CN106334578B - 一种喹啉衍生物、该衍生物的合成方法及其合成用催化剂 - Google Patents

一种喹啉衍生物、该衍生物的合成方法及其合成用催化剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种喹啉衍生物、该衍生物的合成方法及其合成用催化剂，属于有机化学合成技术领域。该合成反应中2‑氯‑3‑喹啉甲醛和β‑二酮的摩尔比为1：1，酸性离子液体催化剂的摩尔量是所用2‑氯‑3‑喹啉甲醛的6～12％，以毫升计的反应溶剂甲醇水溶液的体积量为以毫摩尔计的2‑氯‑3‑喹啉甲醛摩尔量的7～10倍，回流反应时间为7～15min，反应结束后冷却至室温，抽滤，滤渣经甲醇洗涤、真空干燥后得到喹啉衍生物。本发明与采用其它催化剂的合成方法相比，具有催化剂使用量少且不经处理可重复使用、原料利用率高和整个合成过程操作简单方便等特点，便于工业化大规模应用。

Description

一种喹啉衍生物、该衍生物的合成方法及其合成用催化剂
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种喹啉衍生物、该衍生物的合成方法及其合成用催化剂。
背景技术
喹啉衍生物是一类十分重要的氮杂环结构的化合物，广泛用于合成医药、染料、农药、食品饲料添加剂、抗氧化剂、缓蚀剂、感光材料、溶剂和萃取剂等，特别是在医药工业中，喹啉衍生物大多具有抗疟疾、抗菌、抗肿瘤等生物活性和药理作用。其中，具有药理作用的喹啉衍生物有很多是从天然产物中提取的，但更多的是通过化学方法合成出来的。因此，研究喹啉衍生物的合成就具有非常重要的意义。到目前为止，已研发出的喹啉衍生物的合成方法主要有Skraup法、Knoevenagel法、Doebner-Vonmiller法、Cambes法、Conrad-Limpach法、Friedlander法以及“一锅煮”法等。
离子液体是由一种含氮杂环的有机阳离子和一种无机或有机阴离子组成的液态盐类，在有机合成中，与传统的有机溶剂相比，离子液体具有不挥发、溶解能力强、不易燃、可以为反应提供一个全离子环境等特点，近年来离子液体作为溶剂在有机合成中得到了广泛的应用。而酸性离子液体作为一种功能化离子液体，由于具有较好的热稳定性、分布均匀的酸性位点及易与产物分离回收等优点而被运用到喹啉衍生物的合成过程中。
如，Kumar V.Srinivasan等在无溶剂的条件下，利用酸性离子液体[Hbim]BF4作为催化剂，可以有效地催化合成一系列具有生理活性的取代或稠合多环喹啉类衍生物，且[Hbim]BF4重复使用两次后未见其活性有所降低，但由于催化剂的酸性较弱，在合成过程中的使用量非常大，其摩尔使用量占反应原料邻氨基取代酮使用量的100％(Ionic liquid-promoted regiospecific Friedlander annulation:novelsynthesis of quinolinesand fused polycyclic quinolines[J]，Journal of Organic Chemistry，2003，68：9371-9378)。此外，该方法中所用酸性离子液体催化剂的结构母体是难生物降解的咪唑结构，制备价格相对较高，且在循环使用中流失较多，循环使用次数少，从而导致环境污染严重。
又如，Zeba N.Siddiqui等在无溶剂的条件下，利用酸性离子液体[Et3NH][HSO4]作为非均相催化剂，可以通过2-氯-3-喹啉甲醛与活泼亚甲基化合物发生Knoevenagel缩合反应而制备出一系列的喹啉衍生物，该反应具有反应时间短、产率高、反应条件温和等特点([Et3NH][HSO4]-catalyzed efficient,eco-friendly,and sustainable synthesis ofquinoline derivatives via Knoevenagel condensation[J]，ACS SustainableChemistry&Engineering，2014，2：1187～1194)。但由于上述反应属于非均相催化(酸性离子液体催化剂组成催化相，反应物组成有机相)，催化剂在合成过程中的使用量非常大，其摩尔用量占2-氯-3-喹啉甲醛使用量的20％。此外，上述合成方法虽然催化收率较高，但是整个过程比较复杂，其中包括对产品喹啉衍生物的重结晶提纯操作和酸性离子液体循环使用前的干燥处理，这些复杂的过程均带来了原料循环使用率低、耗能高的不足，从而导致在工业化生产中难以被大规模使用。
发明内容
1.发明要解决的技术问题
本发明的目的在于克服现有技术中利用酸性离子液体催化合成喹啉衍生物时存在离子液体催化剂使用量较大、循环使用前的处理较繁琐，原料利用率低、产物提纯过程复杂等缺点的不足，提供了一种喹啉衍生物、该衍生物的合成方法及其合成用催化剂。采用本发明的方法合成喹啉衍生物时，原料利用率高、产物提纯简便，催化剂的催化活性较高、使用量少，循环次数较多且循环使用方便，无需进行其他处理，从而便于工业化应用。
2.技术方案
