예 6-1)
N-[(9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아세트아미드
[화학식 72]
N-(8-아미노-6-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아미드 (170.0 g, 679 m㏖) 와 (4S)-4-에틸-4-하이드록시-7,8-디하이드로-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온 (196.7 g, 747 m㏖) 의 톨루엔 (8.5 ℓ) 현탁액에, o-크레졸 (510 ㎖) 과 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (25.6 g, 102 m㏖) 를 첨가하고, 32 시간 환류하였다. 톨루엔 (500 ㎖) 을 첨가하여 실온까지 냉각시키고 추가로 2 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 여과 분리한 결정을 아세톤 (850 ㎖) 으로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하 40 ℃ 에서 건조시켜, 황색 결정의 N-[(9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아세트아미드 (312.5 g, 수율 96 %) 를 얻었다.
(실시예 6-2)
N-[(9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아세트아미드
[화학식 73]
N-(8-아미노-6-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아세트아미드 (2.5 g, 9.99 m㏖) 와 (4S)-4-에틸-4-하이드록시-7,8-디하이드로-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10(4H)-트리온 (3.42 g, 12.99 m㏖) 의 톨루엔 (125 ㎖) 현탁액에, o-크레졸 (7.5 ㎖) 과 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.75 g, 3.00 m㏖) 를 첨가하고, 19 시간 환류하였다 (중간체로서 식 (30) 으로 나타내는 화합물 및 식 (31) 로 나타내는 화합물을 경유하고 있는 것을 확인하였다).
식 (30) 으로 나타내는 화합물 :
N-[(2S)-8-{[(4S)-4-에틸-4-하이드록시-3,10-디옥소-3,4,8,10-테트라하이드로-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-6-일]아미노}-6-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]아세트아미드
[화학식 74]
식 (31) 로 나타내는 화합물 :
N-[(2R)-8-{[(4S)-4-에틸-4-하이드록시-3,10-디옥소-3,4,8,10-테트라하이드로-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-6-일]아미노}-6-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]아세트아미드
[화학식 75]
냉각 후, 톨루엔에 의해 액량을 135 ㎖ 로 조정하고, 추가로 2 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 여과 분리한 결정을 아세톤 (12.5 ㎖) 으로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하 40 ℃ 에서 건조시켜, 황색 결정의 N-[(9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아세트아미드 (4.58 g, 수율 96 %) 를 얻었다.
기기 데이터는, 실시예 6-1 에 기재된 화합물과 동일하였다.
(실시예 7-1)
메탄술폰산(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-아미늄 2 수화물
[화학식 76]
N-[(9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아세트아미드 (300.0 g, 628 m㏖) 의 2-메톡시에탄올 (1.5 ℓ), 물 (4.5 ℓ), 에틸시클로헥산 (1.5 ℓ) 현탁액에 메탄술폰산 (1.5 ℓ) 을 첨가하고, 8 시간 환류하였다. 실온으로 냉각 후 분액하여 유기층을 제거하고, 3 ℓ 까지 감압 농축하였다. 농축액을 40 ℃ 로 가온하고, 메탄올 (6 ℓ) 을 30 분에 걸쳐 적하하였다. 2 시간 교반 후, 석출된 결정을 여과하고, 여과 분리한 결정을 메탄올 (1.5 ℓ) 로 세정하였다.
얻어진 결정을 물 (1.2 ℓ), 메탄올 (600 ㎖), 메탄술폰산 (1.2 ℓ) 에 용해시키고, 활성탄 (15 g) 을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 셀룰로오스 분말 (150 g) 을 첨가하여 30 분간 교반한 후, 불용물을 여과 분리하고, 불용물을 50 % 메탄술폰산수 (600 ㎖) 및 메탄올 (600 ㎖) 로 세정하였다. 여과액을 40 ℃ 로 가온하고, 메탄올 (4.8 ℓ) 을 55 분에 걸쳐 적하하였다. 2 시간 교반 후, 석출된 결정을 여과하고, 여과 분리한 결정을 메탄올 (1.5 ℓ) 로 세정하였다.
