UA79997C2 - Substituted compounds of [1,4] benzodioxine [2,3-e]izoindole, process for preparation thereof and pharmaceutical composition, which comprises them - Google Patents
Substituted compounds of [1,4] benzodioxine [2,3-e]izoindole, process for preparation thereof and pharmaceutical composition, which comprises them Download PDFInfo
- Publication number
- UA79997C2 UA79997C2 UAA200504634A UA2005004634A UA79997C2 UA 79997 C2 UA79997 C2 UA 79997C2 UA A200504634 A UAA200504634 A UA A200504634A UA 2005004634 A UA2005004634 A UA 2005004634A UA 79997 C2 UA79997 C2 UA 79997C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- same
- compounds
- defined above
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 283
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 70
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC=COC2=C1 HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 46
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 7
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000000047 product Substances 0.000 description 97
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 81
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 79
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 79
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIKSKRPHKQWJCW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromopyrrole-2,5-dione Chemical compound BrC1=C(Br)C(=O)NC1=O BIKSKRPHKQWJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004311 dioxin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])OC(*)=C([H])O1 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CBr OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- MDOFBGXZKYSUAB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-bromo-1-methyl-2,5-dioxopyrrol-3-yl)-5-phenylmethoxyindole-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(Br)=C1C(C1=C2)=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C2OCC1=CC=CC=C1 MDOFBGXZKYSUAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKHVIZGJYSQPCU-UHFFFAOYSA-N trimethylstannanylium Chemical compound C[Sn+](C)C QKHVIZGJYSQPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLWIOPWYSRPKC-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryloxy-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LDLWIOPWYSRPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOCUHSYGAJQOPK-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4-benzodioxin-3-yl)-1-methyl-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C(=O)N(C(C=3C=3OC4=CC=CC=C4OC=3)=O)C)=CN(C)C2=C1 GOCUHSYGAJQOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLKBPEPPLSSPSG-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4-benzodioxin-3-yl)-4-(1-ethylindol-3-yl)-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C=C1C1=C(C=2OC3=CC=CC=C3OC=2)C(=O)N(C)C1=O BLKBPEPPLSSPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICNCHZQIGXWFD-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4-benzodioxin-3-yl)-4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C=3C(=O)N(C(C=3C=3OC4=CC=CC=C4OC=3)=O)C)=CNC2=C1 AICNCHZQIGXWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNIFLQSYOVGMBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4-benzodioxin-3-yl)-4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC=C2OC(C3=C(C(NC3=O)=O)C3=CNC4=CC=C(C=C43)F)=COC2=C1 PNIFLQSYOVGMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYHRVSIJIMNTLS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4-benzodioxin-3-yl)-4-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound FC1=CC=C2C(C=3C(=O)N(C(C=3C=3OC4=CC=CC=C4OC=3)=O)C)=CNC2=C1 JYHRVSIJIMNTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTEMHRLSCMRDFN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(1h-indol-3-yl)-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(Br)=C1C1=CNC2=CC=CC=C12 YTEMHRLSCMRDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAJGGMVHAWSNO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(Br)=C1C1=CNC2=CC=CC=C12 WEAJGGMVHAWSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQLOCWXEFFEVIG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(Br)=C1C1=CNC2=CC=C(F)C=C12 FQLOCWXEFFEVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFIBPPHZYWVFPL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1=C(Br)C(=O)NC1=O VFIBPPHZYWVFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)COC2=C1 QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCQLPDZCNSVBMS-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 JCQLPDZCNSVBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUSLOKVULVVFGQ-UHFFFAOYSA-N 7-benzhydryloxy-1h-indole Chemical compound C=1C=CC=2C=CNC=2C=1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RUSLOKVULVVFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VECNCSXBWOBBNA-UHFFFAOYSA-N Br.C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound Br.C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 VECNCSXBWOBBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 101000801088 Homo sapiens Transmembrane protein 201 Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KBZJEJIGULNMSP-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C)C(=O)C(Br)=C1C(C1=CC=C2)=CN(C(O)=O)C1=C2OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(Br)=C1C(C1=CC=C2)=CN(C(O)=O)C1=C2OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KBZJEJIGULNMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033708 Transmembrane protein 201 Human genes 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N [methyl(nitroso)amino]methyl acetate Chemical compound O=NN(C)COC(C)=O WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical group CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FPPYFDBIUGVMNA-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CCCC1=CC=CC=C1 FPPYFDBIUGVMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNGUTKWMSBIBF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-diol Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(O)=CC2=C1 JRNGUTKWMSBIBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUDMVROTACMPAT-UHFFFAOYSA-N phenyl 3-(1,4-benzodioxin-3-yl)-1,4-benzoxazine-4-carboxylate Chemical compound C=1OC2=CC=CC=C2OC=1C1=COC2=CC=CC=C2N1C(=O)OC1=CC=CC=C1 TUDMVROTACMPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCEPDURXEPWWKX-UHFFFAOYSA-N phenyl 3-oxo-1,4-benzoxazine-4-carboxylate Chemical compound O=C1COC2=CC=CC=C2N1C(=O)OC1=CC=CC=C1 NCEPDURXEPWWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-a]carbazole Chemical class N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1C=CN=C1C=C2 QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VJEDFFHZVXJTOY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-bromo-1-methyl-2,5-dioxopyrrol-3-yl)-6-phenylmethoxyindole-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(Br)=C1C1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C12 VJEDFFHZVXJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSBIOHIASDSSR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-benzhydryloxy-3-(4-bromo-1-methyl-2,5-dioxopyrrol-3-yl)indole-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(Br)=C1C(C1=CC=C2)=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1=C2OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 APSBIOHIASDSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових заміщених сполук |1,4|бензодіоксино-|2,3-е|зоїндолу, до способу їх 2 одержання і до фармацевтичних композицій, які їх містять. Застосування сполук за даним винаходом є багатообіцяючим завдяки їх протипухлинній активності.
Заявка на (патент МУО 00/18407| розкриває сполуки піролокарбазолу для застосування у запобіганні і лікуванні глухоти і відчуття втрати рівноваги. Заявки на (патенти ОБ 5705511 і МУО 96/11933) розкривають сполуки циклопентан(д|піроло|3,4-е|індолу, які об'єднуються на їх індольній частині і частині циклопентену до 70 ароматичної або неароматичної циклічної системи, яка необов'язково містить гетероатоми. Такі сполуки володіють фармакологічними активностями, які роблять їх застосовними особливо у лікування ракових клітин.
Заявка на (патент УУО 01/85686) розкриває сполуки піролокарбазол-арилу для застосування в лікуванні різних типів раку. Заявка на (патент ЕР 0841337) заявляє заміщені сполуки 7,12-діокси-бензо(а|антрацену і розкриває їх протиракові властивості. 12 Сполуки даного винаходу є новими як в їх структурі, так і у їх застосуванні як протипухлинних агентів.
Більш конкретно, даний винахід відноситься до сполук формули (1): . : т. о ; (8) де: - А, разом з атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, являє собою групу формули (а) або (б): ча 7 1 ! . 1 Ф ! Ф (22)
Ге в, - де: - МУ4, разом з атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, являє собою фенільну групу або піридильну групу, « - 7 являє собою групу, яка вибирається з атомів водню і галогену і груп лінійного або розгалуженого (С.-Сев)алкілу, нітро, ціано, гідрокси, лінійного або розгалуженого (Сі-Св)алкокси, арилу, арил-(С--Св)алкілу (в ші с якому алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою), арилокси і арил-(С -Св)алкокси (в якому м алкокси частина може бути лінійною або розгалуженою) і МК»5Кь, де К;»ь і Ке, які є однаковими або ,» відрізняються, кожний незалежно від іншого являє собою групу, яка вибирається з атома водню і лінійної або розгалуженої (С.4-Св)алкільної групи, - К4 являє собою групу, яка вибирається з атома водню і груп лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, - арилу і арил-(С4-Св)алкілу (в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою), або групу -С(0)-ОК 5, де К'5 со являє собою групу, яка вибирається з груп лінійного або розгалуженого (С 1-Св)алкілу, арилу і арил-(С4-Св)алкілу (в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою), іс), - Ж являє собою групу, яка вибирається з атома кисню і групи метилену, с 50 - К» являє собою атом водню і, у такому випадку:
Кз являє собою групу, яка вибирається з атома водню і груп лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, "ч арилу, арил-(Сі-Св)алкілу (в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою) і 50О2оСЕ»з, - або К» і Кз утворюють зв'язок, - К. являє собою групу, яка вибирається з атома водню і груп лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, арилу і арил-(Сі-Св)алкілу (в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою) або лінійного або о розгалуженого (С.4-Св)алкіленового ланцюга, заміщеного однією або більше однаковими або різними групами, які вибираються з -ОК"в5 і -МА"5К"в, де К"» і К"5 є такими ж, як визначено для Кб; і К; вище, де - 24 і 7» кожний являють собою атом водню або 24 і 25, разом з атомами вуглецю, які несуть їх, утворюють фенільну групу, 6о0 за умови, що, коли 7 являє собою атом водню, К. відрізняється від атома водню, до їх енантіомерів, діастереоізомерів, М-оксиду і до адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, де "арил", як повинно бути зрозумілим, являє собою фенільну, нафтильну, дигідронафтильну, тетрагідронафтильну, інденльну або інданільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена однією або більше 65 однаковими або різними групами, які вибираються з галогену, лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)тригалоалкілу, гідрокси, лінійного або розгалуженого (Сі-Сб)алкокси "|і аміно, необов'язково заміщеного однією або двома лінійними або розгалуженими (С.4-Св)алкільними групами.
Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова
Кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, щавлева кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота і т.д.
Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін і т.д. 70 Переважні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки формули (І), які відповідають більш конкретно формулі (ІА):
Й , о
Го -
В пд)
К в и їв, й і с 2 7 де КУ, Ку, М., 2, 24, і 7» є такими ж, як визначено для формули (1). сч
Відповідно до другого переважного втілення, переважні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки формули (І), які відповідають більш конкретно формулі (ІВ): (о) ,
А и
Ф. й -й оду Ф , ав) в: Ф
Ї В (о) з че : де КУ, Ку, 2, 24.4 і 22» є такими ж, як визначено для формули (1). «
Відповідно до третього переважного втілення, переважні сполуки за даним винаходом являють собою в с сполуки формули (І), які відповідають більш конкретно формулі (ІС): й , ит я о ле - Я 5 т уоте -І ! жк (Ге) Фо
Ь, (се) Кк о с й се) х
І ї- ї де КУ, Ку, 2, 244 і 22о є такими ж, як визначено для формули (1).
Відповідно до четвертого переважного втілення, переважні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки формули (І), які відповідають більш конкретно формулі (ІБ): іме) вч пан і пк 60 с / к
В. фі б5 з де КУ, Кз, Ку, ММ., 2, 24 і 22» є такими ж, як визначено для формули (1).
Відповідно до п'ятого переважного втілення, переважні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки формули (І), які відповідають більш конкретно формулі (І): о я б : и я пу
Ов
Ї « те
Ей де КУ, КУ, Ка, 2, 24 і 2» є такими ж, як визначено для формули (1).
Відповідно до шостого переважного втілення, переважні сполуки за даним винаходом являють собою 19 сполуки формули (І), які відповідають більш конкретно формулі (ІГР):
І Н І ' о о
ОК ри 1 . е: с | о де КУ, КУ, Ка, 2, 24 і 2» є такими ж, як визначено для формули (1).
Відповідно до сьомого переважного втілення, переважні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки формули (І), які відповідають більш конкретно формулі (І): ' - о А (22) ( -к Ге) і - . С ! « - с й де КУ, Ку, М, 2, 24 і 2» є такими ж, як визначено для формули (1). :з» Відповідно до восьмого переважного втілення, переважні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки формули (І), які відповідають більш конкретно формулі (1Н): о Я ' -І . і, о шк шу то со ! "З "й 0 а
Ф) ? де КУ, Ку, 2, 24.4 і 22» є такими ж, як визначено для формули (1). о Відповідно до дев'ятого переважного втілення, переважні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки формули (І), які відповідають більш конкретно формулі (13): 60 б5 о й ' 4 - то ж ( с й
Ф їх 5 ї де КУ, Ку, 2, 24.4 і 22» є такими ж, як визначено для формули (1).
В одному втіленні, що представляє інтерес, група 7, якій віддають перевагу відповідно до даного винаходу, являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу.
Переважно, група А, разом з атомами вуглецю, з якими вона зв'язують, якій віддають перевагу відповідно до даного винаходу, являє собою групу формули: й 1 Ї ша 00 ' 2 "
В особливо переважному втіленні, група Кз, якій віддають перевагу відповідно до даного винаходу, являє сч собою атом водню або лінійну або розгалужену (С4-Св)алкільну групу.