为达到上述目的，本发明提供的技术方案为：
其一，本发明的一种喹啉衍生物合成用催化剂，该催化剂为酸性离子液体催化剂，其结构式为：
其二，本发明的一种喹啉衍生物的合成方法，该方法是以2-氯-3-喹啉甲醛及β-二酮为反应原料，在酸性离子液体催化剂的催化作用来合成喹啉衍生物的，其化学反应式为：
上式中，物质I为2-氯-3-喹啉甲醛，物质II为β-二酮，物质III为本发明合成的喹啉衍生物，该合成方法的具体步骤为：
(1)将反应原料2-氯-3-喹啉甲醛与β-二酮按照摩尔比为1:1进行称量；
(2)将称取的2-氯-3-喹啉甲醛与β-二酮分别加入到甲醇水溶液中，经充分溶解并混合均匀后向其中继续加入2-氯-3-喹啉甲醛摩尔量6～12％的酸性离子液体催化剂，于磁力搅拌条件下进行加热回流反应，得到固体析出物，上述以毫升计的甲醇水溶液的体积量为以毫摩尔计的2-氯-3-喹啉甲醛摩尔量的7～10倍，且回流反应的反应压力为一个大气压，回流反应时间为7～15min；
(3)反应结束后冷却至室温，将得到的固体析出物冷却至室温后先进行碾碎，然后静置2-3h后进行抽滤操作，其滤渣经洗涤、真空干燥后即得到本发明的喹啉衍生物。
更进一步的，所述酸性离子液体催化剂的结构式为：
更进一步的，所述步骤(2)中甲醇水溶液所含甲醇的体积比浓度为88～93％。
更进一步的，所述步骤(2)中甲醇水溶液所含甲醇的体积比浓度为90％。
更进一步的，所述的β-二酮选自
的任一种。
更进一步的，所述步骤(3)中采用体积比浓度为88-93％的甲醇水溶液对滤渣进行洗涤。
更进一步的，经步骤(3)抽滤后的滤液中含有的酸性离子液体催化剂可不经处理重复使用至少7次。
其三，本发明的一种喹啉衍生物，该衍生物是通过权利要求2-8中任一项所述的方法合成的，其结构式为：
3.有益效果
采用本发明提供的技术方案，与现有技术相比，具有如下显著效果：
(1)本发明的一种喹啉衍生物的合成方法，该方法是以2-氯-3-喹啉甲醛及β-二酮为反应原料，在酸性离子液体催化剂的催化作用来合成喹啉衍生物的，发明人通过大量理论分析及实验研究最终选择本发明的酸性离子液体催化剂来合成喹啉衍生物，催化剂的催化活性较高，从而可以显著提高催化效率，反应时间明显缩短，催化剂的使用量相对较少；此外，上述催化剂可不经处理直接进行循环使用，操作简单，且催化剂在循环使用过程中的流失较少，循环使用次数较多。
(2)本发明的一种喹啉衍生物的合成方法，通过对各组分的含量及反应工艺参数进行优化设计，从而可以显著提高喹啉衍生物的合成率及其合成的纯度，减少副反应及杂质的产生，对原料的利用率较高。
(3)本发明的一种喹啉衍生物的合成方法，其所用催化剂的生物降解性较好，且其流失损失量少，从而可以大大减少对环境的污染，符合环境友好的要求。
(4)本发明的一种喹啉衍生物的合成方法，通过选用甲醇水溶液作为反应溶剂，并对其体积比浓度进行优化设计，从而可以保证反应原料的充分溶解，有利于提高其反应效率。
(5)本发明的一种喹啉衍生物的合成方法，其回流反应的反应压力为一个大气压，回流反应时间为7～15min，反应条件比较温和，便于实际操作，且产物的提纯过程简单，从而便于工业化推广生产。
附图说明
图1为本发明的喹啉衍生物的合成方法的工艺流程图；
图2为本发明酸性离子液体在催化合成5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-2，4，6-嘧啶三酮反应中循环使用时的产物收率变化图；
图3为本发明酸性离子液体催化剂在催化合成5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮反应中循环使用时的产物收率变化图。
具体实施方式
为进一步了解本发明的内容，现结合附图和实施例对本发明作详细描述。
本发明的一种喹啉衍生物的合成方法，是以2-氯-3-喹啉甲醛及β-二酮为反应原料，在酸性离子液体催化剂的催化作用来合成喹啉衍生物的，其化学反应式为：
上式中，物质I为2-氯-3-喹啉甲醛，物质II为β-二酮，物质III为本发明合成的喹啉衍生物，所述酸性离子液体催化剂的结构式为：
上述β-二酮选自
的任一种。
本发明的喹啉衍生物的合成方法的流程图如图1所示，其具体步骤为：
(1)将反应原料2-氯-3-喹啉甲醛与β-二酮按照摩尔比为1:1进行称量。
(2)将称取的2-氯-3-喹啉甲醛与β-二酮分别加入到甲醇水溶液中，经充分溶解并混合均匀后向其中继续加入2-氯-3-喹啉甲醛摩尔量6～12％的酸性离子液体催化剂，于磁力搅拌条件下进行加热回流反应，得到固体析出物，上述以毫升计的甲醇水溶液的体积量为以毫摩尔计的2-氯-3-喹啉甲醛摩尔量的7～10倍，该甲醇水溶液所含甲醇的体积比浓度为88～93％，且回流反应的反应压力为一个大气压，回流反应时间为7～15min。
本发明通过选用甲醇水溶液作为反应溶剂，并对其体积比浓度进行优化设计，从而可以保证反应原料的充分溶解，有利于提高其反应效率，且发明人在实验过程中发现，当甲醇水溶液所含甲醇的体积比浓度为90％时，其效果最好，喹啉衍生物的收率最高。此外，本发明的反应条件比较温和，便于实际操作，且产物的提纯过程简单，从而便于工业化推广生产。
