WO2023072143A1 - 一种喜树碱类衍生物中间体、其制备方法和用途 - Google Patents

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陈先杰
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • Exatecan is a new type of camptothecin derivative with a unique six-ring structure, especially after the introduction of an amino group on the ring makes the compound have better water solubility, and the substituent of the benzene ring can further delay the lactone
  • the ring opening in the body makes it highly potent.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from a hydrogen atom or an amino protecting group
  • the present invention also provides a preparation method of the compound represented by formula (I), which is characterized in that it comprises the following steps: reacting compound 3 with magnesium to form a magnesium intermediate, or exchanging with Grignard reagent to form a magnesium intermediate, Then exchange with a zinc reagent to form a zinc intermediate, and then carry out a coupling reaction with compound 1, and the reaction formula is as follows:
  • R 0 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and A are each defined as defined in the general formula (I) of the present invention.
  • R 0 is a methyl group.
  • P is selected from amino protecting groups other than acetyl protecting groups
  • R 0 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is defined as defined in the general formula (I) of the present invention.
  • the Grignard reagent used to form the magnesium intermediate in the preparation method of the compound represented by the formula (I) is selected from isopropylmagnesium chloride, isopropylmagnesium bromide, isopropylmagnesium chloride chloride Lithium complex, ethylmagnesium bromide, ethylmagnesium chloride, phenylmagnesium chloride, phenylmagnesium bromide;
  • the coupling reaction is a Kumada coupling reaction, and the metal catalyst used is selected from Pd(PPh 3 ) 4 , NiCl 2 (dppp), NiCl 2 (dppe), NiCl 2 (PPh 3 ) 2 , iron triacetylacetonate, nickel acetylacetonate, FeCl 3 , CoCl 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (dppf), PdCl 2 (dppf)CH 2 Cl 2
  • alkynyl means an alkyl group as defined in the present invention consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, preferably a C2-C10 alkynyl group, more preferably a C2-C6 alkynyl group, and most preferably a C2-C6 alkynyl group.
  • C4 alkynyl such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, etc.
  • Alkoxy may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more groups independently selected from alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, cyano, alkenyl, alkynyl , Alkoxy, Alkylmercapto, Alkylamino, Nitro, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkoxy, Heterocycloalkoxy, Cycloalkanemercapto, Heterocycloalkylmercapto , oxo, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxyl or carboxylate.
  • substituted or unsubstituted amino refers to NH 2 , mono-substituted NH 2 and di-substituted NH 2 , and when substituted, the mono- or di-substituents are preferably independently selected from alkyl, hydroxyl, mercapto, alkenyl , Alkynyl, Alkoxy, Alkylmercapto, Alkylamino, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkoxy, Heterocycloalkoxy, Cycloalkylmercapto, Heterocycloalkylmercapto , oxo group, amino group, haloalkyl group, hydroxyalkyl group, carboxyl group or carboxylate group, etc., and the double substituents can form a non-aromatic ring structure together with their joint nitrogen atom;
  • carboxylic acid refers to -C(O)OH.
  • its pharmaceutically acceptable salts may also include: alkali metal salts (such as sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (such as calcium or magnesium salts), organic base salts (such as Alkylarylamines, amino acids, etc.).
  • alkali metal salts such as sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts
  • organic base salts such as Alkylarylamines, amino acids, etc.
  • Anhydrous solvents such as anhydrous tetrahydrofuran, anhydrous dichloromethane, anhydrous N,N-dimethylacetamide, etc. were purchased from the above chemical companies.
  • Embodiment 6 the preparation of compound 1-6
  • 9-BBN (0.5M in THF, 12mL, 6.1mmol) was added to a THF solution (10mL) of compound I-1M01 (800mg, 3.0mmol) at 0°C under nitrogen protection, and the reaction solution was slowly returned to room temperature and continued Stir for 2h.
  • K 3 PO 4 1.3 g dissolved in 3 mL of water, 6.1 mmol
  • compound I-6c 852 mg, 3.1 mmol
  • DMF 10 mL
  • PdCl 2 224 mg, 0.31 mmol
  • iodine (51 g, 0.2 mol) and sodium iodate (39.6 g, 0.2 mol) were added to a solution of I-11M01 (110 g, 0.5 mol) in concentrated sulfuric acid (500 mL).
  • the reaction solution was slowly warmed up to 25°C for 48 hours.
  • the reaction solution was added to sodium sulfite solution under an ice bath to quench the reaction, stirred for 30 minutes, filtered, and the filter cake was recrystallized twice with ethanol to obtain compound I-11a, 55 g. rate of 32%.
  • Embodiment 16 Preparation of Compound I-16
  • 9-BBN (0.5M in THF, 15mL, 7.7mmol) was added to a THF solution (20mL) of compound I-1M01 (1.0g, 3.8mmol) at 0°C under nitrogen protection, and the reaction solution was slowly returned to room temperature and Stirring was continued for 2h.
  • K 3 PO 4 (1.6 g dissolved in 5 mL of water, 7.7 mmol)
  • compound I-19a (1.1 g, 3.8 mmol) in DMF (10 mL)
  • PdCl 2 (dppf) 140 mg, 0.19 mmol
  • Embodiment 67 Preparation of Compound I-67
  • Embodiment 70 Preparation of Compound I-70