얻어진 결정을 에탄올 (6 ℓ), 물 (600 ㎖) 에 현탁하고, 1.5 시간 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 30 분간 교반하여 석출된 결정을 여과하고, 결정을 에탄올 (1.5 ℓ) 로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하 40 ℃ 에서 건조시키고, 그 후 40 % RH 의 공기하에서 4 일간 조습함으로써, 무색 결정의 메탄술폰산(1S, 9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-아미늄 2 수화물 (152.3 g, 수율 43 %) 을 얻었다.
(실시예 7-2)
메탄술폰산(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-아미늄
[화학식 77]
N-[(9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아세트아미드 (3.5 g, 7.3 m㏖) 의 정제수 (53 ㎖), 2-메톡시에탄올 (18 ㎖), 에틸시클로헥산 (18 ㎖) 현탁액에 메탄술폰산 (18 ㎖) 을 첨가한 후, 감압 질소 치환을 3 회 반복하였다 (50 mbar 감압 교반 후, 상압 질소 치환하는 조작을 3 회 반복하였다). 현탁액을 85 ℃ 로 가온 후, 11 시간 교반하고, 반응 종료를 확인 후, 25 ℃ 로 냉각시켰다. 혼합물을 38.5 ㎖ 까지 감압 농축하여, 농축액을 40 ℃ 로 가온하고, 메탄올 (18 ㎖) 을 15 분에 걸쳐 적하하였다. 6 시간 교반 후, 메탄올 (53 ㎖) 을 2 시간에 걸쳐 적하하고, 추가로 2 시간 교반 후, 석출된 결정을 여과하고, 여과 분리한 결정을 메탄올 (35 ㎖) 로 세정하였다.
얻어진 결정을 정제수 (14 ㎖), 메탄술폰산 (14 ㎖) 의 혼합액에 용해시키고, 37 ℃ 로 가온 후, 메탄올 (7 ㎖), 활성탄 (0.35 g) 및 여과 보조제 (0.70 g, 규조토 : CelpureC1000) 를 첨가하고, 감압 질소 치환을 3 회 반복하였다 (50 mbar, 상압 질소 치환을 3 회). 현탁액을 20 분간 교반한 후, 불용물을 여과 분리하고, 불용물을 메탄술폰산-정제수-메탄올 혼액 (7 ㎖, 7 ㎖, 3.5 ㎖) 및 메탄올 (7 ㎖) 로 세정하였다. 여과액을 37 ℃ 로 가온하고, 메탄올 (10.5 ㎖) 을 15 분에 걸쳐 적하하였다. 6 시간 교반 후, 메탄올 (42 ㎖) 을 1 시간에 걸쳐 적하하고, 추가로 2 시간 교반 후, 석출된 결정을 여과하고, 여과 분리한 결정을 메탄올 (35 ㎖) 로 세정하였다.
얻어진 결정을 에탄올 (70 ㎖), 물 (7 ㎖) 에 현탁하고, 73 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 25 ℃ 로 냉각 후, 2 시간 교반하여 석출된 결정을 여과하고, 결정을 에탄올 (18 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하 40 ℃ 에서 건조시켜, 메탄술폰산(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4' : 6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-아미늄 (1.72 g, 수율 44 %) 을 얻었다.
기기 데이터는, 실시예 7-1 에 기재된 화합물과 동일하였다.
