CN116410206A - 三并环化合物及其药物组合物和应用 - Google Patents

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CN116410206A CN202111676341.7A CN202111676341A CN116410206A CN 116410206 A CN116410206 A CN 116410206A CN 202111676341 A CN202111676341 A CN 202111676341A CN 116410206 A CN116410206 A CN 116410206A
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alkyl
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杨秀眉
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Wuhan Yuxiang Medical Technology Co ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明涉及一类三并环化合物及其药物组合物和应用。该化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药，其中，所述R1～R3以及L、X1、X2、X3、X4、X5、X6和Y基团如说明书所定义。本发明所述的化合物及包含其的药物组合物具有良好的PLK1酶抑制活性，因此可作为PLK1抑制剂，并用于制备成治疗和/或预防由PLK1过度表达的疾病如癌症的药物。

Description

三并环化合物及其药物组合物和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类三并环化合物、包含该类化合物的药物组合物及其在医药领域中的应用。
背景技术
表达正常KRAS基因(鼠类肉瘤病毒癌基因)的蛋白质在正常组织信号转导中起到重要作用。由于单个氨基酸置换，特别是单个核苷酸置换导致的KRAS基因突变是激活突变的原因，这是许多癌症发展中的必要步骤。产生的突变蛋白涉及各种恶性肿瘤，包括肺腺癌、粘液腺癌、胰腺导管癌和结肠直肠癌。与Ras家族的其它成员类似，KRAS蛋白是GTP酶并参与许多信号转导途径。
KRAS充当分子打开/关闭开关，一旦打开，它就会募集并激活生长因子和其它受体信号传播所必需的蛋白质，诸如c-Raf以及PI-3激酶。正常的KRAS在活性状态下与GTP结合并具有固有的酶活性，即切割核苷酸的末端磷酸，将其转化为GDP。在将GTP转化为GDP后，KRAS被关闭。转化率通常较慢，但可以通过GTP酶活化蛋白(GAP)类的辅助蛋白，例如RasGAP来显着加速。反过来，KRAS可以结合鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)类的蛋白，例如SOS1，其迫使释放结合的核苷酸。随后，KRAS结合存在于胞质中的GTP，并且GEF从ras-GTP释放出来。在突变型KRAS中，其GTP酶活性被直接除去，使得KRAS组成性地处于活性状态。突变型KRAS通常具有特点：密码子12、13、61的突变或其混合的突变。
PLK1是丝氨酸/苏氨酸激酶，由603个氨基酸组成，分子量为66kDa，是细胞周期的重要调节因子。具体来说，PLK1对于有丝分裂是重要的并且参与在细胞周期的M期期间的有丝分裂纺锤体的形成和变化以及CDK/细胞周期蛋白复合物的激活。
已知携带突变KRAS的癌细胞的活力依赖于Polo样激酶1(PLK1)，并且已经显示沉默PLK1导致含有突变型KRAS的细胞死亡。因此，抑制PLK1的化合物可用于治疗由KRAS突变引起的癌症。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供一类结构新颖的用作PLK1抑制剂的三并环化合物，其表现出对肿瘤细胞很好的抑制活性，且成药性好，具有广阔的药物开发前景。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药，其中
Figure BDA0003452069100000021
其中，
L独立地选自-(CH2)n-或-(CH2)n-O-(CH2)p-O-(CH2)o-，其中每一个n、o和p各自独立地为0至3中的任一整数；
Y独立地选自O、NR4或CR4；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自CR4或N；
X6独立地选自O、CR5或NR5；
R1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8环烷氧基或C3-C8杂环烷氧基，且其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基和杂环烷氧基各自任选地被至少1个R6取代；
R2选自氰基、P(＝O)(CH3)2、N＝S(＝O)(CH3)2、S(＝O)(＝NH)CH3、SO2NR7R8、NR7-COR8、NR7-CO-NR8、CO-OR7或CO-NR7R8；
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-N(R7)(R8)、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C6卤代烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R6取代；
R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基、C1-C3烷氧基或C1-C6卤代烷基，或者R7和R8与其所连接的氮原子共同形成5至6元杂环烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R6取代；
R6独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8环烷氧基或C3-C8杂环烷氧基，且其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基和杂环烷氧基各自任选地被至少1个R9取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C6环烷基或C3-C8杂环烷基，或者R7和8与其所连接的氮原子共同形成C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基各自任选地被至少1个R6取代；
