BR112020003466A2 - métodos de produção de compostos e de um conjugado anticorpo-fármaco, e, composto - Google Patents

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Abstract

Um método para a produção de um composto representado pela fórmula (C), em que o método compreende uma etapa de conversão de um composto representado pela fórmula (B) (em que R1 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor) por ciclização intramolecular em um composto representado pela fórmula (C) (em que R1 é como definido acima).

Description

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MÉTODOS DE PRODUÇÃO DE COMPOSTOS E DE UM CONJUGADO ANTICORPO-FÁRMACO, E, COMPOSTO Campo da invenção
[001] A presente invenção refere-se a um novo método para produzir exatecano, o qual é um componente de um conjugado anticorpo-fármaco, e um novo método para produzir um conjugado anticorpo-fármaco em que o método mencionado acima é utilizado. Fundamentos da invenção
[002] É esperado de um conjugado anticorpo-fármaco (ADC), composto por um fármaco citotóxico conjugado a um anticorpo, cujo antígeno é expresso na superfície de células cancerígenas e que também se liga a um antígeno capaz de internalização celular, podendo, portanto, entregar o fármaco seletivamente a células cancerígenas, que, com isso, cause o acúmulo do fármaco dentro de células cancerígenas e elimine as células cancerígenas (Literaturas Não de Patente 1 a 5).
[003] Como um de tais conjugados anticorpo-fármaco, é conhecido um conjugado anticorpo-fármaco que compreende, como seus componentes, um anticorpo e exatecano, o qual é um inibidor da topoisomerase I (Literaturas de Patente 1 a 8 e Literaturas Não de Patente 6 e 7). Por seu efeito antitumoral e segurança superiores, esses conjugados anticorpo-fármaco estão atualmente em estudos clínicos.
[004] Os métodos descritos nas Literaturas de Patente 9 a 11 são métodos conhecidos para produção de exatecano. Lista de citações Literaturas de Patente
[005] Literatura de Patente 1: Publicação Internacional No WO 2014/057687 Literatura de Patente 2: Publicação Internacional No WO 2014/061277
2 / 109 Literatura de Patente 3: Publicação Internacional No WO 2015/098099 Literatura de Patente 4: Publicação Internacional No WO 2015/115091 Literatura de Patente 5: Publicação Internacional No WO 2015/146132 Literatura de Patente 6: Publicação Internacional No WO 2015/155976 Literatura de Patente 7: Publicação Internacional No WO 2015/155998 Literatura de Patente 8: Publicação Internacional No WO 2018/135501 Literatura de Patente 9: Patente Japonesa Laid-Open No 5- 59061 Literatura de Patente 10: Patente Japonesa Laid-Open No 8- 337584 Literatura de Patente 11: Publicação Internacional No WO 96/26181 Literaturas Não de Patente
[006] Literatura Não de Patente 1: Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13.
[007] Literatura Não de Patente 2: Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537.
[008] Literatura Não de Patente 3: Damle N. K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452.
[009] Literatura Não de Patente 4: Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637.
[0010] Literatura Não de Patente 5: Howard A. et al., J Clin Oncol 29: 398-405.
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[0011] Literatura Não de Patente 6: Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108.
[0012] Literatura Não de Patente 7: Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046. Sumário da invenção Problema técnico
[0013] Exatecano é o composto representado pela fórmula (2): [Fórmula química 1] (2) e é um composto que serve como um componente do conjugado anticorpo-fármaco de acordo com a presente invenção.
[0014] Os métodos descritos nas Literaturas de Patente 9 a 11 são métodos conhecidos para produzir exatecano. Tais métodos de produção podem ser descritos como segue. Ou seja, tais métodos de produção compreendem reagir um composto representado pela fórmula (19) com anidrido succínico a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (20), reduzir o composto a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (21), converter o composto em um composto representado pela fórmula (22) por uma reação de ciclização intramolecular, converter o composto em um composto representado pela fórmula (23) por oximação, converter o composto em um composto representado pela fórmula (24) por rearranjo de Beckmann, converter o composto em um composto representado pela fórmula (25) por uma reação de abertura de anel, proteger o grupo amino a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (26), hidrolisar o composto a fim de converter o composto em um composto representado pela
4 / 109 fórmula (27), converter o composto em um composto representado pela fórmula (28) por uma reação de ciclização intramolecular, converter o composto em um composto representado pela fórmula (29) por redução, converter o composto em um composto representado pela fórmula (9) por oxidação, então introduzir um átomo de nitrogênio a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (10), converter o composto em um composto representado pela fórmula (11) por desproteção seletiva, converter o composto em um composto representado pela fórmula (12) por uma reação de Friedlander com um composto representado pela fórmula (1) e, finalmente, desproteger o grupo acetila para produzir um composto representado pela fórmula (2), ou seja, exatecano.
No entanto, nesse método de produção, as reações de abertura de anel e fechamento de anel e as reações de oxidação e redução devem ser realizadas repetidamente, assim, o número de etapas é grande, e requerem operações complexas.
Consequentemente, é desejado o desenvolvimento de um método de produção industrialmente superior. [Fórmula química 2]
5 / 109 (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) (29) (9) (10) (11) (1) (12) (2)
[0015] A presente invenção tem como objeto verificar um novo método industrialmente superior para produzir exatecano, em que o número de etapas é pequeno. Além do mais, outro objeto da presente invenção é desenvolver um novo método para produzir um conjugado anticorpo-fármaco em que o método mencionado acima é utilizado. Solução para o problema
[0016] Como resultado de pesquisas diligentes conduzidas sobre um método para produzir exatecano, os presentes inventores verificaram um novo
6 / 109 método industrialmente superior método para produzir exatecano, em que o número de etapas é pequeno. Além do mais, os inventores desenvolveram um novo método para produzir um conjugado anticorpo-fármaco, em que o exatecano produzido pelo método de produção mencionado acima é utilizado.
[0017] Especificamente, a presente invenção refere-se ao seguinte.
[0018] [1] Um método para produção de um composto representado pela fórmula (C): [Fórmula química 4] (C) em que R1 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor, o método compreendendo uma etapa de ciclização intramolecular de um composto representado pela fórmula (B): [Fórmula química 3]
O
OH Me 1
F R (B) em que R1 representa o mesmo significado que acima, a fim de converter o composto representado pela fórmula (B) no composto representado pela fórmula (C).
[0019] [2] O método de produção de acordo com [1], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla.
[0020] [3] O método de produção de acordo com [1], em que R1 é um
7 / 109 grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila.
[0021] [4] O método de produção de acordo com [1], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila.
[0022] [5] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a
[4], em que a ciclização intramolecular é realizada por um método que compreende reagir o composto representado pela fórmula (B) com anidrido trifluoroacético.
[0023] [6] O método de produção de acordo com [5], em que a ciclização intramolecular é realizada em um solvente que compreende ácido trifluoroacético.
[0024] [7] O método de produção de acordo com qualquer um de [1] a
[4], em que a ciclização intramolecular é realizada por um método que compreende reagir o composto representado pela fórmula (B) com cloreto de tionila.
[0025] [8] O método de produção de acordo com [7], em que a ciclização intramolecular é realizada na presença de cloreto de alumínio.
[0026] [9] Um método para produção de um composto representado pela fórmula (C): [Fórmula química 6] (C) em que R1 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor, o método compreendendo uma etapa de ciclização intramolecular de um composto representado pela fórmula (J): [Fórmula química 5]
8 / 109 (J) em que Y representa um grupo de partida e R1 representa o mesmo significado que acima, a fim de converter o composto representado pela fórmula (J) no composto representado pela fórmula (C).
[0027] [10] O método de produção de acordo com [9], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla.
[0028] [11] O método de produção de acordo com [9], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila.
[0029] [12] O método de produção de acordo com [9], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila.
[0030] [13] O método de produção de acordo com qualquer um de [9] a [12], em que Y é um grupo cloro.
[0031] [14] O método de produção de acordo com qualquer um de [9] a [12], em que Y é um grupo trifluoroacetoxi.
[0032] [15] O método de produção de acordo com [13], em que a ciclização intramolecular é realizada na presença de cloreto de alumínio.
[0033] [16] O método de produção de acordo com [14], em que a ciclização intramolecular é realizada em um solvente que compreende ácido trifluoroacético.
[0034] [17] Um método para produção de um composto representado pela fórmula (C): [Fórmula química 10]
9 / 109 (C) em que R1 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor, o método compreendendo as etapas de: acoplar um composto representado pela fórmula (D): [Fórmula química 7] (D) em que X representa um grupo de partida e R1 representa o mesmo significado que acima, com ácido 3-butenoico par converter o composto representado pela fórmula (D) em um composto representado pela fórmula (E): [Fórmula química 8]
O
OH Me 1
F R (E) em que R1 representa o mesmo significado que acima; então reduzir o composto representado pela fórmula (E) a fim de converter o composto representado pela fórmula (E) em um composto representado pela fórmula (B): [Fórmula química 9]
10 / 109 (B) em que R1 representa o mesmo significado que acima; e então submeter o composto representado pela fórmula (B) à ciclização intramolecular a fim de converter o composto representado pela fórmula (B) no composto representado pela fórmula (C).
[0035] [18] O método de produção de acordo com [17], em que X é um grupo bromo, um grupo iodo, um grupo trifluorometanossulfoniloxi ou um grupo arilsulfoniloxi.
[0036] [19] O método de produção de acordo com [17], em que X é um grupo bromo.
[0037] [20] O método de produção de acordo com [17], em que X é um grupo iodo.
[0038] [21] O método de produção de acordo com qualquer um de
[17] a [20], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla.
[0039] [22] O método de produção de acordo com qualquer um de [7] a [10], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila.
[0040] [23] O método de produção de acordo com qualquer um de
[17] a [20], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila.
[0041] [24] O método de produção de acordo com qualquer um de
[17] a [23], em que a etapa de acoplamento do composto representado pela fórmula (D) com ácido 3-butenoico, a fim de converter o composto representado pela fórmula (D) no composto representado pela fórmula (E), é realizada na presença de um complexo de paládio preparado a partir de
11 / 109 acetato de paládio(II) e tri(o-tolil)fosfina.
[0042] [25] O método de produção de acordo com qualquer um de
[17] a [24], compreendendo as etapas de: dissolver o composto representado pela fórmula (E) em uma solução aquosa básica para lavar o composto representado pela fórmula (E) com um primeiro solvente orgânico e separar os solventes; e, então, adicionar um ácido à solução aquosa básica para extrair o composto representado pela fórmula (E) com um segundo solvente orgânico e separar os solventes.
[0043] [26] O método de produção de acordo com [25], em que o primeiro solvente orgânico é 2-metiltetra-hidrofurano.
[0044] [27] O método de produção de acordo com [25] ou [26], em que o primeiro segundo orgânico é 2-metiltetra-hidrofurano.
[0045] [28] O método de produção de acordo com qualquer um de
[25] a [27], em que a solução aquosa básica é uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
[0046] [29] O método de produção de acordo com qualquer um de
[17] a [28], em que a etapa de redução do composto representado pela fórmula (E) a fim de converter o composto representado pela fórmula (E) no composto representado pela fórmula (B) é realizada por um método que compreende reagir o composto representado pela fórmula (E) com hidrogênio em um solvente na presença de um catalisador de paládio-carbono.
[0047] [30] O método de produção de acordo com qualquer um de
[17] a [29], em que a etapa de ciclização intramolecular do composto representado pela fórmula (B) a fim de converter o composto representado pela fórmula (B) no composto representado pela fórmula (C) é realizada por um método que compreende reagir o composto representado pela fórmula (B) com anidrido trifluoroacético.
[0048] [31] O método de produção de acordo com [30], em que a ciclização intramolecular é realizada em um solvente que compreende ácido
12 / 109 trifluoroacético.
[0049] [32] O método de produção de acordo com qualquer um de
[17] a [29], em que a etapa de ciclização intramolecular do composto representado pela fórmula (B) a fim de converter o composto representado pela fórmula (B) no composto representado pela fórmula (C) é realizada por um método que compreende reagir o composto representado pela fórmula (B) com cloreto de tionila.
[0050] [33] O método de produção de acordo com [32], em que a ciclização intramolecular é realizada na presença de cloreto de alumínio.
[0051] [34] Um método para produção de um composto representado pela fórmula (2): [Fórmula química 16] (2) em que um composto representado pela fórmula (C): [Fórmula química 11] (C) , produzido pelo método de acordo com qualquer um de [1] a
[33], é utilizado como material de partida, o método compreendendo as etapas de: converter o composto representado pela fórmula (C) em um composto representado pela fórmula (F): [Fórmula química 12]
13 / 109
(F) em que R1 representa mesmo significado que o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33 e R2 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor; então converter o composto representado pela fórmula (F) em um composto representado pela fórmula (G): [Fórmula química 13]
(G) em que R2 representa o mesmo significado que acima; então condensar o composto representado pela fórmula (G) com um composto representado pela fórmula (1): [Fórmula química 14]
(1) a fim de converter o composto representado pela fórmula (G) em um composto representado pela fórmula (H): [Fórmula química 15]
14 / 109 (H) em que R2 representa o mesmo significado que acima; e então converter o composto representado pela fórmula (H) no composto representado pela fórmula (2).
[0052] [35] O método de produção de acordo com [34], em que R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla.
[0053] [36] O método de produção de acordo com [34], em que R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila.
[0054] [37] O método de produção de acordo com [34], em que R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila.
[0055] [38] O método de produção de acordo com qualquer um de
[34] a [37], em que a etapa de conversão do composto representado pela fórmula (C) no composto representado pela fórmula (F) compreende as subetapas de: (i) reagir o composto representado pela fórmula (C) com um éster de ácido nitroso na presença de uma base para introduzir um grupo nitroso; (ii) introduzir um grupo protetor em um átomo de nitrogênio derivado do grupo nitroso; e (iii) reduzir o composto representado pela fórmula (C) com hidrogênio na presença de um catalisador de platina-carbono.
[0056] [39] O método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações [34] a [38], em que a etapa de conversão do composto representado pela fórmula (F) no composto representado pela fórmula (G) é realizada em um solvente compreendendo ácido clorídrico/etanol.
15 / 109
[0057] [40] O método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações [34] a [39], em que a etapa de condensação do composto representado pela fórmula (G) com o composto representado pela fórmula (1) a fim de converter o composto representado pela fórmula (G) no composto representado pela fórmula (H) é realizada em um solvente compreendendo o- cresol.
[0058] [41] O método de produção de acordo com qualquer um de
[34] a [40], em que a etapa de conversão do composto representado pela fórmula (H) no composto representado pela fórmula (2) é realizada em um solvente compreendendo ácido metanossulfônico.
[0059] [42] O método de produção de acordo com qualquer um de
[34] a [41], em que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal do ácido metanossulfônico.
[0060] [43] O método de produção de acordo com qualquer um de
[34] a [41], em que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal do ácido metanossulfônico m-hidratado em que m está em uma faixa de 0 a 3.
[0061] [44] O método de produção de acordo com qualquer um de
[34] a [41], em que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal anidro do ácido metanossulfônico.
[0062] [45] O método de produção de acordo com qualquer um de
[34] a [41], em que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal mono-hidratado do ácido metanossulfônico.
[0063] [46] O método de produção de acordo com qualquer um de
[34] a [41], em que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal di-hidratado do ácido metanossulfônico.
[0064] [47] O método de produção de acordo com qualquer um de
[34] a [41], em que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal tri-hidratado do ácido metanossulfônico.
16 / 109
[0065] [48] Um método para produção de um composto representado pela fórmula (2): [Fórmula química 28] (2) em que o método compreende as etapas de: converter um composto representado pela fórmula (3): [Fórmula química 17] (3) em um composto representado pela fórmula (4): [Fórmula química 18] (4) ; então converter o composto representado pela fórmula (4) em um composto representado pela fórmula (5): [Fórmula química 19] (5) ; então converter o composto representado pela fórmula (5) em um composto representado pela fórmula (6):
17 / 109
[Fórmula química 20]
(6) ; então acoplar o composto representado pela fórmula (6) com ácido 3-butenoico a fim de converter o composto representado pela fórmula (6) em um composto representado pela fórmula (7): [Fórmula química 21]
(7) ; então converter o composto representado pela fórmula (7) em um composto representado pela fórmula (8): [Fórmula química 22]
(8) ; então submeter o composto representado pela fórmula (8) à ciclização intramolecular a fim de converter o composto representado pela fórmula (8) em um composto representado pela fórmula (9): [Fórmula química 23]
18 / 109
(9) ; então converter o composto representado pela fórmula (9) em um composto representado pela fórmula (10): [Fórmula química 24]
(10) ; então converter o composto representado pela fórmula (10) em um composto representado pela fórmula (11): [Fórmula química 25]
(11) ; então condensar o composto representado pela fórmula (11) com um composto representado pela fórmula (1): [Fórmula química 26]
19 / 109 (1) a fim de converter o composto representado pela fórmula (11) em um composto representado pela fórmula (12): [Fórmula química 27] (12) ; e então converter o composto representado pela fórmula (12) no composto representado pela fórmula (2).
[0066] [49] O método de produção de acordo com [48], em que a etapa de acoplamento do composto representado pela fórmula (6) com ácido 3-butenoico a fim de converter o composto representado pela fórmula (6) no composto representado pela fórmula (7) é realizada na presença de um complexo de paládio preparado a partir de acetato de paládio(II) e tri(o- tolil)fosfina.
[0067] [50] O método de produção de acordo com [48] ou [49], compreendendo as etapas de: dissolver o composto representado pela fórmula (7) em uma solução aquosa básica para lavar o composto representado pela fórmula (7) com um primeiro solvente orgânico e separar os solventes; e, então, adicionar um ácido à solução aquosa básica para extrair o composto representado pela fórmula (7) com um segundo solvente orgânico e separar os solventes.
20 / 109
[0068] [51] O método de produção de acordo com [50], em que o primeiro solvente orgânico é 2-metiltetra-hidrofurano.
[0069] [52] O método de produção de acordo com [50] ou [51], em que o primeiro segundo orgânico é 2-metiltetra-hidrofurano.
[0070] [53] O método de produção de acordo com qualquer um de
[50] a [52], em que a solução aquosa básica é uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
[0071] [54] O método de produção de acordo com qualquer um de
[48] a [53], em que a etapa de ciclização intramolecular do composto representado pela fórmula (8) a fim de converter o composto representado pela fórmula (8) no composto representado pela fórmula (9) é realizada por um método que compreende reagir o composto representado pela fórmula (8) com anidrido trifluoroacético.
[0072] [55] O método de produção de acordo com [54], em que a ciclização intramolecular é realizada em um solvente que compreende ácido trifluoroacético.
[0073] [56] O método de produção de acordo com qualquer um de
[48] a [55], em que a etapa de conversão do composto representado pela fórmula (9) no composto representado pela fórmula (10) compreende as subetapas de: (i) reagir o composto representado pela fórmula (9) com um éster de ácido nitroso na presença de uma base para introduzir um grupo nitroso; então (ii) introduzir um grupo protetor em um átomo de nitrogênio derivado do grupo nitroso; e (iii) reduzir o composto representado pela fórmula (9) com hidrogênio na presença de um catalisador de platina-carbono.
[0074] [57] O método de produção de acordo com qualquer um de
[48] a [56], em que a etapa de conversão do composto representado pela fórmula (10) no composto representado pela fórmula (11) é realizada em um solvente compreendendo ácido clorídrico/etanol.
[0075] [58] O método de produção de acordo com qualquer um de
21 / 109
[48] a [57], em que a etapa de condensação do composto representado pela fórmula (11) com o composto representado pela fórmula (1) a fim de converter o composto representado pela fórmula (11) no composto representado pela fórmula (12) é realizada em um solvente compreendendo o- cresol.
[0076] [59] O método de produção de acordo com qualquer um de
[48] a [58], em que a etapa de conversão do composto representado pela fórmula (12) no composto representado pela fórmula (2) é realizada em um solvente compreendendo ácido metanossulfônico.
[0077] [60] O método de produção de acordo com qualquer um de
[48] a [59], em que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal do ácido metanossulfônico.