В особливо переважному втіленні, група Ку, якій віддають перевагу відповідно до даного винаходу, являє (8) собою атом водню, лінійну або розгалужену (С-і-Св)алкільну групу або лінійний або розгалужений (Сі-Св)алкіленовий ланцюг, заміщений однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з -МЕ5Ее, де К» і Ко є такими ж, як визначено для формули (1). М зо В іншому втіленні, що представляє інтерес, групи 24 і 75, яким віддають перевагу відповідно до даного винаходу, являють собою атоми водню. б»
Сполуки, яким віддають перевагу відповідно до даного винаходу, являють собою: б - 7-метилі/1,бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-6б,8-діон, - 10-фтор-7-метилі/1,бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-6б,8-діон, ме) - 11-фтор-7-метилі/1,бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-6б,8-діон, ї- - 7-(2-(диметиламіно)етил/|-10-фтор(/1,4бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|-карбазол-б,8-діон, - 10-гідрокси|1,бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-6б,8-діон, - 11-гідрокси|1,бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-6б,8-діон, - 7-(2-(диметиламіно)етилі|1,бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-б,8-діон, « -.7-(2-(диметиламіно)етил|/|-10-гідрокси/1,4бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|-карбазол-б,8-діон, з с -.7-(2-(диметиламіно)етил|д-11-гідрокси/1,4бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|-карбазол-б,8-діон, . - 7-(2--диметиламшо)етилі(1,бензодюксиної|2,3-еІгридо|2",3:5,61-І1,ЦоксазиноїЗ3,2-д|ізоіндол-6б,8-діон. и?» Енантіомери, діастереоізомери, М-оксиди і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою переважних сполук утворюють невід'ємну частину винаходу.
Винахід відноситься також до способу одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний -І матеріал використовують сполуку формули (І): с га а се) о 50 5 де 2.4 і 2» є такими ж, як визначено для формули (І), що сполуку формули (ІІ) піддають реакції з М-бромсукцинімідом у присутності бензоїл пероксиду, з тим, щоб одержати сполуку формули (111): 2, ши
Ф) іме) де 24 і 725 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (Ії) піддають реакції з йодидом натрію, з тим, щоб одержати сполуку формули (ІМ): бо хі
І. хх де 2.4 і 22 є такими ж, як визначено вище, бо сполуку формули (ІМ) піддають реакції з п-бутиллітієм і потім з хлоридом триметилолова, з тим, щоб одержати сполуку формули (М): ку т
Фф і сл, с її СЕ чив де 24 і 2» є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (М): - або обробляють, у присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), сполукою формули (МІ): ' Ася слу о ч де Ро являє собою амінозахисну групу, відому в органічному синтезі, і МУ 4 і 7 є такими ж, як визначено для формули (І), з тим, щоб одержати сполуку формули (МІ):
І Й, (УП г с о де Ро, 2, 24, 25 і ММ. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (МІЇ) обробляють сполукою формули (МІП): в ча а СШ (о) , (22) де Ка являє собою атом водню або метальну групу, з тим, щоб одержати сполуку формули (ІХ): о (22) і -
ЩО « (Ех), шщ с її . » п ря -| де Ро, Ка; 2, 24, 2» І МУ. є такими ж, як визначено вище, со сполуку формули (ІХ) обробляють М-бромсукцинімідом і бензоїл пероксидом, з тим, щоб одержати сполуку формули (І/а), конкретний випадок сполук формули (1): се) о о 50 і що 2 - с аку,
ГФ) п іме) ї, 60 де Ро, Ка; 2, 21, 7» і МУ. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (І/а) необов'язково обробляють сполукою формули (Х):
КІ6А-МН2 (Х) б5 й й с. й . де К.ь має те ж визначення, що і Кі у формулі (І), але відрізняється від атома водню або метальної групи,
з тим, щоб одержати сполуку формули (1/5), конкретний випадок сполук формули (1): о В " ат,
Ж де Кь, 2, 24, 25 і М. є такими ж, як визначено вище, сполуки формул (І/а) і (1/5) яких складають сполуки формули (І/с):
С. КІ
Її (х - (з 5 ВС. ши 4 ч
Ф с ; (8) де К'; являє собою атом водню або групу Ро, і Ку, 2, 24, 7» і МУ. є такими ж, як визначено вище, - або обробляють у присутності хлориду біс(трифенілфосфін)паладіюцІї) сполукою формули (ХІІ): ча ча
Фо (22) ' сх (22) і - де Вос являє собою трет-бутоксикарбонільну групу і Ка, УМ. і 7 є такими ж, « дю як визначено вище, з тим, щоб одержати сполуку формули (ХІ!Ї): з с Ї . :з» й я
І т, 2 7 т
Ге і (Се) пін й й де Вос, Ка, 2, 24, 72 і МУ. є такими ж, як визначено вище, (Се) 20 сполуку формули (ХІЇ): ще - або опромінюють УФ лампою в присутності йоду в неполярному і апротонному розчиннику з тим, щоб одержати сполуки формул (1/4) і (1/е), конкретні випадки сполук формули (1):
ГФ) а КА т що в. ' КА ю в ва
НО і я . Ї Я, Ен 60 й 2: Х, су пк, де Вос, Ка, 2, 24, 72 і МУ. є такими ж, як визначено вище, сполуки формули (1/4): 65 - необов'язково піддають зняттю захисту аміно функції відповідно до звичайних способів органічного синтезу з тим, щоб одержати сполуку формули (ІЛ), конкретний випадок сполук формули (1):
и о 9 су
На ва 70 де Ка, 2, 24, 25 і М. є такими ж, як визначено вище, - або необов'язково піддають дії сполуки формули (ХІЇЇ):
Я Су де Кза має те ж визначення, що і Кз у формулі (І), але відрізняється від атома водню, і С є таким же, як /5 визначено вище, з тим, щоб одержати сполуку формули (1/д), конкретний випадок сполук формули (1): о і - ' в о. | г
Воно Ш і і с де Вос, Ка, Кза, 2, 24, 72 І М. є такими ж, як визначено вище, г) сполуки формул (1/а), (І/е) і (/д) яких складають сполуку формули (1/пл): о їн о й ож СЯ | Ф ев ій о о ж, Ф " м. де Вос, Ка, КУ, 2, 21, 2» і М/4 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (1/1) необов'язково піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (І/а), з тим, щоб одержати сполуку формули (І/ї), конкретний випадок сполук формули (1): « : - я ро;
І» ї, ч фу й й 7 -і ; п се) : (се) де ЕКь, КУ, 2, 24, 2» і МУ. є такими ж, як визначено вище, со 50 - або піддають дії хлористоводневої кислоти, з тим, щоб одержати сполуку формули (ХІМ): и що - Я ь Ї (м о т, іме) во де Ка, 2, 24, 25 і М. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ХІМ) піддають дії сполуки формули (ХМ): шк ть де сб являє собою відхідну групу і К да має те ж визначення, що і К; у формулі (І), але відрізняється від атома водню з тим, щоб одержати сполуку формули (ХМІ): б5 їй р й Ол), 1 . іх т. де Ка, Кда, 2, 24, 225 І МУ. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ХМІ) піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (ХІЇ), з тим, щоб одержати сполуки формул (І/)) і (ІК), конкретні випадки сполук формули (1):
Н іш нн о ме
С та "і. ; а ве ) о ; с ря і) ку (8) де Ка, Кда, 2, 24, 225 І МУ. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (І/К) необов'язково піддають дії сполуки формули (ХІІ), як визначено вище, з тим, щоб одержати сполуку формули (1/1): ча о Фо (22) ' (22) слу і - г « де Ка, Кза; Кла, 2, 21, 2 і МУ. є такими ж, як визначено вище, сполуки формул (1/)), (/К) і (1) яких складають сполуки формули (1/т): - с Ів " о - й о, пиши, ЦД щі! КЗ (у. я По),
Ф шо ісе) ' 1 ее, й о 50 де Ка, Кз, Ка, 2, 24, 72 і МУ. є такими ж, як визначено вище, що сполуку формули (І/т) необов'язково піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (І/й), з тим, щоб одержати сполуку формули (1/п): й
Са о С
З. Мр я Ат : ; Е де КЧь, Кз, Ка, 2, 24, 272 і МУ. є такими ж, як визначено вище, 65 сполуки формул (І/е), (1/М) і (1/ї), (т) і (п) складають сполуки формули (1/0):
б ;
До ' й во па,
А
' 2 де КУ, КУ, Ка, 2, 24, 25 і М. є такими ж, як визначено вище, сполуки формул (І/а)-(І/0) яких складають сукупність сполук формули (І), які очищують, коли необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, які можуть, якщо бажано, бути розділені на їх різні ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і, якщо бажано, перетворені у їх М-оксиди і, де придатно, в їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Сполуки формули (МІ) можуть бути переважно одержані, починаючи зі сполуки формули (А): ' - ж о де 27 і МУ. є такими ж, як визначено вище, аміно функцію сполуки формули (А) захищають захисною групою Ро, відомою фахівцю, кваліфікованому в сч даній галузі, з тим, щоб одержати сполуку формули (В): о й т || є ча а (22) де Ро являє собою трет-бутоксикарбонільну або феноксикарбонільну групу і ММ 4 і 7 є такими ж, як б визначено вище, сполуку формули (В) обробляють літій дізопропіламідом, з наступним дифеніл хлорфосфатом, з тим, щоб ме) зв одержати сполуку формули (МІ). ї-
Сполуки формули (ХІ) можуть переважно бути одержані, починаючи зі сполуки формули (С): 2 « шщ сь - с ве ;» де Ка є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (С) обробляють, у присутності літій біс(триметилсиліл)аміду, сполукою формули (0):
В Мо Фх се) ік ; . де МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, з тим, щоб одержати сполуку формули (Е): се) . ' що (ЕХ і
Ф) ко . де КЧа, 7 і М/! є такими ж, як визначено вище, 60 сполуку формули (Е) піддають реакції з ди-трет-бутил дикарбонатом у присутності 4-диметиламінопіридину, з тим, щоб одержати сполуку формули (ХІ).
Сполуки формул (І), (МІ), (Х), (ХІМ), (ХМ), (А), (С) і (0) або є комерційними сполуками або їх одержують відповідно до звичайних способів органічного синтезу, добре відомих фахівцю, кваліфікованому в даній галузі. 65 Сполуки формули (І) володіють цінними фармакологічними властивостями. Вони мають відмінну іп мйго цитотоксичність не тільки на лініях лейкемії, але також на лініях солідних пухлин, і також мають дію на клітинний цикл і є активними іп мімо на моделі лейкемії. Такі властивості дають їм можливість бути використаними терапевтично як протипухлинні агенти.
Серед типів раку, які піддаються лікуванню сполуками за даним винаходом, можуть бути згадані наступні, без будь-якого обмеження, аденокарциноми і карциноми, саркоми, гліоми і лейкемії.
Даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які включають продукти формули (1), їх енантіомери, діастереоізомери, М-оксиди або адитивну сіль з фармацевтично прийнятною основою або кислотою, самі або у поєднанні з одним або більше інертними, нетоксичними ексципієнтами або носіями.
Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які 7/0 придатні для орального, парентерального, назального, ректального, під'язикового, очного або респіраторного введення, і особливо таблетки або драже, під'язикові таблетки, саше, желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, ін'єкговані або придатні для пиття препарати, аерозолі, очні краплі або краплі для носа.
Беручи до уваги фармакологічні властивості сполук формули (І), які є їх характеристикою, фармацевтичні 7/5 Композиції, які містять вказані сполуки формули (І) як активний інгредієнт, таким чином є особливо корисними у лікуванні різних типів раку.
Корисне дозування змінюють відповідно до віку і ваги пацієнта, шляху введення, природи терапевтичного показання і будь-яких пов'язаних лікувань і варіює від 0,1 до 400 мг на день за одне або більше введень.
Наступні Приклади ілюструють винахід, але не обмежують його жодним чином. Вихідні матеріали, які 2о залучаються, являють собою відомі продукти або продукти, одержані відповідно до відомих методик.
Структури сполук, які описуються у Прикладах, були визначені відповідно до звичайної спектрофотометричної техніки (інфрачервоний, ядерний магнітний резонанс, мас-спектрометрія і т.д.).
Приготування А: Бензо!/|1,4)діоксин-2-іл(триметил)станан
Стадія А: 2,3-Бибром-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин с
В інертній атмосфері, 73,45ммол 1,4-бензодіоксану, 15О0мл тетрахлориду вуглецю і потім 163,32ммол перекристалізованого М-бромсукциніміду і 88,1ммол бензоїл пероксиду змішують разом. Реакційну суміш і) нагрівають зі зворотним холодильником за допомогою лампи (б60МУ) протягом 6 годин. Осаджений сукцинімід видаляють фільтруванням і фільтрат концентрують, дозволяючи виділити очікуваний продукт.
Стадія В: Бензо!|1,4|діоксин М зо 73,45Бммол сполуки, одержаної на попередній Стадії А, розчиняють в 125мл ацетону; розчин потім перемішують протягом 2 годин при нагріванні зі зворотним холодильником, у присутності йодиду натрію Ме (359, У9ммол). Після випарування розчинника, залишок розчиняють в суміші вода/етилацетат (10О0мл/200мл). Ге!
Органічну фазу потім промивають 2095 водним розчином тіосульфату натрію і потім водну фазу екстрагують двічі етилацетатом. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію і потім концентрують досуха. Очищення ме) хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 95/5) дозволяє одержати очікуваний продукт. ї-
ІЧ (плівка Масу): у(с-с енольний ефіру" 1965сМм 7; у(с-с ду- 1590см 7.
Стадія С: Бензо|1,4)діоксин-2-іл(триметил)станан 14,9ммол 1,4-бензодіоксину розчиняють в 18мл безводного тетрагідрофурану в безводній атмосфері, і « температуру розчину знижують до -782С. 23,8бммол 1,5М розчину п-бутиллітію в гексані додають краплями до реакційної суміші, яку перемішують при -782С протягом 2 годин 15 хвилин. 37,28ммол хлориду триметилолова, - с розчиненого в 1Омл безводного тетрагідрофурану, додають краплями і реакційну суміш перемішують при -7892С "» протягом 45 хвилин і потім повертають до температури навколишнього середовища протягом 15 годин. " Реакційну суміш гідролізують 1595 водним розчином фториду калію і перемішують протягом 45 хвилин. Осаджені солі олова видаляють фільтруванням, і водну фазу екстрагують З рази етилацетатом. Органічні фази об'єднують | концентрують. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 95/5) дозволяє - одержати очікуваний продукт.