R1至R9中所述杂烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂芳基中所含的杂原子或杂原子团分别独立地选自-C(＝O)N(R10)-、-N(R10)-、-NH-、-N＝、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R10)C(＝O)N(R10)-，且所述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2和3；
R10各自独立地选自氢、氯、氟、氰基、羟基、氨基、异丙基、环丙基、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基或苯基。
优选地，其为如式I-1或I-2任一所示的化合物，
Figure BDA0003452069100000031
其中，R1～R3以及X1、X2、X3、X4、X5、和X6如上所定义，a独立地为0至5中的任一整数。
优选地，本发明提供了如式I、I-1或I-2所示的具体化合物，其结构式为：
Figure BDA0003452069100000032
第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如式I、I-1或I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药中的一种或多种。
优选地，所述药物组合物中还包含至少一种药学上可接受的辅料。
优选地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐。
第三方面，本发明提供了如式I、I-1或I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药或者包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗由PLK1过度表达引起的疾病的药物中的用途。
第四方面，本发明提供了如式I、I-1或I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药或者包含其的药物组合物，用作制备PLK1抑制剂药物中的用途。
第五方面，本发明提供了如式I、I-1或I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药或者包含其的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。
优选地，所述癌症为血液肿瘤、胰腺癌、结直肠癌和肺癌中的任一种或多种。
第六方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗由PLK1过度表达引起的疾病或病症的方法，其包括将预防和/或治疗有效量的如式I、I-1或I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药或者包含其的药物组合物施用于对其有需要的个体。
发明的效果
本发明提供了一系列结构新颖的三并环化合物，经相关的酶和细胞活性试验证明，本发明的化合物具有优良的细胞增殖抑制活性，在体外实验中，对细胞增殖的IC50值达到nM级别，可在多种肿瘤中获得良好的应用。特别是，本发明的化合物能显著降低KRAS突变体癌细胞系中的ERK磷酸化，对KRAS突变体癌细胞有着优秀的抗肿瘤活性。适于制备成PLK1抑制剂，用于预防和/或治疗与PLK1激活相关的疾病或病症，例如癌症(包括但不限于血液肿瘤、胰腺癌、结直肠癌和肺癌)。因此，本发明提供了一种新型PLK1抑制剂化合物，其不但有着良好的PLK1酶抑制活性，而且能显著降低KRAS突变体癌细胞系中的ERK磷酸化，对KRAS突变体癌细胞有着优秀的抗肿瘤活性。
具体实施方式
一般术语和定义
除非有相反陈述，否则在本发明中所使用的术语具有下述含义。
“烷基”是指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。在本发明中，“烷基”可以是一价、二价或三价基团。非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基及其各种支链异构体等。非限制性实例还包括但不限于亚甲基、次甲基、亚乙基、次乙基、亚丙基、次丙基、亚丁基、次丁基及其各种支链异构体。另外，在本发明中，“烷基”可以是任选取代的或未取代的。
“烷氧基”是指“-O-烷基”基团，其中“烷基”的定义如上所述。
“烯基”是指不饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子以及至少1个碳碳双键的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。在本发明中，“烯基”可以是一价、二价或三价基团。非限制性实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯-1-基(-CH＝CH-CH3)、丙烯-2-基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯-1-基(-CH＝CH-CH2-CH3)、丁烯-2-基(-C(C2H5)＝CH2)、1-甲基丙烯-1-基(-C(CH3)＝CH-CH3)及其各种支链异构体等。非限制性实例还包括但不限于1,1-亚乙烯基(＝C＝CH2)、1,2-亚乙烯基(-CH＝CH-)、1,1-亚丙烯基(＝C＝CH-CH3)、1,2-亚丙烯基(-CH＝C(CH3)-)、1,3-亚丙烯基(-CH＝CH-CH2-)及其各种支链异构体。另外，在本发明中，“烯基”可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”是指不饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子以及至少1个碳碳叁键的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。在本发明中，“炔基”可以是一价、二价或三价基团。非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-C≡C-CH3)、丁炔基
Figure BDA0003452069100000051
戊炔基/>
Figure BDA0003452069100000052
及其各种支链异构体等。非限制性实例还包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基/>