[0078] [61] O método de produção de acordo com qualquer um de
[48] a [59], em que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal do ácido metanossulfônico m-hidratado em que m está em uma faixa de 0 a 3.
[0079] [62] O método de produção de acordo com qualquer um de
[48] a [59], em que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal anidro do ácido metanossulfônico.
[0080] [63] O método de produção de acordo com qualquer um de
[48] a [59], em que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal mono-hidratado do ácido metanossulfônico.
[0081] [64] O método de produção de acordo com qualquer um de
[48] a [59], em que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal di-hidratado do ácido metanossulfônico.
[0082] [65] O método de produção de acordo com qualquer um de
[48] a [59], em que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal tri-hidratado do ácido metanossulfônico.
[0083] [66] Um método para produção de um composto representado
22 / 109 pela fórmula (E): [Fórmula química 30]
O
OH Me 1
F R (E) em que R1 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor, o método compreendendo uma etapa de acoplamento de um composto representado pela fórmula (D): [Fórmula química 29] (D) em que X representa um grupo de partida e R1 representa o mesmo significado que acima, com ácido 3-butenoico a fim de converter o composto representado pela fórmula (D) no composto representado pela fórmula (E).
[0084] [67] O método de produção de acordo com [66], em que X é um grupo bromo, um grupo iodo, um grupo trifluorometanossulfoniloxi ou um grupo arilsulfoniloxi.
[0085] [68] O método de produção de acordo com [66], em que X é um grupo bromo.
[0086] [69] O método de produção de acordo com [66], em que X é um grupo iodo.
[0087] [70] O método de produção de acordo com qualquer um de
[66] a [69], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla.
23 / 109
[0088] [71] O método de produção de acordo com qualquer um de
[66] a [69], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila.
[0089] [72] O método de produção de acordo com qualquer um de
[66] a [69], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila.
[0090] [73] O método de produção de acordo com qualquer um de
[66] a [72], o qual é realizado na presença de um complexo de paládio preparado a partir de acetato de paládio(II) e tri(o-tolil)fosfina.
[0091] [74] O método de produção de acordo com qualquer um de
[66] a [73], o qual compreende as etapas de: dissolver o composto representado pela fórmula (E) em uma solução aquosa básica para lavar o composto representado pela fórmula (E) com um primeiro solvente orgânico e separar os solventes; e, então, adicionar um ácido à solução aquosa básica para extrair o composto representado pela fórmula (E) com um segundo solvente orgânico e separar os solventes.
[0092] [75] O método de produção de acordo com [74], em que o primeiro solvente orgânico é 2-metiltetra-hidrofurano.
[0093] [76] O método de produção de acordo com [74] ou [75], em que o primeiro segundo orgânico é 2-metiltetra-hidrofurano.
[0094] [77] O método de produção de acordo com qualquer um de
[74] a [76], em que a solução aquosa básica é uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
[0095] [78] Um método para produção de um composto representado pela fórmula (B): [Fórmula química 32] (B)
24 / 109 em que R1 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor, o método compreendendo uma etapa de redução de um composto representado pela fórmula (E): [Fórmula química 31]
O
OH Me 1
F R (E) em que R1 representa o mesmo significado que acima, a fim de converter o composto representado pela fórmula (E) no composto representado pela fórmula (B).
[0096] [79] O método de produção de acordo com [78], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla.
[0097] [80] O método de produção de acordo com [78], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila.
[0098] [81] O método de produção de acordo com [78], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila.
[0099] [82] O método de produção de acordo com qualquer um de
[78] a [81], o qual é realizado por um método que compreende reagir o composto representado pela fórmula (E) com hidrogênio em um solvente na presença de um catalisador de paládio-carbono.
[00100] [83] Um método para produção de um composto representado pela fórmula (F): [Fórmula química 34]
25 / 109 (F) em que R1 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor e R2 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor, o método compreendendo uma etapa de conversão de um composto representado pela fórmula (C): [Fórmula química 33] (C) em que R1 representa o mesmo significado que acima, em um composto representado pela fórmula (F), em que a etapa compreende as subetapas de: (i) reagir o composto representado pela fórmula (C) com um éster de ácido nitroso na presença de uma base para introduzir um grupo nitroso; (ii) introduzir um grupo protetor em um átomo de nitrogênio derivado do grupo nitroso; e (iii) reduzir o composto representado pela fórmula (C) com hidrogênio na presença de um catalisador de platina-carbono.
[00101] [84] O método de produção de acordo com [83], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla.
[00102] [85] O método de produção de acordo com [83], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila.
[00103] [86] O método de produção de acordo com [83], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila.
26 / 109
[00104] [87] O método de produção de acordo com qualquer um de
[83] a [86], em que R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla.
[00105] [88] O método de produção de acordo com qualquer um de
[83] a [86], em que R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila.
[00106] [89] O método de produção de acordo com qualquer um de
[83] a [86], em que R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila.
[00107] [90] Um método para produção de um composto representado pela fórmula (G): [Fórmula química 36] (G) em que R2 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor, o método compreendendo uma etapa de conversão de um composto representado pela fórmula (F): [Fórmula química 35] (F) em que R1 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor e R2 representa o mesmo significado que acima, no composto representado pela fórmula (G) em um solvente compreendendo ácido clorídrico/etanol.
[00108] [91] O método de produção de acordo com [90], em que R1 é
27 / 109 um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla.
[00109] [92] O método de produção de acordo com [90], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila.
[00110] [93] O método de produção de acordo com [90], em que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila.
[00111] [94] O método de produção de acordo com qualquer um de
[90] a [93], em que R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla.
[00112] [95] O método de produção de acordo com qualquer um de
[90] a [93], em que R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila.
[00113] [96] O método de produção de acordo com qualquer um de
[90] a [93], em que R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila.
[00114] [97] Um método para produção de um composto representado pela fórmula (H): [Fórmula química 39] (H) em que R2 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor, o método compreendendo uma etapa de condensação de um composto representado pela fórmula (G): [Fórmula química 37]
28 / 109 (G) em que R2 representa o mesmo significado que acima, com um composto representado pela fórmula (1): [Fórmula química 38] (1) em um solvente compreendendo o-cresol a fim de converter o composto representado pela fórmula (G) no composto representado pela fórmula (H).
[00115] [98] O método de produção de acordo com [97], em que R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla.
[00116] [99] O método de produção de acordo com [97], em que R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila.
[00117] [100] O método de produção de acordo com [97], em que R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila.
[00118] [101] O método de produção de acordo com qualquer um de
[1] a [100], em que não se utiliza cromatografia.
[00119] [102] Um composto representado pela fórmula (6). [Fórmula química 40]
29 / 109 (6)
[00120] [103] Um composto representado pela fórmula (34). [Fórmula química 41] (34)
[00121] [104] Um composto representado pela fórmula (7). [Fórmula química 42]
O
OH Me
O F N Me
H (7)
[00122] [105] Um composto representado pela fórmula (8). [Fórmula química 43] (8)
[00123] [106] Um método para produção de um composto representado pela fórmula (14): [Fórmula química 46]
30 / 109 (14) em que um composto representado pela fórmula (2): [Fórmula química 44] (2) produzido pelo método de acordo com qualquer um de [34] a
[65], é utilizado como material de partida, o método compreendendo as etapas de: condensar o composto representado pela fórmula (2) com um composto representado pela fórmula (13): [Fórmula química 45] (13) a fim de converter o composto representado pela fórmula (2) no composto representado pela fórmula (14).
[00124] [107] Um método para produção de um conjugado anticorpo- fármaco, no qual um fármaco-linker (elemento de ligação) representado pela
31 / 109 fórmula (15): [Fórmula química 48] (15) em que A representa a posição de conexão a um anticorpo; é conjugado ao anticorpo através de uma ligação tioéter, em que um composto representado pela fórmula (14): [Fórmula química 47] (14) produzido pelo método de acordo com [106], é utilizado como matéria-prima, o método compreendendo as etapas de: (i) reduzir um anticorpo; e então (ii) reagir o composto representado pela fórmula (14) produzido pelo método com o anticorpo reduzido.
[00125] [108] O método de produção de acordo com [107], em que o anticorpo é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo
32 / 109 anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-GPR20.
[00126] [109] O método de produção de acordo com [108], em que o anticorpo é um anticorpo anti-HER2.
[00127] [110] O método de produção de acordo com [109], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo nos resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo nos resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID NO: 2; ou um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00128] [111] O método de produção de acordo com [109] ou [110], em que o número médio de unidades do fármaco-linker conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00129] [112] O método de produção de acordo com [108], em que o anticorpo é um anticorpo anti-HER3.
[00130] [113] O método de produção de acordo com [112], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4, ou uma variante do anticorpo que apresenta deleção de um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00131] [114] O método de produção de acordo com [112] ou [113], em que o número médio de unidades do fármaco-linker conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00132] [115] O método de produção de acordo com [108], em que o anticorpo é um anticorpo anti-TROP2.
[00133] [116] O método de produção de acordo com [115], em que o
33 / 109 anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo nos resíduos de aminoácido 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo nos resíduos de aminoácido 21 a 234 de SEQ ID NO: 6, ou uma variante do anticorpo que apresenta deleção de um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00134] [117] O método de produção de acordo com [115] ou [116], em que o número médio de unidades do fármaco-linker conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3 a 5.
[00135] [118] O método de produção de acordo com [108], em que o anticorpo é um anticorpo anti-B7-H3.
[00136] [119] O método de produção de acordo com [118], em que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo nos resíduos de aminoácido 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo nos resíduos de aminoácido 21 a 233 de SEQ ID NO: 8, ou uma variante do anticorpo que apresenta deleção de um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00137] [120] O método de produção de acordo com [118] ou [119], em que o número médio de unidades do fármaco-linker conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3 a 5.
[00138] [121] O método de produção de acordo com [108], em que o anticorpo é um anticorpo anti-GPR20.
[00139] [122] O método de produção de acordo com [121], em que o anticorpo anti-GPR20 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo nos resíduos de aminoácido 20 a 472 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácidos consistindo nos resíduos de aminoácido 21 a 234 de SEQ ID NO: 10, ou uma variante do anticorpo que apresenta deleção
34 / 109 de um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[00140] [123] O método de produção de acordo com [121] ou [122], em que o número médio de unidades do fármaco-linker conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8. Efeitos vantajosos da invenção
[00141] A presente invenção pode prover um novo método industrialmente superior para produzir exatecano em que o número de etapas é pequeno. Além do mais, a presente invenção pode prover um novo método para produzir um conjugado anticorpo-fármaco em que o método mencionado acima é utilizado. Breve descrição dos desenhos
[00142] A Figura 1 mostra uma sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-HER2 (SEQ ID NO: 1).
[00143] A Figura 2 mostra uma sequência de aminoácidos de uma cadeia leve de um anticorpo anti-HER2 (SEQ ID NO: 2).
[00144] A Figura 3 mostra uma sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-HER3 (SEQ ID NO: 3).
[00145] A Figura 4 mostra uma sequência de aminoácidos de uma cadeia leve de um anticorpo anti-HER3 (SEQ ID NO: 4).
[00146] A Figura 5 mostra uma sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-TROP2 (SEQ ID NO: 5).
[00147] A Figura 6 mostra uma sequência de aminoácidos de uma cadeia leve de um anticorpo anti-TROP2 (SEQ ID NO: 6).
[00148] A Figura 7 mostra uma sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-B7-H3 (SEQ ID NO: 7).
[00149] A Figura 8 mostra uma sequência de aminoácidos de uma cadeia leve de um anticorpo anti-B7-H3 (SEQ ID NO: 8).
[00150] A Figura 9 mostra uma sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-GPR20 (SEQ ID NO: 9).
35 / 109
[00151] A Figura 10 mostra uma sequência de aminoácidos de uma cadeia leve de um anticorpo anti-GPR20 (SEQ ID NO: 10). Descrição de modalidades
[00152] A seguir, são descritos modos preferidos para realizar a presente invenção. As modalidades descritas abaixo são fornecidas simplesmente para ilustrar um exemplo de uma modalidade típica da presente invenção e não se destinam a limitar o âmbito da presente invenção. Conjugado anticorpo-fármaco
[00153] O conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção é, de preferência, um conjugado anticorpo-fármaco no qual um fármaco-linker representado pela fórmula (15): [Fórmula química 49] (15) em que A representa a posição de conexão a um anticorpo, é conjugado ao anticorpo através de uma ligação tioéter.
[00154] Na presente invenção, a estrutura parcial que consiste em um linker e um fármaco no conjugado anticorpo-fármaco é referido como um “fármaco-linker”. O fármaco-linker é conectado a um grupo tiol (em outras palavras, o átomo de enxofre de um resíduo de cisteína) formado no sítio de uma ligação dissulfeto entre as cadeias (dois sítios entre cadeias pesadas e dois sítios entre uma cadeia pesada e uma cadeia leve) no anticorpo.
[00155] O fármaco-linker da presente invenção inclui exatecano, que é um inibidor da topoisomerase I, como componente. Exatecano é o composto
36 / 109 representado pela fórmula (2): [Fórmula química 50] (2) e é um derivado da camptotecina com efeito antitumoral.
[00156] O conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção pode também ser representado pela fórmula (16): [Fórmula química 51] Anticorpo n (16) em que o fármaco-linker é conjugado a um anticorpo através de uma ligação tioéter. O significado de n é igual ao que se denomina o número médio de moléculas do fármaco conjugado (DAR; Proporção fármaco para anticorpo) e indica o número médio de unidades do fármaco-linker conjugado por molécula de anticorpo.
[00157] Depois de migrar para as células cancerígenas, o conjugado anticorpo-fármaco utilizado na presente invenção libera o composto representado pela fórmula (18): [Fórmula química 52]
37 / 109 (18) e exerce, assim, um efeito antitumoral.
[00158] Infere-se que o composto representado pela fórmula (18) é a fonte original da atividade antitumoral do conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção, e confirmou-se que tem um efeito inibidor da topoisomerase I (Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15; 22 (20): 5097-5108, Epub 2016 Mar 29).
[00159] Infere-se que o composto representado pela fórmula (18) é formado pela decomposição de uma estrutura amina do composto representado pela fórmula (17): [Fórmula química 53] (17) que, segundo se infere, é formado pela clivagem na parte do linker do conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção.
[00160] O conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção é conhecido por ter um efeito bystander (espectador) (Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046).
[00161] O efeito bystander é exercido através de um processo no qual o conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção é internalizado em células cancerígenas que expressam um alvo, e o composto
38 / 109 representado pela fórmula (18) liberado então exerce um efeito antitumoral também em células cancerígenas que estão em volta das mesmas e não expressam o alvo. Produção de exatecano
[00162] A produção de exatecano de acordo com a presente invenção pode ser realizada pelo método a seguir: [Fórmula química 54] 工程1 Etapa 1 工程2 Etapa 2 工程3 Etapa 3 (D) (E) (B) 工程4 Etapa 4 工程5 Etapa 5 (C) (F) (G) (1) 工程7 Etapa 7 工程6 Etapa 6 (H) (2)
[00163] No esquema, X representa um grupo de partida, preferivelmente representa um grupo bromo, um grupo iodo, um grupo trifluorometanossulfoniloxi ou um grupo arilsulfoniloxi, mais preferivelmente representa um grupo bromo ou um grupo iodo e ainda mais preferivelmente um grupo bromo; R1 representa um grupo amino protegido com um grupo
39 / 109 protetor, preferivelmente representa um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla, mais preferivelmente representa um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila e ainda mais preferivelmente representa um grupo amino protegido com um grupo acetila; e R2 representa a grupo amino protegido, preferivelmente representa um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla, mais preferivelmente representa um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila e ainda mais preferivelmente representa um grupo amino protegido com um grupo acetila. Etapa 1:
[00164] Essa etapa é uma etapa de acoplamento de um composto representado pela fórmula (D) com ácido 3-butenoico a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (E). O composto representado pela fórmula (D) pode ser produzido tendo como referência um método conhecido. A quantidade de ácido 3-butenoico utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 1 a 1,5 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (D).
[00165] A reação de acoplamento pode ser realizada na presença de um catalisador de metal de transição, de preferência na presença de um catalisador de paládio. O catalisador de paládio utilizado nessa etapa não é particularmente limitado, desde que a reação prossiga e, por exemplo, sais bivalentes de paládio como acetato de paládio(II), trifluoroacetato de paládio(II), cloreto de paládio(II), brometo de paládio(II), iodeto de paládio(II) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), complexos dos mesmos, metais de paládio zero valentes tais como paládio metálico, paládio-carbono,
40 / 109 tetraquistrifenilfosfinapaládio(0), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) e complexos dos mesmos podem ser utilizados, sendo aceto de paládio(II) preferivelmente utilizado. A quantidade do catalisador de paládio utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 0,003 a 0,03 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (D).
[00166] Além disso, nessa etapa, além do catalisador de paládio acima, pode ser preferivelmente utilizado um ligante que forme um complexo de paládio no sistema de reação. Os exemplos do ligante que pode ser utilizado nessa etapa incluem trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, tri(3- metoxifenil)fosfina, tri(4-clorofenil)fosfina, tri(2-furil)fosfina, tri(2- tienil)fosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)etano e ligantes de Buchwald (tais como 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila (SPhos), e 2-diciclo-hexilfosfino- 2',4',6'-triisopropilbifenila (XPhos)) e tri(o-tolil)fosfina podem ser preferivelmente utilizados. A quantidade do ligante utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 0,006 a 0,06 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (D).
[00167] Essa etapa pode ser adequadamente realizada na presença de uma base. A base utilizada nesta etapa não é particularmente limitada, desde que a reação prossiga, e os exemplos incluem bases orgânicas como trietilamina, tributilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, N- metilpirrolidina, N-metilpiperidina, piridina, 2-metilpiridina, 2,6- dimetilpiridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e 1,5-diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno, e bases inorgânicas como carbonato de potássio, hidróxido de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, acetato de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; de preferência incluem trietilamina,
41 / 109 tributilamina, di-isopropiletilamina, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, acetato de sódio e acetato de potássio; e mais preferivelmente incluem di-isopropiletilamina. A quantidade da base utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 2 a 3 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (D).
[00168] O solvente utilizado nessa etapa não é especialmente limitado desde que não iniba a reação e, por exemplo, podem ser utilizados acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, metanol, etanol, éter dietílico, 1,2- dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etila, hexano, pentano, heptano, ciclo-hexano, etilciclo-hexano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, acetona, 2-butanona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidona dimetilsulfóxido e água, e solventes mistos dos mesmos, e tetra-hidrofurano é preferido.
[00169] A temperatura de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 45 a 85 ºC e, mais preferivelmente, a temperatura na qual tetra-hidrofurano entra em refluxo. O tempo de reação dessa etapa não é limitado desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 2,5 a 10 horas.
[00170] O composto representado pela fórmula (E) pode ser preferivelmente purificado executando as etapas de dissolução do composto representado pela fórmula (E) em uma solução aquosa básica para lavar o composto representado pela fórmula (E) com um primeiro solvente orgânico e separação dos solventes, e, então, adição de um ácido à solução aquosa básica para extrair o composto representado pela fórmula (E) com um segundo solvente orgânico e separação dos solventes. O primeiro solvente orgânico é, de preferência, 2-metiltetra-hidrofurano. O primeiro segundo orgânico é, de preferência, 2-metiltetra-hidrofurano. The solução aquosa básica é, de
42 / 109 preferência, uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
[00171] As formas E e Z do composto representado pela fórmula (E) existem como isômeros geométricos, e ambas são abrangidas pelo composto representado pela fórmula (E) e são, portanto, abrangidas pelo âmbito da presente invenção. O composto representado pela fórmula (E) da presente invenção pode ser uma mistura das formas E e Z, e a mistura pode ser utilizada diretamente na etapa seguinte.
[00172] Nessa etapa, um éster do ácido 3-butenoico pode ser igualmente utilizado no lugar do ácido 3-butenoico. Em tal caso, o produto obtido pelo acoplamento do composto representado pela fórmula (D) com um éster do ácido 3-butenoico pode ser hidrolisado para converter o composto no composto representado pela fórmula (E). Etapa 2:
[00173] Essa etapa é uma etapa de redução do composto representado pela fórmula (E) a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (B).