Ге) ІЧ (плівка Масо: у(с-с енольний ефіру: 1939см 7; у(с-о ду 19592см 7.
Приготування В: Нафто|2,3-51(11,4Здіоксин-2-іл(трибутил)станан о Стадія А: Етил 2,3-дигідронафто!|2,3-51(1,4)діоксин-2-карбоксилат (се) 20 В інертній атмосфері, 47,0Зммол сухого карбонату калію додають до розчину 62,4Зммол . 2,3-дигідроксинафталену в 150мл безводного ацетону. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником,
У після додавання 17,2ммол етил 2,3-дибромпропаноату. Через 15 хвилин 47,0Зммол сухого карбонату калію, і також 17,2ммол етил 2,3-дибромпропаноату знову додають до реакційної суміші. Цю дію повторюють ще двічі, з 15-хвилинними проміжками. Нагрівання зі зворотним холодильником підтримують протягом 18 годин. Реакційну суміш потім фільтрують і залишок промивають ацетоном. Фільтрат концентрують і потім додають в етилацетат і
ГФ) промивають 100мл води. Водну фазу екстрагують тричі етилацетатом і потім органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випаровують під зниженим тиском. Очищення флеш-хроматографією на о силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 9/1) дозволяє виділити очікуваний продукт. г ІЧ (плівка Масі): ус-о-1759см 7.
Мас-спектр: 259 М.А1|".
Стадія В: ЕЄтил нафтої|2,3-8111,4)діоксин-2-карбоксилат
В інертній атмосфері, розчин 25,94ммол сполуки, одержаної на попередній Стадії А, в 120мл тетрахлорид вуглецю нагрівають зі зворотним холодильником за допомогою лампи (бОМУ) у присутності 57,03мМммол 65 перекристалізованого М-бромсукциніміду і каталітичної кількості бензоїл пероксиду. Перемішування підтримують при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 2 годин ЗО хвилин. Після охолодження, вивільнений сукцинімід фільтрують і фільтрат концентрують досуха у вакуумі. Дибромований ефір, який одержують, розчиняють в 100мл ацетону, і потім додають 129,62ммол йодиду натрію. Перемішування підтримують при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Після випарування розчинника, залишок додають в суміш водна/етилацетат і промивають 1М водним розчином тіосульфату натрію. Органічну фаза сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випаровують. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 9/1) дозволяє виділити очікуваний продукт.
Точка плавлення: 9820.
ІЧ (КВг): ус-о-1724см 7; ус-с-1682см 7.
Мас-спектр: 257 |МА1|.
Стадія С: Нафтої|2,3-8111,4)діоксин-2-карбоциклічна кислота
Розчин 24,58ммол сполуки, одержаної на попередній Стадії В, в 25мл метанолу, нагрівають зі зворотним холодильником протягом однієї години, у присутності 20мл 1М водного розчину гідроксиду літію. Після охолодження і випарування метанолу реакційну суміш окислюють 1М водним розчином хлористоводневої кислоти доти, доки не одержать рН-1. Утворений осад відфільтровують, дозволяючи виділити очікуваний продукт.
Точка плавлення: 236020.
ІЧ (КВг): ус-о-1678см 7; ус-с-1661см 7; уон-3450см 7.
Мас-спектр: 229 |МА1|.
Стадія О: Нафто|2,3-81(11,4)діоксин
Розчин 0,6бммол сполуки, одержаної на попередній Стадії С, в 1мл хіноліну, нагрівають при 2202С протягом
З годин, у присутності каталітичної кількості порошкоподібної міді. Після охолодження залишок додають в етилацетат і промивають 1М водним розчином хлористоводневої кислоти. Органічну фазу сушать над сч сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 9/1) дозволяє одержати очікуваний продукт. (о)
Точка плавлення: 96-98960.
ІЧ (КВг): ус-о-1665Бсм 1; ус от 1296см 7.
Стадія Е: Нафто|2,3-8111,АЗдіоксин-2-іл(трибутил)станан ч-
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії С Приготування, виходячи зі сполуки попередньої Стадії О і трибутилтіну хлориду. б
ІЧ (плівка Масі): ус-о-1166, 1247см7. Ге)
Мас-спектр: 473 М.-1". о
Приготування С: Феніл 3-((дифеноксифосфорил)окси|-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат
Зо Стадія А: Феніл 2,3-дигідро-4Н-1,4-бензоксазин-3-он-4-карбоксилат в.
В безводній атмосфері, розчин ТОммол 2Н-1,4-бензоксазин-3-ону в 5О0мл тетрагідрофурану охолоджують до -1820. При цій температурі 11ммол 1,6М розчину п-бутиллітію в гексані додають краплями. Після взаємодії протягом ЗО хвилин при -782С 11ммол феніл хлорформіфату додають краплями і перемішування проводять « протягом наступних 2 годин. Після повернення до температури навколишнього середовища розчин гідролізують і З потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випаровують. с Після очищення хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 8/2), виділяють очікуваний продукт. :з» ІЧ (плівка Масі): ус-о-1739, 1796см7.
Мас-спектр: 270 (М'я1). 15 Стадія В: Феніл 3-(дифеноксифосфорил/)окси)|-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат -1 В безводній атмосфері, розчин 1Оммол продукту, який одержують на попередній Стадії А, в бХОмл безводного
ТГФ, охолоджують до -782С. При цій температурі 12ммол 2М ІА (у розчині гептан/ТГФ) додають краплями. ре) Після перемішування протягом 2 годин, 12ммол дифеніл хлорфосфату додають краплями до реакційної суміші, со яку підтримують протягом наступних 2 годин при -78 «С. Після повернення до температури навколишнього
Середовища розчин гідролізують і потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом ісе) магнію, фільтрують і концентрують. Після очищення залишку хроматографією на силікагелі (нафтовий
І ефір/етилацетат: 9/1) виділяють очікуваний продукт.
ІЧ (плівка Масі): ус-о-1748см; ур-о-1315см
Мас-спектр: 502 (М'н1).
Приготування 0: Феніл 3-(дифеноксифосфрил)окси1|-2,3-дигідро-4Н-піридо-І3,2-51(11,Цоксазин-4-карбоксилат
Стадія А: Феніл 2,3-дигідро-4Н-піридо|3,2-5111,Доксазин-4-карбоксилат о Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Приготування С, ко використовуючи феніл хлорформіфат як субстрат.
Точка плавлення: 9720. 6о ІЧ (КВг): ус-о-1717см 7; 1803Зсм".
Мас-спектр: п/2 271 (М'1).
Стадія В: Феніл 3-І(дифеноксифосфорил)окси|-2,3-дигідро-4Н-піридоїЇЗ,2-8111,Цоксазин-4-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Приготування С, виходячи зі сполуки попередньої Стадії. бо Точка плавлення: 8220.
ІЧ (КВг): ус-о-1749см 7; ур-о-1294см 7.
Мас-спектр: пт/2 503 (М 1).
Приготування Е: 3-Бром-4-(1Н-1-карбоксилат трет-бутил-індол-3-іл)-1-метил-1Н-пірол-2,5-діону
Стадія А: 3-Бром-4-(1Н-індол-3-іл)-1-метил-1Н-пірол-2,5-діон 11,16бммол індол розчиняють у 29мл безводного тетрагідрофурану в інертній атмосфері. Температуру реакційної суміші знижують до -152С, і потім 17,85ммол 1М розчину біс(триметилсиліл)літію в гексані додають краплями. Після перемішування при /-15 об протягом 1 години 10 хвилин 7,44мМмол 2,3-дибром-М-метил-малеїміду, розчиненого в вмл безводного тетрагідрофурану додають до реакційної суміші, 70 яку потім перемішують протягом 20 хвилин при -15 9 і протягом 15 хвилин при від -1459С до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш гідролізують декількома мілілітрами 0,3М водного розчину хлористоводневої кислоти, доки не одержують рН близько 7. Потім додають декілька мілілітрів етилацетату і водну фазу екстрагують чотири рази етилацетатом. Органічні фази об'єднують, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і потім випаровують. Залишок промивають, фільтрують і полощуть метанолом, 72 дозволяючи виділити очікуваний продукт.
Точка плавлення: 1672 (розкладання).
ІЧ (КВг): ус-о-1715, 1767см"; уюн-З304см 7.
Мас-спектр: 305 (М.-1)".
Стадія В: З3-Бром-4-«1Н-1-карбоксилат трет-бутил-індол-3-іл)-1-метил-1Н-пірол-2,5-діону 20 . но - 8,19ммол сполуки, одержаної на попередній Стадії А, розчиняють, при 0 2С, в 37,5мл безводного тетрагідрофурану, у присутності 28,6вммол ди-трет-бутил дикарбонату і 614,5умол 4-диметиламінопіридину.
Реакційну суміш доводять до температури навколишнього середовища і перемішують протягом 2 годин 30 хвилин. Після випарування розчинника, одержаний залишок додають в метанол, фільтрують, полощуть с ге Метанолом і потім сушать у вакуумі, дозволяючи виділити очікуваний продукт.
Точка плавлення: 142296. і)
ІЧ (КВг): ус-о-1762см 7.
Мас-спектр: 405 |МА1)".
Приготування РЕ: 3-Бром-4-(1Н-індол-3-іл)-1Н-пірол-2,5-діон в. 30 15,69ммол індолу розчиняють в 25бмл безводного тетрагідрофурану в інертній атмосфері. Додають Фо 15,69ммол ЗМ розчину етилмагній броміду в діетиловому ефірі і реакційну суміш нагрівають при 602С протягом 1 години З0 хвилин. Як тільки вона охолодилась, суміш додають краплями до розчину 3,92мМмМол б» 2,3-диброммалеїіміду в бмл безводного тетрагідрофурану і потім реакційну суміш перемішують при температурі Ф навколишнього середовища протягом однієї години. Реакційну суміш гідролізують, використовуючи 20мл 0,3М
Зо водного розчину хлористоводневої кислоти доти, доки не одержують рН 8,5, і додають декілька мілілітрів о етилацетату. Водну фазу екстрагують тричі етилацетатом; органічні фази потім об'єднують, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і потім випаровують досуха у вакуумі. Залишок промивають, фільтрують і полощуть метанолом, дозволяючи виділити очікуваний продукт. «
Точка плавлення: х30020. 70 ІЧ (КВг): ус-о-1772сМм 7; уун-3343, 3699см7. як с Мас-спектр: 291 М.А1". :з» Приготування 0: З-Бром-4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)-1-метил-1Н-пірол-2,5-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Приготування Е, використовуючи 5-фторіндол. 45 -1 Точка плавлення: х30020.
ІЧ (КВг): ус-о-1705см 7; уунеЗ358сМ 7. ї-о Мас-спектр: 323 М.-1|". (Се) Приготування Н: 3-Бром-4-(б-фтор-1Н-індол-3-іл)-1-метил-1Н-пірол-2,5-діон со 50 Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Приготування Е, використовуючи б-фторіндол. що Точка плавлення: 20126.
ІЧ (КВг): ус-о-1701, 1767см7; ууне3312см 7.
Мас-спектр: 323 |МА1)".
Приготування І: З3-Бром-4-(5-фтор-1Н-індол-З3-іл)-1Н-пірол-2,5-діон
ГФ) Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у Приготуванні Е, використовуючи юю 5-фторіндол.
Точка плавлення: 2192 (розкладання). во ІЧ (КВг): ус-о-1723, 1769см"; уюнУЗ35Всм 7.
Мас-спектр: 309,5 |МА1)".
Приготування .): З-Бром-4-(б-фтор-1Н-індол-3-іл)-1Н-пірол-2,5-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у Приготуванні Е, використовуючи б-фторіндол. 65 Точка плавлення: 1992 (розкладання).
ІЧ (КВг): ус-о-1723, 1778см"!; уюнУ3329см 7.
Мас-спектр: 309 |МА1)".
Приготування К. трет-Бутил 5-(бензилокси)-3-(4-бром-1-метил-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-3-іл)-1Н-індол-1-карбоксилат
Стадія А: 3-(5-«Бензилокси)-1Н-індол-3-іл|-А-бром-1-метил-1Н-пірол-2,5-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Приготування Е, використовуючи 5-бензилоксіїндол.
Точка плавлення: 1502 (розкладання).
ІЧ (КВг): ус-о-1698см 7; уунеЗЗ15сМ 7.
Мас-спектр: 411 МАТ.
Стадія В: трет-Бутил 5-(бензилокси)-3-(4-бром-1-метил-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-3-іл)-1Н-індол-1-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Приготування Е, виходячи зі сполуки попередньої Стадії А.
Точка плавлення: 1552С.,
ІЧ (КВг): ус-о-1709, 1738, 177Зсм7.
Мас-спектр: 511 (М.А1".
Приготування Г: трет-Бутил 6-(бензилокси)-3-(4-бром-1-метил-2,5-діоксо-23-дигідро-1Н-пірол-3-іл)-1Н-індол-1-карбоксилат
Стадія А: 3-І6-(«(Бензилокси)-1Н-індол-3-іл|-А-бром-1-метил-1Н-пірол-2,5-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Приготування Е, використовуючи б-бензилоксіїндол.
