CN116063309A - 一种依鲁替尼的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种依鲁替尼的合成方法，对嘧啶环上的氨基进行了‑BOC保护，避免了光延反应及后续的与丙烯酰氯缩合产生的副产物杂质，所得产品纯度高，收率可观，起始原料易得且价格便宜，工艺条件温和，成本低，适合商业化生产。本发明通过自制的1,1’‑(偶氮二碳酰)二四氢吲哚作为步骤(S2)的光延反应试剂，步骤(S2)收率明显提高，进一步增强了产物依鲁替尼收率。

Description

一种依鲁替尼的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种依鲁替尼的合成方法。
背景技术
依鲁替尼（Ibrutinib）,化学名称为：1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮，其结构式如Ⅰ所示：
Ⅰ。
依鲁替尼是美国 Pharmacyclics公司和强生公司合作研发的一种口服布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton's tyrosine kinase，BTK) 抑制剂类抗肿瘤新药。自2013年获得美国FDA批准上市以来，已先后被 FDA 授予了4个突破性药物认定，分别用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、Waldenstrom巨球蛋白血症和慢性移植物抗宿主病。最新研究表明, 对一系列的B细胞淋巴瘤具有活性, 同时还具有抑制白介素-2 诱导的T细胞激酶活性。
依鲁替尼的合成方法已有较多报道，可归纳为以下几类方法。
CN101610676报道的方法（路线1）：以4-苯氧基苯甲酸为起始物，经酰化、缩合、甲氧基化、吡唑环化、嘧啶环化；然后再经Mitsunobu、脱保护、与丙烯酰氯缩合得到依鲁替尼。此工艺存在如下问题：（1）此工艺过程中使用的三甲基硅基重氮甲烷及水合肼，存在安全隐患；（2）嘧啶环化的反应温度高达 180°以上，不利工业生产；（3）Mitsunobu反应使用了价格昂贵的负载型三苯基膦；（4）最后一步的丙烯酰化反应有大量副产物生成。
路线1：
。
CN103626774报道的方法（路线2）：以4-苯氧基苯甲酸为起始物，经酰氯化；再与丙二腈和硫酸二甲酯反应生成中间体（1-苯氧基苯基（甲氧基）亚乙烯基二氰甲烷），再与1-（3R-肼基-1-哌啶基）-2-丙烯-1-酮进行吡唑环化，然后嘧啶环化得依鲁替尼。此条路线较为简洁，同时避免了光延反应；但引入丙烯基后，在高温下进行嘧啶环化,易引入聚合物杂质，影响产品的纯度及收率。
路线2：
。
CN101610676报道的方法（路线3）：以1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-4-胺为原料，依次经Suzuki偶联、光延反应、脱保护、酰胺化反应得依鲁替尼。此路线相对于路线1，反应步骤有所减少，总收率有所提高；起始原料（1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺）有广泛供货商，并建立了严格的质量标准，保证了产品质量，为目前主流合成路线。
路线3：
。
但此路线存在如下问题：
（1）由于此工艺过程中，与嘧啶环连接的氨基未保护；虽然此氨基活性较弱，也会在光延反应产生如下杂质（如式Ⅱ所示），纯化困难，影响终产品的纯度及收率。
Ⅱ。
（2）同理，此工艺过程中，与嘧啶环连接的氨基未保护；在酰胺化过程中，有两个酰胺化反应靶点（哌啶环上的氮原子及嘧啶环上的氮原子），产生双酰胺化杂质（如式Ⅲ所示），后者由于热力学作用，发生分子內关环，生成更加稳定的双嘧啶杂质（如式Ⅳ所示）。此杂质纯化困难，影响终产品的纯度及收率。
。
专利US20080108636公开了以4-苯氧基苯甲酸为起始原料的合成路线，如下路线4所示。
路线4：
。
该合成方法步骤长，产率低，使用了三甲基硅重氮甲烷的易爆物质，属于管制品，不易获得，而且生产危险系数大。
CN103121999A公开了一种依鲁替尼的合成方法，如下路线5所示。
路线5：
。
由于中间体6嘧啶环上的氨基没有被保护，很容易产生二聚杂质II，纯化困难，最终影响产品的纯度及收率。同理，化合物13中的两个仲胺基团都会与丙烯酰氯发生反应产生副产物。因此，改路线最终对氨基进行了保护，但是纯度仍不能令人满意。