[00174] A redução nessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga e pode ser preferivelmente realizada sob uma atmosfera de hidrogênio (de preferência em uma corrente de hidrogênio de 0,05 a 0,6 MPa), utilizando um catalisador de paládio, um catalisador de platina, um catalisador de níquel, um catalisador de rutênio ou um catalisador de ródio, mais preferivelmente pode ser realizada utilizando um catalisador de paládio, ainda mais preferivelmente pode ser realizada utilizando paládio-carbono e, ainda mais preferivelmente, pode ser realizada utilizando paládio-carbono 5%. A quantidade de paládio-carbono 5%utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 5 a 80% em massa tendo por base o composto representado pela fórmula (D) utilizado na etapa 1.
[00175] O solvente utilizado nessa etapa não é especialmente limitado
43 / 109 desde que não iniba a reação, e os exemplos incluem acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, metanol, etanol, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etila, hexano, pentano, heptano, ciclo-hexano, etilciclo-hexano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, acetona, 2-butanona, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidona dimetilsulfóxido e água, e solventes mistos dos mesmos, e preferivelmente 2-metiltetra-hidrofurano.
[00176] A temperatura de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 20 a 60 ºC. O tempo de reação dessa etapa não é limitado desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 0,5 a 2 horas. Etapa 3:
[00177] Essa etapa é uma etapa de ciclização intramolecular do composto representado pela fórmula (B) a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (C). A ciclização intramolecular pode ser preferivelmente realizada por uma reação de acilação intramolecular de Friedel-Crafts. Em relação à reação de acilação intramolecular de Friedel- Crafts nessa etapa, o método não é limitado desde que a reação prossiga, e os exemplos preferidos incluem um método envolvendo anidrido trifluoroacético e um método envolvendo cloreto de tionila, cloreto de sulfurila, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo, mais preferivelmente um método envolvendo anidrido trifluoroacético ou cloreto de tionila, e ainda mais preferivelmente um método envolvendo anidrido trifluoroacético. A quantidade de anidrido trifluoroacético utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 1 a 3 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (B). A quantidade de cloreto de tionila utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 1 a 3 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (B).
44 / 109
[00178] No caso de um método envolvendo anidrido trifluoroacético, essa etapa é preferivelmente realizada na presença de ácido e, mais preferivelmente, realizada na presença de ácido trifluoroacético. No caso de um método envolvendo cloreto de tionila, cloreto de sulfurila, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo, essa etapa é preferivelmente realizada na presença de cloreto de alumínio. A quantidade de cloreto de alumínio utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 1 a 5 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (B).
[00179] O solvente utilizado nessa etapa não é especialmente limitado desde que não iniba a reação, e os exemplos incluem diclorometano, clorofórmio, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, hexano, pentano, heptano, ciclo-hexano, etilciclo-hexano, benzeno, tolueno, e clorobenzeno, e solventes mistos dos mesmos, e preferivelmente cloreto de metileno. No caso de um método envolvendo ácido trifluoroacético, ácido trifluoroacético pode ser preferivelmente incluído como um solvente.
[00180] A temperatura de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e no caso de um método envolvendo anidrido trifluoroacético, a temperatura de reação é preferivelmente -10 ºC a 20 ºC, e no caso de um método envolvendo cloreto de tionila, a temperatura de reação é preferivelmente 10 ºC a 40 ºC. O tempo de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e no caso de um método envolvendo anidrido trifluoroacético, o tempo de reação é preferivelmente 2 horas a 8 horas, e no caso de um método envolvendo cloreto de tionila, o tempo de reação é preferivelmente 1 hora a 4 horas.
[00181] Essa etapa pode igualmente ser dividida nas duas subetapas seguintes: [Fórmula química 55]
45 / 109 工程3 Etapa 3A A 工程3 Etapa 3B
B (B) (J) (C)
[00182] No esquema, Y representa um grupo de partida, de preferência representa um grupo cloro, um grupo bromo, um grupo iodo, um grupo flúor ou um grupo trifluoroacetoxi e, mais preferivelmente, representa um grupo cloro ou um grupo trifluoroacetoxi; e R1 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor, de preferência representa um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla, mais preferivelmente representa um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila e, ainda mais preferivelmente, representa um grupo amino protegido com um grupo acetila.
[00183] A Etapa 3A é uma etapa de conversão do composto representado pela fórmula (B) em um composto representado pela fórmula (J).
[00184] Quando Y é um grupo cloro, essa etapa pode ser preferivelmente realizada por um método envolvendo cloreto de tionila, cloreto de sulfurila, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo, e essa etapa pode mais preferencialmente ser realizada por um método envolvendo cloreto de tionila. A quantidade de cloreto de tionila utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 1 a 3 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (B). Quando Y é um grupo trifluoroacetoxi, essa etapa pode ser preferivelmente realizada por um método envolvendo anidrido trifluoroacético. A quantidade de anidrido trifluoroacético utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 1 a 3 equivalentes tendo por base o
46 / 109 composto representado pela fórmula (B). O solvente utilizado nessa etapa não é especialmente limitado desde que não iniba a reação, e os exemplos incluem diclorometano, clorofórmio, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, hexano, pentano, heptano, ciclo-hexano, etilciclo-hexano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, ácido trifluoroacético, e solventes mistos dos mesmos, de preferência cloreto de metileno, no caso de um método envolvendo cloreto de tionila, e preferivelmente ácido trifluoroacético no caso de um método envolvendo anidrido trifluoroacético.
[00185] A Etapa 3B é uma etapa de conversão do composto representado pela fórmula (J) em um composto representado pela fórmula (C). No caso de um método envolvendo cloreto de tionila, essa etapa pode ser preferivelmente realizada na presença de cloreto de alumínio. A quantidade de cloreto de alumínio utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 1 a 5 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (B). No caso de um método envolvendo anidrido trifluoroacético, essa etapa pode ser preferivelmente realizada na presença de um ácido, e essa etapa pode mais preferencialmente ser realizada na presença de ácido trifluoroacético.
[00186] A temperatura de reação da etapa 3A e etapa 3B não é limitada desde que as reações prossigam e, no caso de um método envolvendo cloreto de tionila, a temperatura de reação é preferivelmente 10 ºC a 40 ºC e, no caso de um método envolvendo anidrido trifluoroacético, a temperatura de reação é preferivelmente -10 ºC a 20 ºC. O tempo de reação total da etapa 3A e etapa 3B não é limitado desde que a reação prossiga e, no caso de um método envolvendo cloreto de tionila, o tempo de reação total é preferivelmente 1 hora a 4 horas e, no caso de um método envolvendo anidrido trifluoroacético, o tempo de reação total é preferivelmente 2 horas a 8 horas. Etapa 4:
[00187] A Etapa 4 é uma etapa de conversão do composto representado
47 / 109 pela fórmula (C) em um composto representado pela fórmula (F). Essa etapa pode ser preferivelmente realizada pelas subetapas de (i) nitrosação (ou oximação) da posição α do grupo carbonila, (ii) introdução de um grupo protetor no átomo de nitrogênio derivado do grupo nitroso (ou o grupo oxima), e (iii) redução. As subetapas (ii) e (iii) podem ser realizadas em ordem invertida, ou podem ser realizadas simultaneamente.
[00188] O agente nitrosante (ou o agente de oximação) utilizado na subetapa (i) não é especialmente limitado, desde que a posição α do grupo carbonila do composto representado pela fórmula (C) possa ser nitrosada (ou convertida em oxima), e ésteres do ácido nitroso podem ser preferivelmente utilizados, nitrito de amila, nitrito de n-butila e nitrito de terc-butila podem ser mais preferivelmente utilizados, e nitrito de amila pode ser ainda mais preferivelmente utilizado. A quantidade de nitrito de amila utilizada na subetapa (i) não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 1 a 1,6 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (C).
[00189] Uma base é preferivelmente utilizada na subetapa (i). A base utilizada na subetapa (i) não é particularmente limitada desde que seja aplicável à nitrosação (ou à oximação) da posição α do grupo carbonila do composto representado pela fórmula (C), e terc-butóxido de potássio pode ser preferivelmente utilizado. A quantidade de terc-butóxido de potássio utilizada na subetapa (i) não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 1 a 1,5 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (C).
[00190] O solvente utilizado na subetapa (i) não é especialmente limitado desde que não iniba a reação, e os exemplos incluem éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, hexano, pentano, heptano, ciclo-hexano, etilciclo-hexano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, dimetilsulfóxido e solventes mistos dos mesmos, e preferivelmente tetra-hidrofurano.
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[00191] A temperatura de reação da subetapa (i) não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente -10 a 20 ºC. O tempo de reação dessa subetapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 1,5 a 30 horas.
[00192] As condições de reação da subetapa (ii) podem ser adequadamente definidas de acordo com o tipo de grupo protetor para o grupo amino R2. Quando R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila, anidrido acético em ácido acético pode ser preferivelmente utilizado na subetapa (ii).
[00193] A subetapa (iii) pode ser realizada sob uma atmosfera de hidrogênio (de preferência em uma corrente de hidrogênio de 0,15 a 1,2 MPa) utilizando, por exemplo, um catalisador de platina-carbono ou zinco em pó, de preferência realizada utilizando um catalisador de platina-carbono, e pode mais preferencialmente ser realizada com um catalisador de platina-carbono 2% ou 5%. A quantidade do catalisador de platina-carbono 2% ou 5% não é limitada desde que a reação prossiga e, preferivelmente é 5 a 60% em peso tendo por base o composto representado pela fórmula (C). Na subetapa (iii), como na subetapa (ii) um solvente pode ser utilizado.
[00194] A temperatura de reação das subetapas (ii) e (iii) não é limitada desde que as reações prossigam, e é preferivelmente 0 a 40 C. O tempo de reação total das subetapas (ii) e (iii) não é limitado desde que as reações prossigam, e é preferivelmente 2 a 8 horas. Etapa 5:
[00195] Essa etapa é a etapa de desproteção seletiva do grupo protetor para o grupo amino aromático do composto representado pela fórmula (F) a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (G). As condições de reação dessa etapa podem ser adequadamente definidas de acordo com o tipo do grupo protetor para os grupos amino R1 e R2. Quando R1 e R2 são grupos amino protegidos com um grupo acetila, essa etapa pode
49 / 109 ser preferivelmente realizada utilizando ácido clorídrico e, mais preferivelmente, realizada utilizando ácido clorídrico 2N/etanol.
[00196] A temperatura de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 40 a 60 ºC. O tempo de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 2 a 14 horas. Etapa 6:
[00197] Essa etapa é uma etapa de condensação do composto representado pela fórmula (G) com um composto representado pela fórmula (1) a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (H). O composto representado pela fórmula (1) pode ser produzido tendo como referência as descrições na Patente U.S. No 4778891 ou semelhantes, ou pode-se usar um composto disponível comercialmente. A quantidade do composto representado pela fórmula (1) utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 0,8 a 1,2 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (G).
[00198] Essa etapa é realizada na presença de um catalisador ácido. Um exemplo preferido do catalisador ácido usado nessa etapa pode ser p- toluenossulfonato de piridínio. A quantidade do catalisador ácido utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 0,03 a 0,3 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (G).
[00199] Essa etapa é preferivelmente realizada em um solvente que contenha cresol ou fenol e, mais preferivelmente, realizada em tolueno contendo o-cresol. Devido à presença de o-cresol ou fenol, o composto representado pela fórmula (H) é precipitado de modo melhorado, e os efeitos tais como rendimento melhorado e tempo de reação encurtado podem ser observados.
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[00200] A temperatura de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 90 a 130 ºC e, mais preferivelmente, uma temperatura na qual tolueno entre em refluxo. O tempo de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 16 a 64 horas.
[00201] Considera-se que essa etapa prossiga através de um composto representado pela fórmula (K) e um composto representado pela fórmula (L) como intermediários de reação. [Fórmula química 56] (1) (G) (K) (L) (H) Etapa 7:
[00202] Essa etapa é uma etapa de conversão de um composto representado pela fórmula (H) em um composto representado pela fórmula (2). O composto representado pela fórmula (2) pode ser um sal ou mesmo um hidrato, e ambos são abrangidos pelo âmbito de um “composto representado pela fórmula (2)” na presente invenção.
[00203] Essa etapa pode ser preferivelmente realizada na presença de ácido e, mais preferivelmente, na presença de ácido metanossulfônico e água.
[00204] O solvente utilizado nessa etapa não é especialmente limitado
51 / 109 desde que não iniba a reação, de preferência solventes contendo 2- metoxietanol e etilciclo-hexano podem ser utilizados e, além disso, no caso de incluir o ácido acima como solvente, um solvente misto de ácido metanossulfônico, água, 2-metoxietanol e etilciclo-hexano pode mais preferencialmente ser utilizado.
[00205] Essa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e pode ser preferivelmente realizada de 80 a 160 ºC e, mais preferivelmente, realizada a uma temperatura na qual o solvente misto de ácido metanossulfônico, água, 2-metoxietanol e etilciclo-hexano entre em refluxo. O tempo de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 4 a 16 horas.
[00206] O composto representado pela fórmula (2) pode ser preferivelmente obtido como um sal do ácido metanossulfônico, pode mais preferencialmente ser obtido como ácido metanossulfônico m-hidratado, em que m é 0 a 3, pode ser ainda mais preferivelmente obtido como um sal anidro do ácido metanossulfônico, um sal mono-hidratado do ácido metanossulfônico, a sal di-hidratado do ácido metanossulfônico, ou a sal tri- hidratado do ácido metanossulfônico e pode ser, ainda mais preferivelmente, obtido como um ácido metanossulfônico di-hidratado, podendo qualquer um dos mesmos ser utilizado no método de produção da presente invenção. O número de moléculas de água nos hidratos pode ser controlado regulando a umidade disponível quando da obtenção e secagem dos cristais.
[00207] O composto representado pela fórmula (2) pode mais preferencialmente ser produzido de acordo com o método a seguir. [Fórmula química 57]
52 / 109 工程8 Etapa 8 工程9 Etapa 9 工程10 Etapa 10 (3) (4) (5) (6) 工程11 Etapa 11 工程12 Etapa 12 工程13 Etapa 13 (7) (8) (9) 工程14 Etapa 14 工程15 Etapa 15 工程16 Etapa 16 (10) (11) (1) 工程17 Etapa 17 (12) (2) Etapa 8:
[00208] Essa etapa é uma etapa de bromação do composto representado pela fórmula (3) a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (4). Como o composto representado pela fórmula (3), pode-se usar um composto produzido por um método conhecido ou um composto disponível comercialmente.
[00209] O agente de bromação utilizado nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e os exemplos incluem bromo e N-bromossuccinimida e, preferivelmente, N-bromossuccinimida. A quantidade de N-bromossuccinimida utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 1 a 1,5 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (3). Essa etapa pode ser preferivelmente realizada em um solvente misto de ácido
53 / 109 sulfúrico e um solvente adicional.
[00210] O solvente adicional não é especialmente limitado desde que não iniba a reação, e os exemplos incluem diclorometano, clorofórmio, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, hexano, pentano, heptano, ciclo-hexano, etilciclo-hexano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, e solventes mistos dos mesmos, e preferivelmente heptano.
[00211] A temperatura de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 50 a 70 ºC. O tempo de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 0,5 a 2 horas. Etapa 9:
[00212] Essa etapa é uma etapa de redução do grupo nitro do composto representado pela fórmula (4) a um grupo amino para converter o composto em um composto representado pela fórmula (5). O agente redutor usado nessa etapa não é limitado desde que não permita que a desbromação prossiga e que seja capaz de reduzir seletivamente apenas o grupo nitro, de preferência, pode-se utilizar um catalisador de platina-carbono na presença de hidrogênio (de preferência em uma corrente de hidrogênio de 0,05 a 0,2 MPa) e, mais preferivelmente, um catalisador de platina-carbono 1% pode ser utilizado. A quantidade do catalisador de platina-carbono utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 5 a 40% em peso tendo por base o composto representado pela fórmula (3) usado na etapa 8. O solvente utilizado nessa etapa não é especialmente limitado desde que não iniba a reação, e os exemplos incluem metanol, etanol, 1,2- dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etila e água, e solventes mistos dos mesmos, e preferivelmente acetato de etila. A temperatura de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 50 a 70 ºC. O tempo de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 2 a 8
54 / 109 horas. Etapa 10:
[00213] Essa etapa é uma etapa de acetilação do grupo amino do composto representado pela fórmula (5) a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (6). Os exemplos do agente de acetilação utilizado nessa etapa incluem anidrido acético e cloreto de acetila e, preferivelmente, anidrido acético. A quantidade de anidrido acético utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 0,5 a 1 equivalente tendo por base o composto representado pela fórmula (3) utilizado na etapa 8. Uma base pode preferivelmente ser utilizada nessa etapa. A base não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente trietilamina. A quantidade da base não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 0,75 a 1,5 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (3) utilizado na etapa 8. O solvente utilizado nessa etapa não é especialmente limitado desde que não iniba a reação, e os exemplos incluem acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, metanol, etanol, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 2- metiltetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etila, hexano, pentano, heptano, ciclo-hexano, etilciclo-hexano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, acetona, 2-butanona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil- 2-pirrolidona dimetilsulfóxido e água, e solventes mistos dos mesmos, e preferivelmente acetato de etila. A temperatura de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 10 a 40 ºC. O tempo de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 3 a 12 horas. Etapa 11:
[00214] Essa etapa é uma etapa de acoplamento do composto representado pela fórmula (6) com ácido 3-butenoico a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (7). Essa etapa pode
55 / 109 ser realizada da mesma maneira que o método descrito na etapa 1.
[00215] As formas E e Z do composto representado pela fórmula (7) existem como isômeros geométricos, e ambas são abrangidas pelo composto representado pela fórmula (7) e são, portanto, abrangidas pelo âmbito da presente invenção. O composto representado pela fórmula (7) da presente invenção pode ser uma mistura das formas E e Z, e a mistura pode ser utilizada diretamente na etapa seguinte. Etapa 12:
[00216] Essa etapa é uma etapa de redução do composto representado pela fórmula (7) a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (8).
[00217] A redução nessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e pode ser preferivelmente realizada sob uma atmosfera de hidrogênio (de preferência em uma corrente de hidrogênio de 0,05 a 0,2 MPa) utilizando um catalisador de paládio, um catalisador de platina, um catalisador de níquel, um catalisador de rutênio ou um catalisador de ródio, mais preferivelmente pode ser realizada utilizando um catalisador de paládio e, ainda mais preferivelmente, pode ser realizada utilizando paládio-carbono, e ainda mesmo mais preferivelmente paládio-carbono 5%. A quantidade de 5% paládio-carbono utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 5 a 40% em peso tendo por base o composto representado pela fórmula (7) utilizado na etapa 11.
[00218] O solvente utilizado nessa etapa não é especialmente limitado desde que não iniba a reação, e os exemplos incluem acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, metanol, etanol, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etila, hexano, pentano, heptano, ciclo-hexano, etilciclo-hexano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, acetona, 2-butanona, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidona dimetilsulfóxido e água, e solventes
56 / 109 mistos dos mesmos, e preferivelmente 2-metiltetra-hidrofurano.
[00219] A temperatura de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 20 a 60 ºC. O tempo de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 0,5 a 2 horas. Etapa 13:
[00220] Essa etapa é uma etapa de ciclização intramolecular do composto representado pela fórmula (8) para converter o composto em um composto representado pela fórmula (9). Essa etapa pode ser realizada da mesma maneira que o método descrito na etapa 3. Etapa 14:
[00221] Essa etapa é uma etapa de conversão do composto representado pela fórmula (9) em um composto representado pela fórmula (10). Essa etapa pode ser realizada da mesma maneira que o método descrito na etapa 4. Etapa 15:
[00222] Essa etapa é uma etapa de desproteção seletiva do grupo protetor para o grupo amino aromático do composto representado pela fórmula (10) a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (11). Essa etapa pode ser realizada da mesma maneira que o método descrito na etapa 5. Etapa 16:
[00223] Essa etapa é uma etapa de condensação do composto representado pela fórmula (11) com um composto representado pela fórmula (1) a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (12). Essa etapa pode ser realizada da mesma maneira que o método descrito na etapa 6.