Figure BDA0003452069100000053
亚丁炔基/>
Figure BDA0003452069100000054
及其各种支链异构体。另外，在本发明中，“炔基”可以是任选取代的或未取代的。
“杂烷基”是指饱和的脂族烃基团，包括2至20个原子的直链和支链基团，例如可以是2至18个原子、2至12个原子、2至8个原子、2至6个原子或2至4个原子的直链和支链基团，其中一个或多个原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m为0、1或2)的杂原子，其余为碳。在本发明中，“杂烷基”可以是一价、二价或三价基团。非限制性实例包括但不限于甲氧甲基(2-氧杂丙基)、甲硫甲基(2-硫杂丙基)、甲氨甲基(2-氮杂丙基)及其各种支链异构体等。另外，在本发明中，“杂烷基”可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的、单环或多环的脂族烃基团，包括3至12个环原子，例如可以是3至12个、3至10个或3至6个环原子(即3至6元环)。单环环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。在本发明中，“环烷基”可以是任选取代的或未取代的。
“杂环烷基”是指饱和或部分不饱和的、单环或多环的脂族烃基团，包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个或3至6个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m为0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选杂环烷基包括3至12个环原子，其中1至4个环原子是杂原子，更优选包括3至10个环原子，最优选包括5或6个环原子，其中1至4个，优选1至3个，更优选1至2个是杂原子。单环杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环烷基的非限制性实例包括但不限于并环、螺环或桥环的杂环烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指烷基或烷氧基基团被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代，优选的烷基或烷氧基的实例包括但不限于：三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基。
“氰基”是指“-CN”基团。
“羟基”是指“-OH”基团。
“氨基”是指“-NH2”基团。
“氨基甲酰基”是指“-(C＝O)-NH2”基团。
“芳基”是指含有6-14个环原子的单环、双环和三环的碳环体系、其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。实例包括但不限于：苯基、萘基、蒽等。优选地，所述芳基为6-10个或6-7个环原子的碳环体系。
“杂芳基”是指含有5-14个环原子的单环、双环和三环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。实例包括但不限于：呋喃基、咪唑基、2-吡啶基、3吡啶基、噻唑基、嘌呤基、喹啉基。优选地，所述杂芳基为5-10个环原子的环体系。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但并非必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子，优选最多5个，更优选1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。
“药学上可接受的盐”是指由本发明中的化合物与相对无毒的酸或碱制备得到的盐。当本发明中的化合物含有相对偏酸性的官能团(例如羧基或磺酸基)时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与其游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的非限制性实例包括但不限于钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、有机胺盐或类似的盐。当本发明中的化合物含有相对偏碱性的官能团(例如氨基或胍基)时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与其游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的非限制性实例包括但不限于无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、亚磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐等)、有机酸盐(例如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡糖醛酸等)以及氨基酸盐(例如精氨酸盐等)。药学上可接受的盐的具体形式还可参见Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal ofPharmaceutical Science,1977,66:1-19)。本发明的某些特定化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱加成盐或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。根据本发明的实施例，优选如式I所示的化合物的药学上可接受的盐为酸加成盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐，更优选盐酸盐。
“药物组合物”是指可供药用的组合物，其包含一种或多种如式I所示的化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物、前药等)，以及其他组分(例如药学上可接受的辅料)。
在本发明中，“药学上可接受的辅料”是指在药物生产领域中广泛采用的辅助物料。使用辅料的主要目的在于提供一种使用安全、性质稳定和/或具有特定功能性的药物组合物，还在于提供一种方法，以便在为受试者施用药物之后，活性成分能够以所期望的速率溶出，或者促进活性成分在接受给药的受试者体内得到有效吸收。药学上可接受的辅料可以是具有惰性的填充剂，也可以是为药用组合物提供某种功能(例如稳定组合物的整体pH值或防止组合物中活性成分的降解)的功效成分。药学上可接受的辅料的非限制性实例包括但不限于粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂(或填充剂)、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、甜味剂等。