Точка плавлення: 1382 (розкладання). сч
ІЧ (КВг): ус-о-1705, 1762см7; уунеЗ314см 7. о
Мас-спектр: 411 |МА1|.
Стадія В: трет-Бутил 6-(бензилокси)-3-(4-бром-1-метил-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-3-іл)-1Н-індол-1-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Приготування Е, виходячи зі ї- сполуки попередньої Стадії А. Фу
Точка плавлення: 1582 (розкладання).
ІЧ (КВг): ус-о-1715, 1737, 174БсмМ7. Ме.
Мас-спектр: 511 (М.А1". Ге»!
Приготування М: трет-Бутил 5-(бензилокси)-3-(4-бром-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-3-іл|І-1Н-індол-1-карбоксилат -
Стадія А: 3-(5-(«(Бензилокси)-1Н-індол-3-іл|-А-бром-1Н-пірол-2,5-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у Приготуванні Е, використовуючи
Б-бензилоксіїндол. « дю Точка плавлення: 1542 (розкладання). -о с ІЧ (КВг): ус-о-1697см 7; уюун-З333смМ 7. . Мас-спектр: 397 (МАТ) Кк. и?» Стадія В: трет-Бутил 5-(бензилокси)-3-(4-бром-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-3-іл|І-1Н-індол-1-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Приготування Е, виходячи зі -І сполуки попередньої Стадії А.
Точка плавлення: 13420. і ІЧ (КВг): ус-о-1743, 1768, 1801см7. ре) Мас-спектр: 495 |М-Восі|". о 20 Приготування М: трет-Бутил 6-(бензилокси)-3-І(4-бром-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-3-іл|І-1Н-індол-1-карбоксилат "м Стадія А: 3-І6-(Бензилокси)-1Н-індол-3-іл|-А-бром-1Н-пірол-2,5-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у Приготуванні Е, використовуючи б-бензилоксіїндол. оо Точка плавлення: 1662 (розкладання).
Ге) ІЧ (КВг): ус-о-1697, 1762см"; умн-З35Зсм 7. 7 Мас-спектр: 397 (М.-1)".
Стадія В: трет-Бутил во 6-(бензилокси)-3-І(4-бром-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-3-іл|І-1Н-індол-1-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Приготування Е, виходячи зі сполуки попередньої Стадії А.
Точка плавлення: 12020.
ІЧ (КВг): ус-о-1719, 1744, 1764, 1807см7. 65 Приготування о: трет-Бутил 7-(бензгідрилокси)-3-(4-бром-1-метил-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-3-іл)-1Н-індол-1-карбоксилат
Стадія А: 1-(Бензгідрилокси)-2-нітробензол
До розчину сухого орто-нітрофенолу (79ммол) в 200мл ацетону додають 127ммол карбонату калію і також 79ммол дифенілметан броміду. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 6 годин і,
Після того, як температура була знижена до температури навколишнього середовища, перемішують надалі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують і полощуть ацетоном. Фільтрат випаровують і потім додають в діетиловий ефір і гідролізують. Водну фазу екстрагують діетиловим ефіром; органічну фазу потім сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Одержаний залишок додають в нафтовий ефір, фільтрують, полощуть нафтовим ефіром і потім сушать у вакуумі, дозволяючи виділити очікуваний продукт. 70 Точка плавлення: 9820.
Мас-спектр: 323 |(МАМН. "1".
Стадія В: 7-(Бензгідрилокси)-1Н-індол 11,95ммол сполуки, одержаної на попередній Стадії А, розчиняють, в інертній атмосфері, в ВОмл безводного тетрагідрофурану. Температуру реакційної суміші потім знижують до -402С і потім 41,84ммол ЇМ розчину 75 вінілмагній броміду в тетрагідрофурані додають краплями до розчину, який потім перемішують протягом 2 годин 50 хвилин при від -402С до 02С. Реакційну суміш потім гідролізують при 02С, використовуючи 100мл насиченого водного розчину хлориду амонію, і водну фазу екстрагують тричі етилацетатом. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випаровують. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 9/1) дозволяє виділити очікуваний продукт.
Точка плавлення: 1142 (розкладання).
ІЧ (КВг): ууу-3425см 7.
Мас-спектр: 300 М1)".
Стадія С: 3-(7-(Бензгідрилокси)-1Н-індол-З3-іл|-4-бром-1-метил-1Н-пірол-2,5-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Приготування Е, с використовуючи сполуку вищезазначеної Стадії В. о
Точка плавлення: 20520.
ІЧ (КВг): ус-о-1699, 1763см""; уюнУЗ34Бсм 7.
Мас-спектр: 487 (М.-1". ча
Стадія р: трет-Бутил Ф 7-(бензгідрилокси)-3-(4-бром-1-метил-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-3-іл)-1Н-індол-1-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Приготування Е, виходячи зі Ге») сполуки попередньої Стадії С
Точка плавлення: 1482 (розкладання). б
ІЧ (КВг): ус-о-1709, 1759см7. -
Мас-спектр: 587 |МА1)".
Приклад 1: Феніл 7-Метил-6,8-діоксо-7,8-дигідро|1,бензодіоксино|2,3-а|-піроло|3,4-с|реноксазин-15(6Н)карбоксилат «
Стадія А: Феніл 3-(1,4-бензодіоксин-2-іл)-4Н-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат
В інертній атмосфері, суміш Тммол сполуки Приготування С, 2ммол сполуки Приготування, Зммол хлориду не) с літію і тетракіс--трифенілфосфін)паладію(0) 590 в 5мл тетрагідрофурані нагрівають зі зворотним холодильником. "з Після охолодження і концентрування залишок додають в етилацетат і промивають насиченим розчином хлориду " натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Очищення хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 6/4) дозволяє виділити очікуваний продукт.
Точка плавлення: 752С (смола). їх ІЧ (КВ): ус-о-1739см 7. се) Мас-спектр: 386 (М'-1)". о Стадія В: Феніл с 50 7-Метил-6,8-діоксо-5Б,6,7,8,8а,8Б-гексагідро|1,4|бензо-діоксино|2,3-а|піроло|З,4-с|феноксазин-15(5ан)-карбокси лат
І У закритій системі, їммол сполуки, одержаної на попередній Стадії А, і Зммол М-метилмалеїіміду перемішують при 95922 протягом 2 годин у присутності декількох крапель толуолу. Очищення хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 3/7) дозволяє одержати очікуваний продукт.
Точка плавлення: 225020. о ІЧ (КВг): ус-о-1709, 1769см7.
Мас-спектр: 497 |МА1)". ко Стадія С. Феніл 7-Метил-6,8-діоксо-7,8-дигідро|1,бензодіоксиної|2,3-а|-піроло|З3,4-с|феноксазин-15(6Н)-карбоксилат бо В інертній атмосфері, тїммол сполуки, одержаної на попередній Стадії В, і Зммол перекристалізованого
М-бромсукциніміду нагрівають в дистильованому тетрахлориді вуглецю при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 7 хвилин за допомогою лампи (6бОМУ), у присутності каталітичної кількості бензоїл пероксиду. Після охолодження, розчин фільтрують і концентрують. Очищення хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 1/1) дозволяє одержати очікуваний продукт. 65 Точка плавлення: 1302 (смола).
ІЧ (КВг): ус-о-1714, 174Бсм.
Мас-спектр: 493 М.-1|".
Приклад 2: 7-(2-(Диметиламіно)етил)|1,4бензодіоксино|2,3-а|піроло|З,4-с|-феноксазин-6б,8(7Н,15Н)-діон
В інертній атмосфері, О0,1ммол сполуки Прикладу 1 в 2мл М,М-диметилетилендіаміну нагрівають при 1002 протягом б годин. Після охолодження, розчин концентрують. Очищення хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол: 8/2) дозволяє одержати очікуваний продукт.
Точка плавлення: 150260. б ІЧ (КВг): ус-о-1701, 1751см"; уюн-342Зсм 7.
Мас-спектр: 430 (М.-1)".
Приклад З: Феніл 7-метил-6,8-діоксо-7,8-дигідро|1,|бензодіоксиної|2,3-е|-піридо|2",3"5,61(11,ЦоксазиноїЇ3,2-д|ізоіндол-15(6Н)-к арбоксилат 75 Стадія А: Феніл 3-(1,4-бензодіоксин-2-іл)-4Н-піридо|3,2-51(11,Доксазин-4-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Прикладу 1, починаючи зі сполуки Приготування О.
Точка плавлення: 142296.
ІЧ (КВг): ус-о-1741см 7.
Мас-спектр: 387 (М.-1)".
Стадія В: Феніл 7-Метил-6,8-діоксо-50Б,6,7,8,8а,8Б-гексагідро|1,4|-бензодіоксино|2,3-е|піридо|2",3"5,6111,Доксазині(З,2-91ізої ндол-15(5ан)-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Прикладу 1, виходячи зі сполуки Ге попередньої Стадії А. о
Точка плавлення: 24520.
ІЧ (КВг): ус-о-1709, 1769см7.
Мас-спектр: 498 М.-1|".
Стадія С. Феніл - 7-Метил-6,8-діоксо-7,8-дигідро|1,бензодіоксиної|2,3-е|Іпіридо-(2",3":5,61(11,ЦоксазиноїЇЗ3,2-д|ізоіндол-15(6Н)-к Ге»! арбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії С Прикладу 1, починаючи зі Ме. сполуки, одержаної на попередній Стадії В. Ге»)
Точка плавлення: 225020. 39 1Ч(КВо): урсооє1711, 1760см". ї-
Мас-спектр: 494 М.-1".
Приклад 4: 7-(2--(Диметиламіно)етилі|1,бензодіоксиної|2,3-е|Іпіридо-(2",35,6111,ЦоксазиноїЗ3,2-д|ізоіндол-6,8(7Н,15Н)-діон «
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики Прикладу 2, починаючи зі сполуки Прикладу 3. з с Точка плавлення: 1502 (розкладання). ху ІЧ (КВг): ус-о-1703, 1759см"; уюн-343Зсм 7. " Мас-спектр: 431 М.А1".
Приклад 5: трет-Бутил 7-метил-6,8-діоксо-7,8-дигідро/1,бензодіоксино-|2,3-а|Іпіроло|3,4-с|карбазол-13(6Н)-карбоксилат - Стадія А: трет-Бутил со 3-І4-(1,4-бензодіоксин-2-іл)-1-метил-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-3-іл|-АН-індол-1-карбоксилат
До розчину 592,2Зцумол сполуки Приготування А у ТОмл 1,4-діоксану додають 493,52 мол сполуки ісе) Приготування Е, 49,35 умол йодид міді і 49,Збумол тетракси(трифенілфосфін)паладію. Реакційну суміш
Ге) 20 нагрівають при 1002С протягом З годин 35 хвилин, в інертній атмосфері. Розчин потім фільтрують для того, щоб . видалити залишки паладію і фільтрат випаровують. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (нафтовий в ефір/етилацетат/триетиламін: 8/1,9/0,1) дозволяє одержати очікуваний продукт.
Точка плавлення: 14020.
ІЧ (КВг): ус-о-1704, 1740см".
Мас-спектр: 459 М.А1|". (Ф, Стадія В: трет-Бутил ка 7-метил-6,8-діоксо-7,8-дигідро|1,|бензодіоксиної|2,3-а|-піроло|З,4-с|карбазол-13(6Н)-карбоксилат 218,1умол сполуки, одержаної на попередній Стадії А, і 5,р91ммол двічі-очищеного йоду розчиняють в 500мл бо толуолу всередині комірки апарату-опромінювача. Після опромінювання протягом 30 хвилин, з перемішуванням, реакційну суміш охолоджують і потім розбавляють етилацетатом. Промивання 8Омл 2095 водного розчину тіосульфату натрію проводять доти, доки органічна фаза не знебарвиться. Водну фазу екстрагують етилацетатом тричі і потім органічні фази об'єднують і безпосередньо концентрують у вакуумі. Збирають коричневий, напівмаслянистий, напівтвердий залишок. Процедуру повторюють надалі п'ять разів таким же б5 чином, використовуючи ті ж кількості. Сирі продукти реакції шести процедур об'єднують. Промивання етилацетатом проводять на шести сирих продуктах реакції, які потім фільтрують. Фільтрат випаровують і потім додають в метанол, фільтрують, полощуть метанол і потім сушать у вакуумі, дозволяючи виділити очікуваний продукт.
Точка плавлення: 1892 (розкладання).
Мас-спектр: 457 (М.-1".
Приклад 6: 7-Метилі1,4бензодіоксино|2,3-а|піроло|З3,4-с|Ікарбазол-6,8-(7Н,13Н)-діон
Стадія А: 3-(1,4-Бензодіоксин-2-іл)-4--1Н-індол-3-іл)-1-метил-1Н-пірол-2,5-діон 331,54цмол сполуки Стадії Прикладу 5 розчиняють в Умл мурашиної кислоти. Реакційну суміш перемішують в інертній атмосфері і при температурі навколишнього середовища протягом З годин 30 хвилин. Розчинник 70 видаляють під зниженим тиском; залишок потім промивають, фільтрують і полощуть метанолом і потім сушать у вакуумі, дозволяючи виділити очікуваний продукт.
Точка плавлення: 21926.
ІЧ (КВг): ус-о-1697см 7.
Мас-спектр: 359,5 |МА1І".