[00224] Considera-se que essa etapa prossiga através de um composto representado pela fórmula (30) e/ou um composto representado pela fórmula
57 / 109 (31) como um intermediário de reação. [Fórmula química 58] (1) (11) (30) (31) (12) Etapa 17:
[00225] Essa etapa é uma etapa de conversão do composto representado pela fórmula (12) no composto representado pela fórmula (2). Essa etapa pode ser realizada da mesma maneira que o método descrito na etapa 7.
[00226] O composto representado pela fórmula (2) pode também ser produzido de acordo com o método a seguir. [Fórmula química 59]
58 / 109 工程18 Etapa 18 工程19 Etapa 19 工程20 Etapa 20 (3) (32) (33) (34) 工程21 Etapa 21 工程22 Etapa 22 工程23 Etapa 23 (7) (8) (9) 工程24 Etapa 24 工程25 Etapa 25 工程26 Etapa 26 (10) (11) (1) 工程27 Etapa 27 (12) (2) Etapa 18:
[00227] Essa etapa é uma etapa de iodação do composto representado pela fórmula (3) a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (32). Como o composto representado pela fórmula (3), pode-se usar um composto produzido por um método conhecido ou um composto disponível comercialmente.
[00228] O agente de iodação utilizado nessa etapa não é especialmente limitado, desde que a reação prossiga, e os exemplos incluem iodo e N- iodossuccinimida, e preferivelmente N-iodossuccinimida. A quantidade de N- iodossuccinimida utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 1 a 2 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (3). Essa etapa pode ser preferivelmente realizada em um solvente misto de ácido sulfúrico e um solvente adicional.
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[00229] O solvente adicional não é especialmente limitado desde que não iniba a reação, e os exemplos incluem diclorometano, clorofórmio, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, hexano, pentano, heptano, ciclo-hexano, etilciclo-hexano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, e solventes mistos dos mesmos, e preferivelmente heptano.
[00230] A temperatura de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente -10 a 10 ºC. O tempo de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 1 a 4 horas. Etapa 19:
[00231] Essa etapa é uma etapa de redução do grupo nitro do composto representado pela fórmula (32) a um grupo amino a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (33). O agente redutor utilizado nessa etapa não é limitado desde que não permita que a desiodação prossiga e que seja capaz de reduzir seletivamente apenas o grupo nitro, e preferivelmente pode ser utilizado um catalisador de platina-carbono na presença de hidrogênio (de preferência em uma corrente de hidrogênio de 0,05 a 0,2 MPa). A quantidade do catalisador de platina-carbono utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 5 a 40% em peso tendo por base o composto representado pela fórmula (3) utilizado na etapa 18. O solvente utilizado nessa etapa não é especialmente limitado desde que não iniba a reação, e os exemplos incluem metanol, etanol, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etila e água, e solventes mistos dos mesmos, e preferivelmente acetato de etila. A temperatura de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 50 a 70 ºC. O tempo de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 2 a 8 horas. Etapa 20:
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[00232] Essa etapa é uma etapa de acetilação do grupo amino do composto representado pela fórmula (33) a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (34). Os exemplos do agente de acetilação utilizado nessa etapa incluem anidrido acético e cloreto de acetila, e preferivelmente anidrido acético. A quantidade de anidrido acético utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 0,5 a 1 equivalente tendo por base o composto representado pela fórmula (3) utilizado na etapa 18. Uma base pode preferivelmente ser utilizada nessa etapa. A base não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente trietilamina. A quantidade da base não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 0,75 a 1,5 equivalentes tendo por base o composto representado pela fórmula (3) utilizado na etapa 18. O solvente utilizado nessa etapa não é especialmente limitado desde que não iniba a reação, e os exemplos incluem acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, metanol, etanol, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 2- metiltetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etila, hexano, pentano, heptano, ciclo-hexano, etilciclo-hexano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, acetona, 2-butanona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil- 2-pirrolidona dimetilsulfóxido e água, e solventes mistos dos mesmos, e preferivelmente acetato de etila. A temperatura de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 10 a 40 ºC. O tempo de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 3 a 12 horas. Etapa 21:
[00233] Essa etapa é uma etapa de acoplamento do composto representado pela fórmula (34) com ácido 3-butenoico a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (7). Essa etapa pode ser realizada da mesma maneira que o método descrito na etapa 1. Etapa 22:
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[00234] Essa etapa é uma etapa de redução do composto representado pela fórmula (7) a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (8).
[00235] Essa etapa pode ser realizada da mesma maneira que a etapa 12, mas, como a atividade do catalisador pode ser prejudicada pelos íons iodeto residuais, essa etapa é preferivelmente realizada com uma quantidade maior de um catalisador e uma pressão maior de hidrogênio do que aquelas na etapa 12.
[00236] A redução nessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e pode ser preferivelmente realizada sob uma atmosfera de hidrogênio (de preferência em uma corrente de hidrogênio de 0,15 a 0,6 MPa) utilizando um catalisador de paládio, um catalisador de platina, um catalisador de níquel, um catalisador de rutênio ou um catalisador de ródio, mais preferivelmente pode ser realizada utilizando um catalisador de paládio e, ainda mais preferivelmente. pode ser realizada utilizando paládio-carbono, e still mais preferivelmente paládio-carbono 5%. A quantidade de paládio- carbono 5% utilizada nessa etapa não é especialmente limitada, desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 20 a 160% em peso tendo por base o composto representado pela fórmula (34) utilizado na etapa 21.
[00237] O solvente utilizado nessa etapa não é especialmente limitado desde que não iniba a reação, e os exemplos incluem acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, metanol, etanol, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etila, hexano, pentano, heptano, ciclo-hexano, etilciclo-hexano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, acetona, 2-butanona, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidona dimetilsulfóxido e água, e solventes mistos dos mesmos, e preferivelmente 2-metiltetra-hidrofurano.
[00238] A temperatura de reação dessa etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 20 a 60 ºC. O tempo de reação dessa
62 / 109 etapa não é limitada desde que a reação prossiga, e é preferivelmente 4 a 16 horas. Etapa 23:
[00239] Essa etapa é uma etapa de ciclização intramolecular do composto representado pela fórmula (8) para converter o composto em um composto representado pela fórmula (9). Essa etapa pode ser realizada da mesma maneira que o método descrito na etapa 3. Etapa 24:
[00240] Essa etapa é uma etapa de conversão do composto representado pela fórmula (9) em um composto representado pela fórmula (10). Essa etapa pode ser realizada da mesma maneira que o método descrito na etapa 4. Etapa 25:
[00241] Essa etapa é uma etapa de desproteção seletiva do grupo protetor para o grupo amino aromático do composto representado pela fórmula (10) a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (11). Essa etapa pode ser realizada da mesma maneira que o método descrito na etapa 5. Etapa 26:
[00242] Essa etapa é uma etapa de condensação do composto representado pela fórmula (11) com o composto representado pela fórmula (1) a fim de converter o composto em um composto representado pela fórmula (12). Essa etapa pode ser realizada da mesma maneira que o método descrito na etapa 16. Etapa 27:
[00243] Essa etapa é uma etapa de conversão do composto representado pela fórmula (12) no composto representado pela fórmula (2). Essa etapa pode ser realizada da mesma maneira que o método descrito na etapa 7.
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[00244] Na reação de cada uma das etapas acima, depois de completada a reação, o composto alvo de cada etapa pode ser isolado da mistura de reação de acordo com a método bem conhecido no campo da química orgânica. O composto alvo pode ser obtido, por exemplo, (i) filtrando a matéria insolúvel, tal como um catalisador, conforme necessário, (ii) adicionando água e um solvente que seja imiscível com água (tal como cloreto de metileno, éter dietílico, acetato de etila ou 2-metiltetra-hidrofurano) à mistura de reação para extrair o composto alvo, (iii) lavando a camada orgânica com água e secando a camada orgânica por meio de um dessecante tal como sulfato de magnésio anidro, e (iv) destilando o solvente. Embora o composto alvo resultante possa ser purificado ainda mais, conforme necessário, por um método bem conhecido no campo da química orgânica (tal como recristalização, reprecipitação, cromatografia em coluna de sílica gel ou cromatografia líquida de alta eficiência), de preferência o método de produção da presente invenção pode ser realizado sem utilizar cromatografia.
[00245] O composto representado pela fórmula (2) obtido pelo método de produção da presente invenção pode preferivelmente ser utilizado para produzir um conjugado anticorpo-fármaco no qual o fármaco-linker representado pela fórmula (15) é conjugado a um anticorpo através de uma ligação tioéter, mas não se limita à mesma, e o composto representado pela fórmula (2) pode também ser utilizado para a produção de um conjugado anticorpo-fármaco tendo outra estrutura química e para outras aplicações. Produção de intermediário fármaco-linker
[00246] O intermediário fármaco-linker preferivelmente utilizado na produção do conjugado anticorpo-fármaco da presente invenção é o composto representado pela fórmula (14). [Fórmula química 60]
64 / 109 (14)
[00247] O composto representado pela fórmula (14) pode ser produzido como segue. [Fórmula química 61] (2) (13) (14)
[00248] Como o composto representado pela fórmula (2), pode-se usar um composto produzido pelo método de produção da presente invenção. O composto representado pela fórmula (13) pode ser produzido tendo como referência as descrições na Publicação Internacional No WO 2014/057687, Publicação Internacional No WO 2015/098099, Publicação Internacional No WO 2015/115091 e Publicação Internacional No WO 2015/155998.
[00249] A conversão no composto representado pela fórmula (14) pode
65 / 109 ser realizada pela derivatização do composto representado pela fórmula (13) em um éster ativo, um anidrido ácido misto, um haleto ácido ou semelhantes, e reagindo-o com o composto representado pela fórmula (2), de preferência na presença de uma base.
[00250] Um éster ativo pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto representado pela fórmula (13) com um agente de condensação, tal como N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) ou cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (WSCD⋅HCl), e um aditivo tal como 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), N- hidroxissuccinimida ou p-nitrofenol. O éster ativo pode também ser produzido reagindo o composto representado pela fórmula (13) com um agente de condensação tal como trifluoroacetato de pentafluorofenila, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU), cianofosfonato de dietila ou cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin- 2-il)-4-metilmorfolínio (DMTMM).
[00251] Um anidrido ácido misto pode ser produzido, por exemplo, reagindo o composto representado pela fórmula (13) com clorocarbonato de isobutila, na presença de uma base conforme necessário.
[00252] Um haleto ácido pode ser produzido tratando o composto representado pela fórmula (13) com um haleto ácido, tal como cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, na presença de uma base conforme necessário.
[00253] A base utilizada nessa etapa não é particularmente limitada, desde que a reação prossiga, e os exemplos incluem bases orgânicas tais como trietilamina, tributilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, N- metilpirrolidina, N-metilpiperidina, piridina, 2-metilpiridina, 2,6- dimetilpiridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, e 1,5-diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno, e bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, hidróxido de potássio,
66 / 109 hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, acetato de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; de preferência, trietilamina, tributilamina, di-isopropiletilamina, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, acetato de sódio e acetato de potássio; e mais preferivelmente, trietilamina, di-isopropiletilamina e N-metilmorfolina.
[00254] O solvente utilizado nessa etapa não é especialmente limitado desde que não iniba a reação, e os exemplos incluem acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, metanol, etanol, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etila, hexano, pentano, heptano, ciclo-hexano, etilciclo-hexano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, acetona, 2-butanona, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidona dimetilsulfóxido e água, e solventes mistos dos mesmos, e preferivelmente, acetonitrila, diclorometano, metanol, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidona dimetilsulfóxido e água, e solventes mistos dos mesmos. Produção de anticorpo
[00255] Um anticorpo para uso na produção do conjugado anticorpo- fármaco da presente invenção pode ser derivado de qualquer espécie, sendo, de preferência, um anticorpo derivado de humano, rato, camundongo ou coelho. Em casos em que é derivado de outra espécie que não a humana, o anticorpo é preferivelmente quimérico ou humanizado utilizando uma técnica bem conhecida. O anticorpo da presente invenção pode ser um anticorpo policlonal ou um anticorpo monoclonal, sendo preferivelmente um anticorpo monoclonal.
[00256] O anticorpo para uso na produção do conjugado anticorpo- fármaco da presente invenção é um anticorpo que, de preferência, tenha como
67 / 109 característica ser capaz de atingir células cancerígenas, e é preferivelmente um anticorpo que possui, por exemplo, a propriedade de reconhecimento de uma célula cancerígena, a propriedade de ligação a uma célula cancerígena, a propriedade de internalização em uma célula cancerígena e/ou atividade citocida contra células cancerígenas.
[00257] A atividade de ligação do anticorpo contra células cancerígenas pode ser confirmada por citometria de fluxo. A internalização do anticorpo em células tumorais pode ser confirmada utilizando (1) um ensaio de visualização de um anticorpo incorporado em células sob um microscópio de fluorescência por meio da ligação de um anticorpo secundário (marcado por fluorescência) ao anticorpo terapêutico (Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761), (2) um ensaio de medição da intensidade de fluorescência incorporada em células por meio da ligação de um anticorpo secundário (marcado por fluorescência) ao anticorpo terapêutico (2) um ensaio de medição da intensidade de fluorescência incorporada em células por meio da ligação de um anticorpo secundário (marcado por fluorescência) ao anticorpo terapêutico (Molecular Biology of the Cell, Vol. 15, 5268-5282, December 2004), ou (3) um ensaio de Mab-ZAP utilizando a ligação de uma imunotoxina ao anticorpo terapêutico, em que a toxina é liberada quando da incorporação em células para inibir o crescimento celular (Bio Techniques 28: 162-165, January 2000). Como a imunotoxina, pode-se utilizar um complexo proteico recombinante formado por um domínio catalítico da toxina diftérica e a proteína G.
[00258] A atividade antitumoral do anticorpo pode ser confirmada in vitro determinando-se a atividade inibitória contra o crescimento celular. Por exemplo, uma linhagem de células cancerígenas com superexpressão de uma proteína alvo para o anticorpo é cultivada, e o anticorpo é adicionado ao sistema de cultura em concentrações variadas para determinar a atividade inibitória contra a formação de focos, a formação de colônias e o crescimento
68 / 109 dos esferoides. A atividade antitumoral pode ser confirmada in vivo, por exemplo, administrando-se o anticorpo a um camundongo nude uma linhagem de células cancerígenas transplantadas com alta expressão da proteína alvo e determinando uma alteração na célula cancerígena.
[00259] Como o composto conjugado no conjugado anticorpo-fármaco exerce um efeito antitumoral, é preferível, mas não essencial que o próprio anticorpo tenha um efeito antitumoral. Para que a atividade citotóxica do composto antitumoral seja exercida específica e seletivamente contra células cancerígenas, é importante e também preferível que o anticorpo disponha da propriedade de internalização e migre para células cancerígenas.
[00260] O anticorpo para uso na produção do conjugado anticorpo- fármaco da presente invenção pode ser obtido por um procedimento conhecido na técnica. Por exemplo, o anticorpo da presente invenção pode ser obtido por meio de um método normalmente realizado na técnica, o qual envolve imunizar animais com um polipeptídeo antigênico e coletar e purificar anticorpos produzidos in vivo. A origem do antígeno não está limitada aos humanos, e os animais podem ser imunizados com um antígeno derivado de um animal não humano tal como um camundongo, um rato e os semelhantes. Nesse caso, a reatividade cruzada de anticorpos que se ligam ao antígeno heterólogo obtido com antígenos humanos pode ser testada para rastrear um anticorpo aplicável a uma doença humana.
[00261] Alternativamente, células produtoras de anticorpos que produzem anticorpos são fundidas com células de mieloma de acordo com um método conhecido na técnica (p. ex., Kohler e Milstein, Nature (1975) 256, p. 495-497; e Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p. 365-367, Plenum Press, N.Y. (1980)) para estabelecer hibridomas, a partir dos quais, por sua vez, anticorpos monoclonais podem ser obtidos.
[00262] O antígeno pode ser obtido modificando geneticamente as células hospedeiras para que produzam um gene que codifique a proteína
69 / 109 antigênica. Especificamente, são preparados vetores que permitem a expressão do gene do antígeno e transferidos para células hospedeiras de modo que o gene seja expresso. O antígeno assim expresso pode ser purificado. O anticorpo pode também ser obtido por um método em que se imunizam animais com as células modificadas geneticamente descritas acima que expressam o antígeno ou uma linhagem celular que expressa o antígeno.
[00263] O anticorpo para uso na produção do conjugado anticorpo- fármaco da presente invenção é preferivelmente um anticorpo recombinante obtido por modificação artificial para fins de diminuir a antigenicidade heteróloga contra humanos, tal como um anticorpo quimérico ou um anticorpo humanizado, ou é preferivelmente um anticorpo contendo somente a sequência gênica de um anticorpo derivado de um humano, ou seja, um anticorpo humano. Esses anticorpos podem ser produzidos utilizando um método conhecido.
[00264] Como o anticorpo quimérico, pode ser exemplificado um anticorpo no qual regiões variáveis e constantes de anticorpo são derivadas de espécies diferentes, por exemplo, um anticorpo quimérico no qual uma região variável derivada de camundongo ou de rato é conectada a uma região constante de anticorpo derivada de humanos (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6851-6855, (1984)).
[00265] Como o anticorpo humanizado, um anticorpo obtido integrando somente a região determinante de complementaridade (CDR) de um anticorpo heterólogo em um anticorpo derivado de humanos (Nature (1986) 321, pp. 522-525), um anticorpo obtido enxertando uma parte dos resíduos de aminoácidos do arcabouço (framework) de um anticorpo heterólogo bem como a sequência de CDR do anticorpo heterólogo a um anticorpo humano por um método de enxerto de CDRs (Publicação Internacional No WO 90/07861) e um anticorpo humanizado utilizando uma estratégia de mutagênese para conversão de genes (Patente U.S. No 5821337)
70 / 109 podem ser exemplificados.
[00266] Como o anticorpo humano, um anticorpo gerado utilizando um camundongo produtor de anticorpo humano tendo um fragmento de cromossomo humano incluindo genes de cadeia pesada e cadeia leve de um anticorpo humano (ver Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p. 133-143; Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p. 3447-3448; Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects, vol. 10, p. 69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. e Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999; Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p. 722-727, etc.) pode ser exemplificado. Como alternativa, pode ser exemplificado um anticorpo obtido por expressão em fagos, sendo o anticorpo selecionado a partir de uma biblioteca de anticorpos humanos (ver Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science (2002), 43 (7), p. 2301-2308; Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1 (2), p. 189-203; Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109 (3), p. 427-431, etc.).
[00267] Na presente invenção, variantes modificadas do anticorpo para uso na produção do conjugado anticorpo-fármaco da presente invenção estão também incluídas. A variante modificada refere-se a uma variante obtida submetendo o anticorpo de acordo com a presente invenção à modificação química ou biológica. Os exemplos da variante quimicamente modificada incluem variantes com um grupo químico ligado a um esqueleto de aminoácidos, variantes com um grupo químico N-ligado ou O-ligado a uma cadeia de carboidrato etc. Os exemplos da variante biologicamente modificada incluem variantes obtidas por modificação pós-traducional (tal como glicosilação N-ligada ou O-ligada, processamento no N- ou C-terminal, desamidação, isomerização de ácido aspártico ou oxidação de metionina) e variantes nas quais um resíduo de metionina tenha sido adicionado ao N terminal, expressas em uma célula hospedeira procariótica. Além disso, um
71 / 109 anticorpo marcado de modo a permitir a detecção ou isolamento do anticorpo ou de um antígeno de acordo com a presente invenção, por exemplo, um anticorpo marcado com enzima, um anticorpo marcado por fluorescência e um anticorpo marcado por afinidade estão também incluídos no significado da variante modificada. Tal variante modificada do anticorpo de acordo com a presente invenção é útil para melhorar a estabilidade e retenção no sangue do anticorpo, reduzir a antigenicidade do mesmo, detectar ou isolar um anticorpo ou um antígeno e assim por diante.