本发明中的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋和/或冻干工艺。
在本发明中，使用药物组合物的目的在于促进针对生物体的给药，有利于活性成分的吸收，进而发挥生物活性。本发明的药物组合物可以通过任何形式给药，包括注射(动脉内、静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下)、粘膜、口服(口服固体制剂、口服液体制剂)、直肠、吸入、植入、局部(例如眼部)给药等。口服固体制剂的非限制性实例包括但不限于散剂、胶囊剂、锭剂、颗粒剂、片剂等。口服或粘膜给药的液体制剂的非限制性实例包括但不限于混悬剂、酊剂、酏剂、溶液剂等。局部给药制剂的非限制性实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药制剂的非限制性实例包括但不限于注射用溶液剂、注射用干粉剂、注射用悬浮液、注射用乳剂等。本发明的药物组合物还可以制成控制释放或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。
优选地，本发明中的化合物或包含其的药物组合物以口服或静脉内给药的方式施用于对其有需要的个体。取决于给药对象的具体情况，也可以应用甚至优选其它施用途经。例如，对于健忘或对口服药物易发怒的患者，经皮施用将是非常重要的给药方式。在本发明中，施用途经能够以任何适用的方式进行变化或调整，以满足药物的性质、患者和医务人员的便利以及其它相关因素的需求。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药或者包含其的药物组合物具有优良的PLK1酶抑制活性及细胞增殖抑制活性，能够作为PLK抑制剂，用于预防和/或治疗由PLK过度表达引起的疾病或病症，具有良好的临床应用和医药用途。优选地，由PLK1过度表达引起的疾病或病症非限制性实例为癌症，包括但不限于血液肿瘤、胰腺癌、结直肠癌和肺癌。
以下将结合具体实施例来阐述本发明的技术方案，下列实施例的提供旨在进一步说明本发明，而非用于限制本发明的范围。对本领域技术人员而言，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，针对本发明的具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
本发明的化合物的制备可以通过本领域技术人员所熟知的合成方法来实现，包括但不限于下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法相结合而形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。本发明中所使用的已知的起始原料可以提供本领域已知的方法来合成，或者通过常规的商业手段来购买(例如购自韶远化学科技、北京偶合科技等公司)。如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。反应的温度为室温，温度范围是20℃-30℃。反应进程的监测可以通过本领域技术人员所熟知的合成方法来实现，包括但不限于薄层色谱法(TLC)。薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，展开剂体系包括但不限于A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比可以根据化合物的极性进行调节。
本发明的化合物的分离纯化可以通过本领域技术人员所熟知的合成方法来实现，包括但不限于柱色谱法(CC)、高效液相色谱法(HPLC)、超高效液相色谱法(UPLC)等。柱色谱法一般使用青岛海洋200-300目硅胶作为载体，洗脱剂体系包括但不限于A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比可以根据化合物的极性进行调节，也可以加入少量的酸性或碱性防拖尾试剂进行调节。HPLC图谱采用Agilent1200DAD HPLC色谱仪(色谱柱：SunfireC18,150×4.6mm,5μm)或Waters 2695-2996HPLC色谱仪(色谱柱：GiminiC18,150×4.6mm,5μm)测定。
本发明的化合物的结构鉴定可以通过本领域技术人员所熟知的方法来实现，包括但不限于核磁共振(NMR)、质谱(MS)等。NMR图谱采用Bruker AVANCE-400或VarianOxford-300核磁仪测定，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDC13)或氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移以10-6(ppm)计。MS图谱采用AgilentSQD(ESI)质谱仪(型号：6110)或Shimadzu SQD(ESI)质谱仪(型号：2020)测定。
目标化合物的制备和功能验证
实施例1：化合物1的制备
化合物1的结构式为：
Figure BDA0003452069100000101
化合物1的合成路线为：
Figure BDA0003452069100000102
化合物1的具体制备方法包括：
第一步：合成化合物1B
冰浴下将化合物1A(10g，39mmol)滴加入到3M盐酸中(100mL)中,加入甲苯(10mL)，升温至100℃，慢慢滴加巴豆醛(4.1g，58.6mmol)的甲苯溶液(10mL),半个小时内加完，保持温度继续搅拌1h。TLC显示反应结束后，将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(10mL)，缓慢倒入饱和碳酸氢钠中淬灭，中和pH至7，大量棕黑色固体析出，过滤并干燥得到化合物1B(3g，棕黑色固体，产率：25％)。
MS(ESI):m/z 306.0[M+1]+，308.0[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.42-8.33(m,2H),8.19(d,J＝1.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),2.66(s,3H).