  • anhydrous aluminum trichloride 750 mg, 5.0 mmol was added in batches to I-60 (500 mg, 1.3 mmol) in dry dichloromethane, slowly returned to room temperature and stirred for 1 h, then poured into ice water , 2N sodium hydroxide solution adjusted to alkaline, dichloromethane extraction, combined organic phase, washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove desiccant, concentrated under reduced pressure to obtain crude product, separated by silica gel column Compound I-70 was purified, 280mg, yield 83%.
  • Embodiment 71 Preparation of compound I-71

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Abstract

本发明公开了一种喜树碱类衍生物中间体、其制备方法和用途。本发明的喜树碱类衍生物中间体结构式如(I)所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所示。本发明的中间体(I)可用来制备中间体(III)，进一步可用来制备依喜替康(exatecan)及其衍生物。本发明的制备方法具有原料便宜易得，方法新颖，路线简洁，条件温和，收率高，副产物少，适合放大合成及工业化生产等优点。

Description

一种喜树碱类衍生物中间体、其制备方法和用途
本申请要求申请日为2021年10月26日的中国专利申请2021112483737的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种喜树碱类衍生物中间体、其制备方法和用途，尤其该中间体涉及依喜替康(exatecan)的制备。
背景技术
DS-8201a(trastuzumab deruxtecan)是一种靶向HER2的第二代抗体药物偶联物(ADC)，由曲妥珠单抗、连接单元和exatecan衍生物(Dxd)组成，获得了加速批准、快速通道指定和突破性疗法指定，并于2019年被FDA获批上市用于治疗乳腺癌或胃或胃食管腺癌。DS-8201a与第一代ADC相比具有更强大的抗肿瘤潜力，具有更高的药物抗体比例DAR(7～8)，携带药物药效高，且Dxd具有更强的膜穿透性，经溶酶体作用释放后，可穿透至邻近细胞，杀伤非靶向性质的肿瘤细胞，使得其具有旁观者效应(bystander effect)，所以对HER2低表达乳腺癌同样有效。
Exatecan和Dxd的结构式如下：
Figure PCTCN2022127677-appb-000001
Exatecan是一种新型的喜树碱衍生物，具有独特的六环结构，尤其是环上引入氨基基团后使得该化合物具有较好的水溶性，且苯环的取代基可进一步延缓内酯在体内的开环，使得其具有高药效性。
Exatecan的制备公开于专利EP0495432B1和EP2910573A1中，由中间体6和7进行关环反应和衍生化所得(见下式)。
Figure PCTCN2022127677-appb-000002
其中涉及的关键中间体7的制备见专利EP0495432B1、WO1996026181A1、CN111470998和TW201920078A的报道，都是从中间体8经亚硝酸氧化成肟中间体9再还原成中间体10，最后脱保护得到化合物7。
Figure PCTCN2022127677-appb-000003
以上发明专利公开的合成方法路线长，且得到的中间体7为消旋体，而本发明采用的制备方法一步法关环得到不同保护基的消旋或者手性中间体10，再经过脱保护基得到手性或者消旋的关键中间体7。本发明的制备方法合成路线简洁，原料易得，条件温和，后处理简单，适合放大及工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的喜树碱类衍生物中间体、其制备方法和用途。
一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022127677-appb-000004
其中，
A选自
Figure PCTCN2022127677-appb-000005
Figure PCTCN2022127677-appb-000006
A结构中的手性构型可以是R构型、S构型、或者R构型与S构型的混合物；
R 0选自羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、卤素、硝基、取代或未取代的氨基、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R 1和R 2各自独立地选自氢原子或氨基保护基；
R 3和R 4各自独立地选自氢原子或氨基保护基；
R 5选自氢原子、羟基、烷氧基、烷硫基、卤素或取代或未取代的氨基；
R 6和R 7各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基或氘代烷基；
或者，R 6和R 7各自与它们共同连接的碳原子一起形成3-7元环烷基或杂环烷基；
R 8选自氢原子或羟基保护基；
R 9选自氢原子、烷氧基、烷硫基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳香基或杂芳基。
在本发明的式(I)所示的喜树碱类衍生物中间体的优选方案中，R 0为甲基。
本发明还提供了一种如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物2先与硼烷试剂加成形成硼中间体，随后再与化合物1在金属催化剂和碱的作用下进行偶联反应，反应式如下所示：
Figure PCTCN2022127677-appb-000007
其中，X选自Cl、Br或I；
R 0、R 1、R 2和A各自的定义如本发明通式(I)中所定义。
本发明还提供了一种如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物3先与锌在催化剂的作用下形成锌中间体，随后再与化合物1进行偶联反应，反应式如下所示：
Figure PCTCN2022127677-appb-000008
其中，X选自Cl、Br或I；
R 0、R 1、R 2和A各自的定义如本发明通式(I)中所定义。
本发明还提供了一种如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物3先与镁作用形成镁中间体，或者与格式试剂交换形成镁中间体，随后再与化合物1进行偶联反应，反应式如下所示：
Figure PCTCN2022127677-appb-000009
其中，X选自Cl、Br或I；
R 0、R 1、R 2和A各自的定义如本发明通式(I)中所定义。
本发明还提供了一种如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物3先与镁作用形成镁中间体，或者与格式试剂交换形成镁中间体，然后与锌试剂交换形成锌中间体，随后再与化合物1进行偶联反应，反应式如下所示：
Figure PCTCN2022127677-appb-000010
其中，X选自Cl、Br或I；
R 0、R 1、R 2和A各自的定义如本发明通式(I)中所定义。
在本发明的式(I)所示的喜树碱类衍生物中间体制备方法的优选方案中，R 0为甲基。
本发明还提供了一种由式(I)所示化合物制备式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(I)所示化合物转化为式(II)化合物，反应式如下所示：
Figure PCTCN2022127677-appb-000011
其中，R 5选自羟基或者卤素；
R 0、R 1、R 2、R 3、R 4和A各自的定义如本发明通式(I)中所定义。
在本发明的式(II)所示的喜树碱类衍生物中间体制备方法的优选方案中，R 0为甲基。
本发明还提供了一种由式(II)所示化合物制备式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，式(II)所示化合物在催化剂作用下分子内关环生成式(III)所示化合物，反应式如下所示：
Figure PCTCN2022127677-appb-000012
其中，R 5选自羟基或者卤素；
R 0、R 1、R 2、R 3和R 4各自的定义如本发明通式(I)中所定义。
化合物(III)的手性构型可以是R构型、S构型或者R构型与S构型的混合物。
在本发明的式(III)所示的喜树碱类衍生物中间体制备方法的优选方案中，R 0为甲基。
本发明还提供了一种由式(III)所示化合物制备式(IV)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、将式(III)所示化合物选择性脱保护基得到化合物4；
b、化合物4与化合物5在催化剂作用下关环生成化合物6；
c、化合物6脱去保护基得到式(IV)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
Figure PCTCN2022127677-appb-000013
其中，
R 0、R 1、R 2、R 3和R 4各自的定义如本发明通式(I)中所定义。
在本发明的式(IV)所示的喜树碱类衍生物中间体制备方法的优选方案中，R 0为甲基。
在本发明的式(IV)所示的喜树碱类衍生物中间体制备方法的优选方案中，化合物(III)的手性构型是R构型。
在本发明的式(IV)所示的喜树碱类衍生物中间体制备方法的优选方案中，化合物(III)的手性构型是S构型。
在本发明的式(IV)所示的喜树碱类衍生物中间体制备方法的优选方案中，化合物4的手性构型是R构型。
在本发明的式(IV)所示的喜树碱类衍生物中间体制备方法的优选方案中，化合物4的手性构型是S构型。
在本发明的一个优选方案中，所述的式(I)化合物非限制性地选自如下结构：
Figure PCTCN2022127677-appb-000014
Figure PCTCN2022127677-appb-000015
。
在本发明的一个优选方案中，所述的式(III)化合物非限制性地选自如下结构：
Figure PCTCN2022127677-appb-000016
其中，P选自除乙酰基保护基以外的胺基保护基；
R 0、R 1、R 2、R 3和R 4各自的定义如本发明通式(I)中所定义。
在本发明的一个优选方案中，所述式(I)所示的化合物的制备方法中所述的硼烷试剂为9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二环己基硼烷(Cy 2BH)、儿萘酚硼烷(CatBH)、频哪醇硼烷(PinBH)、双(3-甲基-2-丁基)硼烷(Sia 2BH)、硼烷四氢呋喃络合物、硼烷二甲硫醚络合物或二异松蒎烯基硼烷(Ipc 2BH)；优选地，所述的硼烷试剂为9-BBN。
在本发明的一个优选方案中，所述式(I)所示的化合物的制备方法中所述的偶联反应为Suzuki反应，所用的金属催化剂选自Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2、PdCl 2(PPh 3) 2、Pd 2(dba) 3/XPhos、Pd 2(dba) 3/sPhos、Pd 2(dba) 3/XantPhos、Pd(OAc) 2/PCy 3、PdCl 2(dppe)或PdCl 2(dppp)，优选为Pd(PPh 3) 4；所述的碱选自磷酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙酸钾、乙酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、 DBU中的一种或多种，优选为磷酸钾；所用的溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯、DMF、DMA、DME、NMP、DMSO、二氧六环、1,2-二氯乙烷、叔丁醇、水、乙腈的一种或者多种，优选为四氢呋喃、水和DMF。
在本发明的一个优选方案中，所述式(I)所示的化合物的制备方法中所述的形成锌中间体所用的催化剂选自1,2-二溴乙烷、TMSCl、碘单质、氯化锂或溴化锂中的一种或多种，优先为1,2-二溴乙烷和TMSCl；偶联反应为Negishi coupling反应，所用的金属催化剂选自Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2、PdCl 2(PPh 3) 2、Pd 2(dba) 3/XPhos、Pd 2(dba) 3/sPhos、Pd 2(dba) 3/XantPhos、Pd(OAc) 2/PCy 3、Pd 2(dba) 3/P(o-tol) 3、Pd 2(dba) 3/P(o-tol) 3、Pd 2(dba) 3/P(2-furyl) 3、Pd 2(dba) 3/SPhos、Pd 2(dba) 3/RuPhos、PEPPSI-IPr、PEPPSI-IPent、NiCl 2(PPh 3) 2，优选为PEPPSI-IPr；所用的溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、DMF、DMA、DME、NMP、DMSO、二氧六环、1,2-二氯乙烷、叔丁醇、水、乙腈的一种或者多种，优选为DMF。