[00268] Além disso, regulando a modificação de um glicano que está ligado ao anticorpo de acordo com a presente invenção (glicosilação, desfucosilação etc.), é possível intensificar a atividade citotóxica celular dependente de anticorpo. Como a técnica para regular a modificação de um glicano de anticorpo, a Publicação Internacional No WO 99/54342, Publicação Internacional No WO 00/61739, Publicação Internacional No WO 02/31140, etc. são conhecidas. No entanto, a técnica não está limitada às mesmas. No anticorpo de acordo com a presente invenção, anticorpos nos quais a modificação de um glicano é regulada estão também incluídos.
[00269] Sabe-se que um resíduo de lisina na carboxila terminal da cadeia pesada de um anticorpo produzido em uma célula cultivada de mamífero é deletado (Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995)), e também se sabe que dois resíduos de aminoácidos (glicina e lisina) na carboxila terminal da cadeia pesada de um anticorpo produzido em uma célula cultivada de mamífero são deletados e um resíduo de prolina recentemente localizado na carboxila terminal é amidado (Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007)). No entanto, tal deleção e modificação da sequência da cadeia pesada não afetam a afinidade de ligação ao antígeno nem a função efetora (a ativação do complemento, a citotoxicidade celular dependente de anticorpo etc.) do anticorpo. Portanto, no anticorpo de acordo com a presente invenção, anticorpos submetidos a tal modificação e
72 / 109 fragmentos funcionais do anticorpo estão também incluídos, e variantes de deleção nas quais um ou dois aminoácidos tenham sido deletados na carboxila terminal da cadeia pesada, variantes obtidas por amidação de variantes de deleção (por exemplo, uma cadeia pesada na qual o resíduo de prolina na carboxila terminal tenha sido amidado) e as semelhantes estão também incluídas. O tipo de variante de deleção tendo uma deleção na carboxila terminal da cadeia pesada do anticorpo de acordo com a presente invenção não se limita às variantes acima desde que a afinidade de ligação ao antígeno e a função efetora sejam conservados. As duas cadeias pesadas que constituem o anticorpo de acordo com a presente invenção podem ser de um tipo selecionado a partir do grupo que consiste em uma cadeia pesada completa e a variante de deleção descrita acima, ou podem ser de dois tipos em combinação selecionados dentre as mesmas. A proporção entre as quantidades de cada variante de deleção pode ser afetada pelo tipo de células cultivadas de mamíferos que produzem o anticorpo de acordo com a presente invenção e as condições de cultura; no entanto, um anticorpo no qual um resíduo de aminoácido na carboxila terminal foi deletado em ambas as duas cadeias pesadas no anticorpo de acordo com a presente invenção pode ser preferivelmente exemplificado.
[00270] Como isotipos do anticorpo de acordo com a presente invenção, por exemplo, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) pode ser exemplificado, e IgG1 ou IgG2 podem ser exemplificados preferivelmente.
[00271] Os exemplos de anticorpos aplicáveis à produção do conjugado anticorpo-fármaco da presente invenção podem incluir, mas sem estarem não a eles particularmente limitados, um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3, um anticorpo anti-CD3, um anticorpo anti-CD30, um anticorpo anti-CD33, um anticorpo anti-CD37, um anticorpo anti-CD56, um anticorpo anti-CD98, um anticorpo anti-DR5, um anticorpo anti-EGFR, um anticorpo anti-EPHA2,
73 / 109 um anticorpo anti-FGFR2, um anticorpo anti-FGFR4, um anticorpo anti- FOLR1, um anticorpo anti-VEGF e um anticorpo anti-GPR20, e, de preferência, um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 e um anticorpo anti-GPR20 podem ser exemplificados.
[00272] Na presente invenção, o termo “anticorpo anti-HER2” refere- se a um anticorpo que se liga especificamente ao HER2 (Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico Humano Tipo 2; ErbB-2) e, de preferência, tem como atividade a internalização em células que expressam HER2 por ligação ao HER2.
[00273] Exemplos do anticorpo anti-HER2 podem incluir trastuzumabe (Patente U.S. No 5821337) e pertuzumabe (Publicação Internacional No WO 01/00245), e trastuzumabe pode ser preferivelmente exemplificado.
[00274] Na presente invenção, o termo “trastuzumabe” refere-se ao anticorpo monoclonal humanizado anti-HER2 que compreende uma cadeia pesada consistindo em uma sequência de aminoácidos que consiste nos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 (Figura 1) e uma cadeia leve consistindo em uma sequência de aminoácidos que consiste nos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2 (Figura 2).
[00275] Na presente invenção, o termo “anticorpo anti-HER3” refere- se a um anticorpo que se liga especificamente ao HER3 (Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico Humano Tipo 3; ErbB-3) e, de preferência, tem como atividade a internalização em células que expressam HER3 pela ligação ao HER3 na superfície de células que expressam HER3.
[00276] Os exemplos do anticorpo anti-HER3 incluem patritumabe (U3-1287), U1-59 (Publicação Internacional No WO 2007/077028), MM-121 (seribantumabe), um anticorpo anti-ERBB3 descrito na Publicação Internacional No WO 2008/100624, RG-7116 (lunretuzumabe) e LJM-716 (elgentumabe), e patritumabe e U1-59 podem ser preferivelmente
74 / 109 exemplificados.
[00277] Na presente invenção, o termo “anticorpo anti-TROP2” refere- se a um anticorpo que se liga especificamente ao TROP2 (TACSTD2: Transdutor de sinal de cálcio associado a tumores 2; EGP-1) e, de preferência, tem como atividade a internalização em células que expressam TROP2 pela ligação ao TROP2.
[00278] Os exemplos do anticorpo anti-TROP2 incluem hTINA1- H1L1 (Publicação Internacional No WO 2015/098099).
[00279] Na presente invenção, o termo “anticorpo anti-B7-H3” refere- se a um anticorpo que se liga especificamente ao B7-H3 (homólogo 3 do antígeno no 7 de células B; PD-L3; CD276) e, de preferência, tem como atividade a internalização em células que expressam B7-H3 pela ligação ao B7-H3.
[00280] Os exemplos do anticorpo anti-B7-H3 incluem M30-H1-L4 (Publicação Internacional No WO 2014/057687).
[00281] Na presente invenção, o termo “anticorpo anti-GPR20” refere- se a um anticorpo que se liga especificamente ao GPR20 (Receptor 20 acoplado à proteína G) e, de preferência, tem como atividade a internalização em células que expressam GPR20 pela ligação ao GPR20.
[00282] Os exemplos do anticorpo anti-GPR20 incluem h046-H4e/L7 (Publicação Internacional No WO 2018/135501). Conjugação entre o anticorpo e o intermediário fármaco-linker
[00283] O conjugado anticorpo-fármaco de acordo com a presente invenção pode ser produzido reagindo um intermediário fármaco-linker (de preferência o composto representado pela fórmula (14)) e um anticorpo tendo um grupo tiol (alternativamente, referido como grupo sulfidrila).
[00284] O anticorpo tendo um grupo sulfidrila pode ser obtido por um método bem conhecido na técnica (Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp. 56-136, pp. 456-493, Academic Press (1996)). Por exemplo,
75 / 109 com o uso de 0,3 a 3 equivalentes molares de um agente redutor, tal como cloridrato de tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP), por dissulfeto entre cadeias no anticorpo, e reação com o anticorpo em uma solução tampão contendo um agente quelante tal como ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), pode-se obter um anticorpo tendo um grupo sulfidrila com dissulfetos entre cadeias parcial ou completamente reduzidos no anticorpo.
[00285] Além do mais, com o uso de 2 a 20 equivalentes molares do intermediário fármaco-linker (de preferência o composto representado pela fórmula (14)) por anticorpo tendo um grupo sulfidrila, pode ser produzido um conjugado anticorpo-fármaco no qual 2 a 8 moléculas do fármaco são conjugadas por molécula de anticorpo.
[00286] O número médio de moléculas conjugadas do fármaco por molécula de anticorpo do conjugado anticorpo-fármaco produzido pode ser determinado, por exemplo, por um método de cálculo tendo por base a absorbância de UV medida para o conjugado anticorpo-fármaco e para o precursor da conjugação em dois comprimentos de onda, 280 nm e 370 nm (método UV), ou um método de cálculo tendo por base a quantificação através de medição por de fragmentos obtidos pelo tratamento do conjugado anticorpo-fármaco com um agente redutor (método HPLC).
[00287] A conjugação entre o anticorpo e o intermediário fármaco- linker e o cálculo do número médio de moléculas conjugadas do fármaco por molécula de anticorpo do conjugado anticorpo-fármaco podem ser realizados com referência às descrições na Publicação Internacional No WO 2014/057687, Publicação Internacional No WO 2015/098099, Publicação Internacional No WO 2015/115091, Publicação Internacional No WO 2015/155998 e Publicação Internacional No WO 2018/135501, e assim por diante.
[00288] Na presente invenção, o termo “conjugado anticorpo anti- HER2-fármaco” refere-se a um conjugado anticorpo-fármaco no qual o
76 / 109 anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
[00289] O anticorpo anti-HER2 é preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada consistindo em uma sequência de aminoácidos que consiste nos resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve consistindo em uma sequência de aminoácidos que consiste nos resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2, ou um anticorpo que compreende uma cadeia pesada consistindo na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 1 e uma cadeia leve consistindo na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 2.
[00290] O número médio de unidades do ligante-fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo anti-HER2-fármaco produzido de acordo com a presente invenção é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 8, ainda mais preferivelmente 7 a 8, ainda mais preferivelmente 7,5 a 8 e ainda mais preferivelmente próximo de 8.
[00291] O conjugado anticorpo anti-HER2-fármaco pode ser produzido com referência às descrições na Publicação Internacional No WO 2015/115091, utilizando um intermediário fármaco-linker (de preferência o composto representado pela fórmula (14)) produzido pelo método de produção da presente invenção.
[00292] Na presente invenção, o termo “conjugado anticorpo anti- HER3-fármaco” refere-se a um conjugado anticorpo-fármaco tal que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
[00293] O anticorpo anti-HER3 é preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada consistindo na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve consistindo na sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4, ou uma variante do anticorpo na qual um resíduo de lisina na carboxila terminal da cadeia pesada do anticorpo é deletado.
[00294] O número médio de unidades do ligante-fármaco conjugado
77 / 109 por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo anti-HER3-fármaco produzido de acordo com a presente invenção é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 8, ainda mais preferivelmente 7 a 8, ainda mais preferivelmente 7,5 a 8 e ainda mais preferivelmente próximo de 8.
[00295] O conjugado anticorpo anti-HER3-fármaco pode ser produzido com referência às descrições na Publicação Internacional No WO 2015/155998, utilizando um intermediário fármaco-linker (de preferência o composto representado pela fórmula (14)) produzido pelo método de produção da presente invenção.
[00296] Na presente invenção, o termo “conjugado anticorpo anti- TROP2-fármaco” refere-se a um conjugado anticorpo-fármaco tal que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
[00297] O anticorpo anti-TROP2 é preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada consistindo em uma sequência de aminoácidos que consiste nos resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve consistindo em uma sequência de aminoácidos que consiste nos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6, ou uma variante do anticorpo na qual um resíduo de lisina na carboxila terminal da cadeia pesada do anticorpo é deletado.
[00298] O número médio de unidades do ligante-fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo anti-TROP2-fármaco produzido de acordo com a presente invenção é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 5, ainda mais preferivelmente 3,5 a 4,5 e ainda mais preferivelmente próximo de 4.
[00299] O conjugado anticorpo anti-TROP2-fármaco pode ser produzido com referência às descrições na Publicação Internacional No WO 2015/098099, utilizando um intermediário fármaco-linker (de preferência o composto representado pela fórmula (14)) produzido pelo método de produção da presente invenção.
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[00300] Na presente invenção, o termo “conjugado anticorpo anti-B7- H3-fármaco” refere-se a um conjugado anticorpo-fármaco tal que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
[00301] O anticorpo anti-B7-H3 é preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada consistindo em uma sequência de aminoácidos que consiste nos resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7 e uma cadeia leve consistindo em uma sequência de aminoácidos que consiste nos resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8, ou uma variante do anticorpo na qual um resíduo de lisina na carboxila terminal da cadeia pesada do anticorpo é deletado.
[00302] O número médio de unidades do ligante-fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo anti-B7-H3-fármaco produzido de acordo com a presente invenção é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 5, ainda mais preferivelmente 3,5 a 4,5 e ainda mais preferivelmente próximo de 4.
[00303] O conjugado anticorpo anti-B7-H3-fármaco pode ser produzido com referência às descrições na Publicação Internacional No WO 2014/057687, utilizando um intermediário fármaco-linker (de preferência o composto representado pela fórmula (14)) produzido pelo método de produção da presente invenção.
[00304] Na presente invenção, o termo “conjugado anticorpo anti- GPR20-fármaco” refere-se a um conjugado anticorpo-fármaco tal que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-GPR20.
[00305] O anticorpo anti-GPR20 é preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada consistindo em uma sequência de aminoácidos que consiste nos resíduos de aminoácidos 20 a 472 de SEQ ID NO: 9 e uma cadeia leve consistindo em uma sequência de aminoácidos que consiste nos resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 10, ou uma variante do anticorpo na qual um resíduo de lisina na carboxila terminal da
79 / 109 cadeia pesada do anticorpo é deletado.
[00306] O número médio de unidades do ligante-fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo anti-GPR20-fármaco produzido de acordo com a presente invenção é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 8, ainda mais preferivelmente 7 a 8, ainda mais preferivelmente 7,5 a 8 e ainda mais preferivelmente próximo de 8.
[00307] O conjugado anticorpo anti-GPR20-fármaco pode ser produzido com referência às descrições na Publicação Internacional No WO 2018/135501, utilizando um intermediário fármaco-linker (de preferência o composto representado pela fórmula (14)) produzido pelo método de produção da presente invenção. Composições farmacêuticas
[00308] O conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção pode conter pelo menos um ingrediente farmaceuticamente adequado e ser administrado. O ingrediente farmaceuticamente adequado pode ser adequadamente selecionado e aplicado dentre aditivos de formulação, ou os semelhantes, que são geralmente utilizados na técnica, de acordo com a dose, a concentração administrada, e assim por diante, do conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção. Por exemplo, o conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção pode ser administrado como uma composição farmacêutica contendo um tampão, tal como um tampão de histidina, um excipiente, tal como sacarose ou trealose, e um tensoativo tal como polissorbato 80 ou polissorbato 20.
[00309] Pode-se prever que a composição farmacêutica contendo o conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção exerça um efeito terapêutico pela aplicação como uma terapia sistêmica a pacientes e, adicionalmente, pela aplicação local a tecidos cancerosos.
[00310] A composição farmacêutica contendo o conjugado anticorpo- fármaco produzido pela presente invenção pode ser preferivelmente utilizada
80 / 109 para um mamífero, e pode ser mais preferivelmente utilizada para um humano.
[00311] A composição farmacêutica contendo o conjugado anticorpo- fármaco produzido pela presente invenção pode ser preferivelmente utilizada como injeção, pode ser mais preferivelmente utilizada como injeção aquosa ou injeção liofilizada, e pode ser ainda mais preferivelmente utilizada como injeção liofilizada.
[00312] No caso de ser uma injeção aquosa, de preferência, a composição farmacêutica contendo o conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção pode ser diluída com um diluente adequado e então administrada via intravenosa com infusão por gotejamento. Os exemplos do diluente podem incluir solução de glicose (de preferência, solução de glicose 5%) e solução salina fisiológica.
[00313] No caso de ser uma injeção liofilizada, de preferência, a composição farmacêutica contendo o conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção pode ser dissolvida em água para injetáveis e, a seguir, uma quantidade necessária pode ser diluída com um diluente adequado e então administrada via intravenosa com infusão por gotejamento. Os exemplos do diluente podem incluir solução de glicose (de preferência, solução de glicose 5%) e solução salina fisiológica.
[00314] Os exemplos de via de administração que podem ser utilizadas para administrar a composição farmacêutica contendo o conjugado anticorpo- fármaco produzido pela presente invenção podem incluir via intravenosa, intradérmica, subcutânea, intramuscular e intraperitoneal, e via intravenosa pode ser preferivelmente exemplificada.
[00315] O conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção pode ser administrado a um humano em intervalos de uma vez ao dia a cada 180 dias, de preferência pode ser administrado em intervalos de uma vez por semana, a cada 2 semanas, a cada 3 semanas ou a cada 4
81 / 109 semanas e, ainda mais preferivelmente, pode ser administrado em intervalos de uma vez a cada 3 semanas. Além disso, o conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção pode ser administrado a uma dose entre aproximadamente 0,001 e 100 mg/kg por dose e, preferivelmente, administrado a uma dose de 0,8 a 12,4 mg/kg por dose. No caso de ser um conjugado anticorpo anti-HER2-fármaco, o conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção pode ser preferivelmente administrado a uma dose de 5,4; 6,4 ou 7,4 mg/kg por dose, e mais preferivelmente pode ser administrado a uma dose de 5,4 mg/kg ou 6,4 mg/kg por dose.
[00316] A composição farmacêutica contendo o conjugado anticorpo- fármaco produzido pela presente invenção pode ser utilizada para o tratamento de câncer, e pode ser preferivelmente utilizada para o tratamento de pelo menos um tipo de câncer selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de estômago (também denominado adenocarcinoma gástrico), câncer colorretal (também denominado câncer de cólon e retal e incluindo câncer de cólon e câncer retal), câncer de pulmão (incluindo câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de não pequenas células), câncer de esôfago, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma da junção esofagogástrica, câncer de ductos biliares, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de ovário, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, tumor estromal digestivo, câncer do colo de útero, carcinoma espinocelular, câncer de peritônio, câncer de fígado, câncer hepatocelular, câncer de cólon, câncer de reto, câncer de endométrio, câncer de útero, câncer de rim, câncer de vulva, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmocitoma, mieloma, tumor do tecido neuroepitelial, tumor da bainha neural, câncer da cabeça e pescoço, câncer de pele, câncer de faringe, câncer da vesícula biliar, câncer de ductos biliares, mesotelioma e sarcoma. Por exemplo, quando o conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente
82 / 109 invenção é um conjugado anticorpo anti-HER2-fármaco, o conjugado anticorpo-fármaco pode ser mais preferivelmente utilizado para o tratamento de pelo menos um tipo de câncer selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de estômago, câncer colorretal, câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de esôfago, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma da junção esofagogástrica, câncer de ductos biliares, doença de Paget, câncer de pâncreas, câncer de ovário e carcinossarcoma uterino, pode ser ainda mais preferivelmente utilizado para o tratamento de pelo menos um tipo de câncer selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de estômago, câncer colorretal, câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de esôfago, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma da junção esofagogástrica, câncer de ductos biliares e doença de Paget e pode ser ainda mais preferivelmente utilizado para o tratamento de câncer de mama, câncer de estômago, câncer colorretal ou câncer de pulmão de não pequenas células.
[00317] A composição farmacêutica contendo o conjugado anticorpo- fármaco produzido pela presente invenção pode ser seletivamente utilizada como um agente para terapia medicamentosa, que é um principal método para o tratamento de câncer e, como resultado, pode retardar o desenvolvimento de células cancerígenas, inibir o crescimento das mesmas e ainda eliminar células cancerígenas. Esses efeitos podem permitir aos pacientes com câncer ficarem livres de sintomas causados pelo câncer ou obter melhoria na QOL de pacientes com câncer e atingir um efeito terapêutico ao prolongar as vidas dos pacientes com câncer. Mesmo se não conseguirem eliminar as células cancerígenas, a composição farmacêutica e o método terapêutico da presente invenção podem alcançar níveis maiores de QOL para pacientes com câncer enquanto obtendo sobrevida de prazo mais longo, ao inibirem ou controlarem o crescimento de células cancerígenas.
[00318] Em tal terapia medicamentosa, a composição farmacêutica
83 / 109 contendo o conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção pode ser utilizada como um agente isolado e, além disso, pode ser utilizada em combinação com uma terapia adicional em terapia adjuvante e pode ser combinada com cirurgia, radioterapia, terapia hormonal ou os semelhantes. Além do mais, pode também ser utilizada como um agente para terapia medicamentosa em terapia neoadjuvante.