Стадія В: 7-Метил/і1,4|бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-6,8(7Н,13Н)-діон 418,5умол сполуки, одержаної на попередній Стадії А, розчиняють в 50мл толуолу в реакторі опромінювання і потім 5,9їммол двічіочищеного йоду вміщують в реакційну суміш. Опромінювання проводять при 500МУ протягом 1 години 10 хвилин. Реакційну суміш потім розбавляють етилацетатом, після чого її промивають 8Омл 2090 водного розчину тіосульфату натрію доти, доки органічна фаза не знебарвиться. Водну фазу екстрагують тричі етилацетатом; органічні фази потім об'єднують і безпосередньо концентрують. Твердий залишок, який одержують, спочатку промивають діетиловим ефіром і потім фільтрують. Потім його промивають етилацетатом і потім тетрагідрофураном і фільтрують. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 6/4) дозволяє одержати очікуваний продукт.
Точка плавлення: 235520. сч
ІЧ (КВг): ус-о-1692,1703Зсм 71; ууне:З34Зсм 7. і)
Мас-спектр: 357 |МА1)".
Приклад 7: 7-(2-(Диметиламіно)етилі(/1,бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|-карбазол-6,8(7Н,13Н)-діон 238,5умол сполуки Прикладу 6 розчиняють в 4мл М,М-диметилетилендіаміну. Реакційну суміш нагрівають зі ч- зворотним холодильником протягом 16 годин і її потім охолоджують і концентрують. Залишок, який одержують, промивають, фільтрують і полощуть метанолом перед сушінням у вакуумі, дозволяючи виділити очікуваний Ф продукт. (22)
Точка плавлення: 2982 (розкладання). о
ІЧ (КВг): ус-о-1692, 170Зсм""; уюнУЗ441см 7.
Зо Мас-спектр: 414 (М.А1". -
Приклад 8: 7,13-Диметил|1,4|бензодіоксино|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазоло-6,8-(7Н,13Н)-діон
Стадія А: 3-(1,4-Бензодіоксин-2-іл)-1-метил-4-(1-метил-1Н-індол-3-іл)-1Н-пірол-2,5-діон 69,7бумол сполуки, одержаної на Стадії А Прикладу 6, 111,62умол гідроксиду натрію, 7,4буимол хлориду « бензилтриетиламіною і 418,58ммол метил йодиду розчиняють в О,бмл дихлорметану. Реакційну суміш 7 70 перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 1 години 45 хвилин і тоді розчинник с видаляють у вакуумі. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (від нафтовий ефір/етилацетат: 7/3 до "з етилацетату) дозволяє одержати очікуваний продукт.
Точка плавлення: 2042 (розкладання). 15 ІЧ (КВг): ус-о-1697см 7. -і Мас-спектр: 373 |МА1)".
Стадія В: 7,13-Диметил/|1,4|бензодіоксино|2,3-а|піроло|З,4-с|карбазол-6,8-(7Н,13Н)-діон ее, Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Прикладу 5, починаючи зі (Те) сполуки, одержаної на попередній Стадії А.
Приклад 9: 13-Етил-7-метилі|1,бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-6,8(7Н,13Н)-діон ее, Стадія А: 3-(1,4-Бензодіоксин-2-іл)-4-(1-етил-1Н-індол-3-іл)-1-метил-1Н-пірол-2,5-діон "І Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Прикладу 8, починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А Прикладу 6, і замінюючи метил йодид на етил йодид.
Стадія В: 13-Етил-7-метилі|1,4|бензодіоксино|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-6,8(7Н,13Н)діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Прикладу 6, починаючи зі сполуки, одержаної на попередній Стадії А. іФ) Приклад 10: Нафто|2,3":5,61(1,4)діоксиної|2,3-а|піроло|3,4-сІікарбазол-5,7-(6Н,16Н)-діон ко Стадія А: 3-(1Н-Індол-3-іл)-4-нафтої|2,3-81(11,4)діоксин-2-іл- ІН-пірол-2,5-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Прикладу 5, починаючи зі сполук бо Приготувань В і Р.
Точка плавлення: 26120.
ІЧ (КВг): ус-о-1759см7; ууне3171, 3398см7.
Мас-спектр: 395 |МА1)".
Стадія В: Нафто(|2,3:5,6111,4)діоксино|2,3-а|піролої|З,4-с|карбазол-5,7(6Н,16Н)-діон бо Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Прикладу 6, починаючи зі сполуки, одержаної на попередній Стадії.
Приклад 11: 10-Фтор-7-метилі|1,4|бензодіоксино|2,3-а|піроло|3,4-с|-карбазол-6,8(7Н,13Н)-діон
Стадія А: 3-(1,4-Бензодіоксин-2-іл)-4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)-1-метил-1Н-пірол-2,5-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Прикладу 5, починаючи зі сполуки Приготування 0.
Точка плавлення: 229960.
ІЧ (КВг): ус-о-1698см 7; уюун:З380см 7.
Мас-спектр: 377 (М--1".
Стадія В: 10-фтор-7-метилі/1,4|бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-6,8(7Н,13Н)-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Прикладу 6, починаючи зі сполуки, одержаної на попередній Стадії А.
Точка плавлення: 235590.
ІЧ (КВг): ус-о-1699, 1753см""; ууне3339см 7. їз Мас-спектр: 375 |МА1)".
Приклад 12: 7-(2--(Диметиламіно)етилі|-10-фтор(|1,4бензодіоксино|2,3-а|-піроло|3,4-с|карбазол-4,8(7Н,13Н)-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 7, починаючи зі сполуки
Прикладу 11.
Точка плавлення: 3372 (розкладання).
ІЧ (КВг): ус-о-1701, 1755см"; уюнУЗ447сМм 7.
Мас-спектр: 432 (М.-1".
Приклад 13: 11-Фтор-7-метилі|1,4|бензодіоксино|2,3-а|піроло|З,4-с|карбазол-6,8(7Н,13Н)-діон Ге
Стадія А: 3-(1,4-Бензодіоксин-2-іл)-4-(6-фтор-1Н-індол-3-іл)-1-метил-1Н-пірол-2,5-діон о
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Прикладу 5, починаючи зі сполуки Приготування Н.
Точка плавлення: 21496.
ІЧ (КВг): ус-о-1693см; уунЗ322см 7. ї-
Мас-спектр: 377 |МА1|. б
Стадія В: 11-Фтор-7-метилі/1,А|бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|ікарбазол-6,8-(7Н,13Н)-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Прикладу 6, починаючи зі Ме. сполуки, одержаної на попередній Стадії А. Ге»)
Точка плавлення: 236020. 39 1Ч(КВоу угооє1697, 1752см7; укн-3349см ї- сбУсОо , з УМН й
Мас-спектр: 375 (М.-1|".
Приклад 14: 7-(2--(Диметиламіно)етил|д-11-фтор(|1,4|бензодіоксино|2,3-а|-піроло|3,4-с|карбазол-6,8(7Н,13Н)-діон «
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 7, починаючи зі сполуки пт) с Прикладу 13. . Точка плавлення: 3012 (розкладання). є» ІЧ (КВг): ус-о-1703, 1752см7; умн-3439см 7.
Мас-спектр: 432 (М.-1".
Приклад 15: 10-Фтор(|1,4бензодіоксино|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-6,8-(7Н,13Н)-діон - Стадія А: 3-(1,4-Бензодіоксин-2-іл)-4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)-1Н-пірол-2,5-діон со Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Прикладу 5, починаючи зі сполуки Приготування І. ре) Точка плавлення: 2412 (розкладання). со 070 ІЧ (КВо): ус-о-1693см 7; удн-3177, З33Бсм7. ще Мас-спектр: 363 (М.-1)".
Стадія В: 10-Фтор|1,4|бензодіоксино|2,3-а|піроло|З,4-с|карбазол-6б,8(7Н,13Н)-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Прикладу 6, починаючи зі сполуки, одержаної на попередній Стадії А.
Точка плавлення: 236020. іФ) ІЧ (КВг): ус-о-1707см 7; уун-3258, 3379см". ко Мас-спектр: 361 (ІМ.-1)".
Приклад 16: 11-Фтор(|1,4бензодіоксино|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-6,8-(7Н,13Н)-діон 60 Стадія А: 3-(1,4-Бензодіоксин-2-іл)-4-(б-фтор-1Н-індол-3-іл)-1Н-пірол-2,5-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Прикладу 5, починаючи зі сполуки Приготування ..
Точка плавлення: 20320.
ІЧ (КВг): ус-о-1697, 1762см"; уюн-3179, 3344см". бо Мас-спектр: 363 |МА1)".
Стадія В: 11-Фтор(|1,4бензодіоксиної|2,3-а|Іпіроло|3,4-с|карбазол-6,8-(7Н,13Н)-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Прикладу 6, починаючи зі сполуки, одержаної на попередній Стадії А.
Точка плавлення: 236020.
ІЧ (КВг): ус-о-1710см 7; уун-З190, 345Бсм".
Мас-спектр: 361 |МА1)".
Приклад 17: трет-Бутил 10-(бензилокси)-7-метил-6,8-діоксо-7,8-дигідро-І1,4|бензодіоксино|2,3-а|піроло|З3,4-с|Ікарбазол-13(6Н)-карбоксил ат
Стадія А: трет-Бутил 3-І4-(1,4-бензодіоксин-2-іл)-1-метил-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-З3-іл|-5-«(бензилокси)-1Н-індол-1-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Прикладу 5, починаючи зі сполуки Приготування К.
Точка плавлення: 9320.
ІК (КВг): ус-о-1703, 1706, 1737, 1741см7.
Мас-спектр: 565,5 |МА1І".
Стадія В: трет-Бутил 10-(бензилокси)-7-метил-6,8-діоксо-7,8-дигідро|1,4|-бензодіксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-13(6Н)-карбоксилат 177, Лумол сполуки, одержаної на попередній Стадії А, і 5,91ммол двічіочищеного йоду розчиняють в 500мл толуолу всередині комірки апарату-опромінювача. Після опромінювання протягом 40 хвилин при 5О0МУ, з перемішуванням, реакційну суміш охолоджують і потім розбавляють етилацетатом. Промивання 8ЗОмл 2090 водного розчину тіосульфату натрію проводять доти, доки органічна фаза не знебарвиться. Водну фазу сч ов екстрагують етилацетатом тричі, і тоді органічні фази об'єднують і безпосередньо концентрують у вакуумі.
Процедуру повторюють надалі два рази таким же чином, використовуючи ті ж кількості. Сирі продукти реакції (о) трьох процедур об'єднують і одержану коричневу тверду речовину промивають, фільтрують і полощуть метанолом перед сушінням у вакуумі, дозволяючи виділити очікуваний продукт.
Точка плавлення: 3022 (розкладання). їч-
ІЧ (КВг): ус-о-1705, 1731, 1760см".
Мас-спектр: 463 |М-Восян11". Ф
Приклад 18: 10-Гідрокси-1-метилі|1,4|бензодіоксино|2,3-а|піроло|3,4-с|-карбазол-6б,8(7Н,13Н)-діон (о) 44,4умол сполуки Прикладу 17 розчиняють, в інертній атмосфері, в З,5мл безводного дихлорметану. 1М б розчин триброміду бору в дихлорметані (89умол) потім додають краплями і з сильним перемішуванням до розчину, який був охолоджений до 02С. Реакційну суміш перемішують при 09С протягом 15 хвилин і потім в. протягом 1 години 15 хвилин доти, доки не буде дозволено повернутись до температури навколишнього середовища. Після гідролізу дистильованою водою, реакційну суміш розбавляють етилацетатом і водну фазу екстрагують тричі етилацетатом. Органічні фази об'єднують і випаровують досуха. Залишок, який одержують, « промивають, фільтрують і полощуть метанолом і потім сушать у вакуумі, дозволяючи виділити очікуваний продукт. З с Точка плавлення: 235020. з» ІЧ (КВг): ус-о-1691, 1749см"; уонмнУЗ345см 7.
Мас-спектр: 373 |МА1)".
Приклад 19: -І 10-(Бензилокси)-7-(2--(диметиламіно)етилі/1,бензодіоксино-|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-6,8(7Н,13Н)-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 7, починаючи зі сполуки ре) Прикладу 17. со Точка плавлення: 2542 (розкладання). 20 ІЧ (КВг): ус-о-1701см 7; уюун3433смМ 7. ї-о Мас-спектр: 520,5 |МА1І". що Приклад 20: 7-(2-(Диметиламіно)|-10-гідрокси|1,4|бензодіоксино|2,3-а|-піроло|3,4-с|Ікарбазол-6,8(7Н,13Н)-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 18, починаючи зі сполуки
Прикладу 19.
Точка плавлення: 236020. о ІЧ (КВо): ус-о-1697см 7; уонмн-З447сМ 7. кю Мас-спектр: 430 |МА1)".
Приклад 21: трет-Бутил во 11-(бензилокси)-7-метил-6,8-діоксо-7,8-дигідро|1,4|-бензодіоксино|2,3-а|піроло|З3,4-с|Ікарбазол-13(6Н)-карбоксил ат
Стадія А: трет-Бутил 3-І4-(1,4-бегоодіоксин-2-іл)-1-метил-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-3-ілІ|-6-«(бензилокси)-1Н-індол-1-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Прикладу 5, починаючи зі сполуки Приготування І. бо Точка плавлення: 8820.
ІЧ (КВг): ус-о-1703, 1737см".
Мас-спектр: 565 (М.-1)".