在本发明的一个优选方案中，所述式(I)所示的化合物的制备方法中形成镁中间体所用的格式试剂选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、乙基溴化镁、乙基氯化镁、苯基氯化镁、苯基溴化镁；所述的偶联反应为Kumada偶联反应，所用的金属催化剂选自Pd(PPh 3) 4、NiCl 2(dppp)、NiCl 2(dppe)、NiCl 2(PPh 3) 2、三乙酰丙酮铁、乙酰丙酮镍、FeCl 3、CoCl 2、Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2、Pd(OAc) 2/PCy 3、Pd 2(dba) 3/SPhos；所用的溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯、DMF、DMA、DME、NMP、DMSO、二氧六环、1,2-二氯乙烷、叔丁醇、水、乙腈的一种或者多种，优选为四氢呋喃。
在本发明的一个优选方案中，所述式(I)所示的化合物的制备方法中所述的锌试剂选自氯化锌、氯化锌-TMEDA、溴化锌、碘化锌、甲醇锌；偶联反应为Negishi coupling反应，所用的金属催化剂选自Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2、 PdCl 2(PPh 3) 2、Pd 2(dba) 3/XPhos、Pd 2(dba) 3/sPhos、Pd 2(dba) 3/XantPhos、Pd(OAc) 2/PCy 3、Pd 2(dba) 3/P(o-tol) 3、Pd 2(dba) 3/P(o-tol) 3、Pd 2(dba) 3/P(2-furyl) 3、Pd 2(dba) 3/SPhos、Pd 2(dba) 3/RuPhos、PEPPSI-IPr、PEPPSI-IPent、NiCl 2(PPh 3) 2，优选为PEPPSI-IPr。
在本发明的一个优选方案中，所述式(III)所示的化合物的制备方法中所述的关环反应所用的催化剂选自无水三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛、三氯化铁、三氟化硼乙醚、三氟乙酸酐、浓硫酸、六氟异丙醇的一种或多种，优选为无水三氯化铝。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
术语“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括1～20个碳原子的直链或支链基团。优选1～10个碳原子的烷基，更优选1～8个碳原子，非限制实施例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3,4-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、幸基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，以及它们的各种异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。当“烷基”和其前缀在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳键。
术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，包括3～20个碳原子，优选3～12个碳原子，更优选3～10个碳原子，最优选包括3～6个碳原子，单环环烷基的非限制实施例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基等。多环环烷基的非限制实施例包括但不限于螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷烃”表示烷基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代，其中烷基的定义如本发明所述的含义。
术语“氘代烷烃”表示烷基可以被一个或多个氘原子所取代，其中烷基的定义如本发明所述的含义。
术语“烯基”表示至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如本发明所定义的烷基，优选C2～C10烯基，更优选C2～C6烯基，最优选C2～C4烯基，例如乙烯基、丙烯基、1-丙烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“炔基”表示至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如本发明所定义的烷基，优选C2～C10炔基，更优选C2～C6炔基，最优选C2～C4炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、 杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，包括3～20个环原子，其中一个或多个环原子选自N、O、S(O) m、P(O) m(其中m是0～2的整数)的杂原子，但不包括-O-O、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选3～12个环原子，其中含有1～4个杂原子，单环杂环烷基的非限制性实例包括吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、吡喃基等。多环杂环烷烃基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。杂环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如本说明所述。非限制性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷巯基”指-S-(烷基)和-S-(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如本说明所述。非限制性实例包括但不限于甲巯基、乙巯基、丙巯基、丁巯基、环丙巯基、环丁巯基、环戊巯基、环己巯基等。烷巯基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“取代或未取代氨基”指NH 2、单取代NH 2和双取代NH 2，当被取代时，所 述单取代基或双取代基优选独立地选自烷基、羟基、巯基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等，双取代基可与它们共同其连接的氮原子一起形成非芳香环状结构；
术语“芳基”指任何稳定的6～18个碳原子的共轭烃环体系基团，优选6～10个碳原子，其可以为单环、双环、三环或更多环的芳香族基团，例如苯基、萘基和蒽等，所述芳基环可以稠合与杂芳基、杂环烷基或环烷基环上。芳基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指至少1个环上的碳原子被选自N、O或S的杂原子置换所形成的芳香环体系，优选为5～7元单环结构或7～12元双环结构，更优选为5～6元杂芳基，例如吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、三唑基、四唑基、噁唑基、吲唑基等，所述的杂芳基环可以稠合与芳基、杂环烷基或环烷基环上。杂芳基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“氨基保护基”指用于保护胺的任意基团，如在“有机化学中的保护基团”(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,Fifth Edition,Chapter 7,Protection for the Amino Group,P895-1193)中所描述的所用的那些基团，典型地，这类基团选自叔丁氧羰基(Boc)、苄基(Bn)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、对甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、 芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、未取代的或取代的苄基或苯磺酰基(Bs)、对甲苯磺酰基(Ts)、2-萘磺酰基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)、三氯乙酰基(TCA)、甲酰基(CHO)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)或叔丁基(t-Bu)。
术语“羟基保护基”指用于保护羟基的任意基团，如在“有机化学中的保护基团”(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,Fifth Edition,Chapter 2,Protection for the Hydroxyl Group,including 1,2-and 1,3-Diols,P17-374)中所描述的单羟基保护基团，典型地，这类基团选自苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、甲氧基甲醚(MOM)、三甲基硅氧醚(TMS)、三乙基硅氧醚(TES)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)，叔丁基二甲基硅基(TBS/TBDMS)、三异丙基硅基(TIPS)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-(三甲基硅基)乙氧羰基化(Teoc)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、甲氧基甲基醚(MOM)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、三苯甲基(Tr)、2-四氢吡喃(THP)、或其它类似酯类、醚类、缩醛类、硅醚类保护基。
术语“羟基”指-OH。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“硝基”是指-NO 2。
术语“氨基”是指-NH 2。
术语“氰基”是指-CN。
术语“羧酸”是指-C(O)OH。
术语“巯基”是指-SH。
术语“羧酸酯基”是指-C(O)O-烷基、芳基或环烷基，其中烷基、芳基和环烷基的定义如上说明所述。
“取代的”是指基团中的一个或多个氢或氘原子，优选为1～5个氢或氘原子彼此独 立地被相应数目的取代基所取代。
“药学上可接受的盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它毒副作用的，它可以是酸性基团、碱性基团或两性基团，非限制实施例包括但不限于：酸性盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、(D,L)-酒石酸、柠檬酸盐、马来-酸盐、(D,L-)苹果酸盐、富马酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、三氟甲磺酸盐、扁桃体酸盐、抗败血酸盐、水杨酸盐等。当本发明化合物含有酸性基团是，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、有机碱盐(例如烷基芳香基氨类、氨基酸等)。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参考IUPAC-IUBC Commission on Biochemical Nomenclature(参见Biochem.1972,11,942-944)。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述本说明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规方法和条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位记录。NMR的测定仪器是Bruker AVANCE-400光谱仪进行。测试的氘代溶剂为氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)、氘代二甲基亚砜(DMSO- D 6)或者重水(D 2O)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