WO2020061279A1公开了一种依鲁替尼类似物的合成方法，如下路线6所示。
路线6：
。
该路线中起始物料1中有两个-OH反应位点，在合成中间体2和中间体3的上-Tos和-TBS保护基时容易产生副产物，以及合成中间体4的碘代过程中-OTBS基团也会形成碘代副产物，不易纯化，不利于工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种依鲁替尼的新的合成方法。本发明所要解决的问题在于，为了克服现有制备依鲁替尼的方法中，副产物多，不易纯化，成本较高，不利于工业化生产的缺陷。本发明的制备方法环境友好，操作简单，产品纯度符合法规要求，更适合工业化生产。
本发明提供了一种依鲁替尼的合成方法，合成路线如下：
。
进一步地，所述依鲁替尼的合成方法，包括以下步骤：
(S1) 以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并[3,4-D]嘧啶-4-胺（式A）为起始原料，在碱存在下，和氨基保护试剂二碳酸二酯类化合物反应，得到式B化合物；
(S2) 式B化合物与式C化合物（S）-1- 苄基-3-羟基哌啶经光延反应得到式D化合物。
(S3) 式D化合物在甲酸胺/钯碳条件下，脱保护得到式E化合物。
(S4) 式E化合物与丙烯酰氯缩合得到式F化合物。
(S5) 式F化合物脱保护得到依鲁替尼。
进一步地，步骤（S1）中，所述二碳酸二酯类化合物选自二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二异丙酯、二碳酸二叔丁酯中的至少一种；3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并[3,4-D]嘧啶-4-胺与二碳酸二酯类化合物的摩尔比为1.0：1.0~2.0, 优选为1.0：1.2-1.5；反应温度20-50℃；所述碱为有机碱或无机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；所述有机碱选自三乙胺，吡啶中的至少一种；优选三乙胺。
步骤（S1）的氨基保护反应溶剂没有特别的限定，包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、无水乙腈、甲苯、DMF中的至少一种。
进一步地，步骤（S2）中的光延反应条件是反应温度20-30℃；光延反应在三苯基膦、光延反应试剂存在下进行；所述光延反应试剂选自偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酰二哌啶(ADDP)、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)、N,N-二异丙基偶氮二甲酰胺(TIPA)、1,1’-(偶氮二碳酰)二四氢吲哚中的至少一种；化合物B、化合物C、三苯基膦、光延反应试剂的摩尔比为1.0：1.5~5.0：1.5~5.0：1.5~5.0, 优选为1.0：2.0~3.0：2.0~3.0：2.0~3.0。
1,1’-(偶氮二碳酰)二四氢吲哚的结构式如下：
；
步骤(S2)是制约合成路线收率的关键反应步骤，在本发明一个优选的技术方案中，以1,1’-(偶氮二碳酰)二四氢吲哚作为光延试剂，能够明显提高反应收率。现有技术中光延试剂一般以偶氮二甲酸二烷基酯，比如DEAD，DIAD，但是存在易爆和收率低的缺陷，有文献报道使用酰胺基替换酯基，以偶氮二甲酰二哌啶(ADDP)、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)、偶氮二甲二异丙基酰胺(TIPA)作为光延试剂，以供电子能力强的烷基取代氨基替换偶氮二甲酸酯中烷氧基，加强结合底物质子的能力，以提高收率。但是发明人尝试后，发现对本发明化合物B和化合物C的反应，收率提升有限。发明人预料不到地发现，以自制的1,1’-(偶氮二碳酰)二四氢吲哚作为光延试剂，可以显著提高将40-50%的收率提高至65%以上，极大提高了合成路线总体的收率。
进一步地，1,1’-(偶氮二碳酰)二四氢吲哚的制备参照文献Chemistry Letters，539-542,1994，合成路线如下：
。
更进一步地，1,1’-(偶氮二碳酰)二四氢吲哚通过包括以下步骤的制备方法得到：
(P1)二叔丁基叠氮草酸和4,5,6,7-四氢吲哚按照摩尔比1:2-2.1投料，回流条件下反应4-6h，用柠檬酸水溶液洗涤，旋干溶剂得到中间产物；
(P2)所得中间产物在氧化剂作用下制得最终产物。
步骤(P1)的溶剂为一氯甲烷，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯中的至少一种；步骤(P2)的溶剂为吡啶。
步骤(P2)中，氧化剂选自双氧水，N-溴代琥珀酰亚胺中的至少一种，优选采用双氧水，方便后处理，氧化剂用量是二叔丁基叠氮草酸物质的量的1.5-1.8倍，氧化剂过量以保证收率，步骤(P2)的反应溶剂为吡啶，室温下反应8-12h。步骤(P2)的后处理是采用还原剂，比如硫代硫酸钠除去未反应的氧化剂，再加入硫酸铜溶液除去吡啶，旋干溶剂，使用甲苯重结晶。
进一步地，步骤（S2）中，反应溶剂没有特别的限定，包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、无水乙腈、DMF中的至少一种。
进一步地，步骤（S3）中，式D化合物与氢供体在催化剂条件下进行氨基去保护反应，反应温度20-30℃，所述氢供体选自甲酸铵、环己二烯、1,4-环己二烯中的至少一种；所述催化剂为钯系催化剂，比如商购的5-10%的Pd/C催化剂。式D化合物和氢供体摩尔比为1.0：1.0~10.0, 优选为1.0：3.0~5.0。
步骤（3）中，反应溶剂没有特别的限定，能够充分溶解物料即可，包括但不限于甲醇、无水乙醇、无水乙腈、无水DMF中的至少一种；优选为无水甲醇。
进一步地，步骤（S4）中，式E化合物与丙烯酰氯的投料摩尔比为1.0：1.0~2.0, 优选为1.0：1.2~1.5；酰化反应的反应温度为0~10℃。
进一步地，步骤（S5）中，式F化合物和氨基去保护试剂反应，所述氨基去保护试剂选自三氟乙酸(TFA)，三氯乙酸中的至少一种，式F和氨基去保护试剂摩尔比为1.0：1.0~5.0, 优选为1.0：2.0~3.0。
在步骤（5）的反应溶剂没有特别限定，包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、无水乙腈、DMF中的至少一种；优选为二氯甲烷。
相对于现有技术，本发明取得了以下优势：
一、本发明合成方法对嘧啶环上的氨基进行了-BOC保护，避免了光延反应及后续的与丙烯酰氯缩合产生的副产物杂质II、III、IV，所得产品纯度高，收率可观，起始原料易得且价格便宜，工艺条件温和，成本低，适合商业化生产。
二、本发明通过自制的1,1’-(偶氮二碳酰)二四氢吲哚作为步骤(S2)的光延反应试剂，步骤(S2)收率明显提高，进一步增强了本发明依鲁替尼的收率。
附图说明
图1：实施例1制得依鲁替尼的1HNMR谱图；
图2：实施例1制得的依鲁替尼的MS谱图；
图3：实施例1制得的依鲁替尼的HPLC谱图；
图4：对比例1制得的依鲁替尼的HPLC谱图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用做说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
制备例1 1,1’-(偶氮二碳酰)二四氢吲哚的制备
(P1)氮气气氛下，二叔丁基叠氮草酸和4,5,6,7-四氢吲哚按照摩尔比1:2.1投料于二氯甲烷，回流条件下反应6h，用5%柠檬酸水溶液洗涤，旋干溶剂直接使用；
(P2)将(P1)所得产物溶于吡啶中，加入步骤(P1)二叔丁基叠氮草酸物质的量1.5倍的双氧水作为氧化剂，室温下反应8h，加入乙酸乙酯稀释，用硫代硫酸钠除去未反应的双氧水，用硫酸荣溶液除去体系中吡啶，旋干溶剂，产物用甲苯重结晶得产物1,1’-(偶氮二碳酰)二四氢吲哚。
1HNMR(CDCl3): 6.60(d,2H), 6.03(d,2h), 2.60-2.52(m,8h), 1.95-1.85(m,4h), 1.81-1.75(m,4h)。
实施例1
(S1)式B化合物的制备
；
将 30.33 g 3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并[3,4-D]嘧啶-4-胺(0.10mol)，15.16g三乙胺（0.15mol）加入到300ml二氯甲烷中，缓慢加入65.46g二碳酸二叔丁酯(0.3mol)至上述体系，在20~30℃保温反应。反应完毕，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯/正庚烷混合溶液（100ml/100ml）打浆析晶。过滤，滤饼于60℃干燥,得目标物45.96g, 收率：91.52%。
(S2)式D化合物的制备
；
将50.33 g结构式B化合物(0.10mol)、57.33g（S）-1-苄基-3-羟基哌啶(0.30mol)、39.38 g 三苯磷（0.15mol）加入至1000ml四氢呋喃中，缓慢加入39.14g 的1,1’-(偶氮二碳酰)二四氢吲哚（0.12mol）。加毕，在20~25℃保温反应。反应完毕，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯/正庚烷混合溶液（300ml/300ml）打浆析晶，打浆，过滤。滤液减压浓缩，残余物加入500ml 丙酮重结晶，得目标物41.50g , 收率：61.4%。
(S3)式E化合物的制备
；
将67.63 g结构式D化合物(0.10mol)、5.76g钯碳（10%）加入至600ml甲醇中，缓慢加入31.53g甲酸胺(0.50mol)。加毕，在20~30℃保温反应。反应完毕，过滤；滤液减压浓缩，残余物加入400ml 乙酸乙酯重结晶，得目标物53.06g , 收率：90.5%。
(S4)式F化合物的制备
；
将58.63g结构式E化合物(0.10mol)、12.13g三乙胺（0.12mol）加入到500ml二氯甲烷中，在0~10℃条件下，缓慢加入10.86 g丙烯酰氯(0.12mol)至上述体系。加毕，在0~10℃保温反应。反应完毕，过滤。滤液减压浓缩，残余物加入500ml 乙酸乙酯重结晶，得目标物48.39g , 收率：75 .60%。
(S5)依鲁替尼的制备
；
将64.03g结构式F化合物(0.10mol) 加入到1000ml二氯甲烷中，在0~30℃条件下，缓慢加入81.70 g 三氯乙酸(0.50mol)至上述体系。加毕，在0~30℃保温反应。反应完毕，加入500ml水；用饱和碳酸钠溶液调PH=7~8。分液，水相用500ml二氯甲烷萃取，合并有机相，加入10.00g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物加入300ml 无水乙醇重结晶，得目标物37.56g , 收率：85 .2%。HPLC测试，纯度为99.92%。
对产物进行表征，结果如下：
1HNMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.44-7.41(m, 2H), 7.17-7.08 (m, 5H), 6.83 – 6.74 (m, 1H),6.20-6.16 (m, 1H), 5.71-5.62(m, 1H), 4.83-4.68 (m, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 0.5H), 4.10-4.05(m, 0.5H), 3.76-3.65 (m, 0.5H), 3.22-3.18 (m,0.5H), 3.05-2.98 (m, 0.5H),2.88-2.85 (m, 0.5H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H),1.65-1.54 (m, 1H). NH2中的2个活性H不出峰。
所得产物的1HNMR谱图见图1，MS谱图件见图2，HPLC谱图见图3。综合以上图谱，可以判断实施例1所得产物为预期结构。
实施例2
(S1)式B化合物的制备
将 30.33 g 3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并[3,4-D]嘧啶-4-胺(0.10mol)，16.58g碳酸钾（0.12mol）加入到450ml四氢呋喃，缓慢加入52.38g二碳酸二叔丁酯(0.24mol)至上述体系；升温至回流，保温反应。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩。残余物加入乙酸乙酯/正庚烷混合溶液（100ml/100ml）打浆析晶。过滤，滤饼于60℃干燥,得目标物40.93 , 收率：81.50%。
(S2)式D化合物的制备
将50.33 g结构式B化合物(0.10mol)、57.33g（S）-1-苄基 -3-羟基哌啶(0.30mol)、39.38 g 三苯磷（0.15mol）加入至850ml甲苯中，缓慢加入32.35g偶氮二甲酸二异丙酯（0.12mol）。加毕，升温至40~50℃，保温反应。反应完毕，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯/正庚烷混合溶液（300ml/300ml）打浆析晶，打浆，过滤。滤液减压浓缩，残余物加入500ml 丙酮重结晶，得目标物25.43g , 收率：37 .60%。
(S3)式E化合物的制备
将67.63g结构式D化合物(0.10mol)、5.76g钯碳（10%）加入至600ml甲醇中，缓慢加入63.06g甲酸胺(1.00mol)。加毕，在20~30℃保温反应。反应完毕，过滤；滤液减压浓缩，残余物加入400ml 乙酸乙酯重结晶，得目标物52.89g , 收率：90.2%。
(S4)式F化合物的制备
将58.63g结构式E化合物(0.10mol)、20.23g三乙胺（0.20mol）加入到600ml二氯甲烷中，在0~10℃条件下，缓慢加入18.10 g丙烯酰氯(0.20mol)至上述体系。加毕，在20~30℃保温反应。反应完毕，过滤。滤液减压浓缩，残余物加入500ml 乙酸乙酯重结晶，得目标物50.34g, 收率：78.62%。
(S5)依鲁替尼的制备
将64.03g结构式F化合物(0.10mol) 加入到1500ml四氢呋喃中，在0~30℃条件下，缓慢加入163.40 g 三氯乙酸(1.00mol)至上述体系。加毕，在0~30℃保温反应。反应完毕，减压浓缩。残余物加入500ml水；用饱和碳酸钠溶液调PH=7~8。加入1500ml乙酸乙酯萃取，分液，有机相加入15.00g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物加入300ml 无水乙醇重结晶，得目标物36.20g , 收率：82 .18%，HPLC测试纯度99.87%。
实施例3
其他条件和实施例1相同，区别在于步骤(S2)中，光延试剂1,1’-(偶氮二碳酰)二四氢吲哚替换为等摩尔量的偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，最终产物化合物D的收率为30.5%。
实施例4
其他条件和实施例1相同，区别在于步骤(S2)中，光延试剂1,1’-(偶氮二碳酰)二四氢吲哚替换为等N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)，最终产物化合物D的收率为48.2%。
实施例5
其他条件和实施例1相同，区别在于步骤(S2)中，光延试剂1,1’-(偶氮二碳酰)二四氢吲哚替换为等摩尔量的偶氮二甲酰二哌啶（ADDP)，最终产物化合物D的收率为53.8%。
对比例1
参照专利文献CN101610676A的记载，按照以下路线进行合成，除了不进行伯氨基的保护和去保护，其他条件，试剂和实施例1基本一致。
。
(S1)将 30.33 g 3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并[3,4-D]嘧啶-4-胺(0.10mol)和60.36 g（S）-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(0.30mol)加入至1000ml四氢呋喃中，缓慢加入40.44g偶氮二甲酸二异丙酯（0.20mol）。加毕，升温至40~50℃，保温反应。反应完毕，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯/正庚烷混合溶液（300ml/300ml）打浆析晶，打浆，过滤。滤液减压浓缩，残余物加入500ml 丙酮重结晶，得目标物化合物(I) 15.91g，收率32.7%，和文献报道接近(文献中计算后为33.93%)。
(S2)将48.63g 化合物(I)(0.1mol)和5.76g钯碳（10%）加入至600ml甲醇中，缓慢加入63.06g甲酸胺(1.00mol)。加毕，在20~30℃保温反应。反应完毕，过滤；滤液减压浓缩，残余物加入400ml 乙酸乙酯重结晶，得目标物化合物(II)34.98g，收率90.6%。
(S3)将38.85g 化合物(II)(0.1mol)，20.23g三乙胺（0.20mol）加入到600ml二氯甲烷中，在0~10℃条件下，缓慢加入18.10 g丙烯酰氯(0.20mol)至上述体系。加毕，在20~30℃保温反应。反应完毕，过滤。滤液减压浓缩，残余物加入500ml 乙酸乙酯重结晶，过层析柱得目标物化合物依鲁替尼19.02g，收率43.2%。经过HPLC测试，产物纯度96.5%，其中杂质较多，经过分析，按照文献记载方法制备依鲁替尼，收率和纯度都较低的原因是没有对嘧啶环上的伯氨基进行保护，在步骤(S1)，步骤(S3)，特别是步骤(S3)中，酰氯的活性较高，更容易和伯氨基反应。因此会产生较多伯氨基参与反应的杂质，比如和。

Claims (10)

1.一种依鲁替尼的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(S1) 以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并[3,4-D]嘧啶-4-胺为起始原料，在碱存在下，和氨基保护试剂二碳酸二酯类化合物反应，得到式B化合物；
(S2) 式B化合物与式C化合物（S）-1- 苄基-3-羟基哌啶经光延反应得到式D化合物；
(S3) 式D化合物在甲酸胺/钯碳条件下，脱保护得到式E化合物；
(S4) 式E化合物与丙烯酰氯缩合得到式F化合物；
(S5) 式F化合物脱保护得到依鲁替尼。
3.根据权利要求2所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于，步骤（S1）中，所述二碳酸二酯类化合物选自二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二异丙酯、二碳酸二叔丁酯中的至少一种；3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并[3,4-D]嘧啶-4-胺与二碳酸二酯类化合物的摩尔比为1.0：1.2-1.5；反应温度20-50℃；所述碱为有机碱或无机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；所述有机碱选自三乙胺，吡啶中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于，步骤（S2）中的光延反应条件是反应温度20-30℃；光延反应在三苯基膦、光延反应试剂存在下进行；所述光延反应试剂选自偶氮二甲酸二乙酯，偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酰二哌啶、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺、N,N-二异丙基偶氮二甲酰胺、1,1’-(偶氮二碳酰)二四氢吲哚中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于，化合物B、化合物C、三苯基膦、光延反应试剂的摩尔比为1.0：1.5~5.0：1.5~5.0：1.5~5.0。
6.根据权利要求4所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于，所述1,1’-(偶氮二碳酰)二四氢吲哚通过包括以下步骤的制备方法得到：
(P1)二叔丁基叠氮草酸和4,5,6,7-四氢吲哚按照摩尔比1:2-2.1投料，回流条件下反应4-6h，用柠檬酸水溶液洗涤，旋干溶剂得到中间产物；
(P2)所得中间产物在氧化剂作用下制得最终产物。
7.根据权利要求6所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于，步骤(P2)中，氧化剂选自双氧水，N-溴代琥珀酰亚胺中的至少一种；氧化剂用量是二叔丁基叠氮草酸物质的量的1.5-1.8倍；步骤(P2)的反应溶剂为吡啶，室温下反应8-12h。
8.根据权利要求2所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于步骤（S3）中，式D化合物与氢供体在催化剂条件下进行氨基去保护反应，反应温度20-30℃，所述氢供体选自甲酸铵、环己二烯、1,4-环己二烯中的至少一种；所述催化剂为钯系催化剂；式D化合物和氢供体摩尔比为1.0：1.0~10.0。
9.根据权利要求2所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于，步骤（S4）中，式E化合物与丙烯酰氯的投料摩尔比为1.0：1.2~1.5；酰化反应的反应温度为0~10℃。
10.根据权利要求2所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于，步骤（S5）中，式F化合物和氨基去保护试剂反应，所述氨基去保护试剂选自三氟乙酸(TFA)，三氯乙酸中的至少一种，式F化合物和氨基去保护试剂摩尔比为1.0：1.0~5.0。
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