第二步：合成化合物1C
将化合物1B(1.7g，5.55mmol)加入到二氧六环(30mL)中，加入二氧化硒(0.68g，6.78mmol)，升温至70℃搅拌2h。TLC显示反应结束后，将反应液旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1(体积比))得到化合物1C(1g，淡黄色固体，产率：56％)。
MS(ESI):m/z320.0[M+1]+，322.0[M+1]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),8.76-8.69(m,2H),8.42-8.39(m,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H).
第三步：合成化合物1D
将化合物1C(1g，3.12mmol)溶于甲醇中(20mL)中，然后加入30％的甲胺甲醇溶液(647mg，6.25mmol)。室温搅拌15分钟后，冰浴下分批加入硼氢化钠(118mg，3.12mmol)。将反应液升温至室温搅拌0.5h。TLC显示反应结束后，反应液粗品即化合物1D直接投下一步反应。
MS(ESI):m/z335.0[M+1]+，337.0[M+1]+。
第四步：合成化合物11E
将化合物1D(1.05g，3.12mmol)溶于甲醇中(20mL)，然后加入二碳酸二叔丁酯(820mg，3.76mmol)和三乙胺(380mg，3.76mmol)，室温下反应0.5h。TLC显示结束后，将反应液旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1(体积比))，得到化合物1E(1.3g，白色固体，两步产率：95％)。
MS(ESI):m/z435.1[M+1]+，437.1[M+1]+。
第五步：合成化合物1F
将化合物1E(1.3g，3mmol)溶于甲醇中(20mL)，然后加入二氧化铂(25mg)和溴化锌(67mg，0.3mmol)，室温下反应16h。TLC显示结束后，过滤反应液，滤饼用甲醇(5mL)冲洗3遍，将滤液旋干，得到化合物1F(1.2g，白色固体，产率：91％)。
MS(ESI):m/z439.1[M+1]+。
第六步：合成化合物1G
将化合物1F(1.2g，2.7mmol)溶于甲醇中(5mL)，然后滴加8％盐酸乙酸乙酯(5mL)，室温下反应16h。TLC显示结束后，旋干反应液，用甲醇带走残留的盐酸，得到化合物1G(0.9g，白色固体，产率：97％)
MS(ESI):m/z339.0[M+1]+，341.0[M+1]+。
第七步：合成化合物1H
将化合物1G(550mg，1.62mmol)加入到NMP中(15mL)中，然后再加入1,2-二溴乙烷(365mg，1.95mmol)和碳酸钾(672mg，4.87mmol)，将反应液升温至100℃反应2小时。TLC显示反应结束后，加入乙酸乙酯(60mL)和饱和NaCl溶液(40mL)萃取，有机相加无水硫酸钠干燥，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1(体积比))，在经HPLC制备纯化(Waters Sunfire OBD 100x30 mm,5μm，流动相A∶0.1％甲酸in water，流动相B∶乙腈，梯度∶10％乙腈运行1min，52％-52％乙腈运行至10min，95％乙腈运行至14min，10％乙腈运行至16min结束)得到化合物1H(0.15g，淡棕色油状物，产率：25％)。
MS(ESI):m/z 365.0[M+1]+,367.0[M+3]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ6.93(s,1H),6.90(s,1H),3.70-3.60(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.95-2.75(m,5H),2.72-2.62(m,1H),2.33(s,3H),2.25-2.13(m,1H),1.94-1.86(m,2H).