低分辨率质谱(MS)是由Agilent 6120 quadruple LCMS质谱仪测定。
HPLC纯度的测定是由安捷伦高效液相色谱仪Agilent 1260/1220色谱仪(Agilent Zorbax Bonus RP 3.5μm×4.6mm×150mm或Boston pHlex ODS 4.6mm×150mm×3μm)。
本发明化合物及其中间体的纯化可以使用常规的制备级HPLC、硅胶板、柱色谱或使用快速分离仪进行分离纯化。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海、烟台新诺化工的HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是2.5x 5cm，0.2mm～0.25mm，薄层层析分离法(Prep-TLC)纯化产品采用的规格是1mm或者0.4mm～0.5mm，20x 20cm。
柱色谱(硅胶柱层析)一般使用的规格是100～200目、200～300目或300～400目。
快速分离仪使用的仪器型号是Agela Technologies MP200，色谱柱规格一般为Flash column silica-CS(12g～330g)。
制备级HPLC(Prep-HPLC)使用的仪器是Gilson GX-281，柱子型号：Welch ultimate XB-C18 21.2mm X 250mm X 10μm。
手性测试柱的型号为CHIRALCEL OD-H、OJ-H或者CHIRALPAK AD-H、AS-H 4.6mm X 250mm X 5μm，制备柱型号为CHIRALCEL OD-H、OJ-H或者CHIRALPAK AD-H、AS-H 10mm X 250mm X 5μm，
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或从供应商sigma-Aldrich、ACROS、Alaf、TCI、百灵威、安耐吉化学、韶远化学、麦克林、探索化学等公司购买所得。
无水溶剂例如无水四氢呋喃、无水二氯甲烷、无水N,N-二甲基乙酰胺等都购自上述化学公司。
实施例中无特殊说明，反应一般是在氮气或氩气氛围中进行，氮气或氩气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积大小的氮气或者氩气的气球并进行三次抽气置换。
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积大小的氢气气球并进行三次抽气置换。
加压氢化反应使用耐压的密封玻璃反应容器并连接氢气压力表头。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，温度为15～25℃。
实施例中的反应一般采用LCMS或者TLC进行监测，其中LCMS仪器见上所述，TLC所使用的展开剂体系一般为：二氯甲烷和甲醇、石油醚和乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸乙酯、石油醚和二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇等体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量(0.1％～10％)的碱(例如三乙胺或37％的氨水等)或酸(例如醋酸等)进行调节。
纯化化合物采用的Prep-TLC、柱层析或者Agela制备体系，洗脱溶剂体系一般为：二氯甲烷和甲醇、石油醚和乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸乙酯、石油醚和二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇等体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量(0.1％～10％)的碱(例如三乙胺或37％的氨水等)或酸(例如醋酸等)进行调节。
下面缩写词的使用贯穿本发明：
Ac：乙酰基保护基
Cbz：苄氧基羰基保护基
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基保护基
PMB：对甲氧基苄基保护基
TBS：叔丁基二甲基硅基保护基
Bn：苄基保护基
Boc：叔丁氧基羰基保护基
9-BBN：9-硼双环[3.3.1]壬烷
K 3PO 4：磷酸钾
H 2O：水
PdCl 2(dppf)：1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)
Pd 2(dba) 3：三(二亚苄基丙酮)二钯
S-Phos：2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯
Pd(PPh 3) 4：四(三苯基膦)钯
PEPPSI-IPr：[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-基亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)
XantPhos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
Boc 2O：二碳酸二叔丁酯
DIPEA：二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
NIS：N-碘代丁二酰亚胺
DMSO：二甲基亚砜
NMP：N-甲基吡咯烷酮
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DME：乙二醇二甲醚
DBU：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
TMEDA：N,N,N',N'-四甲基乙二胺
通过以下实施例对本发明做进一步阐释，但并不因此将发明限制在所述的实施例范围中。
实施例1：化合物I-1的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000017
在0℃和氮气保护下，向化合物I-1M01(按照文献J.Org.Chem.2002,67,6,1802-1815中化合物25的合成)(1.3g，5mmol)的THF溶液(15mL)中加入9-BBN(0.5M in THF，20mL，10mmol)，反应液缓慢恢复至室温并继续搅拌2h。向上述溶液中加入K 3PO 4(3M in H 2O，3.3mL，10mmol)、化合物I-1M02(按照专利TW201920078A实施例1的合成方法制备)(1.1g，4.5mmol)的DMF溶液(20mL)和PdCl 2(dppf)(241mg,0.325mmol)。将上述混合物继续加热至80℃搅拌反应16h，浓缩，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-1为泡沫状固体，1.87g，收率97％。
MS(ESI),m/z,429.2[M+1] +。
实施例2和3：化合物I-2和I-3的制备
根据实施例1的合成方法，其手性异构体化合物I-2和I-3根据各自的不同构型原料进行制备：
Figure PCTCN2022127677-appb-000018
Figure PCTCN2022127677-appb-000019
实施例4：化合物I-4的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000020
化合物I-4a的制备
冰水浴冷却下，向I-4M01(3-溴-5-氟-4-甲氧基苯胺，10.0g，0.05mol)的二氯甲烷溶液(100mL)中滴加乙酸酐(9.27g，0.09mol)，随后加入三乙胺(9.18g，0.09mol)，搅拌反应12h，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得化合物I-4a，11g，92％收率。
MS(ESI),m/z,261.9[M+1] +。
化合物I-4的制备
在0℃和氮气保护下，向化合物I-1M01(1.3g，5mmol)的THF溶液(15mL)中加入9-BBN(0.5M in THF，20mL，10mmol)，反应液缓慢恢复至室温并继续搅拌2h。向上述溶液中加入K 3PO 4(3M in H 2O，3.3mL，10mmol)、化合物I-4a(1.3g，5.0mmol)的DMF溶液(20mL)和PdCl 2(dppf)(241mg,0.325mmol)。将上述混合物继续加热至80℃搅拌反应16h，浓缩，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-4，1.95g，收率88％。
MS(ESI),m/z,445.2[M+1] +。
实施例5：化合物I-5的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000021
化合物I-5a的制备
室温下，向I-5M01(2-溴-6-氟-4-硝基苯酚，5.0g，0.02mol)的乙醇(50mL)溶液中加入水(10mL)、乙酸(5mL)和铁粉(5.9g，0.1mol)，反应液加热至80℃反应1h，趁热过滤，滤液加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得化合物I-5a，4.3g，98％收率。
MS(ESI),m/z,205.9[M+1] +。
化合物I-5b的制备
冰水浴冷却下，向I-5a(3.0g，0.015mol)的二氯甲烷溶液(50mL)中滴加乙酸酐(2.2g，0.022mol)，随后加入三乙胺(2.9g，0.03mol)，搅拌反应12h，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-5b，2.5g，69％收率。
MS(ESI),m/z,247.9[M+1] +。
化合物I-5的制备
在0℃和氮气保护下，向化合物I-1M01(1.3g，5mmol)的THF溶液(15mL)中加入9-BBN(0.5M in THF，20mL，10mmol)，反应液缓慢恢复至室温并继续搅拌2h。向上述溶液中加入K 3PO 4(3M in H 2O，3.3mL，10mmol)、化合物I-5b(1.2g，5.0mmol)的DMF溶液(20mL)和PdCl 2(dppf)(241mg,0.325mmol)。将上述混合物继续加热至80℃搅拌反应12h，浓缩，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-5，1.6g，收率75％。
MS(ESI),m/z,431.1[M+1] +。
实施例6：化合物I-6的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000022
化合物I-6a的制备
在0℃和氮气保护下，向I-6M01(2,3-二氟-5-硝基溴苯，5.0g，0.02mol)的DMF溶液(50mL)加入甲硫醇钠(3.0g，0.04mmol)，反应液恢复至室温搅拌反应12h，倒入冰水中，搅拌10分钟，过滤，滤饼水洗，干燥得化合物I-6a，4.5g，收率80％。
MS(ESI),m/z,265.9[M+1] +。
化合物I-6b的制备
室温下，向I-6a(4.0g，0.015mol)的乙醇(40mL)溶液中加入水(8mL)、乙酸(5mL)和铁粉(4.2g，0.08mol)，反应液加热至80℃反应1h，趁热过滤，滤液加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得化合物I-6b，3.1g，86％收率。
MS(ESI),m/z,235.9[M+1] +。
化合物I-6c的制备
室温下，向I-6b(1.0g，4.3mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中滴加乙酸酐(870mg，8.5mmol)和三乙胺(864mg，8.5mmol)，继续搅拌反应1h，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得化合物I-6c，1.1g，92％收率。
MS(ESI),m/z,278.1[M+1] +。
化合物I-6的制备
在0℃和氮气保护下，向化合物I-1M01(800mg，3.0mmol)的THF溶液(10mL)中加入9-BBN(0.5M in THF，12mL，6.1mmol)，反应液缓慢恢复至室温并继续 搅拌2h。向上述溶液中加入K 3PO 4(1.3g溶于3mL水，6.1mmol)、化合物I-6c(852mg，3.1mmol)的DMF溶液(10mL)和PdCl 2(dppf)(224mg,0.31mmol)。将上述混合物继续加热至80℃搅拌反应12h，浓缩，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-6，1.1g，收率78％。