Стадія В: трет-Бутил 11-(бензилокси)-7-метил-6,8-діоксо-7 ,8-дигідро|1,4|-бензо-діоксино|2,3-а|піроло|З,4-с|карбазол-13(6Н)-карбокси лат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Прикладу 17, починаючи зі сполуки, одержаної на попередній Стадії А.
Точка плавлення: 20496.
ІЧ (КВг): ус-о- 1703, 1747см7.
Мас-спектр: 463 |М-Восян11".
Приклад 22: 11-Гідрокси-7-метилі|1,4|бензодіоксино|2,3-а|піроло|3,4-с|-карбазол-6б,8(7Н,13Н)-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Прикладу 18, починаючи зі сполуки Прикладу 21. т Точка плавлення: 360290.
ІЧ (КВг): ус-о-1684, 1696, 1737см; уонмнУЗ317, 3442см".
Мас-спектр: 373 (М.-1".
Приклад 23: 20. 11-«(Бензилокси)-7-(2-(диметиламіно)етилі(1,бензодіоксино-|2,3-а|піроло|З,4-с|Ікарбазол-б,8(7Н,13Н)-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 7, починаючи зі сполуки
Прикладу 21.
Точка плавлення: 2622 (розкладання).
ІЧ (КВг): ус-о-1701, 1750см"; уонмнУЗ432см 7. сі
Мас-спектр: 520,5 (МаА1)". о
Приклад 24: 7-(2--(Диметиламіно)етил|-11-гідрокси|1,4бензодіоксино|2,3-а|піроло|З,4-с|карбазол-6,8(7Н,13Н)-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 18, починаючи зі сполуки
Прикладу 23. -
Точка плавлення: »3602С. Фо
ІЧ (КВг): ус-о-1686бсм 7; уон мн 340Бсм 7. о
Мас-спектр: 430 (М.-1)".
Приклад 25: трет-Бутил. Ф 10-(бензилокси)-6,8-діоксо-7 8-дигідро|1,4|бензо-діоксино|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-13(6Н)-карбоксилат їм
Стадія А: трет-Бутил 3-І4-(1,4-бензодіоксин-2-іл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-З-іл|-5-(бензилокси)-1Н- індол-1-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Прикладу 5, починаючи зі « 0 сполуки Приготування М. - с Точка плавлення: 76260. й ІЧ (КВг): ус-о-1741, 1763, 1797см7. -» Мас-спектр: 551,5 |М-Восн11".
Стадія В: трет-Бутил 10-(бензилокси)-6,8-діоксо-7,8-дигідро|1,41-бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-13(6Н)-карбоксилат -| Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Прикладу 6, починаючи зі с сполуки, одержаної на попередній Стадії А.
Точка плавлення: 230420, іш ІЧ (КВг): ус-о-1719, 1731см7; уюнУЗ198см 7. со 70 Мас-спектр: 549,5 МАГ". «мч Приклад 26: 10-Гідрокси|1,бензодіоксино|2,3-а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-6,8-(7Н,13Н)-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 8, починаючи зі сполуки
Прикладу 25. ря Точка плавлення: 236090.
ІЧ (КВг): ус-о-1712, 1750см'; уонмн.УЗ061, 3218, 3442см".
Ф, Мас-спектр: 359 М.-1|". ко Приклад 21. трет-Бутил 11-(бензилокси)-6,8-діоксо-7 8-дигідро|1,4|бензо-діоксино|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-13(6Н)-карбоксилат во Стадія А: трет-Бутил 3-І4-(1,4-бензодіоксин-2-іл)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-3-іл|-6-«-бензилокси)-1Н- індол-1-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А
Прикладу 5, починаючи зі сполуки Приготування М. 65 Точка плавлення: 8120.
ІЧ (КВг): ус-о-1716, 1739, 1762см7.
Мас-спектр: 551,5 |М-Восн11".
Стадія В: трет-Бутил 11-(бензилокси)-6,8-діоксо-7 ,8-дигідро|1,4|-бензодіоксиної|2,3-а|-піроло|З3,4-с|карбазол-13(6Н)-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Прикладу 6, починаючи зі сполуки, одержаної на попередній Стадії А.
Точка плавлення: 19926,
ІЧ (КВг): ус-о-1731, 1761см"; уюн-З384сМм 7.
Мас-спектр: 549,5 |МА1І".
Приклад 28: 11-Гідрокси|1,бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-6,8(7Н,13Н)-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 8, починаючи зі сполуки
Прикладу 27.
Точка плавлення: х34020.
ІЧ (КВг): ус-о-1711, 174Бсм; уонмн.-З054, 3197, 3427см". т Мас-спектр: 359 М.-1|".
Приклад 29: трет-Бутил б-метил-5,7-діоксо-б,7-дигідронафтої|2",3:5,61-11,4)діоксиної2,3-а|піроло|3,4-с|Ікарбазол-16(5Н)-карбоксилат
Стадія А: трет-Бутил 20 3-(1-метил-4-нафто|2,3-и1(1,4Здіоксин-2-іл-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-3-іл)-1Н-індол-1-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії А Прикладу 5, починаючи зі сполуки Приготування В.
Точка плавлення: 15820.
ІЧ (КВг): ус-о-1702,1736см 7, с 25 Мас-спектр: 409 |М-Восн11". о
Стадія В: трет-Бутил б-метил-5,7-діоксо-б,7-дигідронафто-|(2,375,61(11,4Здіоксино-|(2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-16(5Н)-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Прикладу 5, починаючи зі сполуки, одержаної на попередній Стадії А. ї- 30 Приклад 30: трет-Бутил Фу 8-(бензилокси)-4-(2-гідроксифенокси)-1,3-діоксо-2,3-дигідропіролої|З,4-с|карбазол-6(1Н)-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують в ході очищення сполуки Стадії В Прикладу 27. (о)
Точка плавлення: 19820. ФУ
ІЧ (КВо): ус-о-1725, 1757см7; уонмн-З277сМм 7. 35 Мас-спектр: 551,5 |ІМА1|". -
Приклад 31: трет-Бутил 9-(бензилокси)-4-(2-гідроксифенокси)-2-метил-1,3-діоксо-2,3-дигідропіроло|З3,4-с|Ікарбазол-6(1Н)-карбоксилат
В апараті-опромінювачі 177,їумол сполуки, одержаної на Стадії А Прикладу 17, розчиняють в 500мл толуолу « 20 і потім 5,9їммол двічі очищеного йоду вміщують в реакційну суміш. Опромінювання проводять при 500 з протягом 40 хвилин. Реакційну суміш згодом розбавляють етилацетатом і потім промивають 8Омл 2095 водного с розчину тіосульфату натрію доти, доки органічна фаза не знебарвиться. Водну фазу екстрагують етилацетатом :з» тричі і потім органічні фази об'єднують і безпосередньо концентрують досуха у вакуумі. Процедуру проводять надалі три рази таким же чином, використовуючи ті ж кількості. Сирі продукти реакції чотирьох процедур об'єднують. Одержаний залишок промивають, фільтрують і полощуть метанолом і потім випаровують. Очищення -1 флеш-хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 4/6) дозволяє виділити очікуваний продукт.
Точка плавлення: 17026. о ІЧ (КВг): ус-о-1700, 1727, 1759см7; уонмн-З425см 7. (Се) Мас-спектр: 565,0 |МА11".
Приклад 32: 9-Гідрокси-4-(2-гідроксифенокси)-2-метилпіроло!|3,4-с|-карбазол-1,3 (2Н,6Н)-діон ї-о Очікуваний продукт одержують відповідно до методики Прикладу 18, починаючи зі сполуки Прикладу 31. "і Точка плавлення: 2772 (розкладання).
ІЧ (КВг): ус-о-1698, 1757см"; уон мн З36бсм 7.
Мас-спектр: 375 (М.-1|". 29 Приклад 33: трет-Бутил
ГФ) 4-(2-гідроксифенокси)-2-метил-1,3-діоксо-2,3-дигідропіроло|3,4-с|карбазол-б(1Н)-карбоксилат юю До розчину 740,2умол сполуки Приготування А у 12,5мл 1,4-діоксану додають 616,9 дмол сполуки
Приготування Е, 61,7уцмол йодиду міді і 61,7умол тетракіс(стрифенілфосфін)паладію. Реакційну суміш нагрівають при 1002С, в інертній атмосфері, протягом 21 годин. Розчин потім фільтрують, щоб видалити залишки паладію і бо фільтрат випаровують досуха. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (нафтовий ефір/етилацетат: 7/3) дозволяє одержати очікуваний продукт.
Точка плавлення: 1822 (розкладання).
ІЧ (КВг): ус-о-1697, 1730, 1757см"!; уон-3432см 7. 65 Мас-спектр: 459 М.А1|".
Приклад За: трет-Бутил
4-(2-метоксифенокси)-2-метил-1,3-діоксо-2,3-дигідропіроло|3,4-с|карбазол-б(1Н)-карбоксилат
До розчину 152,68умол сполуки Прикладу 33 в 5мл ацетону додають 458,05умол сухого карбонату калію і 763,41умол метил йодиду. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником і перемішують протягом 2 годин 25 хвилин. Розчинник потім видаляють у вакуумі і зібраний залишок промивають, фільтрують і полощуть метанолом перед сушінням у вакуумі, дозволяючи виділити очікуваний продукт.
Точка плавлення: 33320.
ІЧ (КВг): ус-о-1705, 1724см7.
Мас-спектр: 473,5 |МА1І". 70 ПРИКЛАД з5: 4-(2-Метоксифенокси)-2-метилпіроло|3,4-с|Ікарбазол-13(2Н,6Н)-діон 84,бумол сполуки Прикладу 34 розчиняють в 2мл трифтороцтової кислоти і потім реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Кислоту видаляють у вакуумі і залишок потім промивають, фільтрують і полощуть метанолом перед сушінням у вакуумі, дозволяючи виділити очікуваний продукт.
Точка плавлення: 22820.
ІЧ (КВг): ус-о-1698, 1753см"; уун-3341, 364Зсм".
Мас-спектр: 373 |МА1)".
Приклад 36: 4-(2-Гідроксифенокси)-2-метилпіролої|З,4-с|карбазол-1,3(2Н,6Н)-діон 261,7цмол сполуки Прикладу 33 розчиняють в 7мл мурашиної кислоти; реакційну суміш потім перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Кислоту видаляють у вакуумі і залишок потім промивають, фільтрують і полощуть метанолом перед сушінням у вакуумі, дозволяючи виділити очікуваний продукт.
Точка плавлення: 25820. с
ІЧ (КВг): ус-о-1695, 1757см"; уонмн-3243, 3525см". о
Мас-спектр: 359 М.-1|".
Приклад 37: трет-Бутил 2-метил-1,3-діоксо-4--2-Мтрифторметил)-сульфоніл|окси)фенокси)-2,3-дигідропіролої|З,4-с|карбазол-6(1Н)-карбок силат - 124, Зумол сполуки Прикладу 33 розчиняють в безводній атмосфері в 1мл сухого дихлорметану. Температуру Ге! розчину знижують до 02С і потім 161,5умол триетиламіну і 161,5умол трифторметансульфонового ангідриду послідовно додають краплями до реакційної суміші, яку перемішують протягом 1 години 20 хвилин при від 02 б до температури навколишнього середовища. Після гідролізу дистильованою водою, реакційну суміш (Ге) розбавляють дихлорметаном і потім водну фазу екстрагують тричі тим же розчинником. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Очищення хроматографією на силікагелі - (нафтовий ефір/етилацетат: 7/3) дозволяє виділити очікуваний продукт.
Точка плавлення: 18220.
ІЧ (КВг): ус-о-1710, 1737, 1766см". «
Мас-спектр: 591 МАТ". - с Приклад 38: 2-К2-Метил-1,3-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіроло|3,4-с|карбазол-4-іл)окси|феніл ц трифторметансульфонат "» В інертній атмосфері 67,7умол сполуки Прикладу 37 розчиняють в мл дистильованого диметилформаміду у присутності б,вумол біс(трифенілфосфін)-паладій хлориду, 203,имол сухого хлориду літію і 81,2умол 1,8-діазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ену. Після перемішування при 1402 протягом 4 годин 20 хвилин, реакційну суміш - охолоджують і диметилформамід потім видаляють. Очищення хроматографією на силікагелі (нафтовий со ефір/етилацетат: 6/4) дозволяє виділити очікуваний продукт.
Точка плавлення: 21426. ї-о ІЧ (КВг): ус-о-1700-1708, 1757см"; уюмн-3430см 7. со Мас-спектр: 491 |М1)". -ч Приклад 39: трет-Бутил 8-(бензилокси)-4-(2-гідроксифенокси)-2-метил-1,3-діоксо-2,3-дигідропіроло|З3,4-с|Ікарбазол-6(1Н)-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують в ході очищення сполуки Стадії В Прикладу 21.
Точка плавлення: 19126.
ІЧ (КВг): ус-о-1701, 1734см"; уон-3425Бсм 1. о Мас-спектр: 565 |МА1)". ко Приклад 40: трет-Бутил 8-(бензилокси)-2-метил-1,3-діоксо-4-(-2-(трифтор-метил)сульфоніл|окси)фенокси)-2,3-дигідропіроло!|3,4-с|-карба бо зол-6(1Н)-карбоксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики Прикладу 37, починаючи зі сполуки Прикладу 39.
Точка плавлення: 18620.
ІЧ (КВг): ус-о-1703, 1714, 1724см7.