第八步：合成化合物1I
将化合物1H(190mg，0.52mmol)加入到二氧六环中(6mL)中，然后加入二苯甲酮亚胺(140mg，0.78mmol)，叔丁醇钠(150mg，1.56mmol)，Pd2(dba)3(24mg，0.03mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽Xantphos(30mg，0.06mmol)，氮气下反应液于90℃反应12小时。TLC显示反应结束后，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1(体积比))，得到化合物1I(0.2g，淡棕色油状物，产率：83％)。
MS(ESI):m/z 466.2[M+1]+。
第九步：合成化合物1J
将化合物1I(0.2g，0.43mmol)溶于甲醇中(2mL)，然后滴加8％盐酸乙酸乙酯(2mL)，室温下反应16h。TLC显示结束后，旋干反应液，残余物用氨水中和，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1(体积比))，得到化合物1J(120mg，白色固体，产率：92％)。
MS(ESI):m/z302.1[M+1]+。
第十步：合成化合物1K
将化合物1J(120mg，0.4mmol)溶于乙腈中(3mL)，然后加入氯甲脒盐酸盐(37mg，0.48mmol)，80℃反应16h。TLC显示结束后，旋干反应液，得到化合物1K(150mg，黄色固体)，粗品下一步直接使用。
MS(ESI):m/z344.2[M+1]+。
第十一步：合成化合物1L
将化合物1K(150mg，1.62mmol)加入到DMF中(6mL)，然后再加入1K-1(270mg，0.87mmol，参考专利WO200874788中第42-44页合成路线和方法合成得到)和碳酸钾(181mg，1.31mmol)，将反应液升温至100℃反应18小时。TLC显示反应结束后，加入乙酸乙酯(40mL)和饱和NaCl溶液(30mL)萃取，有机相加无水硫酸钠干燥，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1(体积比))，在经prep-TLC(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)制备得到化合物1L(50mg，棕色油状物，纯度：60％，产率：12％)。
MS(ESI):m/z 588.2[M+1]+。
第十二步：合成化合物1
将化合物1L(50mg，60％纯度，0.05mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(3mL)的闷罐中，然后加入30％氨甲醇溶液(3mL)，将闷罐于110℃搅拌48小时。TLC显示反应结束后，反应液经HPLC制备纯化(Waters Sunfire OBD 100x30 mm,5μm，流动相A∶0.1％FAin water，流动相B∶乙腈，梯度∶10％乙腈运行1min，52％-52％乙腈运行至10min，95％乙腈运行至14min，10％乙腈运行至16min结束),得到化合物1(1.5mg，白色固体，产率：5％)。
MS(ESI):m/z559.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.28(s,1H),7.41(s,1H),7.23(s,1H),7.03(s,1H),6.93(s,1H),4.64-4.52(m,2H),3.67-3.57(m,2H),3.05-2.88(m,3H),2.84-2.71(m,4H),2.70-2.60(m,2H),2.53-2.51(m,2H),2.18(s,3H),2.05-1.94(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.64-1.53(m,1H).