(3)反应结束后冷却至室温，将得到的固体析出物冷却至室温后先进行碾碎，然后静置2-3h后进行抽滤操作，其滤渣经体积比浓度为88-93％的甲醇水溶液洗涤并真空干燥后即得到本发明的喹啉衍生物。
本发明所使用的酸性离子液体催化剂的合成方法，参考相关材料(A convenientapproach for the synthesis of 1，3，5-trioxanes under solvent-free conditionsat room temperature，Monatshefte für Chemie Chemical Monthly，2014，145(6)：1017～1022)。发明人通过大量理论分析及实验研究最终选择本发明的酸性离子液体催化剂来合成喹啉衍生物，催化剂的催化活性较高，从而可以显著提高催化效率，反应时间明显缩短，催化剂的使用量相对较少；此外，上述催化剂可不经处理直接进行循环使用，操作简单，且催化剂在循环使用过程中的流失较少，循环使用次数较多，可不经处理重复使用至少7次。
同时，本发明所用催化剂的生物降解性较好，且其流失损失量少，从而可以大大减少对环境的污染，符合环境友好的要求。发明人还通过对各组分的含量及反应工艺参数进行优化设计，从而可以显著提高喹啉衍生物的合成率及其合成的纯度，减少副反应及杂质的产生，对原料的利用率较高。
本发明的实质特点和显著效果可以从下述的实施例中得以体现，但它们并不对本发明作任何限制，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。下面通过具体实施方式对本发明作进一步的说明，其中实施例中反应产物的测试表征使用的是德国Bruker公司的型号为AVANCE-II 400MHz的核磁共振仪；红外光谱测试表征采用的是德国Bruker公司的型号为Bruker tensor 37FT-IR红外光谱仪(KBr压片)；反应产物的熔点采用毛细管法测定。
实施例1
将1mmol 2-氯-3-喹啉甲醛、1mmol巴比妥酸和0.08mmol酸性离子液体分别加入到盛有9ml 90％甲醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的50ml单口瓶中。加热回流反应12min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置2h，抽滤，滤渣经甲醇洗涤、真空干燥后得到5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-2，4，6-嘧啶三酮，收率为94％，滤液中直接加入2-氯-3-喹啉甲醛和巴比妥酸后进行重复使用。本实施例所得5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-2，4，6-嘧啶三酮的性能参数如下：m.p.>300℃；IR(KBr)：3447，1721，1539cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.58(s，1H)，7.93～8.02(m，3H)，8.14(s，1H)，8.30(s，1H)。
实施例2
将1mmol 2-氯-3-喹啉甲醛、1mmol 2-硫代巴比妥酸和0.09mmol酸性离子液体分别加入到盛有9ml 90％甲醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的50ml单口瓶中。加热回流反应14min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置3h，抽滤，滤渣经甲醇洗涤、真空干燥后得到5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-2-巯基-4，6-嘧啶二酮，收率为92％，滤液中直接加入2-氯-3-喹啉甲醛和2-硫代巴比妥酸后进行重复使用。
本实施例所得5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-2-巯基-4，6-嘧啶二酮的性能参数如下：m.p.>300℃；IR(KBr)：3441，1719，1544cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.26～7.32(m，1H)，7.36～7.41(m，1H)，7.83(d，J＝7.2Hz，1H)，8.27(s，1H)，9.77(s，1H)。
实施例3
将1mmol 2-氯-3-喹啉甲醛、1mmol 1，3-茚二酮和0.07mmol酸性离子液体分别加入到盛有8ml 90％甲醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的50ml单口瓶中。加热回流反应9min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置2.5h，抽滤，滤渣经甲醇洗涤、真空干燥后得到2-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-1，3-茚满二酮，收率为92％，滤液中直接加入2-氯-3-喹啉甲醛和1，3-茚二酮后进行重复使用。