MS(ESI),m/z,461.1[M+1] +。
实施例7：化合物I-7的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000023
化合物I-7a的制备
室温下，向I-7M01(按照专利US2019177338A1中化合物58中片段的合成方法制备)(1.0g，4.5mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中滴加乙酸酐(0.91g，9.0mmol)和三乙胺(0.91g，9.0mmol)，继续搅拌反应1h，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得化合物I-7a，1.1g，92％收率。
MS(ESI),m/z,266.1[M+1] +。
化合物I-7的制备
在0℃和氮气保护下，向化合物I-1M01(1.0g，3.8mmol)的THF溶液(10 mL)中加入9-BBN(0.5M in THF，15mL，7.7mmol)，反应液缓慢恢复至室温并继续搅拌2h。向上述溶液中加入K 3PO 4(1.6g溶于3.5mL水，3.8mmol)、化合物I-7a(1.0g，3.8mmol)的DMF溶液(10mL)和PdCl 2(dppf)(280mg,0.38mmol)。将上述混合物继续加热至80℃搅拌反应12h，浓缩，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-7，1.5g，收率87％。
MS(ESI),m/z,449.1[M+1] +。
实施例8：化合物I-8的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000024
化合物I-8a的制备
向化合物I-8M01(5.0g，0.02mol)的THF溶液(50mL)中加入二碳酸二叔丁酯(9.3g，0.04mol)和DMAP(1.3g，0.01mol)，反应液加热回流1h，浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-8a，6.1g，收率86％。
MS(ESI),m/z,335.0[M+1] +。
化合物I-8b的制备
向化合物I-8a(3.0g，0.01mol)的乙醇(30mL)和水(10mL)溶液中加入氯化铵(4.8g，0.09mol)和Zn粉(5.0g，0.09mol)。上述混合物加热至90℃下搅拌反应2h，过滤，滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-8b，2.2g，收率80％。
MS(ESI),m/z,305.1[M+1] +。
化合物I-8c的制备
室温下，向I-8b(2.0g，6.6mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)中滴加乙酸酐(1.3g，13.1mmol)和三乙胺(1.3g，13.1mmol)，继续搅拌反应1h，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-8c，2.1g，收率92％。
MS(ESI),m/z,347.1[M+1] +。
化合物I-8d的制备
向化合物I-8c(2.0g，5.8mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中加入三氟乙酸(4mL)，反应液室温搅拌1h，减压浓缩，加水稀释，2N氢氧化钠溶液调制碱性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得到目标产物I-8d，1.2g，收率84％。
MS(ESI),m/z,246.9[M+1] +。
化合物I-8e的制备
将四水过硼酸钠(3.1g，20.2mmol)的乙酸(20mL)的混合物加热至80℃，搅 拌下，缓慢加入化合物I-8d(1.0g，4.0mmol)的乙酸溶液(5mL)，加毕继续加热搅拌2h。将反应液降温至室温，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得到目标产物I-8e，800mg，收率71％。
MS(ESI),m/z,276.9[M+1] +。
化合物I-8的制备
在0℃和氮气保护下，向化合物I-1M01(1.9g，7.2mmol)的THF溶液(30mL)中加入9-BBN(0.5M in THF，30mL，14.4mmol)，反应液缓慢恢复至室温并继续搅拌2h。向上述溶液中加入K 3PO 4(3.1g溶于5mL水，14.4mmol)、化合物I-8e(2.0g，7.2mmol)的DMF溶液(30mL)和PdCl 2(dppf)(264mg,0.36mmol)。将上述混合物继续加热至80℃搅拌反应24h，浓缩，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得到化合物I-8，1.7g，收率51％。
MS(ESI),m/z,460.2[M+1] +。
实施例9：化合物I-9的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000025
向化合物I-8(1.0g，2.18mmol)的乙醇(10mL)和水(3mL)溶液中加入氯化 铵(1.2g，21.8mmol，10.00eq)和Zn粉(1.2g，21.8mmol，10.00eq)。上述混合物加热至85℃下搅拌反应4h，过滤，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-9，0.75g，收率80％。
MS(ESI),m/z,430.1[M+1] +。
实施例10：化合物I-10的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000026
冰水浴冷却下，向I-9(500mg，1.2mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中滴加乙酸酐(238mg，2.3mmol)，随后加入三乙胺(235mg，2.3mmol)，反应液恢复至室温并搅拌反应12h，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得化合物I-10，510mg，92％收率。
MS(ESI),m/z,472.1[M+1] +。
实施例11：化合物I-11的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000027
化合物I-11a的制备
冰水浴下，往I-11M01(110g，0.5mol)的浓硫酸(500mL)溶液中加入碘单质(51g，0.2mol)和碘酸钠(39.6g，0.2mol)。反应液缓慢升温至25℃反应48小时，冰浴下将反应液加至亚硫酸钠溶液中淬灭反应，搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙醇重结晶2次，得化合物I-11a，55g，收率32％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(dd,J＝2.3,1.6Hz,1H),7.97(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H)。
化合物I-11b的制备
冰水浴下，往I-11a(25g，72.3mmol)的乙醇(500mL)溶液中加入浓盐酸(85mL)和二氯化锡二水合物(65g，287mmol)，反应液恢复至室温并搅拌反应16小时，LCMS监控反应。将反应液浓缩后加入水，用2N NaOH调至pH＝10-12，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得化合物I-11b，21.3g，收率93％。
MS(ESI),m/z,315.8[M+1] +。
化合物I-11c的制备
往I-11b(21.3g，67.4mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入三乙胺(13.6g，135mol)，降温至-20-10℃，滴加乙酰氯(7.94g，101mmol)，加毕，0℃反应30分钟，LCMS监控反应。用冰水淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩成糊状，过滤，得固体产物I-11c，20g，收率83％。
MS(ESI),m/z,357.8[M+1] +。
化合物1-11d的制备
在0℃和氮气保护下，向化合物I-1M01(1.0g，3.8mmol)的THF溶液(20mL)中加入9-BBN(0.5M in THF，15mL，7.7mmol)，反应液缓慢恢复至室温并继续搅拌2h。向上述溶液中加入K 3PO 4(1.6g溶于5mL水，7.7mmol)、化合物I-11c(1.4g，3.8mmol)的DMF溶液(10mL)和PdCl 2(dppf)(140mg,0.19mmol)。将上述混合物继续加热至80℃搅拌反应10h，浓缩，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得到化合物1-11d，1.6g，收率85％。
MS(ESI),m/z,493.2[M+1] +。
化合物I-11的制备
向化合物I-11d(1.0g，2.0mmol)的二氧六环溶液(20mL)中加入乙基硼酸(0.45g，6.1mmol)、K 3PO 4(1.1g，4.1mmol)、Pd 2(dba) 3(92mg，0.1mmol)、S-Phos(83mg，0.2mmol)和水(1mL)，氮气保护下将上述反应液加热至100℃并搅拌反应12h。过滤，滤液加水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得到化合物I-11，750mg，收率83％。
MS(ESI),m/z,443.2[M+1] +。
实施例12：化合物I-12的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000028
向化合物I-11d(1.0g，2.0mmol)的二氧六环溶液(20mL)中加入环丙基硼酸(0.52g，6.1mmol)、K 3PO 4(1.1g，4.1mmol)、Pd 2(dba) 3(92mg，0.1mmol)、S-Phos(83mg，0.2mmol)和水(1mL)，氮气保护下将上述反应液加热至100℃并搅拌反应12h。过滤，滤液加水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得到化合物I-12，710mg，收率77％。
MS(ESI),m/z,455.2[M+1] +。
实施例13：化合物I-13的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000029
化合物I-13a的合成
向1-11d(2.0g，4.06mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入联硼酸频那醇酯(2.1g，8.1mmol)、Pd 2(dba) 3(186mg，0.2mmol)、三环己基膦(114mg，0.4mmol)和乙酸钾(0.8g，8.1mmol)，氮气置换后90℃反应18h，LCMS监控反应，冷却至室温，反应液过滤后加水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得到化合物1-13a，1.4g，收率63％。
MS(ESI),m/z,541.2[M+1] +。
化合物I-13的制备
向化合物I-13a(1.0g，1.85mmol)的DMF/H 2O(20/2mL)溶液中加入氘代碘甲烷(1.3g，9.3mmol)、Pd 2(dba) 3(85mg，0.09mmol)、三(邻甲基苯基)磷(56mg，0.18mmol)和碳酸钾(0.77g，5.6mmol)，氮气置换后于70℃反应16h，LCMS监控反应，过滤，滤液加水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得到化合物I-13，540mg，收率67％。
MS(ESI),m/z,432.2[M+1] +。
实施例14：化合物I-14的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000030
向化合物I-13a(1.0g，1.85mmol)的DMF(20/2mL)溶液中加入(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜(I)(1.2g，3.7mmol)和氟化钾(0.22g，3.7mmol)，混合物用空气(空气球)鼓泡10分钟，移除气球并将反应液加热至50℃反应20h，乙酸乙酯稀释并过滤，滤液加水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得到化合物I-14，420mg，收率47％。
