CN105503752A - 一种催化制备1，5-苯并二氮类衍生物的方法 - Google Patents

一种催化制备1，5-苯并二氮类衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种催化制备1，5-苯并二氮类衍生物的方法，属于离子液体催化技术领域。该制备反应中邻苯二胺、5，5-二甲基-1，3-环己二酮和芳香醛的摩尔比为1：1：1，酸性离子液体催化剂的摩尔量是所用芳香醛的10～15％，反应溶剂85％乙醇水溶液以毫升计的体积量为芳香醛以毫摩尔计的物质的量的5～8倍，回流反应时间为10～20min，反应结束后冷却至室温，抽滤，滤渣真空干燥后得到1，5-苯并二氮类衍生物。本发明与采用其它酸性离子液体催化剂的制备方法相比，具有催化剂可生物降解性好、原料利用率高和整个制备过程操作简单方便等特点，便于工业化大规模应用。

Description

一种催化制备1，5-苯并二氮类衍生物的方法
技术领域
本发明属于离子液体催化技术领域，具体涉及一种催化制备1，5-苯并二氮类衍生物的方法。
背景技术
1，5-苯并二氮类衍生物具有良好的生理活性和药理活性，被广泛地用于制备抗痉挛、抗焦虑、抗抑郁、抗惊厥以及抗病毒类药物。近期，其应用领域已经延伸到了肿瘤、艾滋病、心血管等疾病的治疗方面。因此，研究1，5-苯并二氮类衍生物的制备具有非常重要的意义。作为苯并二氮类衍生物的一种，1，5-苯并二氮类衍生物的制备一般是通过邻苯二胺和α，β-不饱和羰基化合物或酮，在路易斯酸、固体酸、多聚磷酸等催化下完成，但是存在反应时间较长、苛刻的反应条件、较低的转化率和复杂的分离提纯步骤等缺点。因此，开发一种绿色、高效、方便快捷地制备1，5-苯并二氮类衍生物的方法成为许多有机合成工作者普遍关注的问题。
离子液体是指在室温或近于室温下呈液态的盐类。由于其具有不挥发、较宽的液相范围以及较好的化学稳定性而被作为绿色溶剂运用到有机合成反应中，而作为功能化离子液体中的酸性离子液体，特别是布朗斯特酸性离子液体由于具有绿色无污染、有机和无机化合物溶解性好、酸性位点分布均匀、产物易于进行分离及可循环使用等优点而被应用到1，5-苯并二氮类衍生物的制备过程中。比如HosseinNaeimi等以酸性离子液体[H-NMP][HSO4](硫酸氢化N-甲基吡咯烷酮鎓盐)作为催化剂，无溶剂条件下高效地催化芳香醛、邻苯二胺和5，5-二甲基-1，3-环己二酮采用“一锅法”制备出一系列的1，5-苯并二氮类衍生物，该方法具有较高的反应收率、较短的反应时间和催化剂分离简单等优点，其中催化剂在经过除水后可以循环使用7次，其催化效率未有明显降低(Efficient,environmentallybenign,one-potprocedureforthesynthesisof1,5-benzodiazepinederivativesusingN-methyl-2-pyrrolidoniumhydrogensulphateasanionicliquidcatalystundersolvent-freeconditions[J]，ChineseJournalofCatalysis，2015，36：734～741)。
由于上述方法所采用的酸性离子液体的母体结构是难生物降解的吡咯环状结构，制备价格较高，这与绿色化工的政策是相违背的。另外，所采用的[H-NMP][HSO4]酸性离子液体催化剂的酸度比较低，导致在使用时其使用量较大。最后，反应后处理的操作比较复杂，需要洗涤和两次重结晶过程，导致催化剂在循环使用中的损失量比较大，原料利用率低，不适宜工业化大规模应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中利用酸性离子液体催化制备1，5-苯并二氮类衍生物过程中存在离子液体催化剂不易生物降解、使用量较大，原料利用率低、产物提纯过程复杂以及催化剂使用前需要进行除水等缺点，而提供一种催化剂易生物降解和活性较好、原料利用率高、产物提纯简便及催化系统可直接循环使用的催化制备1，5-苯并二氮类衍生物的方法。
本发明所使用的酸性离子液体催化剂的结构式为：
本发明所提供的一种催化制备1，5-苯并二氮类衍生物的方法，其化学反应式为：
其中反应中邻苯二胺(I)、5，5-二甲基-1，3-环己二酮(II)和芳香醛(III)的摩尔比为1：1：1，酸性离子液体催化剂的摩尔量是所用芳香醛的10～15％，反应溶剂85％乙醇水溶液以毫升计的体积量为芳香醛以毫摩尔计的物质的量的5～8倍，反应压力为一个大气压，回流反应时间为10～20min，反应结束后冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣真空干燥后得到1，5-苯并二氮类衍生物(IV)。滤液中含有的酸性离子液体催化剂及少量未反应完的原料，可不经处理重复使用。
本发明所用的芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、邻氯苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛、间羟基苯甲醛、邻羟基苯甲醛、对硝基苯甲醛、邻硝基苯甲醛、间硝基苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、2，3-二氯苯甲醛中的任一种。
本发明所使用的酸性离子液体催化剂的合成方法，参考相关材料(Novelmultiple-acidicionicliquids:greenandefficientcatalystsforthesynthesisofbis-indolylmethanesundersolvent-freeconditions[J],JournalofIndustrial&EngineeringChemistry，2015，24：127～131)。
本发明与其它酸性离子液体作催化剂的制备方法相比，具有以下优点：
1、酸性离子液体的催化活性高，使用量少；
2、反应原料利用率高，原子经济性较好；
3、催化剂不经任何处理可重复使用；
4、催化剂易于生物降解，对人和环境友好；
5、产物的提纯过程简便，便于工业化大规模生产。
具体实施方式
本发明的实质特点和显著效果可以从下述的实施例中得以体现，但它们并不对本发明作任何限制，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。下面通过具体实施方式对本发明作进一步的说明，其中实施例中反应产物的测试表征使用的是德国Bruker公司的型号为AVANCE-II400MHz的核磁共振仪；红外光谱测试表征采用的是德国Bruker公司的型号为Brukertensor37FT-IR红外光谱仪(KBr压片)；反应产物的熔点采用毛细管法测定。
实施例1
将1mmol苯甲醛、1mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮、1mmol邻苯二胺和0.14mmol酸性离子液体分别加入到盛有5ml85％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。加热回流反应17min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣真空干燥后得到3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-苯基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮，收率为84％，滤液中直接加入苯甲醛、5，5-二甲基-1，3-环己二酮和邻苯二胺后进行重复使用。
3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-苯基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮：m.p.246～248℃；IR(KBr)：3294，3232，3055，2947，1581，1527，1419，1382，1325，1269cm-1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6+CDCl3)：δ＝1.01(s，3H，CH3)，1.07(s，3H，CH3)，2.13(q，J＝16.0Hz，2H，CH2)，2.58(s，2H，CH2)，5.74(s，1H，NH)，6.03(s，1H，CH)，6.44～6.56(m，3H，Ar)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，6.91(t，J＝8.0Hz，1H，Ar)，7.03～7.12(m，3H，ArH)，8.11(d，J＝4.0Hz，1H，Ar)，8.67(s，1H，NH)
实施例2
将1mmol对氯苯甲醛、1mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮、1mmol邻苯二胺和0.10mmol酸性离子液体分别加入到盛有8ml85％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。加热回流反应14min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣真空干燥后得到3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(4-氯苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮，收率为85％，滤液中直接加入对氯苯甲醛、5，5-二甲基-1，3-环己二酮和邻苯二胺后进行重复使用。
3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(4-氯苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮：m.p.235～237℃；IR(KBr)：3303，3234，3051，2949，1581，1529，1426，1384，1327，1272cm-1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6+CDCl3)：δ＝1.02(s，3H，CH3)，1.08(s，3H，CH3)，2.08(q，J＝16.0Hz，2H，CH2)，2.54(s，2H，CH2)，5.71(s，1H，NH)，5.80(s，1H，CH)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H，Ar)，6.52(m，2H，Ar)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H，Ar)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，8.62(s，1H，NH)
实施例3
将1mmol邻氯苯甲醛、1mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮、1mmol邻苯二胺和0.15mmol酸性离子液体分别加入到盛有6ml85％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。加热回流反应19min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣真空干燥后得到3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(2-氯苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮，收率为81％，滤液中直接加入邻氯苯甲醛、5，5-二甲基-1，3-环己二酮和邻苯二胺后进行重复使用。
3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(2-氯苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮：m.p.239～241℃；IR(KBr)：3297，3230，3059，2962，1588，1510，1425，1383，1320，1271cm-1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6+CDCl3)：δ＝1.01(s，3H，CH3)，1.05(s，3H，CH3)，2.11(q，J＝16.0Hz，2H，CH2)，2.58(s，2H，CH2)，5.07(s，1H，NH)，5.99(s，1H，CH)，6.40(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，6.41～6.60(m，2H，Ar)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H，Ar)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H，Ar)，6.86～7.03(m，2H，Ar)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H，Ar)，8.81(s，1H，NH)
实施例4
将1mmol对甲基苯甲醛、1mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮、1mmol邻苯二胺和0.15mmol酸性离子液体分别加入到盛有6ml85％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。加热回流反应17min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣真空干燥后得到3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(4-甲基苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮，收率为79％，滤液中直接加入对甲基苯甲醛、5，5-二甲基-1，3-环己二酮和邻苯二胺后进行重复使用。
3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(4-甲基苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮：m.p.224～226℃；IR(KBr)：3306，3240，3051，2954，1593，1529，1476，1385，1321，1274cm-1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6+CDCl3)：δ＝1.02(s，3H，CH3)，1.06(s，3H，CH3)，2.04(s，3H，CH3)，2.11(q，J＝16.0Hz，2H，CH2)，2.56(s，2H，CH2)，5.42(s，1H，NH)，5.84(s，1H，CH)，6.44(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，6.51～6.63(m，2H，Ar)，6.79(d，J＝7.6Hz，2H，Ar)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，6.95(d，J＝7.6Hz，2H，Ar)，8.57(s，1H，NH)
实施例5
将1mmol对甲氧基苯甲醛、1mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮、1mmol邻苯二胺和0.15mmol酸性离子液体分别加入到盛有7ml85％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。加热回流反应20min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣真空干燥后得到3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(4-甲氧基苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮，收率为78％，滤液中直接加入对甲氧基苯甲醛、5，5-二甲基-1，3-环己二酮和邻苯二胺后进行重复使用。
3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(4-甲氧基苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮：m.p.229～231℃；IR(KBr)：3298，3232，3010，2948，1581，1527，1424，1377，1319，1271cm-1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6+CDCl3)：δ＝1.01(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，2.16(s，1H，CH)，2.29(q，J＝16.0Hz，2H，CH2)，2.48(s，2H，CH2)，5.68(s，1H，NH)，6.42(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，6.51～6.61(m，2H，Ar)，6.77(d，J＝8.0Hz，2H，Ar)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，6.94(d，J＝8.0Hz，2H，Ar)，8.52(s，1H，NH)
实施例6
将1mmol间羟基苯甲醛、1mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮、1mmol邻苯二胺和0.15mmol酸性离子液体分别加入到盛有8ml85％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。加热回流反应18min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣真空干燥后得到3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(3-羟基苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮，收率为77％，滤液中直接加入间羟基苯甲醛、5，5-二甲基-1，3-环己二酮和邻苯二胺后进行重复使用。
3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(3-羟基苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮：m.p.287～289℃；IR(KBr)：3445，3328，3042，2929，1583，1516，1427，1384，1328，1272cm-1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6+CDCl3)：δ＝1.02(s，3H，CH3)，1.06(s，3H，CH3)，2.09(q，J＝16.0Hz，2H，CH2)，2.53(s，2H，CH2)，5.64(s，1H，NH)，5.92(s，1H，CH)，6.34(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，6.50～6.58(m，5H，Ar)，6.79(t，J＝7.6Hz，1H，Ar)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，8.59(s，1H，NH)，8.87(s，1H，OH)
实施例7
将1mmol对硝基苯甲醛、1mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮、1mmol邻苯二胺和0.10mmol酸性离子液体分别加入到盛有8ml85％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。加热回流反应15min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣真空干燥后得到3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(4-硝基苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮，收率为89％，滤液中直接加入对硝基苯甲醛、5，5-二甲基-1，3-环己二酮和邻苯二胺后进行重复使用。
3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(4-硝基苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮：m.p.279～281℃；IR(KBr)：3357，3281，3183，2956，1594，1515，1428，1386，1342，1279cm-1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6+CDCl3)：δ＝0.98(s，3H，CH3)，1.05(s，3H，CH3)，2.17(q，J＝16.0Hz，2H，CH2)，2.56(s，2H，CH2)，5.65(s，1H，NH)，5.87(s，1H，CH)，6.44(d，J＝6.4Hz，1H，Ar)，6.55～6.63(m，2H，Ar)，6.92(d，J＝6.4Hz，1H，Ar)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H，Ar)，8.59(s，1H，NH)
实施例8
将1mmol2，4-二氯苯甲醛、1mmol5，5-二甲基-1，3-环己二酮、1mmol邻苯二胺和0.10mmol酸性离子液体分别加入到盛有8ml85％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的25ml单口瓶中。加热回流反应14min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣真空干燥后得到3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(2，4-二氯苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮，收率为86％，滤液中直接加入2，4-二氯苯甲醛、5，5-二甲基-1，3-环己二酮和邻苯二胺后进行重复使用。
3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(2，4-二氯苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮：m.p.230～232℃；IR(KBr)：3309，3238，3061，2960，1593，1537，1470，1382，1334，1277cm-1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6+CDCl3)：δ＝1.01(s，3H，CH3)，1.08(s，3H，CH3)，2.08(q，J＝16.0Hz，2H，CH2)，2.54(s，2H，CH2)，4.97(s，1H，NH)，5.97(s，1H，CH)，6.38(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，6.54～6.66(m，2H，Ar)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H，Ar)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，6.95(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.24(s，1H，Ar)，8.76(s，1H，NH)
实施例9
以实施例1为探针反应，作反应催化剂酸性离子液体的活性重复性试验，离子液体重复使用8次，产物3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-苯基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮的收率变化见表1。
实施例10
以实施例2为探针反应，作反应催化剂酸性离子液体的活性重复性试验，离子液体重复使用8次，产物3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(4-氯苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮的收率变化见表2。
实施例11
以实施例6为探针反应，作反应催化剂酸性离子液体的活性重复性试验，离子液体重复使用8次，产物3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(3-羟基苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮的收率变化见表3。
实施例12
以实施例8为探针反应，作反应催化剂酸性离子液体的活性重复性试验，离子液体重复使用8次，产物3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(2，4-二氯苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮的收率变化见表4。
表1酸性离子液体在催化制备3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-苯基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮中的活性重复性试验结果
酸性离子液体使用次数 收率(％)
1 84
2 84
3 84
4 82
5 83
6 83
7 81
8 81
9 81
表2酸性离子液体在催化制备3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(4-氯苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮中的活性重复性试验结果
酸性离子液体使用次数 收率(％)
1 85
2 84
3 83
4 83
5 82
6 84
7 82
8 81
9 81
表3酸性离子液体在催化制备3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(3-羟基苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮中的活性重复性试验结果
酸性离子液体使用次数 收率(％)
1 77
2 77
3 76
4 75
5 77
6 75
7 75
8 74
9 75
表4酸性离子液体在催化制备3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(2，4-二氯苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮中的活性重复性试验结果
酸性离子液体使用次数 收率(％)
1 86
2 84
3 85
4 85
5 85
6 86
7 83
8 82
9 82
由表1、2、3和4可以看出：催化剂酸性离子液体在循环使用催化制备3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-苯基-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮、3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(4-氯苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮、3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(3-羟基苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮和3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氢-11-(2，4-二氯苯基)-1H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂卓-1-酮的过程中的收率稍有降低，但降低幅度均比较小。因此，可以推断出该催化剂酸性离子液体在催化制备1，5-苯并二氮类衍生物的过程中可以被循环使用，其催化活性未有明显降低。

Claims (3)

1.一种催化制备1，5-苯并二氮类衍生物的方法，其特征在于，所述制备反应中邻苯二胺、5，5-二甲基-1，3-环己二酮和芳香醛的摩尔比为1：1：1，酸性离子液体催化剂的摩尔量是所用芳香醛的10～15％，反应溶剂85％乙醇水溶液以毫升计的体积量为芳香醛以毫摩尔计的物质的量的5～8倍，反应压力为一个大气压，回流反应时间为10～20min，反应结束后冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣真空干燥后得到1，5-苯并二氮类衍生物；
所述酸性离子液体催化剂的结构式为：
2.如权利要求1所述的一种催化制备1，5-苯并二氮类衍生物的方法，其特征在于，所述芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、邻氯苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛、间羟基苯甲醛、邻羟基苯甲醛、对硝基苯甲醛、邻硝基苯甲醛、间硝基苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、2，3-二氯苯甲醛中的任一种。
3.如权利要求1所述的一种催化制备1，5-苯并二氮类衍生物的方法，其特征在于，所述抽滤后的滤液中含有的酸性离子液体催化剂，可不经处理重复使用至少8次。
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