[00319] Além do uso terapêutico como descrito acima, por exemplo, pode-se esperar um efeito profilático, tal como suprimir o crescimento de pequenas células cancerígenas metastáticas e ainda eliminá-las, para a composição farmacêutica contendo o conjugado anticorpo-fármaco produzido pela presente invenção. Por exemplo, um efeito de inibir e eliminar células cancerígenas em um líquido corporal no decorrer de metástase ou um efeito de, por exemplo, inibir e eliminar pequenas células cancerígenas imediatamente após a implantação em qualquer tecido pode ser esperado. Assim, a inibição de metástase do câncer ou um efeito profilático pode ser esperado, particularmente, depois da remoção cirúrgica do câncer.
[00320] A composição farmacêutica contendo o conjugado anticorpo- fármaco produzido pela presente invenção pode ser administrada em combinação com outros agentes para o tratamento de câncer. O efeito antineoplásico pode ser realçado de acordo. Exemplos de outros agentes para o tratamento de câncer, utilizados para tal finalidade, podem incluir 5- fluorouracila (5-FU), pertuzumabe, trastuzumabe, paclitaxel, carboplatina, cisplatina, gencitabina, capecitabina, irinotecano (CPT-11), docetaxel, pemetrexede, sorafenibe, vimblastina, vinorelbina, everolimo, tanespimicina, bevacizumabe, oxaliplatina, lapatinibe, trastuzumabe entansina (T-DM1) ou agentes descritos na Publicação Internacional No WO 2003/038043, análogos de LH-RH (leuprorelina, goserelina ou os semelhantes), fosfato de estramustina, antagonistas de estrogênio (tamoxifeno, raloxifeno ou os semelhantes) e inibidores da aromatase (anastrozol, letrozol, exemestano ou
84 / 109 os semelhantes), entre outros, desde que estes sejam agentes com uma atividade antitumoral. Exemplos
[00321] A presente invenção é descrita mais detalhadamente abaixo por meio de exemplos. No entanto, a presente invenção não está limitada a estes.
[00322] Nos Exemplos, os termos “RMN-1H” e “RMN-13C” significam “espectro de ressonância magnética nuclear”. Dentro de parênteses, CDCl3 significa clorofórmio deuterado, que é um solvente de medição, DMSO-d6 significa dimetilsulfóxido deuterado, que é um solvente de medição, D2O significa óxido de deutério, que é um solvente de medição e MeOH-d4 significa metanol deuterado que é um solvente de medição. TMS (tetrametilsilano) foi utilizado como um padrão interno. Os significados de multiplicidade em RMN-1H são s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto e brs = singleto largo. Exemplo 1 N-(3-Bromo-5-fluoro-4-metilfenil)acetamida [Fórmula química 62] (6)
[00323] Uma solução de 2-fluoro-1-metil-4-nitrobenzeno (10,0 g, 64,5 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (90% ou mais, 50 mL) e heptano (50 mL) foi aquecida até cerca de 60 ºC e, então, N-bromossuccinimida (13,8 g, 77,4 mmol) foi adicionada, dividida em seis porções. A mistura foi agitada a aproximadamente 60 ºC por 1 hora e então resfriada até a temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi adicionada à água fria (50 mL). Depois de tolueno (50 mL) ter sido adicionado para separação, a camada aquosa foi removida. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água (50
85 / 109 mL), uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio 6,5% em peso (50 mL) e uma solução aquosa de sulfeto de sódio 5% em peso (50 mL). Água (50 mL) e carvão ativado (1.0 g) foram adicionados à camada aquosa resultante, a mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente e, a seguir, a matéria insolúvel foi separada por filtração e lavada com tolueno (20 mL). Após a camada aquosa ter sido removida do filtrado, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila (100 mL) ao resíduo concentrado (aproximadamente 30 mL), e a mistura foi concentrada novamente sob pressão reduzida para fornecer uma solução de 1-bromo-3- fluoro-2-metil-5-nitrobenzeno em acetato de etila (aproximadamente 30 mL).
[00324] Uma suspensão foi obtida pela adição de um catalisador de platina-carbono 1% (2,0 g) e acetato de etila (120 mL) à solução de 1-bromo- 3-fluoro-2-metil-5-nitrobenzeno em acetato de etila (aproximadamente 30 mL) e a atmosfera foi substituída por nitrogênio e, a seguir, substituída por hidrogênio. A mistura foi agitada a aproximadamente 60 ºC por 4 horas em uma corrente de hidrogênio (0,1 MPa) e resfriada até a temperatura ambiente. A matéria insolúvel foi separada por filtração da suspensão resultante, e a matéria insolúvel foi lavada com acetato de etila (30 mL). O filtrado foi lavado duas vezes com uma solução de ácido clorídrico 0,5 N (100 mL) para fornecer uma camada orgânica. A camada aquosa, nesse momento, foi extraída com acetato de etila (50 mL) para fornecer uma camada orgânica, e as camadas orgânicas foram combinadas. Depois, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio 6,5% em peso (50 mL) e salmoura 5% em peso (50 mL), e a camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila (50 mL) ao resíduo concentrado (aproximadamente 30 mL), e a mistura foi concentrada novamente sob pressão reduzida para fornecer uma solução de 3- bromo-5-fluoro-4-metilanilina em acetato de etila (aproximadamente 30 mL).
[00325] Trietilamina (7,2 mL, 51,8 mmol) e anidrido acético (3,3 mL,
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34.4 mmol) foram adicionados a uma solução obtida pela adição de acetato de etila (30 mL) à solução de 3-bromo-5-fluoro-4-metilanilina em acetato de etila (aproximadamente 29 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. Depois de salmoura 10% em peso (50 mL) ter sido adicionada à solução de reação resultante para separação, a camada aquosa foi removida. A camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida, então acetato de etila (50 mL) foi adicionado e a mistura novamente concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila (80 mL) ao resíduo concentrado (aproximadamente 30 mL), seguido por uma solução de ácido clorídrico 4 N/acetato de etila (10,9 mL, 43,7 mmol) e, então, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A matéria insolúvel foi separada por filtração e lavada com acetato de etila (40 mL). Após salmoura 10% em peso (40 mL) ter sido adicionada ao filtrado, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 25% em peso (5.6 g) foi adicionara para regular o pH em aproximadamente 7. Após a camada aquosa ter sido removida, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se tolueno (100 mL) ao resíduo concentrado (aproximadamente 30 mL), e o resíduo concentrado (aproximadamente 30 mL) sob pressão reduzida foi agitado a 50 ºC por 5 horas e então resfriado até a temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas, depois resfriada até 3 ºC e agitada por 2 horas. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com tolueno frio (20 mL) e acetonitrila aquosa fria 75% (20 mL). Os cristais resultantes foram secos a 40 ºC sob pressão reduzida para fornecer N- (3-bromo-5-fluoro-4-metilfenil)acetamida como cristais brancos (5.7 g, rendimento: 37%).
[00326] RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,41 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,20 (1H, brs), 2,27 (3H, d, J=2,0 Hz), 2,17 (3H, s) Exemplo 2 Ácido 4-[5-(acetilamino)-3-fluoro-2-metilfenil]butanoico
87 / 109 [Fórmula química 63] (8)
[00327] Uma solução de N-(3-bromo-5-fluoro-4-metilfenil)acetamida (30,0 g, 121,9 mmol), ácido 3-butenoico (12,4 mL, 146,3 mmol) e di- isopropiletilamina (46,0 mL, 268,2 mmol) em tetra-hidrofurano (120 mL) e água (30 mL) foi desgaseificada sob pressão reduzida e a atmosfera foi substituída por nitrogênio e, a seguir, adicionou-se tri(o-tolil)fosfina (1,1 g, 3,7 mmol). A mistura foi desgaseificada mais uma vez sob pressão reduzida e a atmosfera foi substituída por nitrogênio, então, adicionou-se acetato de paládio(II) (0,4 g, 1,8 mmol) e a mistura foi desgaseificada sob pressão reduzida, a atmosfera foi substituída por nitrogênio e, a seguir, submetida ao refluxo térmico por 5 horas. Adicionou-se carvão ativado (3,0 g) à solução de reação que havia sido resfriada até a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A matéria insolúvel foi separada por filtração e lavada com tetra-hidrofurano aquoso 20% (60 mL). 2- metiltetra-hidrofurano (300 mL) e água (300 mL) foram adicionados ao filtrado, seguidos por uma solução aquosa de hidróxido de sódio 25% em peso (23,4 g, 146,3 mmol). A camada orgânica foi removida, 2-metiltetra- hidrofurano (300 mL) e ácido clorídrico concentrado (36%, 22,2 g, 219,4 mmol) foram adicionados à camada aquosa e, a seguir, cloreto de sódio (30 g) foi adicionado. Após a separação, a camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com salmoura 10% em peso (90 mL). A camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer uma solução de ácido 4-[5-(acetilamino)-3-fluoro-2-metilfenil]-3-butenoico contendo isômeros geométricos em 2-metiltetra-hidrofurano (aproximadamente 150 mL).
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[00328] Uma suspensão foi obtida pela adição de 2-metiltetra- hidrofurano (308 mL) e paládio-carbono 5% (5,6 g) à solução de ácido 4-[5- (acetilamino)-3-fluoro-2-metilfenil]-3-butenoico, contendo isômeros geométricos, em 2-metiltetra-hidrofurano (aproximadamente 140 mL) e a atmosfera foi substituída por nitrogênio e, a seguir, substituída por hidrogênio. A mistura foi agitada a aproximadamente 40 ºC por 1 hora em uma corrente de hidrogênio (0,1 MPa) e resfriada até a temperatura ambiente. A matéria insolúvel foi separada por filtração da suspensão resultante e lavada com 2-metiltetra-hidrofurano (112 mL). Adicionou-se água (140 mL) ao filtrado, e o pH foi regulada para aproximadamente 2 com uma solução de ácido clorídrico 1N. Após a separação, a camada aquosa foi removida e a camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou- se acetato de etila (420 mL) ao resíduo concentrado, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila (420 mL) novamente, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo concentrado (aproximadamente 170 mL). Após o resíduo concentrado ter sido agitado a 50 ºC por 5 horas, adicionou-se heptano (140 mL) e a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com acetato de etila/heptano (3/7) (84 mL). Os cristais resultantes foram secos sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-[5-(acetilamino)-3-fluoro-2-metilfenil]butanoico como cristais brancos (26,1 g, rendimento: 91%).
[00329] RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (1H, brs), 9,97 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=12,5; 2,0 Hz), 7,05 (1H, d, J=1,5 Hz), 2,59-2,54 (2H, m), 2,28 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,10 (3H, d, J=2,0 Hz), 2,02 (3H, s), 1,71 (2H, quint, J=7,5 Hz) Exemplo 3-1 N-(3-Fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)acetamida [Fórmula química 64]
89 / 109 (9)
[00330] Após uma solução de ácido 4-[5-(acetilamino)-3-fluoro-2- metilfenil]butanoico (12,0 g, 47,4 mmol) e ácido trifluoroacético (24 mL) ter sido resfriada até 4 ºC, anidrido trifluoroacético (13,4 mL, 94,8 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura, agitada a aproximadamente 4 ºC por 4 horas. A solução de reação resultante foi adicionada gota a gota à acetonitrila aquosa 50% (120 mL) que havia sido resfriada até 5 ºC. Após o pH ter sido regulado até aproximadamente 7 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 25% em peso (77.3 g), adicionou-se água (59 mL). Depois, a temperatura foi restabelecida à ambiente, e os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com água (60 mL) e acetonitrila aquosa 75% (60 mL). Os cristais resultantes foram secos sob pressão reduzida para fornecer N-(3-fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)acetamida como cristais brancos levemente amarelados (10,2 g, rendimento: 92%).
[00331] RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 12,31 (1H, brs), 8,43 (1H, d, J=12,8 Hz), 2,88 (2H, t, J=12,0 Hz), 2,66 (2H, dd, J=7,2; 6,0 Hz), 2,22 (3H, s), 2,17 (3H, d, J=2,0 Hz), 2,09 (3H, quint, J=6,4 Hz) Exemplo 3-2 N-(3-Fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)acetamida [Fórmula química 65] (9)
[00332] Após uma solução de ácido 4-[5-(acetilamino)-3-fluoro-2-
90 / 109 metilfenil]butanoico (5,0 g, 19,7 mmol) e ácido trifluoroacético (10 mL) ter sido resfriada até 2 ºC, anidrido trifluoroacético (5.6 mL, 39.5 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura, agitada a aproximadamente 5 ºC por 3 horas. À solução de reação, adicionou-se acetonitrila aquosa 50% (50 mL) gota a gota. Após o pH ter sido regulado até aproximadamente 7 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 25% p/v (33 mL), adicionou-se água (17 mL). Depois, a temperatura foi restabelecida à ambiente, e os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com água (25 mL) e acetonitrila aquosa 75% (25 mL). Os cristais resultantes foram secos sob pressão reduzida para fornecer N-(3-fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-1-il)acetamida como cristais brancos levemente amarelados (4,3 g, rendimento: 92%). Exemplo 3-3 N-(3-Fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)acetamida [Fórmula química 66] (9)
[00333] Após uma solução de ácido 4-[5-(acetilamino)-3-fluoro-2- metilfenil]butanoico (5,0 g, 19,7 mmol) e ácido trifluoroacético (10 mL) ter sido resfriada até 2 ºC, anidrido trifluoroacético (5,6 mL, 39,5 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura, agitada a aproximadamente 5 ºC por 4 horas. À solução de reação, adicionou-se acetonitrila aquosa 17% (30 mL) gota a gota, seguida, então por água (20 mL) gota a gota. Após o pH ter sido regulado até aproximadamente 7 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 25% p/v (33 mL), adicionou-se água (17 mL). Depois, a temperatura foi restabelecida à ambiente, e os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com água (25 mL) e acetonitrila aquosa 75% (25 mL). Os
91 / 109 cristais resultantes foram secos sob pressão reduzida para fornecer N-(3- fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)acetamida como cristais brancos levemente amarelados (4,3 g, rendimento: 93%). Exemplo 4-1 N,N'-(3-Fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1,7-diil)diacetamida [Fórmula química 67] (10)
[00334] Uma solução de N-(3-fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-1-il)acetamida (5,0 g, 21,3 mmol) em tetra-hidrofurano (75 mL) foi resfriada até 6 ºC, e nitrito de amila (3,7 mL, 27,6 mmol) e terc-butóxido de potássio (2,9 g, 25,5 mmol) foram adicionados. Após a mistura ter sido agitada a 3 ºC por 17 horas, ácido acético (25 mL) e anidrido acético (25 mL) foram adicionados, e então a temperatura foi elevada. A aproximadamente 20 ºC, adicionou-se um catalisador de platina-carbono 2% (1,5 g) e a atmosfera da mistura foi substituída por nitrogênio e, a seguir, substituída por hidrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas em uma corrente de hidrogênio (0,3 MPa). A matéria insolúvel foi separada por filtração da suspensão resultante e lavada com acetato de etila (25 mL). Adicionou-se carvão ativado (0,7 g) ao filtrado, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e, a seguir, a matéria insolúvel foi separada por filtração e lavada com acetato de etila (25 mL). O filtrado foi resfriado até 1 ºC, e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (50 mL) foi adicionada gota a gota. A camada aquosa foi removida e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (50 mL) foi adicionada novamente para remover a camada aquosa. Após tetra-hidrofurano (35 mL) e água (25 mL) terem sido
92 / 109 adicionados à camada orgânica resultante, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (25 mL) foi adicionada para regular o pH até aproximadamente
7. Após a temperatura ter sido elevada para a temperatura ambiente, a camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com salmoura 10% em peso (25 mL). A camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo concentrado. Adicionou-se acetato de etila (50 mL) ao resíduo concentrado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo concentrado (aproximadamente 25 mL), que havia passado por essa operação três vezes, no total, foi agitado a 40 ºC por 5 horas, depois resfriado até a temperatura ambiente e agitado a 2 ºC por 3 horas. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com acetato de etila frio (25 mL) e água (25 mL). Os cristais resultantes foram secos sob pressão reduzida para fornecer N,N'-(3-fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-1,7-diil)diacetamida como cristais brancos (3,7 g, rendimento: 60%).
[00335] RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 11,76 (1H, s), 8,43 (1H, d, J=13,0 Hz), 6,53 (1H, d, J=4,5 Hz), 4,62 (1H, dt, J=14,0; 5,4 Hz), 3,08-2,96 (2H, m), 2,78-2,72 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,15 (3H, d, J=1,5 Hz), 2,11 (3H, s), 1,88-1,77 (1H, m) Exemplo 4-2 N,N'-(3-Fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1,7-diil)diacetamida [Fórmula química 68] (10)
[00336] Uma solução de N-(3-fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-1-il)acetamida (35,0 g, 148,8 mmol) em tetra-hidrofurano (525
93 / 109 mL) foi resfriada até 4 ºC, e nitrito de amila (25,7 mL, 193,4 mmol) e terc- butóxido de potássio (20,0 g, 178,6 mmol) foram adicionados.
Após a mistura ter sido agitada a 1 ºC por 17 horas, ácido acético (175 mL) e anidrido acético (175 mL) foram adicionados e, a seguir, a temperatura foi elevada.
A aproximadamente 20 ºC, adicionou-se um catalisador de platina-carbono 2% (11,8 g) e a atmosfera da mistura foi substituída por nitrogênio e, a seguir, substituída por hidrogênio.
A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas em uma corrente de hidrogênio (0,3 MPa). A matéria insolúvel foi separada por filtração da suspensão resultante e lavada com acetato de etila (175 mL). Adicionou-se carvão ativado (5,3 g) ao filtrado, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e, a seguir, a matéria insolúvel foi separada por filtração e lavada com acetato de etila (175 mL). O filtrado foi resfriado até 1 ºC, e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (350 mL) foi adicionada gota a gota.
A camada aquosa foi removida e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (350 mL) novamente adicionada para remover a camada aquosa.
Após tetra-hidrofurano (245 mL) e água (175 mL) terem sido adicionados à camada orgânica resultante, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (150 mL) foi adicionada para regular o pH até aproximadamente 7. Após a temperatura ter sido elevada para a temperatura ambiente, a camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com salmoura 10% em peso (175 mL). A camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo concentrado.
Adicionou-se acetato de etila (350 mL) ao resíduo concentrado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo concentrado (aproximadamente 175 mL) que havia passado por essa operação três vezes, no total,, foi agitado a 40 ºC por 5 horas, então resfriado até a temperatura ambiente e agitado a 2 ºC por 3 horas.
Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com acetato de etila frio (175 mL) e água (175 mL). Os cristais resultantes foram secos sob pressão reduzida para obter cristais brancos (25,1 g).
94 / 109
[00337] Uma suspensão dos cristais obtidos (24,0 g, 82,1 mmol) em etanol aquoso 20% (300 mL) foi aquecida até 65 ºC. Adicionou-se carvão ativado (4,8 g), a mistura foi agitada por 30 minutos a 70 ºC, então a matéria insolúvel foi separada por filtração e lavada com etanol aquoso 20% (72 mL). Após água (300 mL) a 60 ºC ter sido adicionada gota a gota ao filtrado, a mistura foi anelada até 2 ºC e agitada por 2 horas. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com etanol aquoso 60% frio (120 mL). Os cristais resultantes foram secos sob pressão reduzida para fornecer N,N'-(3-fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1,7-diil)diacetamida como cristais brancos (21,6 g, rendimento: 52%).
[00338] RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 11,76 (1H, s), 8,43 (1H, d, J=13,0 Hz), 6,53 (1H, d, J=4,5 Hz), 4,62 (1H, dt, J=14,0; 5,4 Hz), 3,08-2,96 (2H, m), 2,78-2,72 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,15 (3H, d, J=1,5 Hz), 2,11 (3H, s), 1,88-1,77 (1H, m) Exemplo 4-3 N,N'-(3-Fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1,7-diil)diacetamida [Fórmula química 69] (10)
[00339] Uma solução de N-(3-fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-1-il)acetamida (3,0 g, 12,8 mmol) em tetra-hidrofurano (45 mL) foi resfriada até 0 ºC, e nitrito de amila (2,2 mL, 16,6 mmol) e terc-butóxido de potássio (1,7 g, 15,3 mmol) foram adicionados. Após a mistura ter sido agitada a 3 ºC por 3 horas, ácido acético (15 mL) e anidrido acético (15 mL) foram adicionados, a temperatura foi elevada para 20 ºC e a mistura foi agitada por 1,5 horas. A aproximadamente 3 ºC, adicionou-se um catalisador
95 / 109 platina-carbono 5% platinum (0,4 g) e a atmosfera da mistura foi substituída por nitrogênio e, a seguir, substituída por hidrogênio.