MS(ESI),m/z,483.2[M+1] +。
实施例15：化合物I-15的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000031
向化合物I-13a(1.0g，1.85mmol)的二氧六环/H 2O(20/2mL)溶液中加入二氟碘甲烷(0.66g，3.7mmol)、Pd 2(dba) 3(85mg，0.09mmol)、XantPhos(107mg，0.18mmol)和磷酸钾(1.0g，5.6mmol)，氮气置换后于90℃反应20h，LCMS监控反应， 过滤，滤液加水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得到化合物I-15，650mg，收率75％。
MS(ESI),m/z,465.2[M+1] +。
实施例16：化合物I-16的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000032
向化合物I-11d(500mg，1.02mmol)的DMF(10mL)溶液中加入三丁基乙烯基锡(644mg，2.03mmol)、氟化铯(85mg，2.03mmol)和Pd(PPh 3) 4(117mg，0.1mmol)，并在氮气环境下加热至80℃搅拌反应12h。过滤，滤液用水稀释，向上述反应液中加水，并且用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-16，260mg，收率58％。
MS(ESI),m/z,441.1[M+1] +。
实施例17：化合物I-17的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000033
向化合物I-11d(500mg，1.02mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(199mg，2.03mmol)、双三苯基磷二氯化钯(71mg，0.1mmol)、碘化亚铜(19mg，0.0mmol)和三乙胺(205mg，2.03mmol)并在氮气环境下加热至80℃搅拌反应12h。过滤，滤液用水稀释，向上述反应液中加水，并且用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品直接溶于甲醇(50mL)，加入碳酸钾(280mg，2.02mmol)并室温搅拌2h，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化得化合物I-17，270mg，收率60％。
MS(ESI),m/z,439.2[M+1] +。
实施例18：化合物I-18的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000034
化合物I-18a的制备
室温下，向I-1M02(1.0g，4.08mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入(Boc) 2O(1.3g，6.1mmol)和DMAP(598mg，4.90mmol)并继续反应12h。向上述反应液 中加水淬灭并且用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-18a，1.2g，收率85％。
MS(ESI),m/z,346.0[M+1] +。
化合物I-18的制备
在0℃和氮气保护下，向化合物I-1M01(1.0g，3.8mmol)的THF溶液(20mL)中加入9-BBN(0.5M in THF，15mL，7.7mmol)，反应液缓慢恢复至室温并继续搅拌2h。向上述溶液中加入K 3PO 4(1.6g溶于5mL水，7.7mmol)、化合物I-18a(1.3g，3.8mmol)的DMF溶液(10mL)和PdCl 2(dppf)(140mg,0.19mmol)。将上述混合物继续加热至80℃搅拌反应8h，浓缩，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-18，1.9g，收率88％。
MS(ESI),m/z,529.2[M+1] +。
实施例19：化合物I-19的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000035
化合物I-19a的制备
在0℃下，向化合物3-溴-5-氟-4-甲基苯胺(1.0g，4.9mmol)的甲醇(20mL)中 加入三乙胺(1.0g，9.9mmol)，随后加入三氟乙酸乙酯(1.4g，9.9mmol)。反应液恢复至室温并继续搅拌12h，浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得化合物I-19a，1.4g，收率94％。
MS(ESI),m/z,299.9[M+1] +。
化合物I-19的制备
在0℃和氮气保护下，向化合物I-1M01(1.0g，3.8mmol)的THF溶液(20mL)中加入9-BBN(0.5M in THF，15mL，7.7mmol)，反应液缓慢恢复至室温并继续搅拌2h。向上述溶液中加入K 3PO 4(1.6g溶于5mL水，7.7mmol)、化合物I-19a(1.1g，3.8mmol)的DMF溶液(10mL)和PdCl 2(dppf)(140mg,0.19mmol)。将上述混合物继续加热至80℃搅拌反应20h，浓缩，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-19，1.5g，收率81％。
MS(ESI),m/z,483.1[M+1] +。
实施例20-24：化合物I-20至I-24的制备
根据实施例19的合成方法，化合物I-20至I-24根据各自的原料进行制备：
Figure PCTCN2022127677-appb-000036
Figure PCTCN2022127677-appb-000037
Figure PCTCN2022127677-appb-000038
实施例25：化合物I-25的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000039
在0℃和氮气保护下，向化合物I-25M01(按照文献Chem.Eur.J.2004,10,544-553的化合物9的合成方法进行制备)(1.0g，3.0mmol)的THF溶液(20mL)中加入9-BBN(0.5M in THF，12mL，8.1mmol)，反应液缓慢恢复至室温并继续搅拌2h。向上述溶液中加入K 3PO 4(1.7g溶于5mL水，6.0mmol)、化合物I-M02(0.7g，3.0mmol)的DMF溶液(10mL)和PdCl 2(dppf)(109mg，0.15mmol)。将上述混合物继续加热至80℃搅拌反应12h，浓缩，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-25，1.1g，收率73％。
MS(ESI),m/z,503.1[M+1] +。
实施例26和27：化合物I-26和I-27的制备
根据实施例25的合成方法，化合物I-26和I-27根据各自的原料进行制备：
Figure PCTCN2022127677-appb-000040
实施例28：化合物I-28的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000041
化合物I-28a的制备
在0℃下，向化合物I-28M01(按照文献Tetrahedron.Letters.2010,51,3226–3228中化合物1a的合成方法进行制备)(1.0g，4.5mmol)的干燥二氯甲烷(20mL)中加入三光气的二氯甲烷溶液(1.0g，6.8mmol，5mL)和DIPEA(1.2g，9.05mmol)，反 应液温度恢复至室温继续搅拌反应12h，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-28a，1.0g，收率89％。
MS(ESI),m/z,248.1[M+1] +。
化合物I-28的制备
在0℃和氮气保护下，向化合物I-28a(1.0g，4.1mmol)的THF溶液(20mL)中加入9-BBN(0.5M in THF，16mL，8.1mmol)，反应液缓慢恢复至室温并继续搅拌2h。向上述溶液中加入K 3PO 4(2.3g溶于5mL水，8.1mmol)、化合物I-M02(1.0g，4.1mmol)的DMF溶液(10mL)和PdCl 2(dppf)(148mg,0.2mmol)。将上述混合物继续加热至80℃搅拌反应12h，浓缩，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-28，1.3g，收率77％。
MS(ESI),m/z,415.1[M+1] +。
实施例29-37：化合物I-29至I-37的制备
根据实施例28的合成方法，化合物I-29至I-37根据各自的原料进行制备：
Figure PCTCN2022127677-appb-000042
Figure PCTCN2022127677-appb-000043
Figure PCTCN2022127677-appb-000044
Figure PCTCN2022127677-appb-000045
实施例38：化合物I-38的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000046
化合物I-38a的制备
在0℃下，向化合物I-38M01(参照文献Synthesis.1998,1707-1709的化合物1的合成方法进行制备)(1.0g，4.5mmol)的四氢呋喃和水的混合溶液中(10/10mL)中加入碳酸氢钠(2.6g，24.4mmol)，随后滴加氯甲酸甲酯(0.9g，9.8mmol)。反应液恢复室温并搅拌反应2h，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-38a，1.1g，收率93％。
MS(ESI),m/z,146.1[M+1] +。
化合物I-38b的制备
向化合物I-38a(1.1g，7.6mmol)的丙酮溶液中(100mL)中加入2,2-二甲氧基丙烷(7.9g，75.8mmol)和三氟化硼乙醚(0.54g，3.8mmol)。上述反应液在室温和氮气保护下搅拌反应2h，加入三乙胺(0.5mL)淬灭，浓缩，柱层析分离纯化得化合物I-38b，1.2g，收率85％。
MS(ESI),m/z,186.2[M+1] +。
化合物I-38的制备
在0℃和氮气保护下，向化合物I-38a(1.0g，5.4mmol)的THF溶液(40mL)中加入9-BBN(0.5M in THF，22mL，10.8mmol)，反应液缓慢恢复至室温并继续搅拌2h。向上述溶液中加入K 3PO 4(3.0g溶于10mL水，10.8mmol)、化合物I-M02(1.3g，5.4mmol)的DMF溶液(10mL)和PdCl 2(dppf)(197mg,0.27mmol)。将上述混合物继续加热至90℃搅拌反应12h，浓缩，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-38，1.4g，收率73％。
MS(ESI),m/z,353.2[M+1] +。
实施例39-45：化合物I-39至I-45的制备
根据实施例38的合成方法，化合物I-39至I-45根据各自的原料进行制备：
Figure PCTCN2022127677-appb-000047
Figure PCTCN2022127677-appb-000048
Figure PCTCN2022127677-appb-000049
实施例46：化合物I-46的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000050
在0℃下，向化合物I-1(1.87g，4.4mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入新制的 Jones试剂(三氧化铬，3.2g，31.76mmol溶于少量水，加入4mL的浓硫酸并用水稀释至12mL)，反应液恢复至室温并继续搅拌反应45分钟。上述反应液用6mL的异丙醇淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化铵洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-46为泡沫状固体，1.72g，收率98％。
MS(ESI),m/z,403.1[M+1] +。
实施例47：化合物I-47的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000051