实施例2：化合物2的制备
化合物2的结构式为：
Figure BDA0003452069100000141
化合物2的合成路线为：
Figure BDA0003452069100000142
化合物2的具体制备方法包括：
第一步：合成化合物2B
将化合物2A(5g,23mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，在冰浴下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(3.8g,25mmol)和三乙胺(4.7g,46mmol)，并在0℃反应10mins，升至室温反应16h。TLC显示反应结束后，将反应液加入水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为弱碱性，DCM(30mL)萃取，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝1:1(体积比))得到化合物2B(7.5g，淡黄色油状物，产率98％)
MS(ESI):m/z331.2[M+1]+。
第二步：合成化合物2C
将化合物2B(7.5g,22mmol)溶于甲苯(100mL)中，加入2B-1(6.5g,22mmol)，在冰浴下加入叔丁醇钠(6.5g,66mmol),Pd2(dba)3(750mg,1.1mmol)和xantphos(1.3g,2.2mmol)，在氮气氛围下90℃反应16h。TLC显示反应结束后，旋干反应液，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝2:1(体积比))得到化合物2C(3.3g，黄色固体，产率27％)。
MS(ESI):m/z536.2[M+1]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37-7.34(m,1H),7.27(s,1H),7.05-6.98(m,1H),4.42-3.80(m,3H),3.70-3.60(m,2H),3.45-3.36(m,1H),3.24-3.02(m,3H),1.49(s,9H),0.79(s,9H),0.01--0.07(m,6H)。
第三步：合成化合物2D
将化合物2C(3.3g,6mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)，加入氟化铯(7.5g,49mmol)升温80℃反应2h。TLC显示反应结束后，将反应液加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝1:1(体积比))得到化合物2D(2g，淡黄色油状物，产率77％)
MS(ESI):m/z422.1[M+1]+。
第四步：合成化合物2E
将化合物2D(1.1g,2.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，冰浴下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(465mg,2.6mmol),升至室温反应5分钟。TLC显示反应结束后，将反应液加入水(25mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝3:1(体积比))得到化合物2E(500mg，黄色固体，产率38％)
MS(ESI):m/z500.1[M+1]+，502.1[M+1]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.26(s,1H),4.10-3.10(m,8H),2.90-2.80(m,1H),1.50(s,9H)。
第五步：合成化合物2F
将化合物2E(500mg,0.1mmol)溶于二氧六环(20mL)中，在冰浴下加入叔丁醇钠(192mg,0.2mmol),Pd2(dba)3(27mg,0.005mmol)和xantphos(58mg,0.1mmol)，在氮气氛围下90℃反应2h。TLC显示反应结束后，旋干反应液，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝3:1(体积比))得到化合物2F(180mg，淡黄色油状，产率43％)。
MS(ESI):m/z420.1[M+1]+。
第六步：合成化合物2G
将化合物2F(180mg)加入到乙醇(2mL)中,冰浴下滴加8％盐酸乙酸乙酯(2mL),升至室温反应2h。TLC显示反应结束后，旋干反应液，残余物用甲醇带2遍除去盐酸，旋干得到化合物2G(130mg，白色固体，产率95％)。
MS(ESI):m/z320.1[M+1]+。
第七步：合成化合物2H
将化合物2G(130mg,0.4mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入33％甲醛水溶液(74mg,0.8mmol),室温反应30分钟，冰浴下分批加入氰基硼氢化钠(38mg,0.6mmol)，升至室温反应0.5h。TLC显示反应结束后，旋干反应液，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10:1(体积比))得到化合物2H(90mg，黄色油状物，产率66％)。
MS(ESI):m/z334.1[M+1]+。
第八步：合成化合物2I
将化合物2H(90mg,0.3mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入10％湿Pd/C(10mg,),氢气置换三次，氢气球氛围下室温反应30分钟。TLC显示反应结束后，过滤钯碳，旋干滤液，得到化合物2I(60mg，黄色油状物，产率73％)。
MS(ESI):m/z304.1[M+1]+。
第九步：合成化合物2J
将化合物2I(60mg,0.2mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入氯甲脒盐酸盐(28mg,0.24mmol),80℃反应16h。TLC显示反应结束后，旋干反应液，得到化合物2J(65mg，黄色固体，产率95％)，粗品下一步直接使用。
MS(ESI):m/z346.1[M+1]+。
第十步：合成化合物2K
将化合物2J(130mg，0.37mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺中(6mL)，然后再加入化合物2J-1(347mg，1.13mmol)和碳酸钾(208mg，1.51mmol)，将反应液升温至100℃搅拌48小时。TLC显示反应结束后，加入乙酸乙酯(40mL)和饱和NaCl溶液萃取，有机相加无水硫酸钠干燥，旋干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝10/1(体积比))，在经prep-TLC(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)制备纯化得到化合物2K(20mg，淡黄色油状物，产率：9％)。
MS(ESI):m/z 590.2[M+1]+。
第八步：合成化合物2
将化合物2K(20mg,0.03mmol)加入闷罐中，加入N-甲基吡咯烷酮(2mL)和氨水的甲醇溶液(3mL),在100℃搅拌48小时。TLC显示反应结束后，将反应液加入水(15mL)中，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干，残余物经HPLC制备纯化(Waters Sunfire OBD 100x30 mm,5μm，流动相A∶0.1％FA in water，流动相B∶乙腈，梯度∶10％乙腈运行1min，52％-52％乙腈运行至10min，95％乙腈运行至14min，10％乙腈运行至16min结束)分离纯化，得到化合物2(3mg，淡黄色固体，产率10％)。
MS(ESI):m/z561.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(s,1H),8.26(s,1H),7.40(s,1H),7.22(s,1H),6.96(s,1H),6.72(s,1H),4.72-4.68(m,3H),4.64-4.48(m,1H),4.28-4.23(m,1H),3.65-3.52(m,3H),3.09-3.05(m,1H),2.96-2.90(m,2H),2.88-2.72(m,4H),2.67-2.61(m,1H),2.20(s,3H),2.06-2.02(m,1H).