A mistura foi agitada a aproximadamente 5 ºC por 3 horas em uma corrente de hidrogênio (0,6 MPa). Depois, a mistura foi agitada a aproximadamente 30 ºC por 1 hora, a matéria insolúvel foi separada por filtração e lavada com acetato de etila (15 mL). Adicionou-se carvão ativado (0,5 g) ao filtrado, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e, a seguir, a matéria insolúvel foi separada por filtração e lavada com acetato de etila (15 mL). O filtrado foi resfriado até aproximadamente 5 ºC e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (30 mL) foi adicionada gota a gota.
A camada aquosa foi removida, tetra- hidrofurano (30 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (30 mL) foram adicionados para remover a camada aquosa.
Após água (15 mL) ter sido adicionada à camada orgânica resultante, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N (15 mL) foi adicionada para regular o pH até aproximadamente 7. Após a temperatura ter sido elevada para a temperatura ambiente, a camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com salmoura 10% em peso (15 mL). A camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo concentrado.
Adicionou-se acetato de etila (30 mL) ao resíduo concentrado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo concentrado (aproximadamente 15 mL) que havia passado por essa operação três vezes, no total, foi agitado a 40 ºC por 5 horas, resfriado até a temperatura ambiente e agitado a 5 ºC por 2 horas ou mais.
Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com acetato de etila frio (15 mL) e água (15 mL). Os cristais resultantes foram secos sob pressão reduzida para fornecer N,N'-(3-fluoro-4-metil-8-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1,7-diil)diacetamida como cristais brancos (2,3 g, rendimento: 62%). Exemplo 5-1 N-(8-Amino-6-fluoro-5-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-
96 / 109 il)acetamida [Fórmula química 70] (11)
[00340] Uma suspensão de N,N'-(3-fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-1,7-diil)diacetamida (3,0 g, 10,3 mmol) em ácido clorídrico 2N/etanol (30 mL) foi agitada a 50 ºC por 7 horas. Adicionou-se água (45 mL) à solução de reação resultante e a mistura foi resfriada até 1 ºC. Após trietilamina (8,6 mL, 61,6 mmol) a 1 ºC ter sido adicionada gota a gota, sulfeto de sódio (26 mg, 0,2 mmol) foi adicionado. Após a mistura ter sido agitada a 1 ºC por 4 horas, os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com etanol aquoso 60% frio (30 mL) e água (15 mL). Os cristais resultantes foram secos sob pressão reduzida para obter cristais verdes claros (2,4 g). Uma suspensão dos cristais verdes claros obtidos (1,8 g) em acetona (18 mL) foi agitada a 50 ºC por 5 horas e então resfriada até a temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com acetona (9 mL). Os cristais resultantes foram secos a 40 ºC sob pressão reduzida para fornecer N-(8-amino-6-fluoro-5-metil-1-oxo-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-2-il)acetamida como cristais verdes claros (1,6 g, rendimento: 82%).
[00341] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,40 (2H, brs), 6,38 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,52-4,43 (1H, m), 2,98-2,88 (1H, m), 2,87-2,76 (1H, m), 2,18-2,10 (1H, m), 1,98 (3H, d, J=1,2 Hz), 1,90 (3H, s), 1,88-1,78 (1H, m) Exemplo 5-2 N-(8-Amino-6-fluoro-5-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il)acetamida
97 / 109 [Fórmula química 71] (11)
[00342] Adicionou-se N,N'-(3-Fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-1,7-diil)diacetamida (5,0 g, 17,1 mmol), dividida em 5 porções, a ácido clorídrico 2N/etanol (75 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 50 ºC por 5 horas. Adicionou-se água (113 mL) à solução de reação resultante, e a mistura foi resfriada até 2 ºC. Após trietilamina (22,5 mL, 161,4 mmol) ter sido adicionada gota a gota a 2 ºC, sulfeto de sódio (43 mg, 0,3 mmol) foi adicionado. Após a mistura ter sido agitada a 2 ºC por 3 horas, os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com etanol aquoso 60% frio (50 mL) e água (25 mL). Os cristais resultantes foram secos sob pressão reduzida para obter cristais azuis claros (3,9 g). Uma suspensão dos cristais obtidos (1,8 g) em acetona (18 mL) foi agitada a 50 ºC por 5 horas e então resfriada até a temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com acetona (9 mL). Os cristais resultantes foram secos a 40 ºC sob pressão reduzida para fornecer N-(8-amino-6-fluoro- 5-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)acetamida como cristais verdes claros (1,6 g, rendimento: 80%).
[00343] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,40 (2H, brs), 6,38 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,52-4,43 (1H, m), 2,98-2,88 (1H, m), 2,87-2,76 (1H, m), 2,18-2,10 (1H, m), 1,98 (3H, d, J=1,2 Hz), 1,90 (3H, s), 1,88-1,78 (1H, m) Exemplo 6-1 N-[(9S)-9-Etil-5-fluoro-9-hidroxi-4-metil-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15- hexahidro-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-1- il]acetamida
98 / 109 [Fórmula química 72] (12)
[00344] o-Cresol (510 mL) e p-toluenossulfonato de piridínio (25,6 g, 102 mmol) foram adicionados a uma suspensão de N-(8-amino-6-fluoro-5- metil-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)acetamida (170,0 g, 679 mmol) e (4S)-4-etil-4-hidroxi-7,8-dihidro-1H-pirano[3,4-f]indolizin-3,6,10(4H)-triona (196,7 g, 747 mmol) em tolueno (8,5 L), e a mistura foi submetida ao refluxo por 32 horas. Adicionou-se tolueno (500 mL) e a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. Os cristais precipitados foram filtrados, e os cristais separados por filtração foram lavados com acetona (850 mL). Os cristais resultantes foram secos a 40 ºC sob pressão reduzida para fornecer cristais amarelos de N-[(9S)-9-etil-5-fluoro-9-hidroxi- 4-metil-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H,12H- benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-1-il]acetamida (312,5 g, rendimento: 96%).
[00345] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,79- 1,88 (2H, m), 1,91 (3H, s), 2,13-2,15 (2H, m), 2,39 (3H, s), 3,13-3,22 (2H, m), 5,20 (2H, dd, J=25,6; 18,9 Hz), 5,42 (2H, s), 5,53-5,57 (1H, m), 6,52 (1H, s), 6,65-6,69 (0,4H, m), 6,75 (0,4H, d, J=7,9 Hz), 6,95-6,99 (0,4H, m), 7,03 (0,4H, d, J=7,3 Hz), 7,13-7,27 (0,4H, m),7,30 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=11,0 Hz), 8,46 (1H, d, J=9,2 Hz), 9,19 (0.4H, s).
[00346] RMN-13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 7,7; 10,9; 10,9; 15,9; 22,6; 23,1; 27,7; 30,3; 44,0; 49,5; 65,2; 72,3; 96,6; 109,7; 109,9; 114,5; 118,7; 119,1; 121,4; 123,6; 123,7; 123,7; 125,3; 125,5; 126,6; 128,2; 128,9; 130,5;
99 / 109 136,2; 136,3; 140,4; 145,2; 147,8; 147,9; 149,9; 152,3; 155,3; 156,6; 160,3; 162,8; 169,1; 172,4.
[00347] MS (ESI) (m/z): 478 ([M+H]+). Exemplo 6-2 N-[(9S)-9-Etil-5-fluoro-9-hidroxi-4-metil-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15- hexahidro-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-1- il]acetamida [Fórmula química 73] (12)
[00348] o-Cresol (7,5 mL) e p-toluenossulfonato de piridínio (0,75 g, 3,00 mmol) foram adicionados a uma suspensão de N-(8-amino-6-fluoro-5- metil-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)acetamida (2,5 g, 9,99 mmol) e (4S)-4-etil-4-hidroxi-7,8-dihidro-1H-pirano[3,4-f]indolizin-3,6,10(4H)-triona (3,42 g, 12,99 mmol) em tolueno (125 mL), e a mistura foi submetida ao refluxo por 19 horas (foi confirmado que essa etapa prosseguiu através de um composto representado pela fórmula (30) e um composto representado pela fórmula (31) como intermediários de reação).
[00349] Composto representado pela fórmula (30): N-[(2S)-8-{[(4S)-4-Etil-4-hidroxi-3,10-dioxo-3,4,8,10-tetra-hidro-1H- pirano[3,4-f]indolizin-6-il]amino}-6-fluoro-5-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il]acetamida [Fórmula química 74]
100 / 109 (30)
[00350] RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,04 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,80- 1,93 (2H, m), 2,02-2,18 (8H, m), 3,80-3,85 (1H, m), 4,62-4,68 (1H, m), 4,75- 4,85 (m, 2H), 5,20-5,33 (m, 2H), 5,70 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,35 (1H, s), 6,67 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,88 (1H, s), 6,99 (1H, d, J=12,0 Hz), 11,14 (1H, s).
[00351] MS (ESI) (m/z): 496,5 ([M+H]+).
[00352] Composto representado pela fórmula (31): N-[(2R)-8-{[(4S)-4-Etil-4-hidroxi-3,10-dioxo-3,4,8,10-tetra-hidro-1H- pirano[3,4-f]indolizin-6-il]amino}-6-fluoro-5-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il]acetamida [Fórmula química 75] (31)
[00353] RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,03 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,80- 1,92 (2H, m), 2,02-2,18 (8H, m), 3,79 (1H, s), 4,60-4,68 (1H, m), 4,72-4,87 (m, 2H), 5,28 (1H, d, J=16,0 Hz), 5,70 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,35 (1H, s), 6,68 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,88 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=12,0 Hz), 11,10 (1H, s).
[00354] MS (ESI) (m/z): 496,6 ([M+H]+).
[00355] Após resfriamento, o volume líquido foi regulado para 135 mL com tolueno, e a mistura foi agitada por mais 2 horas. Os cristais precipitados foram filtrados, e os cristais separados por filtração foram lavados com
101 / 109 acetona (12,5 mL). Os cristais resultantes foram secos a 40 ºC sob pressão reduzida para fornecer cristais amarelos de N-[(9S)-9-etil-5-fluoro-9-hidroxi- 4-metil-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H,12H- benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-1-il]acetamida (4,58 g, rendimento: 96%).
[00356] Os dados do aparelho foram iguais àqueles do composto descrito no Exemplo 6-1. Exemplo 7-1 Metanossulfonato de (1S,9S)-9-etil-5-fluoro-9-hidroxi-4-metil-10,13-dioxo- 2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2- b]quinolin-1-amínio di-hidratado [Fórmula química 76] (2)
[00357] Ácido metanossulfônico (1,5 L) foi adicionado a uma suspensão de N-[(9S)-9-etil-5-fluoro-9-hidroxi-4-metil-10,13-dioxo- 2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2- b]quinolin-1-il]acetamida (300,0 g, 628 mmol) em 2-metoxietanol (1,5 L), água (4,5 L) e etilciclo-hexano (1,5 L), e a mistura foi submetida ao refluxo por 8 horas. Após a mistura ter sido resfriada até a temperatura ambiente e separada para remover a camada orgânica, a camada orgânica removida foi concentrada até 3 L sob pressão reduzida. O concentrado foi aquecido até 40 ºC, e metanol (6 L) foi adicionado gota a gota ao longo de 30 minutos. Após a mistura ter sido agitada por 2 horas, os cristais precipitados foram filtrados, e os cristais separados por filtração foram lavados com metanol (1.5 L).
[00358] Os cristais resultantes foram dissolvidos em água (1,2 L), metanol (600 mL) e ácido metanossulfônico (1.2 L), adicionou-se carvão
102 / 109 ativado (15 g) e a mistura foi agitada por 30 minutos. Após celulose em pó (150 g) ter sido adicionada, a mistura foi agitada por 30 minutos e a matéria insolúvel, separada por filtração e lavada com uma solução de ácido metanossulfônico 50% (600 mL) e metanol (600 mL). O filtrado foi aquecido até 40 ºC, e metanol (4.8 L) foi adicionado gota a gota ao longo de 55 minutos. Após a mistura ter sido agitada por 2 horas, os cristais precipitados foram filtrados, e os cristais separados por filtração foram lavados com metanol (1.5 L).
[00359] Os cristais resultantes foram suspensos em etanol (6 L) e água (600 mL), e a mistura foi submetida ao refluxo por 1,5 horas. Após a mistura ter sido resfriada até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos, os cristais precipitados foram filtrados e lavados com etanol (1,5 L). Os cristais resultantes foram secos a 40 ºC sob pressão reduzida e então umidificados por 4 dias ao ar com 40% de UR para fornecer cristais incolores de metanossulfonato de (1S,9S)-9-etil-5-fluoro-9-hidroxi-4-metil-10,13-dioxo- 2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2- b]quinolin-1-amínio di-hidratado (152,3 g, rendimento: 43%).
[00360] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6, D2O) δ 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,90 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,35 (3H, s), 2,38-2,47 (1H, m), 2,64 (3H, s), 3,04- 3,11 (1H, m), 3,30-3,34 (1H, m), 5,08 (1H, s), 5,34 (2H, dd, J=17,7; 15,9 Hz), 5,50 (2H, dd, J=17,7; 10,4 Hz), 7,41 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=11,0 Hz).
[00361] RMN-13C (125 MHz, DMSO-d6) δ 7,7; 10,9; 11,0; 18,5; 20,8; 24,7; 30,2; 39,5; 44,5; 49,4; 55,9; 65,2; 72,2; 95,3; 96,9; 110,1; 100,3; 119,4; 120,5; 124,6; 124,7; 127,5; 134,2; 135,2; 135,2; 144,8; 147,8; 147,9; 149,9; 152,3; 156,6; 160,6; 162,6; 172,3.
[00362] MS (ESI) (m/z): 436 ([M+H]+). Exemplo 7-2 Metanossulfonato de (1S,9S)-9-etil-5-fluoro-9-hidroxi-4-metil-10,13-dioxo- 2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-
103 / 109 b]quinolin-1-amínio [Fórmula química 77] (2)
[00363] Ácido metanossulfônico (18 mL) foi adicionado a uma suspensão de N-[(9S)-9-etil-5-fluoro-9-hidroxi-4-metil-10,13-dioxo- 2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2- b]quinolin-1-il]acetamida (3,5 g, 7,3 mmol) em água purificada (53 mL), 2- metoxietanol (18 mL) e etilciclo-hexano (18 mL) e, a seguir, a atmosfera da mistura foi repetidamente substituída por nitrogênio sob pressão reduzida, 3 vezes (a operação de agitação realizada sob pressão reduzida a 50 mbar e a substituição do nitrogênio sob pressão normal foi repetida 3 vezes). A suspensão foi aquecida até 85 ºC e, a seguir, agitada por 11 horas e resfriada para 25 ºC depois de confirmada a conclusão da reação. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida até 38,5 mL, o concentrado foi aquecido até 40 ºC e metanol (18 mL) foi adicionado gota a gota ao longo de 15 minutos. Após a mistura ter sido agitada por 6 horas, adicionou-se metanol (53 mL) gota a gota ao longo de 2 horas e, e após a mistura ter sido agitada por mais 2 horas, os cristais precipitados foram filtrados, e os cristais separados por filtração foram lavados com metanol (35 mL).
[00364] Os cristais resultantes foram dissolvidos em uma solução mista de água purificada (14 mL) e ácido metanossulfônico (14 mL), a mistura foi aquecida até 37 ºC, então metanol (7 mL), carvão ativado (0,35 g) e um auxiliar filtrante (0,70 g, terra diatomácea: Celpure C 1000) foram adicionados e a substituição do nitrogênio da atmosfera sob pressão reduzida foi repetida 3 vezes (substituição 3 vezes do nitrogênio em pressão de 50 mbar e normal). Após a suspensão ter sido agitada por 20 minutos, a matéria
104 / 109 insolúvel foi separada por filtração e lavada com uma solução mista de ácido metanossulfônico, água purificada e metanol (7 mL, 7 mL, 3,5 mL) e metanol (7 mL). O filtrado foi aquecido até 37 ºC, e metanol (10.5 mL) foi adicionado gota a gota ao longo de 15 minutos. Após a mistura ter sido agitada por 6 horas, adicionou-se metanol (42 mL) gota a gota ao longo de 1 hora e, após a mistura ter sido agitada por mais 2 horas, os cristais precipitados foram filtrados, e os cristais separados por filtração foram lavados com metanol (35 mL).
[00365] Os cristais resultantes foram suspensos em etanol (70 mL) e água (7 mL) e agitados a 73 ºC por 2 horas. Após a suspensão ter sido resfriada até 25 ºC e agitada por 2 horas, os cristais precipitados foram filtrados e lavados com etanol (18 mL). Os cristais resultantes foram secos a 40 ºC sob pressão reduzida para fornecer metanossulfonato de (1S,9S)-9-etil- 5-fluoro-9-hidroxi-4-metil-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahidro-1H,12H- benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-1-amínio (1,72 g, rendimento: 44%).
[00366] Os dados do aparelho foram iguais àqueles do composto descrito no Exemplo 7-1. Exemplo 8 N-(3-Iodo-5-fluoro-4-metilfenil)acetamida [Fórmula química 78] (34)
[00367] Uma solução de 2-fluoro-1-metil-4-nitrobenzeno (5,0 g, 32,3 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (90% ou mais, 25 mL) e heptano (25 mL) foi resfriada até aproximadamente 1 ºC e, a seguir, N-iodossuccinimida (10,2 g, 45,1 mmol) foi adicionada, dividida em seis porções. A mistura foi agitada a aproximadamente 2 ºC por 2 horas. A solução de reação resultante
105 / 109 foi adicionada à água fria (25 mL). Após tolueno (25 mL) ter sido adicionado para separação, a camada aquosa foi removida. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com água (25 mL), uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio 6,5% em peso (25 mL), uma solução aquosa de sulfeto de sódio 5% em peso (25 mL, 3 vezes) e finalmente água (25 mL). Após a camada aquosa ter sido removida do filtrado, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila (50 mL) ao resíduo concentrado (aproximadamente 30 mL), e a mistura foi concentrada novamente sob pressão reduzida para fornecer uma solução de 1-iodo-3- fluoro-2-metil-5-nitrobenzeno em acetato de etila (aproximadamente 15 mL).
[00368] Uma suspensão foi obtida pela adição de um catalisador de platina-carbono 1% (1,1 g) e acetato de etila (45 mL) à solução de 1-iodo-3- fluoro-2-metil-5-nitrobenzeno em acetato de etila (aproximadamente 15 mL) e a atmosfera foi substituída por nitrogênio e, a seguir, substituída por hidrogênio. A suspensão foi agitada a aproximadamente 60 ºC por 5 horas em uma corrente de hidrogênio (0,1 MPa) e resfriada até a temperatura ambiente. A matéria insolúvel foi separada por filtração da suspensão resultante e lavada com acetato de etila (15 mL). O filtrado foi lavado duas vezes com uma solução de ácido clorídrico 0,5N (50 mL, 25 mL) para obter uma camada orgânica. A camada aquosa, nesse momento, foi extraída com acetato de etila (25 mL) para obter uma camada orgânica, e as camadas orgânicas foram combinadas. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio 6,5% em peso (25 mL) e salmoura 5% em peso (25 mL), e a camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer uma solução de 3-iodo-5-fluoro-4-metilanilina em acetato de etila.