室温下，向化合物I-46(1.72g，4.3mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入10％Pd/C(460mg，0.43mmol)，置换氢气，并在氢气环境下(氢气球)反应1h。硅藻土过滤，用大量甲醇洗涤，浓缩得化合物I-47为灰色固体，0.85g，收率74％。
MS(ESI),m/z,269.1[M+1] +。
实施例48：化合物I-48的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000052
在0℃下，向化合物I-47(1.0g，2.34mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，反应液恢复至室温并继续搅拌反应12h。上述反应液浓缩，加水稀释，碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-48为油状固体，0.9g，收率99％。
MS(ESI),m/z,389.1[M+1] +。
实施例49：化合物I-49的制备
方法A
Figure PCTCN2022127677-appb-000053
室温下，向化合物I-3(1.5g，5.60mmol)的二氧六环(20mL)溶液中加入碳酸钾水溶液(1.2g溶于20mL水)和氯化苄(1.1g)，搅拌反应12h，过滤，滤液浓缩，2N稀盐酸调制pH<7，过滤，真空干燥得化合物I-49为白色固体，1.5g，收率75％。
MS(ESI),m/z,359.1[M+1] +。
方法B
Figure PCTCN2022127677-appb-000054
在0℃下，向化合物I-45(0.9g，2.3mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入新制的Jones试剂(三氧化铬，1.9g，18.8mmol溶于少量水，加入2mL的浓硫酸并用水稀释至6mL)，反应液恢复至室温并继续搅拌反应1h。上述反应液用3mL的异丙醇淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化铵洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-49为白色固体，0.7g，收率83％。
MS(ESI),m/z,359.1[M+1] +。
实施例50-56D：化合物I-50至I-56D的制备
根据实施例49的合成方法，化合物I-50至I-56D根据方法A或者B进行制备：
Figure PCTCN2022127677-appb-000055
Figure PCTCN2022127677-appb-000056
Figure PCTCN2022127677-appb-000057
Figure PCTCN2022127677-appb-000058
实施例57：化合物I-57的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000059
方法A
在0℃和氮气保护下，向化合物I-46(1.0g，2.5mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)滴加二氯亚砜(2.9g，24.8mmol)。上述反应液搅拌反应0.5h，直接浓缩得粗产品I-57，直接用于下一步反应。
甲醇淬灭监控：MS(ESI),m/z,417.1[M+1] +。
方法B
在0℃和氮气保护下，向化合物I-46(1.0g，2.5mmol)的干燥二氯甲烷溶液(20mL)滴加草酰氯(0.63g，5.0mmol)和2滴干燥DMF，反应搅拌5–10分钟，上述含有I-57化合物的反应液直接用于下一步反应。
甲醇淬灭监控：MS(ESI),m/z,417.1[M+1] +。
实施例58-66D：化合物I-58至I-66D的制备
根据实施例57的合成方法，化合物I-58至I-66D根据各自的原料进行制备：
Figure PCTCN2022127677-appb-000060
Figure PCTCN2022127677-appb-000061
Figure PCTCN2022127677-appb-000062
Figure PCTCN2022127677-appb-000063
实施例67：化合物I-67的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000064
室温下，将锌粉(200mg，3.4mmol)置于干燥的氮气保护的单口瓶中，加入干燥的DMF(10mL)、1,2-二溴乙烷(33mg，0.18mmol)和催化量的三甲基氯硅烷(4mg)，剧烈搅拌30分钟，静置，将澄清液用注射器抽走，残余物在真空下用高温枪加热继续活化1分钟，冷却至室温，滴加I-67M01(按照文献J.Org.Chem.1998,63,7875-7884中化合物9的合成方法进行制备)(500mg，1.2mmol)的干燥DMF溶液(5mL)，继续搅拌1h。上述溶液抽出加入到I-67M02(按照专利TW201920078A实施例8的合成方法制备)(174mg，0.6mmol)、Pd 2(dba) 3(27mg，0.03mmol)和PEPPSI- IPr催化剂(41mg，0.06mmol)的干燥DMF溶液(5mL)中，室温搅拌反应12h。过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-67，220mg，收率82％。
MS(ESI),m/z,459.2[M+1] +。
实施例68：化合物I-68的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000065
方法A
氮气保护下，向反应瓶中加入干燥THF(20mL)、预处理的镁屑(20mg，0.85mmol，用10％盐酸洗涤30分钟，快速过滤，丙酮漂洗，真空干燥，直接投入反应)和碘(7mg，0.003mmol)，滴加I-68M01(242mg，0.68mmol)的THF溶液(10mL)，控制温度20-30℃，滴加完毕，继续搅拌1h，静置，上清液转入含有I-67M02(100mg，0.34mmol)、Pd 2(dba) 3(31mg，0.03mmol)和S-Phos催化剂(28mg，0.06mmol)的干燥THF溶液(10mL)中，加热至50℃反应12h，加氯化铵水溶液淬灭，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-68，80mg，收率60％。
MS(ESI),m/z,395.2[M+1] +。
方法B
氮气保护下，向反应瓶中加入干燥THF(20mL)、预处理的镁屑(20mg，0.85mmol，用10％盐酸洗涤30分钟，快速过滤，丙酮漂洗，真空干燥，直接投入反应)和碘(7mg，0.003mmol)，滴加I-68M01(242mg，0.68mmol)的THF溶液(10mL)，控制温度20-30℃，滴加完毕，继续搅拌1h，静置，上清液转入另一个反应瓶中，氮气保护下滴加氯化锌(0.5M in THF，0.7mL，0.51mmol)溶液，搅拌0.5h，加入I-67M02(100mg，0.34mmol)、Pd 2(dba) 3(31mg，0.03mmol)和PEPPSI-IPr催化剂(46mg，0.07mmol)，室温反应12h，加水淬灭，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-68，95mg，收率70％。
MS(ESI),m/z,395.2[M+1] +。
实施例69：化合物I-69的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000066
冰水浴氮气保护下，向I-57(500mg，1.2mmol)的干燥二氯甲烷中分批加入无水三氯化铝(540mg，3.6mmol)，缓慢恢复至室温并搅拌1h，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-69，400mg，收率87％。
MS(ESI),m/z,385.2[M+1] +。
实施例70：化合物I-70的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000067
冰水浴氮气保护下，向I-60(500mg，1.3mmol)的干燥二氯甲烷中分批加入无水三氯化铝(750mg，5.0mmol)，缓慢恢复至室温并搅拌1h，倒入冰水中，2N氢氧化钠溶液调至碱性，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-70，280mg，收率83％。
MS(ESI),m/z,251.2[M+1] +。
实施例71：化合物I-71的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000068
冰水浴氮气保护下，向I-70(100mg，0.4mmol)的干燥二氯甲烷中加入丙酸酐(104mg，0.8mmol)和三乙胺(80mg，0.8mmol)，搅拌反应0.5h，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得化合物I-71，110mg，收率94％。
MS(ESI),m/z,307.2[M+1] +。
实施例72：化合物I-72的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000069
冰水浴氮气保护下，向I-69(100mg，0.26mmol)的甲醇溶液中(5mL)加入3N稀盐酸(3mL)，室温搅拌反应12h，冷却至0℃，2N氢氧化钠碱化，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得粗产品，经硅胶柱分离纯化得化合物I-72，80mg，收率90％。
MS(ESI),m/z,343.2[M+1] +。
实施例73-84D：化合物I-73至I-84D的制备
根据实施例70-72的合成方法，化合物I-73至I-84D根据各自的原料进行制备：
Figure PCTCN2022127677-appb-000070
Figure PCTCN2022127677-appb-000071
Figure PCTCN2022127677-appb-000072
Figure PCTCN2022127677-appb-000073
实施例85：化合物I-85的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000074
向I-72(300mg，0.88mmol)的甲苯溶液(8mL)中加入CAS号为110351-94-5的化合物(254mg，0.96mmol)和对甲苯磺酸一水合物(50mg，0.26mmol)或者4-甲基苯磺酸吡啶(66mg，0.26mmol)，反应液加热至110℃并搅拌反应12h，反应完毕后，浓缩，直接柱层析分离纯化得粗产品，再用乙醇打浆纯化得化合物I-85，410mg，收率82％。
MS(ESI),m/z,570.1[M+H] +。
实施例86：化合物I-86(exatecan盐酸盐)的制备
Figure PCTCN2022127677-appb-000075
室温下，向I-85(200mg，0.35mmol)的甲醇(5mL)和6N稀盐酸溶液(10mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，置换氢气并在氢气环境下(氢气球)反应6h，硅藻土过滤，甲醇和稀盐酸水溶液洗涤，浓缩，乙醇打浆得化合物I-86，150mg，收率91％。
MS(ESI),m/z,436.3[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,3H),7.88(d,J＝10.8Hz,1H),7.34(s,1H),6.55(s,1H),5.88–5.71(m,1H),5.43(d,J＝21.2Hz,3H),5.06(s,1H),3.44(dt,J＝12.0,7.0Hz, 1H),3.14(t,J＝13.5Hz,1H),2.55(s,1H),2.42(s,3H),2.17(dd,J＝18.1,9.0Hz,1H),1.95–1.80(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。

Claims (24)

  1. 一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022127677-appb-100001
    其中，
    A选自
    Figure PCTCN2022127677-appb-100002
    Figure PCTCN2022127677-appb-100003
    A结构中的手性构型可以是R构型、S构型、或者R构型与S构型的混合物；
    R 0选自羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、卤素、硝基、取代或未取代的氨基、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