Мас-спектр: 697 (М.-1". бо Приклад 41: 8-Гідрокси-4-(2-гідроксифенокси)-2-метилпіроло!|3,4-с|-карбазол-1,3(2Н,6Н)-діон
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики Прикладу 18, починаючи зі сполуки Прикладу 39.
Точка плавлення: 20096.
ІЧ (КВг): ус-о-1691см 7; уонмнУЗ399см 7.
Мас-спектр: 375 (М.-1|".
ПРИКЛАД 42: трет-Бутил 12-(бензгідрилокси)-7-метил-6,8-діоксо-7 8-дигідро|1,4|бензодіоксино|2,3-а|піроло|З,4-с|карбазол-13(6Н)-карбок силат
Стадія А: трет-Бутил 710. 7-(бензгідрилокси)-3-І4-(1,4-бензодіоксин-2-іл)-1-метил-2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-3-іл|-1Н-індол-1-карбо ксилат
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії Е Прикладу 5, починаючи зі сполуки Приготування 0.
Точка плавлення: 1382 (розкладання). 12 ІЧ (КВо): ус-о-1707, 1753см".
Мас-спектр: 641,5 |(МА1|".
Стадія В: трет-Бутил 12-(бензгідрилокси)-7-метил-6,8-діоксо-7,8-дигідро/1,4бензо-діоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-13(6Н)-карбо ксилат й У й й . ш й
Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії В Прикладу 17, виходячи зі сполуки попередньої Стадії А.
Фармакологічні дослідження сполук за даним винаходом
Приклад 43: Іп міїго активність 1210 мишача лейкемія см
Ї1210 мишачу лейкемію використовували іп мйго. Клітини культивували в КРМІ 1640 повному (о) культуральному середовищі, яке містить 1095 фетальну бичачу сироватку, 2МмМ глутаміну, 5бодиниць/мл пеніциліну, 5Омкг/мл стрептоміцину і 10мМ Нерез, рН-7,4. Клітини розподіляють на мікропланшетах і піддають дії цитотоксичних сполук протягом 4 дублюючих періодів або 48 годин. Кількість життєздатних клітин потім М визначають шляхом колориметричного аналізу, Місгосийиге Те(гагоїтт Авззау |У. Саптіснавеєї! еї аіІ., Сапсег Кезв.: 47, 939-942 (1987)). Результати виражають як ІС 5), концентрація цитотоксичного агента, що інгібує оброблені (о) клітини до 5095. Всі сполуки даного винаходу показують добру цитотоксичність відносно цієї клітинної лінії. З (22) метою прикладу, сполука Прикладу 20 має ІСво, що складає 0,074уМ щодо 11210.
Людські клітинні лінії Ге)
Сполуки даного винаходу також були тестовані на людських клітинних лініях, що походять від солідних їч- пухлин, згідно з тим же тест- протоколом, що був описаний для 11210 мишачої лейкемії, але з інкубаційними періодами, що складають 4 дні замість 2 днів. З метою прикладу, сполука Прикладу 20 має ІСво, що складає 190нМ щодо 0БИ145 карциноми простати і порядку від 10 до 200НМ щодо людських ліній, які походять від Аб549 недрібноклітинної легеневої карциноми, НТ-29 карциноми ободової кишки і КВ-3-1 епідермоїдної карциноми. « 20 Приклад 44: Дія на клітинний цикл ш-в с 1210 клітини інкубують протягом 21 годин при 372С у присутності різних концентрацій тестованих сполук.
Клітини потім фіксують 7095 (об./об.) етанолу, двічі промивають в РВ5 та інкубують протягом 30 хвилин при 2020 ;» в РВ5, що містить 100мкг/мл РНК і 5Омкг/мл пропідій йодиду. Результати виражають як процент клітин, які накопичились у С52-М фазі через 21 годину, порівняні з контролем (контроль: 2095). Сполуки винаходу представляють особливий інтерес, у концентрації менше ніж 2,50М вони індукують накопичення щонайменше -І 7090 клітин у С2-М фазі через 21 годину.
Приклад 45: Іп мімо активність о Протипухлинна активність на Р 388 лейкемію (Се) Лінію Р388 (мишача лейкемія) одержували від Майопа! Сапсег Іпзійціе (Егедегіск, О5А). Пухлинні клітини (105
Клітин) інокулювали у день 0 в черевну порожнину самиць мишей В6О2Е1 (ІЖа Стедо, ЕРгапсе). Використовують о шість мишей, які важать від 18 до 20г, на кожну тест-групу. Продукти вводять інтраперітонеальним шляхом у "І день 1.
Протипухлинну активність виражають як 9о Т/С: «ті (миша - середнійчає виживаннятварин, якихобробляють, 100
Середнійчас виживання котрольнихтварин о Одержані результати демонструють відмінну іп мімо активність на Р 388 моделі лейкемії, з Т/С, що складає 21095 для дози 5Омг/кг, разом з низькою токсичністю сполук, вказуючи на відмінний терапевтичний індекс. іме) Приклад 46: Фармацевтична композиція: ін'єкційний розчин 60 Сполука Прикладу 20 1Омг
Дистильована вода для ін'єкційних розчинів 25мл
Claims (19)
1. Сполука формули (1): й (), (8) М о 1 т гі А Ше Р ти ї. Ра де: А, разом з атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, являє собою групу формули (а) або (Б): КЕ (а) х (в), то кед Ії 2 Ї 2 Кк Кк, де: У, разом з атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, являє собою фенільну групу або піридильну групу, с 7 являє собою групу, яка вибирається з атомів водню і галогену і груп лінійного або розгалуженого о (С4-Св)алкілу, нітро, ціано, гідрокси, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкокси, арилу, арил-(С4-Св)алкілу (в якому алкільна частина може бути лінійною або розгалуженою), арилокси і арил-(С -Св)алкокси (в якому алкоксичастина може бути лінійною або розгалуженою) і МК»Ке, де Кб і Ко які є однаковими або відрізняються, кожний незалежно від іншого являє собою групу, яка вибирається з атома водню і лінійної або розгалуженої - (С4-Св)алкільної групи,
К. являє собою групу, яка вибирається з атома водню і груп лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, Ф арилу і арил-(С4-Св)алкілу (в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою), або групу -С(0)-ОК5,декКь Фо являє собою групу, яка вибирається з груп лінійного або розгалуженого (С 1-Св)алкілу, арилу і арил-(С4-Св)алкілу (в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою), Ф М являє собою групу, яка вибирається з атома кисню і групи метилену, - Е»о являє собою атом водню і, у такому випадку, Кз являє собою групу, яка вибирається з атома водню і груп лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, арилу, арил-(Сі-Св)алкілу (в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою) і 50О2оСЕ»з, « або К» і Кз утворюють зв'язок, Ку являє собою групу, яка вибирається з атома водню і груп лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, - с арилу і арил-(С--Св)алкілу (в якому алкільна частина є лінійною або розгалуженою) або лінійного або а розгалуженого (С.4-Св)алкіленового ланцюга, заміщеного однією або більше однаковими або різними групами, які ,» вибираються з -ОК"в5 і -МА"5К"в, де К"» і К"5 є такими ж, як визначено для Кб; і К; вище, 724 і 72 кожний являє собою атом водню, або 24 і 25, разом з атомами вуглецю, які несуть їх, утворюють фенільну групу, -| за умови, що, коли 7 являє собою атом водню, К. відрізняється від атома водню, со її енантіомери, діастереоіїзомери, М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, (Се) де "арил", як повинно бути зрозумілим, являє собою фенільну, нафтильну, дигідронафтильну, со 50 тетрагідронафтильну, інденільну або інданільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена однією або більше однаковими або різними групами, які вибираються з галогену, лінійного або розгалуженого (С 4-Св)алкілу, що лінійного або розгалуженого (С.і-Св)тригалоалкілу, гідрокси, лінійного або розгалуженого (Сі-Сб)алкокси "|і аміно, необов'язково заміщеного однією або двома лінійними або розгалуженими (С.4-Св)алкільними групами.
2. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що вона являє собою сполуку формули (ІА): Ф) іме) 60 б5 в. (ІА), Ос ї о ММ х о Ї (8) в,
й
2. де Ку, Ку, ММ, 2, 44 і 75 є такими ж, як визначено для формули (І), її енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
3. Сполука формули (І) за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона являє собою сполуку формули (ІВ): в (ІВ), о о х гий їм М" 5 см о о Е І лі ча 2 (22) де Ку, Ка, 4, 44 і 275» є такими ж, як визначено для формули (І), її енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. (о)
4. Сполука формули (І) за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона являє собою сполуку формули (ІС): б» в (С), І і - О сш М о їх - « Бе / а - с 7 І (о "» в, ЕК - 2 о де Ку, Ка, 4, 44 і 275» є такими ж, як визначено для формули (І), її енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. іс),
5. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що вона являє собою сполуку формули (ІВ): с 50 Кк. (ІВ), що (8) М ї а М, Ї о с ді Ф І ш- 7 ко | о 7 е х бо ' і де Ку, Кз, Ку, ММ, 24, 24 і 75 є такими ж, як визначено для формули (І), її енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
6. Сполука формули (І) за п. 1 або 5, яка відрізняється тим, що вона являє собою сполуку формули (ІЕ): б5 в. (Є), ос й й шов І Но - о г 170 в х І Ра де Ку, КУ, Ка, 2, 244 і 272» є такими ж, як визначено для формули (І), її енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
7. Сполука формули (І) за п. 1 або 5, яка відрізняється тим, що вона являє собою сполуку формули (ІГР): їз в, (Р), ос (8) їй -о ге КЕЙ ни ву М : І - о г в, У, с З о де Ку, КУ, Ка, 2, 244 і 272» є такими ж, як визначено для формули (І), її енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
8. Сполука формули (І) за п. 1 або 5, яка відрізняється тим, що вона являє собою сполуку формули (ІС): й ля (Ів), м х м Ф о (22) б Б о лин ши Ф шт Ї о ї- о Кк, с н ші с г ч» де Ку, Ку, ММ, 2, 44 і 75 є такими ж, як визначено для формули (І), її енантіомери, діастереоізомери, " М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
9. Сполука формули (І) за п. 1 або 8, яка відрізняється тим, що вона являє собою сполуку формули (ІН):
Р. (ІН), - о Й ІІ що 8) (8) ее їй 50 - (се) М ня за і | а КЕ, й о тА о де Ку, Ка, 4, 44 і 275» є такими ж, як визначено для формули (І), її енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 6о 10. Сполука формули (І) за п. 1 або 8, яка відрізняється тим, що вона являє собою сполуку формули (1): б5 в (5), о , ІЧ т о са Го) о ММ то о 70 в, г 2 де Ку, Ка, 4, 44 і 275» є такими ж, як визначено для формули (І), її енантіомери, діастереоізомери, М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
11. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-10, яка відрізняється тим, що 7 являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу, її енантіомери, діастереоіїзомери, М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
12. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що А, разом з атомами вуглецю, з якими він зв'язаний, являє собою групу формули: Її або 7 , 2 о 2 Н Н її енантіомери, діастереоіїзомери, М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. -
13. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-12, яка відрізняється тим, що Кз являє собою атом водню або Ге! лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, її енантіомери, діастереоіїзомери, М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Ме
14. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-13, яка відрізняється тим, що К 4 являє собою атом водню, Ге! лінійну або розгалужену (С.--Св)алкільну групу або лінійний або розгалужений (С.-Св)алкіленовий ланцюг, 3о заміщений однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з -МК»Ке, де Кб і Ко є такими ж, як в. визначено для формули (І), її енантіомери, діастереоіїзомери, М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
15. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-14, яка відрізняється тим, що 7 4 і 7» являють собою атоми « водню, її енантіомери, діастереоіїзомери, М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. З с
16. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою: "» 7-метилі/1,бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|карбазол-6б,8-діон, " 10-фтор-7-метилі/1,4бензодіоксиної|2,3-а|піроло|З,4-с|карбазол-б,8-діон, 11-фтор-7-метилі/1,4бензодіоксиної|2,3-а|піроло|З,4-с|карбазол-б,8-діон, 7-(2-(диметиламіно)етиліІ-10-фтор(|1,бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|-карбазол-б,8-діон, ш- 10-гідрокси|1,4бензодіоксино|2,3-а|піроло|З,4-с|карбазол-б,8-діон, Ге) 11-гідрокси|1,4бензодіоксино|2,3-а|піроло|З,4-с|карбазол-б,8-діон, 7-(2--(диметиламіно)етил)|1,4бензодіоксино|2,3-а|піролої|З,4-с|карбазол-б,8-діон, ік 7-(2-(диметиламіно)етилі-10-гідрокси|1,бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|-карбазол-б,8-діон, Ге) 20 7-(2-(диметиламіно)етилі-11-гідрокси|1,бензодіоксиної|2,3-а|піроло|3,4-с|-карбазол-б,8-діон, 7-(2-(диметиламіно)етилі|1,4бензодіоксино|2,3-е|піридо|2",3":5,61-11,Цоксазиної|3,2-9|ізоіндол-б,8-діон, "М її енантіомери, діастереоіїзомери, М-оксид і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