[00369] Trietilamina (3,7 mL, 26,8 mmol) e anidrido acético (1,7 mL, 17,7 mmol) foram adicionados a uma solução obtida pela adição de acetato de etila (25 mL) à solução de 3-bromo-5-fluoro-4-metilanilina em acetato de
106 / 109 etila (25 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Após salmoura 10% em peso (25 mL) ter sido adicionada à solução de reação resultante para separação, a camada aquosa foi removida. A camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila (50 mL) ao resíduo concentrado, seguido por uma solução de ácido clorídrico 4N/acetato de etila (5,6 mL, 22,6 mmol) e, a seguir, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A matéria insolúvel foi separada por filtração e lavada com acetato de etila (20 mL). Após salmoura 10% em peso (20 mL) ter sido adicionada ao filtrado, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 25% p/v (2.5 mL) foi adicionada para regular o pH até aproximadamente 7. Após a camada aquosa ter sido removida, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Acetonitrila (38 mL) e água (38 mL) foram adicionadas ao resíduo concentrado, e o resíduo concentrado foi agitado a 25 ºC. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com acetonitrila aquosa 50% (15 mL). Os cristais resultantes foram secos a 40 ºC sob pressão reduzida para fornecer N-(3-iodo-5-fluoro-4- metilfenil)acetamida como cristais brancos (2,8 g, rendimento: 29%).
[00370] RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,61 (1H, s), 7,47 (1H, d, J=10,8 Hz), 7,10 (1H, brs), 2,30 (3H, d, J=2,3 Hz), 2,16 (3H, s) Exemplo 9 Ácido 4-[5-(acetilamino)-3-fluoro-2-metilfenil]butanoico [Fórmula química 79] (8)
[00371] Uma solução de N-(3-iodo-5-fluoro-4-metilfenil)acetamida (2,0 g, 6,8 mmol), ácido 3-butenoico (0,7 mL, 8,2 mmol) e di- isopropiletilamina (2,6 mL, 15,0 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) e água
107 / 109 (2 mL) foi desgaseificada sob pressão reduzida e a atmosfera foi substituída por nitrogênio e, a seguir, adicionou-se tri(o-tolil)fosfina (62,3 mg, 0,2 mmol). A mistura foi desgaseificada novamente sob pressão reduzida e a atmosfera foi substituída por nitrogênio, então, acetato de paládio(II) (23,0 mg, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada sob pressão reduzida, a atmosfera substituída por nitrogênio e, a seguir, submetida ao refluxo térmico por 2 horas. Carvão ativado (0,2 g), 2-metiltetra-hidrofurano (10 mL) e água (10 mL) foram adicionados à solução de reação, que havia sido resfriada até a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A matéria insolúvel foi separada por filtração e lavada com tetra-hidrofurano aquoso 20% (4 mL). 2-Metiltetra- hidrofurano (10 mL) e água (10 mL) foram adicionados ao filtrado, e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 25% p/v (1,3 mL, 8,2 mmol) foi adicionada. A camada orgânica foi removida, 2-metiltetra-hidrofurano (20 mL) e ácido clorídrico concentrado (36%, 1,2 g, 12,3 mmol) foram adicionados à camada aquosa e, a seguir, cloreto de sódio (2 g) foi adicionado. Após a separação, a camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com salmoura 10% em peso (6 mL). A camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo de ácido 4-[5-(acetilamino)-3-fluoro-2-metilfenil]-3-butenoico contendo isômeros geométricos (1,9 g).
[00372] Uma suspensão foi obtida pela adição de 2-metiltetra- hidrofurano (30 mL) e paládio-carbono 5% (1,7 g) ao resíduo de ácido 4-[5- (acetilamino)-3-fluoro-2-metilfenil]-3-butenoico contendo isômeros geométricos (1,9 g), e a atmosfera foi substituída por nitrogênio e, a seguir, substituída por hidrogênio. A mistura foi agitada a aproximadamente 40 ºC por 8 horas em uma corrente de hidrogênio (0,3 MPa) e resfriada até a temperatura ambiente. A matéria insolúvel foi separada por filtração da suspensão resultante e lavada com 2-metiltetra-hidrofurano (8 mL).
108 / 109 Adicionou-se água (10 mL) ao filtrado, e o pH foi regulado até aproximadamente 2 com uma solução de ácido clorídrico 1N. Após a separação, a camada aquosa foi removida e a camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila (10 mL) ao resíduo concentrado, a mistura foi aquecida até aproximadamente 50 ºC, depois adicionou-se heptano (10 mL) e a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com acetato de etila/heptano (3/7) (6 mL). Os cristais resultantes foram secos sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-[5-(acetilamino)-3- fluoro-2-metilfenil]butanoico como cristais brancos (1,4 g, rendimento: 81%). Exemplo 10 N-(3-Fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)acetamida [Fórmula química 80] (9)
[00373] Cloreto de alumínio (263 mg, 1,97 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 4-[5-(acetilamino)-3-fluoro-2-metilfenil]butanoico (200 mg, 0,79 mmol), cloreto de tionila (86 µL, 1,18 mmol) e cloreto de metileno (4 mL) à temperatura ambiente sob uma corrente de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução aquosa de ácido clorídrico 1N (10 ml) e acetato de etila (50 ml) foram adicionados à solução de reação resultante. A camada aquosa foi removida, a camada orgânica foi lavada com água (10 ml), uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio 6,5% em peso (10 ml) e com água (10 ml), e a camada orgânica resultante foi seca com sulfato de sódio. A matéria insolúvel foi separada por filtração, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina (hexano:acetato
109 / 109 de etila = 2:1) para fornecer N-(3-fluoro-4-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-1-il)acetamida como cristais brancos levemente amarelados (125 mg, rendimento: 67%).
[00374] Os dados do aparelho foram iguais àqueles do composto descrito no Exemplo 3-1. Texto livre da listagem de sequências
[00375] SEQ ID NO: 1 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada do anticorpo anti-HER2
[00376] SEQ ID NO: 2 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia leve do anticorpo anti-HER2
[00377] SEQ ID NO: 3 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada do anticorpo anti-HER3
[00378] SEQ ID NO: 4 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia leve do anticorpo anti-HER3
[00379] SEQ ID NO: 5 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada do anticorpo anti-TROP2
[00380] SEQ ID NO: 6 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia leve do anticorpo anti-TROP2
[00381] SEQ ID NO: 7 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada do anticorpo anti-B7-H3
[00382] SEQ ID NO: 8 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia leve do anticorpo anti-B7-H3
[00383] SEQ ID NO: 9 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia pesada do anticorpo anti-GPR20
[00384] SEQ ID NO: 10 - Sequência de aminoácidos de uma cadeia leve do anticorpo anti-GPR20

Claims (67)

1 / 20 REIVINDICAÇÕES
1. Método de produção de um composto representado pela fórmula (C): [Fórmula química 2] (C) caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor, em que o método compreende uma etapa de submeter um composto representado pela fórmula (B): [Fórmula química 1]
O
OH Me 1
F R (B) , em que R1 representa o mesmo significado que acima, à ciclização intramolecular a fim de converter o composto representado pela fórmula (B) no composto representado pela fórmula (C).
2. Método de produção de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla.
3. Método de produção de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila.
4. Método de produção de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo amino protegido com um grupo
2 / 20 acetila.
5. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a ciclização intramolecular é realizada por um método que compreende reagir o composto representado pela fórmula (B) com anidrido trifluoroacético.
6. Método de produção de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a ciclização intramolecular é realizada em um solvente que compreende ácido trifluoroacético
7. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a ciclização intramolecular é realizada por um método que compreende reagir o composto representado pela fórmula (B) com cloreto de tionila.
8. Método de produção de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a ciclização intramolecular é realizada na presença de cloreto de alumínio.
9. Método de produção de um composto representado pela fórmula (C): [Fórmula química 4] (C) , em que R1 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor, caracterizado pelo fato de que que o método compreende uma etapa de submeter um composto representado pela fórmula (J): [Fórmula química 3]
3 / 20 (J) , em que Y representa um grupo de partida e R1 representa o mesmo significado que acima, à ciclização intramolecular a fim de converter o composto representado pela fórmula (J) no composto representado pela fórmula (C).
10. Método de produção de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla.
11. Método de produção de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila.
12. Método de produção de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila.
13. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo cloro.
14. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo trifluoroacetóxi.
15. Método de produção de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a ciclização intramolecular é realizada na presença de cloreto de alumínio.
16. Método de produção de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a ciclização intramolecular é realizada em um solvente que compreende ácido trifluoroacético.
4 / 20
17. Método de produção de um composto representado pela fórmula (C): [Fórmula química 8] (C) , em que R1 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor, que o método caracterizado pelo fato de compreende as etapas de: acoplar um composto representado pela fórmula (D): [Fórmula química 5] (D) em que X representa um grupo de partida e R1 representa o mesmo significado que acima, com ácido 3-butenoico a fim de converter o composto representado pela fórmula (D) em um composto representado pela fórmula (E): [Fórmula química 6]
O
OH Me 1
F R (E) em que R1 representa o mesmo significado que acima; então reduzir o composto representado pela fórmula (E) a fim de converter o composto representado pela fórmula (E) em um composto
5 / 20 representado pela fórmula (B): [Fórmula química 7] (B) em que R1 representa o mesmo significado que acima; e, então, submeter o composto representado pela fórmula (B) à ciclização intramolecular a fim de converter o composto representado pela fórmula (B) no composto representado pela fórmula (C).
18. Método de produção de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que X é um grupo bromo, um grupo iodo, um grupo trifluorometanossulfoniloxi ou um grupo arilsulfoniloxi.
19. Método de produção de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que X é um grupo bromo.
20. Método de produção de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que X é um grupo iodo.
21. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla.
22. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila.
23. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo amino protegido com um grupo acetila.
6 / 20
24. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 23, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento do composto representado pela fórmula (D) com ácido 3-butenoico a fim de converter o composto representado pela fórmula (D) no composto representado pela fórmula (E) é realizada na presença de um complexo de paládio preparado a partir de acetato de paládio (II) e tri(o-tolil)fosfina.
25. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 24, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: dissolver o composto representado pela fórmula (E) em uma solução básica aquosa para lavar o composto representado pela fórmula (E) com um primeiro solvente orgânico e separar os solventes; e, a seguir, adicionar um ácido à solução básica aquosa para extrair o composto representado pela fórmula (E) com um segundo solvente orgânico e separar os solventes.
26. Método de produção de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente orgânico é 2-metiltetra- hidrofurano.
27. Método de produção de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que o segundo solvente orgânico é 2-metiltetra- hidrofurano.
28. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracterizado pelo fato de que a solução básica aquosa é uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
29. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 28, caracterizado pelo fato de que a etapa de redução do composto representado pela fórmula (E), a fim de converter o composto representado pela fórmula (E) no composto representado pela fórmula (B), é realizada por um método que compreende reagir o composto representado pela fórmula (E) com hidrogênio em um solvente na presença de um catalisador de paládio-carbono.
7 / 20
30. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 29, caracterizado pelo fato de que a etapa de submeter o composto representado pela fórmula (B) à ciclização intramolecular a fim de converter o composto representado pela fórmula (B) no composto representado pela fórmula (C) é realizada por um método que compreende reagir o composto representado pela fórmula (B) com anidrido trifluoroacético.
31. Método de produção de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a ciclização intramolecular é realizada em um solvente que compreende ácido trifluoroacético
32. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 29, caracterizado pelo fato de que a etapa de submeter o composto representado pela fórmula (B) à ciclização intramolecular a fim de converter o composto representado pela fórmula (B) no composto representado pela fórmula (C) é realizada por um método que compreende reagir o composto representado pela fórmula (B) com cloreto de tionila.
33. Método de produção de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a ciclização intramolecular é realizada na presença de cloreto de alumínio.
34. Método de produção de um composto representado pela fórmula (2): [Fórmula química 14] (2) caracterizado pelo fato de que um composto representado pela fórmula (C): [Fórmula química 9]
8 / 20
(C) , produzido pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33, é usado como material de partida, em que o método compreende as etapas de: converter o composto representado pela fórmula (C) em um composto representado pela fórmula (F): [Fórmula química 10]
(F) , em que R1 representa o mesmo significado como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33 e R2 representa um grupo amino protegido com um grupo protetor; então converter o composto representado pela fórmula (F) em um composto representado pela fórmula (G): [Fórmula química 11]
(G) em que R2 representa o mesmo significado que acima; então condensar o composto representado pela fórmula (G) com um composto representado pela fórmula (1): [Fórmula química 12]
9 / 20 (1) a fim de converter o composto representado pela fórmula (G) em um composto representado pela fórmula (H): [Fórmula química 13] (H) em que R2 representa o mesmo significado que acima; e, então, converter o composto representado pela fórmula (H) no composto representado pela fórmula (2).
35. Método de produção de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila, um grupo metoxiacetila, um grupo trifluoroacetila, um grupo tricloroacetila, um grupo pivaloíla, um grupo formila ou um grupo benzoíla.
36. Método de produção de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila ou um grupo trifluoroacetila.
37. Método de produção de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo amino protegido com um grupo acetila.
38. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37, caracterizado pelo fato de que a etapa de conversão do composto representado pela fórmula (C) no composto representado pela
10 / 20 fórmula (F) compreende as subetapas de: (i) reagir o composto representado pela fórmula (C) com um éster de ácido nitroso na presença de uma base para introduzir um grupo nitroso; (ii) introduzir um grupo protetor para o átomo de nitrogênio derivado do grupo nitroso; e (iii) reduzir o composto representado pela fórmula (C) com hidrogênio na presença de um catalisador de platina- carbono.
39. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 38, caracterizado pelo fato de que a etapa de conversão do composto representado pela fórmula (F) no composto representado pela fórmula (G) é realizada em um solvente que compreende ácido clorídrico/etanol.
40. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 39, caracterizado pelo fato de que a etapa de condensação do composto representado pela fórmula (G) com o composto representado pela fórmula (1), a fim de converter o composto representado pela fórmula (G) no composto representado pela fórmula (H), é realizada em um solvente que compreende o-cresol.
41. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 40, caracterizado pelo fato de que a etapa de conversão do composto representado pela fórmula (H) no composto representado pela fórmula (2) é realizada em um solvente que compreende ácido metanossulfônico.
42. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 41, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal do ácido metanossulfônico.
43. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 41, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal do ácido
11 / 20 metanossulfônico m-hidratado, em que m está na faixa de 0 a 3.
44. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 41, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal do ácido metanossulfônico di-hidratado.
45. Método de produção de um composto representado pela fórmula (2): [Fórmula química 26] (2) caracterizado pelo fato de que o método compreende as etapas de: converter um composto representado pela fórmula (3): [Fórmula química 15] (3) em um composto representado pela fórmula (4): [Fórmula química 16] (4) ; então converter o composto representado pela fórmula (4) em um composto representado pela fórmula (5): [Fórmula química 17]
12 / 20
(5) ; então converter o composto representado pela fórmula (5) em um composto representado pela fórmula (6): [Fórmula química 18]
(6) ; então acoplar o composto representado pela fórmula (6) com ácido 3-butenoico a fim de converter o composto representado pela fórmula (6) em um composto representado pela fórmula (7): [Fórmula química 19]
(7) ; então converter o composto representado pela fórmula (7) em um composto representado pela fórmula (8): [Fórmula química 20]
(8)
13 / 20
; então submeter o composto representado pela fórmula (8) à ciclização intramolecular a fim de converter o composto representado pela fórmula (8) em um composto representado pela fórmula (9): [Fórmula química 21]
(9) ; então converter o composto representado pela fórmula (9) em um composto representado pela fórmula (10): [Fórmula química 22]
(10) ; então converter o composto representado pela fórmula (10) em um composto representado pela fórmula (11): [Fórmula química 23]
(11) ; então condensar o composto representado pela fórmula (11) com um
14 / 20 composto representado pela fórmula (1): [Fórmula química 24] (1) a fim de converter o composto representado pela fórmula (11) em um composto representado pela fórmula (12): [Fórmula química 25] (12) ; e, então, converter o composto representado pela fórmula (12) no composto representado pela fórmula (2).
46. Método de produção de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a etapa de acoplamento o composto representado pela fórmula (6) com ácido 3-butenoico a fim de converter o composto representado pela fórmula (6) no composto representado pela fórmula (7) é realizada na presença de um complexo de paládio preparado a partir de acetato de paládio (II) e tri(o-tolil)fosfina.
47. Método de produção de acordo com a reivindicação 45 ou 46, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: dissolver o composto representado pela fórmula (7) em uma solução básica aquosa para lavar o composto representado pela fórmula (7) com um primeiro solvente orgânico e separar os solventes; e, a seguir, adicionar um ácido à solução
15 / 20 básica aquosa para extrair o composto representado pela fórmula (7) com um segundo solvente orgânico e separar os solventes.
48. Método de produção de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente orgânico é 2-metiltetra- hidrofurano.
49. Método de produção de acordo com a reivindicação 47 ou 48, caracterizado pelo fato de que o segundo solvente orgânico é 2-metiltetra- hidrofurano.
50. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 49, caracterizado pelo fato de que a solução básica aquosa é uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
51. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 50, caracterizado pelo fato de que a etapa de submeter o composto representado pela fórmula (8) à ciclização intramolecular, a fim de converter o composto representado pela fórmula (8) no composto representado pela fórmula (9), é realizada por um método que compreende reagir o composto representado pela fórmula (8) com anidrido trifluoroacético.
52. Método de produção de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a ciclização intramolecular é realizada em um solvente que compreende ácido trifluoroacético
53. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 52, caracterizado pelo fato de que a etapa de conversão do composto representado pela fórmula (9) no composto representado pela fórmula (10) compreende as subetapas de: (i) reagir o composto representado pela fórmula (9) com éster de ácido nitroso na presença de uma base para introduzir um grupo nitroso; a seguir, (ii) introduzir um grupo protetor para um átomo de nitrogênio derivado do grupo nitroso; e (iii) reduzir o composto representado pela fórmula (9) com hidrogênio na presença de um catalisador
16 / 20 de platina-carbono.
54. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 53, caracterizado pelo fato de que a etapa de conversão do composto representado pela fórmula (10) no composto representado pela fórmula (11) é realizada em um solvente que compreende ácido clorídrico/etanol.
55. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 54, caracterizado pelo fato de que a etapa de condensação do composto representado pela fórmula (11) com o composto representado pela fórmula (1) a fim de converter o composto representado pela fórmula (11) no composto representado pela fórmula (12) é realizada em um solvente que compreende o-cresol.
56. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 55, caracterizado pelo fato de que a etapa de conversão do composto representado pela fórmula (12) no composto representado pela fórmula (2) é realizada em um solvente que compreende ácido metanossulfônico.
57. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 56, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal do ácido metanossulfônico.
58. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 56, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal do ácido metanossulfônico m-hidratado em que m está em uma faixa de 0 a 3.
59. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 56, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (2) está na forma de um sal do ácido metanossulfônico di-hidratado.
17 / 20
60. Método de produção de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 59, caracterizado pelo fato de que não utiliza cromatografia.
61. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (6): [Fórmula química 27] (6) .
62. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (34): [Fórmula química 28] (34) .
63. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (7): [Fórmula química 29]
O
OH Me
O F N Me
H (7) .
64. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (8): [Fórmula química 30]
18 / 20 (8) .
65. Método de produção de um composto representado pela fórmula (14): [Fórmula química 33] (14) caracterizado pelo fato de que um composto representado pela fórmula (2): [Fórmula química 31] (2) produzido pelo método como definido em qualquer uma das reivindicações 34 a 60 é usado como material de partida, em que o método compreende as etapas de: condensar o composto representado pela fórmula (2) com um composto representado pela fórmula (13): [Fórmula química 32]
19 / 20 (13) a fim de converter o composto representado pela fórmula (2) no composto representado pela fórmula (14).
66. Método para produção de um conjugado anticorpo- fármaco, caracterizado pelo fato de que um ligante-fármaco representado pela fórmula (15): [Fórmula química 35] (15) , em que A representa a posição de conexão com um anticorpo; é conjugado ao anticorpo através de uma ligação tioéter, em que um composto representado pela fórmula (14): [Fórmula química 34]
20 / 20 (14) produzido pelo método como definido na reivindicação 65 é usado como matéria-prima, o método compreendendo as etapas de: (i) reduzir um anticorpo; e, a seguir, (ii) reagir o composto representado pela fórmula (14) produzido pelo método com o anticorpo reduzido.
67. Método de produção de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3 ou um anticorpo anti-GPR20.
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