实验例1：本发明化合物针对HT29细胞的抗增殖活性测试
实验材料：
McCoy's 5A培养基，盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特，胎牛血清购自Biosera。CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。HT29细胞系购自武汉普诺赛生命科技有限公司。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
将HT29细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含3000个HT29细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进3倍稀释至第9个浓度，即从0.6mM稀释至91.45nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是3μM至0.457nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养3天。
另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"模式得出)。表1提供了本发明的化合物对HT29细胞增殖的抑制活性。
表1.本发明中的化合物的抗细胞增殖活性数据(IC50)
Figure BDA0003452069100000181
从表1中的实验结果可以看出，本发明中的化合物在抑制HT29细胞增殖方面具有良好的活性。化合物1和化合物2的活性小于100nM。显示出极其重要的抗肿瘤潜力，具有良好的临床应用前景。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制。在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，这些变化、修改、替换和变型均涵盖在本发明的范围之中。

Claims (10)

1.如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物或前药，
Figure FDA0003452069090000011
其中，
L独立地选自-(CH2)n-或-(CH2)n-O-(CH2)p-O-(CH2)o-，其中每一个n、o和p各自独立地为0至3中的任一整数；
Y独立地选自O、NR4或CR4；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自CR4或N；
X6独立地选自O、CR5或NR5；
R1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8环烷氧基或C3-C8杂环烷氧基，且其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基和杂环烷氧基各自任选地被至少1个R6取代；
R2选自氰基、P(＝O)(CH3)2、N＝S(＝O)(CH3)2、S(＝O)(＝NH)CH3、SO2NR7R8、NR7-COR8、NR7-CO-NR8、CO-OR7或CO-NR7R8；
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-N(R7)(R8)、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C6卤代烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R6取代；
R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、5-10元芳基或杂芳基、C1-C3烷氧基或C1-C6卤代烷基，或者R7和R8与其所连接的氮原子共同形成5至6元杂环烷基，且其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基各自任选地被至少1个R6取代；
R6独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8环烷氧基或C3-C8杂环烷氧基，且其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基和杂环烷氧基各自任选地被至少1个R9取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C6环烷基或C3-C8杂环烷基，或者R7和8与其所连接的氮原子共同形成C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基各自任选地被至少1个R6取代；
R1至R9中所述杂烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂芳基中所含的杂原子或杂原子团分别独立地选自-C(＝O)N(R10)-、-N(R10)-、-NH-、-N＝、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R10)C(＝O)N(R10)-，且所述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2和3；
R10各自独立地选自氢、氯、氟、氰基、羟基、氨基、异丙基、环丙基、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基或苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其为如式I-1或I-2任一所示的化合物，
Figure FDA0003452069090000021
其中，R1～R3以及X1、X2、X3、X4、X5和X6如权利要求1所定义，a独立地为0至5中的任一整数。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，其为如式1至式2任一所示的化合物，
Figure FDA0003452069090000022
4.一种药物组合物，其含有有效剂量的如权利要求1～3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还包含至少一种药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐。
7.一种如权利要求1～3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物在制备预防和/或治疗由PLK1过度表达引起的疾病的药物中的用途。
8.一种如权利要求1～3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物在制备PLK1抑制剂药物中的用途。
9.一种如权利要求1～3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌症为血液肿瘤、胰腺癌、结直肠癌和肺癌中的任一种或多种。
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