本实施例所得2-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-1，3-茚满二酮的性能参数如下：m.p.>300℃；IR(KBr)：1687，1542cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.24～7.29(m，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66～7.73(m，1H)，7.81～7.89(m，1H)，8.00～8.07(m，3H)，8.26～8.34(m，1H)，8.62(s，1H)，9.85(s，1H)。
实施例4
将1mmol 2-氯-3-喹啉甲醛、1mmol米氏酸和0.10mmol酸性离子液体分别加入到盛有7ml90％甲醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的50ml单口瓶中。加热回流反应15min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置2h，抽滤，滤渣经甲醇洗涤、真空干燥后得到5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮，收率为87％，滤液中直接加入2-氯-3-喹啉甲醛和米氏酸后进行重复使用。
本实施例所得5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮的性能参数如下：m.p.208～212℃；IR(KBr)：1698，1551cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.35～7.44(m，2H)，7.63～7.72(m，1H)，7.99(s，1H)，8.38～8.45(m，1H)，9.03(s，1H)。
实施例5
将1mmol 2-氯-3-喹啉甲醛、1mmol 1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮和0.12mmol酸性离子液体分别加入到盛有10ml 90％甲醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的50ml单口瓶中。加热回流反应13min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置2h，抽滤，滤渣经甲醇洗涤、真空干燥后得到2-(氯喹啉-3-基)亚甲基-2H-苯并噻嗪-3(4H)-酮，收率为83％，滤液中直接加入2-氯-3-喹啉甲醛和1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮后进行重复使用。
本实施例所得2-(氯喹啉-3-基)亚甲基-2H-苯并噻嗪-3(4H)-酮的性能参数如下：m.p.>300℃；IR(KBr)：3374，1634，1522cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.04～7.13(m，1H)，7.26～7.29(m，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61～7.66(m，2H)，7.79～7.86(m，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00～8.06(m，1H)，8.57(s，1H)，8.81(s，1H)。
实施例6
将1mmol 2-氯-3-喹啉甲醛、1mmol 1，3-二甲基巴比妥酸和0.06mmol酸性离子液体分别加入到盛有7ml 90％甲醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的50ml单口瓶中。加热回流反应7min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置3h，抽滤，滤渣经甲醇洗涤、真空干燥后得到5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-1，3-二甲基-2，4，6-嘧啶三酮，收率为92％，滤液中直接加入2-氯-3-喹啉甲醛和1，3-二甲基巴比妥酸后进行重复使用。
本实施例所得5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-1，3-二甲基-2，4，6-嘧啶三酮的性能参数如下：m.p.278～280℃；IR(KBr)：1694，1583cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.16(s，3H)，3.27(s，3H)，7.28(s，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61～7.68(m，1H)，7.81(d，J＝9.3Hz，1H)，8.56(s，1H)，9.03(s，1H)。
实施例7
将1mmol 2-氯-3-喹啉甲醛、1mmol巴比妥酸和0.08mmol酸性离子液体分别加入到盛有9ml 93％甲醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的50ml单口瓶中。加热回流反应12min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置2h，抽滤，滤渣经甲醇洗涤、真空干燥后得到5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-2，4，6-嘧啶三酮，收率为91％，滤液中直接加入2-氯-3-喹啉甲醛和巴比妥酸后进行重复使用。
实施例8
将1mmol 2-氯-3-喹啉甲醛、1mmol 2-硫代巴比妥酸和0.09mmol酸性离子液体分别加入到盛有9ml 88％甲醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的50ml单口瓶中。加热回流反应14min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，冷却至室温，碾碎析出的固体，静置3h，抽滤，滤渣经甲醇洗涤、真空干燥后得到5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-2-巯基-4，6-嘧啶二酮，收率为90％，滤液中直接加入2-氯-3-喹啉甲醛和2-硫代巴比妥酸后进行重复使用。
实施例9
以实施例1为探针反应，作反应催化剂酸性离子液体的活性重复性试验，离子液体重复使用7次，产物5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-2，4，6-嘧啶三酮的收率变化见图2。
实施例10
以实施例4为探针反应，作反应催化剂酸性离子液体的活性重复性试验，离子液体重复使用7次，产物5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮的收率变化见图3。
由图2和3可以看出：催化剂酸性离子液体在循环使用催化合成5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-2，4，6-嘧啶三酮和5-(2-氯喹啉-3-基)亚甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮的过程中收率稍有降低，但降低幅度均比较小。因此，可以推断出该催化剂酸性离子液体在催化合成喹啉衍生物的过程中可以被循环使用，其催化活性未有明显降低。

Claims (6)

1.一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：该方法是以2-氯-3-喹啉甲醛及β-二酮为反应原料，在酸性离子液体催化剂的催化作用来合成喹啉衍生物的，其具体步骤为：
(1)将反应原料2-氯-3-喹啉甲醛与β-二酮按照摩尔比为1:1进行称量；
(2)将称取的2-氯-3-喹啉甲醛与β-二酮分别加入到甲醇水溶液中，经充分溶解并混合均匀后向其中继续加入2-氯-3-喹啉甲醛摩尔量6～12％的酸性离子液体催化剂，于磁力搅拌条件下进行加热回流反应，得到固体析出物，上述以毫升计的甲醇水溶液的体积量为以毫摩尔计的2-氯-3-喹啉甲醛摩尔量的7～10倍，且回流反应的反应压力为一个大气压，回流反应时间为7～15min；所述酸性离子液体催化剂的结构式为：
(3)反应结束后冷却至室温，将得到的固体析出物冷却至室温后先进行碾碎，然后静置2-3h后进行抽滤操作，其滤渣经洗涤、真空干燥后即得到喹啉衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中甲醇水溶液所含甲醇的体积比浓度为88～93％。
3.根据权利要求2所述的一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中甲醇水溶液所含甲醇的体积比浓度为90％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述的β-二酮选自
的任一种。
5.根据权利要求4所述的一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中采用体积比浓度为88-93％的甲醇水溶液对滤渣进行洗涤。
6.根据权利要求4所述的一种喹啉衍生物的合成方法，其特征在于：经步骤(3)抽滤后的滤液中含有的酸性离子液体催化剂可不经处理重复使用至少7次。
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