(실시예 8)
N-(3-요오드-5-플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드
[화학식 78]
2-플루오로-1-메틸-4-니트로벤젠 (5.0 g, 32.3 m㏖) 의 진한 황산 (90 % 이상, 25 ㎖) 과 헵탄 (25 ㎖) 의 용액을 약 1 ℃ 로 냉각시킨 후, N-요오드숙신이미드 (10.2 g, 45.1 m㏖) 를 6 회로 나누어 첨가하였다. 약 2 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 반응액을 냉수 (25 ㎖) 에 첨가하였다. 톨루엔 (25 ㎖) 을 첨가하여 분액 후, 수층을 제거하였다. 이어서 유기층을 물 (25 ㎖), 6.5 wt% 탄산수소나트륨 수용액 (25 ㎖), 5 wt% 아황산나트륨 수용액 (25 ㎖, 3 회), 마지막으로 물 (25 ㎖) 로 세정하였다. 여과액으로부터 수층을 제거 후, 유기층을 감압하, 농축하였다. 농축 잔류물 (약 30 ㎖) 에 아세트산에틸 (50 ㎖) 을 첨가하고, 재차 감압하, 농축하여 1-요오드-3-플루오로-2-메틸-5-니트로벤젠의 아세트산에틸 용액 (약 15 ㎖) 을 얻었다.
1-요오드-3-플루오로-2-메틸-5-니트로벤젠의 아세트산에틸 용액 (약 15 ㎖) 에 1 % 백금 탄소 촉매 (1.1 g), 아세트산에틸 (45 ㎖) 을 첨가한 현탁액을 질소로 치환한 후, 수소로 치환하였다. 수소 기류하 (0.1 ㎫), 약 60 ℃ 에서 5 시간 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 현탁액으로부터 불용물을 여과 분리하여 불용물을 아세트산에틸 (15 ㎖) 로 세정하였다. 여과액을 0.5 N 염산수 (50 ㎖, 25 ㎖) 로 2 회 세정하여 유기층을 얻었다. 이 때의 수층을 아세트산에틸 (25 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 얻어, 유기층을 합치하였다. 그 후, 6.5 wt% 탄산수소나트륨 수용액 (25 ㎖), 5 wt% 식염수 (25 ㎖) 로 세정하고, 얻어진 유기층을 감압하, 농축하여 3-요오드-5-플루오로-4-메틸아닐린의 아세트산에틸 용액을 얻었다.
3-브로모-5-플루오로-4-메틸아닐린의 아세트산에틸 용액에 아세트산에틸 (25 ㎖) 을 첨가한 용액에, 트리에틸아민 (3.7 ㎖, 26.8 m㏖), 무수 아세트산 (1.7 ㎖, 17.7 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 얻어진 반응액에 10 wt% 식염수 (25 ㎖) 를 첨가하여 분액 후, 수층을 제거하였다. 얻어진 유기층을 감압하, 농축하였다. 농축 잔류물에 아세트산에틸 (50 ㎖) 을 첨가하고, 4 N 염산/아세트산에틸 용액 (5.6 ㎖, 22.6 m㏖) 을 첨가 후, 실온하에서 15 분 교반하였다. 불용물을 여과 분리하여 불용물을 아세트산에틸 (20 ㎖) 로 세정하였다. 여과액에 10 wt% 식염수 (20 ㎖) 를 첨가 후, 25 w/v % 수산화나트륨 수용액 (2.5 ㎖) 을 첨가하여 pH 를 약 7 로 하였다. 수층을 제거 후, 유기층을 감압하, 농축하였다. 농축 잔류물에 아세토니트릴 (38 ㎖), 물 (38 ㎖) 을 첨가하고, 25 ℃ 에서 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 50 % 함수 아세토니트릴 (15 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하 40 ℃ 에서 건조시켜, N-(3-요오드-5-플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드를 백색 결정 (2.8 g, 수율 29 %) 으로서 얻었다.