17. Спосіб одержання сполук формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал 29 використовують сполуку формули (І): ГФ) Вуд о. 5 др о 60 де 2.4 і 2» є такими ж, як визначено для формули (І), сполуку формули (ІІ) піддають реакції з М-бромсукцинімідом у присутності бензоїл пероксиду, з тим, щоб одержати сполуку формули (111): б5 й в (ПО, по й (8) Не 7- де 2.4 і 22 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (Ії) піддають реакції з йодидом натрію, з тим, щоб одержати сполуку формули (ІМ): по з, : а де 2.4 і 22 є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ІМ) піддають реакції з н-бутиллітієм і потім з хлоридом триметилолова, з тим, щоб одержати сполуку формули (М): й Фе 1. (М),
Б г. | о Впимеяз де 24 і 2» є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (М): - або обробляють у присутності тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) сполукою формули (МІ): МІ), й а о (МІ) як Її І РР м' то Гог» см | о Ре де Ко являє собою амінозахисну групу, відому в органічному синтезі, і МУ. і 7 є такими ж, як визначено для формули (І), з тим, щоб одержати сполуку формули (МІ): М й Го (МІ), Фу «і | п (о) М й (с) (8) Ре їч- А 7 « де Кс, 2, 241, 2» і МУ. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (МІЇ) обробляють сполукою формули -
40 . (МИХ: с Ба МІ, . ;» о М (8) «ТІ -І --- со де Ка являє собою атом водню або метильну групу з тим, щоб одержати сполуку формули (ІХ): а (ю, се) о ш се) І Е Ши) 9 їх о | А Ф) Ре о . Е 60 7. де Кс, Ка, 2, 24, 2» І МУ. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ІХ) обробляють М-бромсукцинімідом і бензоїл пероксидом з тим, щоб одержати сполуку формули (І/а), конкретний випадок сполук формули (1): б5 а (Ма), а и ІЧ т о о « їх о 70 Ре о тя Її, де Ко, Ка, 2, 21, 72» і М. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (І/а) необов'язково обробляють сполукою формули (Х): Кль-МН» (Х), де К.ь має те ж визначення, що і Кі у формулі (І), але відрізняється від атома водню або метальної групи, го З тим, щоб одержати сполуку формули (1/5), конкретний випадок сполук формули (1): в (МВ), а и ІЧ х о о сч ї їх о Н о ча | Фо Е (22) й 2 (22) де Кь, 2, 24, 25 і М. є такими ж, як визначено вище, м сполуки формул (І/а) і (1/5) які являють собою сполуку формули (1/с) :
в. (Мо), и о М « о о З с и » М 0 о
45 . - па се) г се) Її, (се) 20 де К'; являє собою атом водню або групу Ро, і Ку, 2, 24, 7» і МУ. є такими ж, як визначено вище, -ч - або обробляють у присутності хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(І!) сполукою формули (ХІ): Ве 0 а МІ а о ,. - ко Ве мох 60 М Нос де Вос являє собою трет-бутоксикарбонільну групу і К ла, МУ. і 7 є такими ж, як визначено вище, з тим, щоб в одержати сполуку формули (ХІЇ):
Ра (хі), І (8) (8)
ї . а че уЯ ОСС Ї о 22 Нос де Вос, Ка, 2, 24, 72 і МУ. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ХІЇ): - або опромінюють УФ лампою, у присутності йоду, в неполярному і апротонному розчиннику, з тим, щоб одержати сполуки формул (1/4) і (1/е), конкретні випадки сполук формули (1): Ра (ма), Ра (ме), Го) М о М о ї в й й ї М МИ, и М ше МІ с | НО 5 | о В Нос о ос г,
Ж. - де Вос, Ка, 2, 24, 72 і МУ. є такими ж, як визначено вище, Ге! сполуку формули (1/4): - необов'язково піддають зняттю захисту амінофункції відповідно до звичайних способів органічного (22) синтезу, з тим, щоб одержати сполуку формули (І), конкретний випадок сполук формули (1): Ге! Ка (0, і і - ОМ 7 о « чі о А 2 сх | се с М ше "» Н но й 2. п де Ка, 2, 24, 25 і М. є такими ж, як визначено вище, - або необов'язково піддають дії сполуки формули (ХІЇЇ): -1 Кза-О (ХІЇ), де Кза має те ж визначення, що і Кз у формулі (І), але відрізняється від атома водню, і С є таким же, як іс) визначено вище, з тим, щоб одержати сполуку формули (1/9), конкретний випадок сполук формули (1): (Се) Ка (Мо), і се) а М " (ЧІ а й й У 0 Зеи Й М я Ф) г) 2. ю | » Нос Рая во де Вос, Ка; Кза, 2, 24, 75 і ММ є такими ж, як визначено вище, сполуки формул (1/4), (/е) і (І/д) являють собою сполуку формули (1/Й): б5
Ра (Мп), От М 2 (8) й гі нев М я о 2 у Нос Ра де Вос, Ка, Кза, 2, 24, 72 І М. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (1/1) необов'язково піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (І/а), з тим, 75 щоб одержати сполуку формули (І/ї), конкретний випадок сполук формули (1): Рв (ІЛ), о м о Кк гі АТХ М шт що 2 с Н а о де ЕКь, КУ, 2, 24, 2» і МУ. є такими ж, як визначено вище, - або піддають дії хлористоводневої кислоти, з тим, щоб одержати сполуку формули (ХІМ): Ра (М), ї- | Фо Оп яшо Ф й . а ч я (22) з и | її м. М алея, Н « де Ка, 2, 24, 25 і МУ є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ХІМ) піддають дії сполуки формули -
40 . (ХМ): с Вла-О (ХМ), з» де сб являє собою відхідну групу і К да має те ж визначення, що і К; у формулі (І), але відрізняється від атома водню, з тим, щоб одержати сполуку формули (ХМІ): Ка (ХМ), - ге Ошщи што се) т М о я Ка ГФ) де Ка, Кда, 2, 24, 225 І МУ. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (ХМІ) піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (ХІЇ), з тим, щоб одержати де сполуки формул (І/)) і (ІК), конкретні випадки сполук формули (1): 60 б5
Ка (М), Ра (ию, о М о ІМ 7 ЦВ) 7 (8) щі чу о в г ІЧ М ро. 70 | о | но т. па щі Ка ї, де Ка, Кла, 2, 21, 22 і М. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (І/К) необов'язково піддають дії сполуки формули (ХІІ), як визначено вище, з тим, щоб одержати сполуку формули (ІЛ):
КЕ. а (ІЛ), / м; М 7 Ой ий А о М ал, о х Кіа Рая де Ка, Кза, Кла, 24, 24, 72 | ММ є такими ж, як визначено вище, сполуки формул (1/Ї), (/К) ії (ІЛ) являють - собою сполуку формули (І/т): Фо
КЕ. а (Мт), / (22) о М (о) 7 о їм ий М, ї о | Ше ! М нЕ «
о Ж. х - с Кіа Ра з» де Ка, Кз, Кда, 2, 21, 22 і МУ. є такими ж, як визначено вище, сполуку формули (І/т) необов'язково піддають тим же умовам реакції, що і сполуку формули (1/й), з тим, щоб одержати сполуку формули (1/п): - г" (І/п), (Се) а М се) й 7 (8) се) М, Й о Ше А "М м (8) як їз х Кіа Ра ГФ) де КЧь, Кз, Ка, 2, 24, 272 і МУ. є такими ж, як визначено вище, 7 сполуки формул (1/е), (1/Й) і (1/І), (І/т) і (І/п) являють собою сполуку формули (1/о): 60 б5
Р. (Мо), о М 2 (8) й г ХА в М я 70 | що їз Кк, Ра де КУ, КУ, Ка, 2, 24, 25 і М. є такими ж, як визначено вище, сполуки формул (І/а)-(1/0) які являють собою сукупність сполук формули (І), які очищують, коли необхідно, 75 Відповідно до звичайної техніки очищення, які можуть, якщо бажано, бути розділені на їх різні ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і, якщо бажано, перетворені у їх М-оксиди і, де придатно, у їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
18. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-16, одну або у поєднанні з одним або більше інертними, нетоксичними ексципієнтами або 2о носіями.
19. Фармацевтична композиція за п. 18 для застосування як ліків у лікуванні різних типів раку. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 12, 10.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і су науки України. (8) ча (22) (22) (22)
м. -
с . и? -І се) се) о 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0212965A FR2845997B1 (fr) | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Nouveaux derives de[1,4]benzodioxino[2,3-e]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2003/003069 WO2004037831A1 (fr) | 2002-10-18 | 2003-10-17 | NOUVEAUX DERIVES DE [1,4]BENZODIOXINO[2,3-e]ISOINDOLE SUBSTITUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79997C2 true UA79997C2 (en) | 2007-08-10 |
Family
ID=32050502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200504634A UA79997C2 (en) | 2002-10-18 | 2003-10-17 | Substituted compounds of [1,4] benzodioxine [2,3-e]izoindole, process for preparation thereof and pharmaceutical composition, which comprises them |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7202255B2 (uk) |
| EP (1) | EP1587810B1 (uk) |
| JP (1) | JP2006507280A (uk) |
| KR (1) | KR100695600B1 (uk) |
| CN (1) | CN100412076C (uk) |
| AR (1) | AR041654A1 (uk) |
| AT (1) | ATE344800T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003301532A1 (uk) |
| BR (1) | BR0314878A (uk) |
| CA (1) | CA2502488A1 (uk) |
| CY (1) | CY1105972T1 (uk) |
| DE (1) | DE60309605T2 (uk) |
| DK (1) | DK1587810T3 (uk) |
| EA (1) | EA008498B1 (uk) |
| ES (1) | ES2276160T3 (uk) |
| FR (1) | FR2845997B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20074102B (uk) |
| MA (1) | MA27340A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA05004113A (uk) |
| MY (1) | MY136142A (uk) |
| NO (1) | NO20052330L (uk) |
| NZ (1) | NZ539195A (uk) |
| PL (1) | PL375956A1 (uk) |
| PT (1) | PT1587810E (uk) |
| SI (1) | SI1587810T1 (uk) |
| UA (1) | UA79997C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004037831A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200502829B (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201100423A (en) * | 2009-03-31 | 2011-01-01 | Arqule Inc | Substituted pyrazolo-pyrrolo-pyridine-dione compounds |
| CN103086947A (zh) * | 2011-11-04 | 2013-05-08 | 赵庆春 | 具有抗血管生成活性的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其用途 |
| KR101614599B1 (ko) * | 2014-04-09 | 2016-04-21 | 주식회사 두산 | 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5705511A (en) * | 1994-10-14 | 1998-01-06 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| WO1998009967A1 (fr) * | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives de pyrrolocarbazole |
| FR2755691B1 (fr) * | 1996-11-08 | 1998-12-04 | Adir | Nouveaux derives 7,12-dioxa-benzo[a]anthraceniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2002
- 2002-10-18 FR FR0212965A patent/FR2845997B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-26 MY MYPI20033682A patent/MY136142A/en unknown
- 2003-10-17 AU AU2003301532A patent/AU2003301532A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-17 DE DE60309605T patent/DE60309605T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-17 GE GEAP20038800A patent/GEP20074102B/en unknown
- 2003-10-17 UA UAA200504634A patent/UA79997C2/uk unknown
- 2003-10-17 AR ARP030103789A patent/AR041654A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-17 CA CA002502488A patent/CA2502488A1/fr not_active Abandoned
- 2003-10-17 EP EP03809363A patent/EP1587810B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-17 CN CNB2003801013475A patent/CN100412076C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-17 EA EA200500573A patent/EA008498B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-17 KR KR1020057006695A patent/KR100695600B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-10-17 NZ NZ539195A patent/NZ539195A/en unknown
- 2003-10-17 PL PL03375956A patent/PL375956A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-17 DK DK03809363T patent/DK1587810T3/da active
- 2003-10-17 US US10/531,393 patent/US7202255B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-17 PT PT03809363T patent/PT1587810E/pt unknown
- 2003-10-17 WO PCT/FR2003/003069 patent/WO2004037831A1/fr active IP Right Grant
- 2003-10-17 JP JP2004546098A patent/JP2006507280A/ja active Pending
- 2003-10-17 SI SI200330583T patent/SI1587810T1/sl unknown
- 2003-10-17 BR BR0314878-5A patent/BR0314878A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-17 ES ES03809363T patent/ES2276160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-17 MX MXPA05004113A patent/MXPA05004113A/es active IP Right Grant
- 2003-10-17 AT AT03809363T patent/ATE344800T1/de not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-30 MA MA28179A patent/MA27340A1/fr unknown
- 2005-04-07 ZA ZA200502829A patent/ZA200502829B/en unknown
- 2005-05-12 NO NO20052330A patent/NO20052330L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-01-31 CY CY20071100132T patent/CY1105972T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1409486A1 (fr) | Derives de pyrido-pyrido-pyrrolo pyrrolo-indole et pyrido-pyrrolo pyrrolo carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2325779C (fr) | Nouveaux derives de 12,13-(pyranosyl)-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole et 12,13-(pyranosyl)-furo[3,4-c]indolo[2,3-a]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1411057B1 (fr) | Dérivés de [3, 4 - a:3, 4-c] carbazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| UA79997C2 (en) | Substituted compounds of [1,4] benzodioxine [2,3-e]izoindole, process for preparation thereof and pharmaceutical composition, which comprises them | |
| US6509345B2 (en) | Camptothecin analogue compounds | |
| US6699876B2 (en) | Camptothecin analogue compounds | |
| EP1554277A1 (fr) | Derives de pyrrolo[3,4-c]carbazole et de pyrido[2,3-b]pyrrolo[3,4-e]indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1556387B1 (fr) | Derives de benzo (e) (1,4) oxazino (3,2-g) isoindole substi tues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2448197A1 (fr) | Derives tricycliques de dihydroquinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |