CN114349718A - 一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法 - Google Patents
一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药化工领域，具体的公开了一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法，该制备方法以芳香醛、β‑萘酚和5‑甲基‑1，3，4‑噻二唑‑2‑胺为反应原料，将预设量的反应原料以及催化剂加入到乙醇溶剂中；然后加热到预设温度并进行保温，接着减压蒸馏出乙醇并收集，向余液中加入蒸馏水混合冷却，将析出的固体碾碎、静置和抽滤，滤渣真空干燥后得到含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物。该体系制备含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物的效率较高，从而可以很大程度上减少反应所需要的时间，并且有效地抑制副产物的产生，进而保证所得含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物的产率和纯度。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物药物中间体的制备方法，具体涉及一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
近年来，杂环化合物以其灵活多变的结构和低毒、高活性而与未来药物发展的要求相适应，成为化学药物发展的主要趋势，而含氮、硫杂环在药物研究中战友非常重要的地位。1，3，4-噻二唑作为一类重要的含氮、硫杂环化合物，具有多种生物活性和生理活性，比如具有抗病毒、抗真菌、抗炎、抗结核、抗抑郁和抗癌等活性。另外，含有胺基烷基萘酚结构的化合物也是重要的药物中间体，通过酰胺基的水解反应，可转化为具有重要生理活性的氨基甲基-2-萘酚。因此，含有氨基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物作为一种重要的药物中间体，它的制备引起了越来越多药物合成工作者的广泛关注。
传统的含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物的制备常采用多步合成法，这些方法具有很多缺点，比如需要多种含有贵金属的催化剂、反应条件复杂且苛刻、最终产物纯度和收率均比较低以及产生大量的废物带来环境严重的污染等。基于此，国外的ElaheHadadianpour等于2020年使用了一种酸性离子液体[Et3NH][HSO4]作为绿色催化剂，在无溶剂条件下，通过β-萘酚、芳香醛和5-取代-1，3，4-噻二唑-2-胺三组分反应制备出了一系列的含有氨基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物。该方法具有清洁、高效、容易操作等优点(Facile，efficient and one-pot access to diverse new functionalized aminoalkyland amidoalkyl naphthol scaffolds via green multicomponent reaction usingtriethylammonium hydrogen sulfate([Et3NH][HSO4])as an acidic ionic liquidunder solvent-free conditions[J]，Molecular Diversity，2020，24：241～252)。
但是上述制备方法在工业化大规模应用过程中会产生很多缺点，比如催化剂虽然可以循环使用，但是循环使用次数较少且不能再生；催化剂的催化效率和反应选择性较低，使用量和循环使用中的损失量较大；虽然没有使用反应溶剂，但是带来了较长的反应时间以及较多的副产物，产物的提纯过程较为复杂；整个制备过程不能连续化生产。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明提供了一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法，该制备方法以芳香醛、β-萘酚和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺为反应原料，将预设量的反应原料以及催化剂加入到乙醇溶剂中；室温下磁力搅拌混合均匀，然后加热到预设温度并进行保温，接着减压蒸馏出乙醇并收集，向余液中加入蒸馏水混合冷却，将析出的固体碾碎、静置和抽滤，滤渣真空干燥后得到含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物；
该制备方法的化学反应式为：
其中，芳香醛(I)、β-萘酚(II)和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺(III)的物质的量之比为1：1：1。
可选地，该制备方法包括以下步骤：
步骤一：在带有磁力搅拌子和球形冷凝管的单口瓶中加入乙醇，然后按比例加入芳香醛、β-萘酚、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺和液体催化剂，室温下磁力搅拌均匀形成反应液；
步骤二：将步骤一中的反应液在一个大气压下油浴均匀加热升温至反应液回流，磁力搅拌下保持此温度至原料点消失，随后停止搅拌；
步骤三：将步骤二中的反应液减压蒸馏出乙醇并收集；
步骤四：向步骤三中除去乙醇的余液中加入蒸馏水，磁力搅拌均匀后停止搅拌并自然冷却至室温，析出大量的固体，将析出的固体碾碎、静置和抽滤，滤渣真空干燥后得到含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物。
可选地，步骤二中回流温度为保持溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球。
可选地，步骤二中保温回流时间为13～27min。
可选地，催化剂的物质的量是所用芳香醛的4～7％。
可选地，以毫升计的乙醇的体积量为以毫摩尔计的芳香醛摩尔量的7～9倍。
可选地，所述芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、对羟基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻氯苯甲醛、邻硝基苯甲醛中的任意一种。
可选地，步骤一中催化剂采用的是酸性离子液体催化剂，其结构式为：
可选地，对步骤四中抽滤出的液体进行减压蒸馏出滤液中的水并真空干燥，加入步骤三收集的乙醇组成新的催化体系，然后再按比例加入芳香醛、β-萘酚和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺，室温下磁力搅拌均匀形成反应液，按照上述步骤二至步骤四进行下一轮反应。
可选地，步骤二中的均匀加热采用油浴加热方式。
本发明的有益效果：
(1)本发明的一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的方法，以芳香醛、β-萘酚和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺为反应原料，通过选用双磺酸根离子液体作为酸性催化剂、乙醇作为反应溶剂组成的均相催化体系，该体系制备含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物的效率较高，从而可以很大程度上减少反应所需要的时间，并且有效地抑制副产物的产生，进而保证所得含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物的产率和纯度。
(2)本发明的一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的方法，由于使用双磺酸根离子液体催化剂和乙醇反应溶剂组成的催化体系带来了较少的副反应，使得该体系在循环使用过程中不需要进行任何处理且循环使用次数较多。
(3)本发明的一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的方法，由双磺酸根离子液体催化剂和乙醇反应溶剂组成的催化体系在经过多次循环使用后可以实现再生，并且再生过程比较简单。
(4)本发明的一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的方法，由于催化体系可以重复使用并且可以再生，使得制备含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物的过程可以实现连续化生产，经济和环境效益较高。
附图说明
为了便于本领域技术人员理解，下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1为本发明催化制备含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物的工艺流程图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1所示，一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法，该制备方法以芳香醛、β-萘酚和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺为反应原料，将预设量的反应原料以及催化剂加入到乙醇溶剂中；室温下磁力搅拌混合均匀，然后加热到预设温度并进行保温，接着减压蒸馏出乙醇并收集，向余液中加入蒸馏水混合冷却，将析出的固体碾碎、静置和抽滤，滤渣真空干燥后得到含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物；
该制备方法的化学反应式为：
其中，芳香醛(I)、β-萘酚(II)和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺(III)的物质的量之比为1：1：1。
作为本发明的一种技术优化方案，该制备方法包括以下步骤：
步骤一：在带有磁力搅拌子和球形冷凝管的单口瓶中加入乙醇，然后按比例加入芳香醛、β-萘酚、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺和液体催化剂，室温下磁力搅拌均匀形成反应液；
步骤二：将步骤一中的反应液在一个大气压下均匀加热升温至反应液回流，磁力搅拌下保持此温度至原料点消失，随后停止搅拌；
步骤三：将步骤二中的反应液减压蒸馏出乙醇并收集；
步骤四：向步骤三中除去乙醇的余液中加入蒸馏水，磁力搅拌均匀后停止搅拌并自然冷却至室温，析出大量的固体，将析出的固体碾碎、静置和抽滤，滤渣真空干燥后得到含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物。
作为本发明的一种技术优化方案，步骤二中回流温度为保持溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球。
作为本发明的一种技术优化方案，步骤二中保温回流时间为13～27min。
作为本发明的一种技术优化方案，催化剂的物质的量是所用芳香醛的4～7％。
作为本发明的一种技术优化方案，以毫升计的乙醇的体积量为以毫摩尔计的芳香醛摩尔量的7～9倍。
作为本发明的一种技术优化方案，所述芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、对羟基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻氯苯甲醛、邻硝基苯甲醛中的任意一种。
作为本发明的一种技术优化方案，步骤一中催化剂采用的是酸性离子液体催化剂，其结构式为：
作为本发明的一种技术优化方案，对步骤四中抽滤出的液体进行减压蒸馏出滤液中的水并真空干燥，加入步骤三收集的乙醇组成新的催化体系，然后再按比例加入芳香醛、β-萘酚和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺，室温下磁力搅拌均匀形成反应液，按照上述步骤二至步骤四进行下一轮反应。不能继续循环使用的催化剂可以通过乙醚洗涤的方式实现再生。
作为本发明的一种技术优化方案，步骤二中的均匀加热采用油浴加热方式。
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
1-(((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)(苯基)甲基)萘基-2-醇的制备
向盛有7mL乙醇的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚、1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺和0.05mmol酸性离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度15min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液减压蒸馏出乙醇并收集。剩余液中加入5mL蒸馏水，冷却至室温，析出大量黄色固体，碾碎固体，静置7h，抽滤，滤渣85℃下真空干燥18h后得到0.32g 1-(((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)(苯基)甲基)萘基-2-醇，高效液相色谱测定其纯度为99.3％，通过计算得到收率为91％。
减压蒸馏出滤液中的水并在85℃下真空干燥2h，加入收集的乙醇重新组成催化体系，然后再加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
实施例2
催化体系重复使用性能
对乙醇溶剂和酸性离子液体催化剂组成的催化体系进行重复使用，催化体系使用6次(反应条件、原料及其添加量、各步骤工艺参数均同实施例1)。其中，产物1-(((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)(苯基)甲基)萘基-2-醇的纯度和收率变化见表1。
表1催化体系的使用次数对产物1-(((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)(苯基)甲基)萘基-2-醇纯度和收率的影响
| 催化体系使用次数 | 纯度/％ | 收率/％ |
| 1 | 99.3 | 91 |
| 2 | 99.2 | 91 |
| 3 | 99.0 | 90 |
| 4 | 98.9 | 90 |
| 5 | 98.7 | 89 |
| 6 | 98.5 | 87 |
由表1数据可以看出，由乙醇溶剂和酸性离子液体催化剂组成的催化体系，使用6次依然能够保持产物较高的纯度与收率。
实施例3
催化体系的再生
将实施例2中使用6次后的催化体系减压蒸馏出乙醇并收集，剩余液体用5mL乙醚洗涤3次，80℃下真空干燥1h，再将收集的乙醇重新加入，混合均匀后再加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺，按照实施例1的反应条件，最后获得0.32g 1-(((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)(苯基)甲基)萘基-2-醇，高效液相色谱测定其纯度为99.1％，通过计算得到收率为90％。
接着对上述再生后的催化体系进行重复性使用，催化体系使用5次(反应条件、原料及其添加量、各步骤工艺参数均同实施例1)。其中，产物1-(((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)(苯基)甲基)萘基-2-醇的纯度和收率变化见表2。
表2再生后的催化体系使用次数对产物1-(((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)(苯基)甲基)萘基-2-醇纯度和收率的影响
| 再生后的催化体系使用次数 | 纯度/％ | 收率/％ |
| 1 | 99.1 | 90 |
| 2 | 99.0 | 91 |
| 3 | 98.8 | 90 |
| 4 | 98.7 | 89 |
| 5 | 98.5 | 87 |
由表2数据可以看出，再生后的催化体系仍然可以重复使用，并且保持较高的纯度和收率。
实施例4
1-((4-氯苯基)((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)甲基)萘基-2-醇的制备
向盛有8mL乙醇的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚、1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺和0.06mmol酸性离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度20min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液减压蒸馏出乙醇并收集。剩余液中加入5mL蒸馏水，冷却至室温，析出大量白色固体，碾碎固体，静置7h，抽滤，滤渣85℃下真空干燥18h后得到0.32g 1-((4-氯苯基)((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)甲基)萘基-2-醇，高效液相色谱测定其纯度为99.5％，通过计算得到收率为84％。
减压蒸馏出滤液中的水并在85℃下真空干燥2h，加入收集的乙醇重新组成催化体系，然后再加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
实施例5
催化体系重复使用性能
对乙醇溶剂和酸性离子液体催化剂组成的催化体系进行重复使用，催化体系使用7次(反应条件、原料及其添加量、各步骤工艺参数均同实施例1)。其中，产物1-((4-氯苯基)((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)甲基)萘基-2-醇的纯度和收率变化见表3。
表3催化体系的使用次数对产物1-((4-氯苯基)((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)甲基)萘基-2-醇纯度和收率的影响
| 催化体系使用次数 | 纯度/％ | 收率/％ |
| 1 | 99.5 | 84 |
| 2 | 99.3 | 84 |
| 3 | 99.2 | 84 |
| 4 | 99.0 | 82 |
| 5 | 98.9 | 80 |
| 6 | 98.7 | 80 |
| 7 | 98.5 | 77 |
由表3数据可以看出，由乙醇溶剂和酸性离子液体催化剂组成的催化体系，使用7次依然能够保持产物较高的纯度与收率。
实施例6
催化体系的再生
将实施例5中使用7次后的催化体系减压蒸馏出乙醇并收集，剩余液体用5mL乙醚洗涤3次，80℃下真空干燥1h，再将收集的乙醇重新加入，混合均匀后再加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺，按照实施例4的反应条件，最后获得0.32g 1-((4-氯苯基)((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)甲基)萘基-2-醇，高效液相色谱测定其纯度为99.3％，通过计算得到收率为82％。
接着对上述再生后的催化体系进行重复性使用，催化体系使用5次(反应条件、原料及其添加量、各步骤工艺参数均同实施例4)。其中，产物1-((4-氯苯基)((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)甲基)萘基-2-醇的纯度和收率变化见表4。
表4再生后的催化体系使用次数对产物1-((4-氯苯基)((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)甲基)萘基-2-醇纯度和收率的影响
| 再生后的催化体系使用次数 | 纯度/％ | 收率/％ |
| 1 | 99.3 | 82 |
| 2 | 99.2 | 82 |
| 3 | 99.1 | 81 |
| 4 | 98.8 | 81 |
| 5 | 98.6 | 78 |
由表4数据可以看出，再生后的催化体系仍然可以重复使用，并且保持较高的纯度和收率。
实施例7
1-((4-羟基苯基)((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)甲基)萘基-2-醇的制备
向盛有8mL乙醇的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol对羟基苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚、1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺和0.06mmol酸性离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度22min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液减压蒸馏出乙醇并收集。剩余液中加入5mL蒸馏水，冷却至室温，析出大量白色固体，碾碎固体，静置7h，抽滤，滤渣85℃下真空干燥18h后得到0.29g 1-((4-羟基苯基)((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)甲基)萘基-2-醇，高效液相色谱测定其纯度为99.0％，通过计算得到收率为79％。
减压蒸馏出滤液中的水并在85℃下真空干燥2h，加入收集的乙醇重新组成催化体系，然后再加入1.0mmol对羟基苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
实施例8
1-(((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)(4-硝基苯基)甲基)萘基-2-醇的制备
向盛有8mL乙醇的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol对硝基苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚、1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺和0.04mmol酸性离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度13min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液减压蒸馏出乙醇并收集。剩余液中加入5mL蒸馏水，冷却至室温，析出大量固体，碾碎固体，静置7h，抽滤，滤渣85℃下真空干燥18h后得到0.37g 1-(((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)(4-硝基苯基)甲基)萘基-2-醇，高效液相色谱测定其纯度为99.2％，通过计算得到收率为94％。
减压蒸馏出滤液中的水并在85℃下真空干燥2h，加入收集的乙醇重新组成催化体系，然后再加入1.0mmol对硝基苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
实施例9
1-(((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)(4-甲基苯基)甲基)萘基-2-醇的制备
向盛有9mL乙醇的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol对甲基苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚、1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺和0.07mmol酸性离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度23min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液减压蒸馏出乙醇并收集。剩余液中加入5mL蒸馏水，冷却至室温，析出大量固体，碾碎固体，静置7h，抽滤，滤渣85℃下真空干燥18h后得到0.28g 1-(((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)(4-甲基苯基)甲基)萘基-2-醇，高效液相色谱测定其纯度为98.9％，通过计算得到收率为77％。
减压蒸馏出滤液中的水并在85℃下真空干燥2h，加入收集的乙醇重新组成催化体系，然后再加入1.0mmol对甲基苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
实施例10
1-((4-甲氧基苯基)((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)甲基)萘基-2-醇的制备
向盛有9mL乙醇的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol对甲氧基苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚、1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺和0.07mmol酸性离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度27min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液减压蒸馏出乙醇并收集。剩余液中加入5mL蒸馏水，冷却至室温，析出大量固体，碾碎固体，静置7h，抽滤，滤渣85℃下真空干燥18h后得到0.27g 1-((4-甲氧基苯基)((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)甲基)萘基-2-醇，高效液相色谱测定其纯度为99.0％，通过计算得到收率为71％。
减压蒸馏出滤液中的水并在85℃下真空干燥2h，加入收集的乙醇重新组成催化体系，然后再加入1.0mmol对甲氧基苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
实施例11
1-((2-氯苯基)((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)甲基)萘基-2-醇的制备
向盛有8mL乙醇的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol邻氯苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚、1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺和0.06mmol酸性离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度18min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液减压蒸馏出乙醇并收集。剩余液中加入5mL蒸馏水，冷却至室温，析出大量固体，碾碎固体，静置7h，抽滤，滤渣85℃下真空干燥18h后得到0.33g 1-((2-氯苯基)((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)甲基)萘基-2-醇，高效液相色谱测定其纯度为99.2％，通过计算得到收率为87％。
减压蒸馏出滤液中的水并在85℃下真空干燥2h，加入收集的乙醇重新组成催化体系，然后再加入1.0mmol邻氯苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
实施例12
1-(((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)(2-硝基苯基)甲基)萘基-2-醇的制备
向盛有8mL乙醇的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中分别加入1.0mmol邻硝基苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚、1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺和0.05mmol酸性离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。油浴加热，均匀升温至反应液回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度16min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，关闭搅拌反应结束。反应液减压蒸馏出乙醇并收集。剩余液中加入5mL蒸馏水，冷却至室温，析出大量固体，碾碎固体，静置7h，抽滤，滤渣85℃下真空干燥18h后得到0.36g 1-(((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)(2-硝基苯基)甲基)萘基-2-醇，高效液相色谱测定其纯度为99.0％，通过计算得到收率为90％。
减压蒸馏出滤液中的水并在85℃下真空干燥2h，加入收集的乙醇重新组成催化体系，然后再加入1.0mmol邻硝基苯甲醛、1.0mmolβ-萘酚和1.0mmol 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
上述实施例中所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。
本发明所用的酸性离子液体催化剂的制备方法参见相关资料(Bi-SO3Hfunctionalized ionic liquid based on DABCO as a mild and efficient catalystfor the synthesis of 1，8-dioxo-octahydro-xanthene and 5-arylmethylene-pyrimidine-2，4，6-trione derivatives[J]，Research on Chemical Intermediates，2015，41：8483～8497)。
优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (10)
1.一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法以芳香醛、β-萘酚和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺为反应原料，将预设量的反应原料以及催化剂加入到乙醇溶剂中；室温下磁力搅拌混合均匀，然后加热到预设温度并进行保温，接着减压蒸馏出乙醇并收集，向余液中加入蒸馏水混合冷却，将析出的固体碾碎、静置和抽滤，滤渣真空干燥后得到含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物；
该制备方法的化学反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
步骤一：在带有磁力搅拌子和球形冷凝管的单口瓶中加入乙醇，然后按比例加入芳香醛、β-萘酚、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺和催化剂，室温下磁力搅拌均匀形成反应液；
步骤二：将步骤一中的反应液在一个大气压下均匀加热升温至反应液回流，磁力搅拌下保持此温度至原料点消失，随后停止搅拌；
步骤三：将步骤二中的反应液减压蒸馏出乙醇并收集；
步骤四：向步骤三中除去乙醇的余液中加入蒸馏水，磁力搅拌均匀后停止搅拌并自然冷却至室温，析出大量的固体，将析出的固体碾碎、静置和抽滤，滤渣真空干燥后得到含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤一中的芳香醛、β-萘酚和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺的物质的量之比为1：1：1。
4.根据权利要求2所述的一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤二中保温回流时间为13～27min。
5.根据权利要求2所述的一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法，其特征在于，催化剂的物质的量是所用芳香醛的4～7％。
6.根据权利要求2所述的一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法，其特征在于，以毫升计的乙醇的体积量为以毫摩尔计的芳香醛摩尔量的7～9倍。
7.根据权利要求1所述的一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法，其特征在于，所述芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、对羟基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻氯苯甲醛、邻硝基苯甲醛中的任意一种。
8.根据权利要求5所述的一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤一中催化剂采用的是酸性离子液体催化剂，其结构式为：
9.根据权利要求2所述的一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法，其特征在于，对步骤四中抽滤出的液体进行减压蒸馏出滤液中的水并真空干燥，加入步骤三收集的乙醇组成新的催化体系，然后再按比例加入芳香醛、β-萘酚和5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺，室温下磁力搅拌均匀形成反应液，按照上述步骤二至步骤四进行下一轮反应。
10.根据权利要求9所述的一种含有胺基烷基萘酚结构的噻二唑衍生物药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤二中回流温度为保持溶剂蒸气不超过球形冷凝管的第二个球。
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| CN113816973A (zh) * | 2021-10-27 | 2021-12-21 | 南京欣久医药科技有限公司 | 一种医药中间体苯并噻唑[2，3-b]喹唑啉二酮衍生物的制备方法 |
-
2022
- 2022-02-25 CN CN202210175233.XA patent/CN114349718A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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