(실시예 9)
4-[5-(아세틸아미노)-3-플루오로-2-메틸페닐]부탄산
[화학식 79]
N-(3-요오드-5-플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드 (2.0 g, 6.8 m㏖), 3-부텐산 (0.7 ㎖, 8.2 m㏖), 디이소프로필에틸아민 (2.6 ㎖, 15.0 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (8 ㎖), 물 (2 ㎖) 의 용액을 감압하, 탈기하여 질소 치환 후, 트리(o-톨릴)포스핀 (62.3 ㎎, 0.2 m㏖) 을 첨가하였다. 재차 감압하, 탈기하여 질소 치환 후, 아세트산팔라듐 (II) (23.0 ㎎, 0.1 m㏖) 를 첨가하고, 감압하, 탈기하여 질소로 치환 후 2 시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 반응액에 활성탄 (0.2 g), 2-메틸테트라하이드로푸란 (10 ㎖), 물 (10 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 불용물을 여과 분리하여 불용물을 20 % 함수 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 으로 세정하였다. 여과액에 2-메틸테트라하이드로푸란 (10 ㎖), 물 (10 ㎖) 을 첨가하여 25 w/v% 수산화나트륨 수용액 (1.3 ㎖, 8.2 m㏖) 을 첨가하였다. 유기층을 제거하고, 수층에 2-메틸테트라하이드로푸란 (20 ㎖), 진한 염산 (36 %, 1.2 g, 12.3 m㏖) 을 첨가 후, 염화나트륨 (2 g) 을 첨가하였다. 분액 후, 수층을 제거하고, 유기층을 10 wt% 식염수 (6 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압하, 농축하여 기하 이성체를 포함하는 4-[5-(아세틸아미노)-3-플루오로-2-메틸페닐]-3-부텐산 잔류물 (1.9 g) 을 얻었다.
기하 이성체를 포함하는 4-[5-(아세틸아미노)-3-플루오로-2-메틸페닐]-3-부텐산 잔류물 (1.9 g) 에 2-메틸테트라하이드로푸란 (30 ㎖), 5 % 팔라듐탄소 (1.7 g) 를 첨가한 현탁액을 질소로 치환한 후, 수소로 치환하였다. 수소 기류하 (0.3 ㎫), 약 40 ℃ 에서 8 시간 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 현탁액으로부터 불용물을 여과 분리하여 불용물을 2-메틸테트라하이드로푸란 (8 ㎖) 으로 세정하였다. 여과액에 물 (10 ㎖) 을 첨가하여 1 N 염산수로 pH 를 약 2 로 하였다. 분액 후, 수층을 제거하고, 얻어진 유기층을 감압하, 농축하였다. 농축 잔류물에 아세트산에틸 (10 ㎖) 을 첨가하고, 약 50 ℃ 로 가열 후, 헵탄 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온까지 냉각시켰다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 아세트산에틸/헵탄 (3/7) (6 ㎖) 으로 세정하였다. 얻어진 결정을 감압하, 건조시켜 4-[5-(아세틸아미노)-3-플루오로-2-메틸페닐]부탄산을 백색 결정 (1.4 g, 수율 81 %) 으로서 얻었다.
(실시예 10)
N-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
[화학식 80]
4-[5-(아세틸아미노)-3-플루오로-2-메틸페닐]부탄산 (200 ㎎, 0.79 m㏖), 염화티오닐 (86 ㎕, 1.18 m㏖), 염화메틸렌 (4 ㎖) 의 용액에 실온, 질소 기류하에서 염화알루미늄 (263 ㎎, 1.97 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 얻어진 반응액에 1 N 염산 수용액 (10 ㎖), 아세트산에틸 (50 ㎖) 을 첨가하였다. 수층을 제외하고, 유기층을 물 (10 ㎖), 6.5 wt% 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖), 물 (10 ㎖) 로 세정하고, 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여, N-(3-플루오로-4-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드를 담황백색 결정 (125 ㎎, 수율 67 %) 으로서 얻었다.
기기 데이터는, 실시예 3-1 에 기재된 화합물과 동일하였다.
서열표 프리텍스트
서열 번호 1 : 항 HER2 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 2 : 항 HER2 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 3 : 항 HER3 항체의 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 4 : 항 HER3 항체의 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 5 : 항 TROP2 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 6 : 항 TROP2 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 7 : 항 B7-H3 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 8 : 항 B7-H3 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 9 : 항 GPR20 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 10 : 항 GPR20 항체 경사슬의 아미노산 서열
SEQUENCE LISTING
<110> DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED
<120> NOVEL MANUFACTURING METHOD OF ANTIBODY-DRUG CONJUGATE
<130> DSPCT-FP1823
<150> JP2017-167690
<151> 2017-08-31
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of anti-HER2 antibody
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 2
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of anti-HER2 antibody
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 3
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of anti-HER3 antibody
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Glu Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Lys Trp Thr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 4
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of anti-HER3 antibody
<400> 4
Asp Ile Glu Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Ser Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 5
<211> 470
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of anti-TROP2 antibody
<400> 5
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Thr Ala Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala
65 70 75 80
Glu Asp Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp
115 120 125
Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
210 215 220
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
225 230 235 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
245 250 255
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
420 425 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 6
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of anti-TROP2 antibody
<400> 6
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp
35 40 45
Val Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr
100 105 110
Ile Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
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195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 7
<211> 471
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of anti-B7-H3 antibody
<400> 7
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Val Lys Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 8
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of anti-B7-H3 antibody
<400> 8
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Arg
35 40 45
Leu Ile Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
50 55 60
Pro Leu Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
85 90 95
Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser
100 105 110
Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 9
<211> 472
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of anti-GPR20 antibody
<400> 9
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Tyr Ile Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Lys Tyr Met Gly Phe Ile Asn Pro Gly Ser Gly His Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Thr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Gly Gly Phe Leu Arg Ile Ile Thr Lys
115 120 125
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130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
145 150 155 160
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
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195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
210 215 220
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
225 230 235 240
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
260 265 270
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
290 295 300
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
305 310 315 320
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
325 330 335
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
340 345 350
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
370 375 380
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
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465 470
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of anti-GPR20 antibody
<400> 10
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Thr Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
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130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
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165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
Claims (13)
- 식 (D)
로 나타내는 화합물 (여기서, X 는 탈리기를 나타내고, R1 은 보호기로 보호된 아미노기를 나타낸다) 과, 3-부텐산을, 커플링하여,
식 (E)
로 나타내는 화합물 (여기서, R1 은 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 로 변환하는 공정을 포함하는, 식 (E) 로 나타내는 화합물의 제조 방법. - 제 1 항에 있어서,
X 가 브로모기, 요오드기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 또는 아릴술포닐옥시기인, 제조 방법. - 제 1 항에 있어서,
X 가 브로모기인, 제조 방법. - 제 1 항에 있어서,
X 가 요오드기인, 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 이 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 또는 벤조일기로 보호된 아미노기인, 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 이 아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기로 보호된 아미노기인, 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 이 아세틸기로 보호된 아미노기인, 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
아세트산팔라듐 (II) 와 트리(o-톨릴)포스핀으로부터 조제되는 팔라듐 착물의 존재하에서 실시되는, 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (E) 로 나타내는 화합물을 염기성 수용액에 용해시키고, 제 1 유기 용매에 의해 분액 세정하는 공정, 이어서, 염기성 수용액에 산을 첨가하고, 제 2 유기 용매에 의해 식 (E) 로 나타내는 화합물을 분액 추출하는 공정을 포함하는, 제조 방법. - 제 9 항에 있어서,
제 1 유기 용매가, 2-메틸테트라하이드로푸란인, 제조 방법. - 제 9 항에 있어서,
제 2 유기 용매가, 2-메틸테트라하이드로푸란인, 제조 방법. - 제 9 항에 있어서,
염기성 수용액이, 수산화나트륨 수용액인, 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
크로마토그래피를 사용하지 않는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
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