    R 1和R 2各自独立地选自氢原子或氨基保护基；
    R 3和R 4各自独立地选自氢原子或氨基保护基；
    R 5选自氢原子、羟基、烷氧基、烷硫基、卤素或取代或未取代的氨基；
    R 6和R 7各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基或氘代烷基；
    或者，R 6和R 7与它们共同连接的碳原子一起形成3-7元环烷基或杂环烷基；
    R 8选自氢原子或羟基保护基；
    R 9选自氢原子、烷氧基、烷硫基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳香基或杂芳基。
  2. 根据权利要求1所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物非限制性地选自如下结构：
    Figure PCTCN2022127677-appb-100004
    Figure PCTCN2022127677-appb-100005
  3. 一种权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如 下步骤：将化合物2先与硼烷试剂加成形成硼中间体，随后再与化合物1在金属催化剂和碱的作用下进行偶联反应，反应式如下所示：
    Figure PCTCN2022127677-appb-100006
    其中，X选自Cl、Br或I；
    R 0、R 1、R 2和A各自的定义如权利要求1中所述。
  4. 根据权利要求3所述的如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的硼烷试剂为9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二环己基硼烷(Cy 2BH)、儿萘酚硼烷(CatBH)、频哪醇硼烷(PinBH)、双(3-甲基-2-丁基)硼烷(Sia 2BH)、硼烷四氢呋喃络合物、硼烷二甲硫醚络合物或二异松蒎烯基硼烷(Ipc 2BH)；优选地，所述的硼烷试剂为9-BBN。
  5. 根据权利要求3所述的如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的偶联反应为Suzuki反应，所用的金属催化剂选自Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2、PdCl 2(PPh 3) 2、Pd 2(dba) 3/XPhos、Pd 2(dba) 3/sPhos、Pd 2(dba) 3/XantPhos、Pd(OAc) 2/PCy 3、PdCl 2(dppe)或PdCl 2(dppp)，优选为Pd(PPh 3) 4；所述的碱选自磷酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙酸钾、乙酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU中的一种或多种，优选为磷酸钾；所用的溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯、DMF、DMA、DME、NMP、DMSO、二氧六环、1,2-二氯乙烷、叔丁醇、水、乙腈的一种或者多种，优选为四氢呋喃、水和DMF。
  6. 一种权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物3先与锌在催化剂的作用下形成锌中间体，随后再与化合物1进行偶联反应，反应式如下所示：
    Figure PCTCN2022127677-appb-100007
    其中，X选自Cl、Br或I；
    R 0、R 1、R 2和A各自的定义如权利要求1中所述。
  7. 根据权利要求6所述的如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的形成锌中间体所用的催化剂选自1,2-二溴乙烷、TMSCl、碘单质、氯化锂或溴化锂中的一种或多种，优选为1,2-二溴乙烷和TMSCl；偶联反应为Negishi coupling反应，所用的金属催化剂选自Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2、PdCl 2(PPh 3) 2、Pd 2(dba) 3/XPhos、Pd 2(dba) 3/sPhos、Pd 2(dba) 3/XantPhos、Pd(OAc) 2/PCy 3、Pd 2(dba) 3/P(o-tol) 3、Pd 2(dba) 3/P(o-tol) 3、Pd 2(dba) 3/P(2-furyl) 3、Pd 2(dba) 3/SPhos、Pd 2(dba) 3/RuPhos、PEPPSI-IPr、PEPPSI-IPent、NiCl 2(PPh 3) 2，优选为PEPPSI-IPr；所用的溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、DMF、DMA、DME、NMP、DMSO、二氧六环、1,2-二氯乙烷、叔丁醇、水、乙腈的一种或者多种，优选为DMF。
  8. 一种权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物3先与镁作用形成镁中间体，或者与格式试剂交换形成镁中间体，随 后再与化合物1进行偶联反应，反应式如下所示：
    Figure PCTCN2022127677-appb-100008
    其中，X选自Cl、Br或I；
    R 0、R 1、R 2和A各自的定义如权利要求1中所述。
  9. 根据权利要求8所述的如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于：形成镁中间体所用的格式试剂选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、乙基溴化镁、乙基氯化镁、苯基氯化镁、苯基溴化镁；所述的偶联反应为Kumada偶联反应，所用的金属催化剂选自Pd(PPh 3) 4、NiCl 2(dppp)、NiCl 2(dppe)、NiCl 2(PPh 3) 2、三乙酰丙酮铁、乙酰丙酮镍、FeCl 3、CoCl 2、Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2、Pd(OAc) 2/PCy 3、Pd 2(dba) 3/SPhos；所用的溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯、DMF、DMA、DME、NMP、DMSO、二氧六环、1,2-二氯乙烷、叔丁醇、水、乙腈的一种或者多种，优选为四氢呋喃。
  10. 一种权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物3先与镁作用形成镁中间体，或者与格式试剂交换形成镁中间体，然后与锌试剂交换形成锌中间体，随后再与化合物1进行偶联反应，反应式如下所示：
    Figure PCTCN2022127677-appb-100009
    其中，X选自Cl、Br或I；
    R 0、R 1、R 2和A各自的定义如权利要求1中所述。
  11. 根据权利要求10所述的如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的锌试剂选自氯化锌、氯化锌-TMEDA、溴化锌、碘化锌、甲醇锌；偶联反应为Negishi coupling反应，所用的金属催化剂选自Pd(PPh 3) 4、PdCl 2(dppf)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2、PdCl 2(PPh 3) 2、Pd 2(dba) 3/XPhos、Pd 2(dba) 3/sPhos、Pd 2(dba) 3/XantPhos、Pd(OAc) 2/PCy 3、Pd 2(dba) 3/P(o-tol) 3、Pd 2(dba) 3/P(o-tol) 3、Pd 2(dba) 3/P(2-furyl) 3、Pd 2(dba) 3/SPhos、Pd 2(dba) 3/RuPhos、PEPPSI-IPr、PEPPSI-IPent、NiCl 2(PPh 3) 2，优选为PEPPSI-IPr。
  12. 根据权利要求1或2所述的如式(I)所示的化合物或权利要求3-11任一项所述的如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，R 0为甲基。
  13. 一种由式(I)所示化合物制备式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(I)所示化合物转化为式(II)化合物，反应式如下所示：
    Figure PCTCN2022127677-appb-100010
    其中，R 5选自羟基或者卤素；
    R 0、R 1、R 2、R 3、R 4和A各自的定义如权利要求1中所述。
  14. 根据权利要求13所述的式(II)所示化合物的制备方法，其特征在于，R 0为甲基。
  15. 一种由式(II)所示化合物制备式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，式(II)所示化合物在催化剂作用下分子内关环生成式(III)所示化合物，反应式如下所示：
    Figure PCTCN2022127677-appb-100011
    其中，R 5选自羟基或者卤素；
    R 0、R 1、R 2、R 3和R 4各自的定义如权利要求1中所述；
    化合物(III)的手性构型可以是R构型、S构型或者R构型与S构型的混合物。
  16. 根据权利要求15所述式(III)所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的 关环所用的催化剂选自无水三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛、三氯化铁、三氟化硼乙醚、三氟乙酸酐、浓硫酸、六氟异丙醇的一种或多种，优选为无水三氯化铝。
  17. 根据权利要求15所述的式(III)所示化合物的制备方法，其特征在于，R 0为甲基。
  18. 一种由式(III)所示化合物制备式(IV)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：
    a、将式(III)所示化合物选择性脱保护基得到化合物4；
    b、化合物4与化合物5在催化剂作用下关环生成化合物6；
    c、化合物6脱去保护基得到式(IV)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
    Figure PCTCN2022127677-appb-100012
    其中，
    R 0、R 1、R 2、R 3和R 4各自的定义如权利要求1中所述。
  19. 根据权利要求18所述的式(IV)所示化合物的制备方法，其特征在于，R 0为甲基。
  20. 根据权利要求18或19所述的式(IV)所示化合物的制备方法，其特征在于，化合物(III)的手性构型为R构型或者S构型；化合物4的手性构型为R构型或者S构 型。
  21. 如式(IIIa-IIIb)所示的喜树碱类衍生物中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022127677-appb-100013
    其中，R 0、R 1、R 2、R 3和R 4各自的定义如权利要求1中所述。
  22. 根据权利要求21所述的如式(IIIa-IIIb)所示的喜树碱类衍生物中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式(IIIa-IIIb)所示的喜树碱类衍生物中间体选自以下结构：
    Figure PCTCN2022127677-appb-100014
    其中，R 0、R 3和R 4各自的定义如权利要求1中所述。
  23. 如式(IIIc)所示的喜树碱类衍生物中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022127677-appb-100015
    其中，P为除乙酰基以外的胺基保护基，R 0的定义如权利要求1中所述。
  24. 根据权利要求21或22所述的如式(IIIa-IIIb)所示的喜树碱类衍生物中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或根据权利要求23所述的如式(IIIc)所示的喜树碱类衍生物中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 0为甲基。
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