CN101265231A - 异喹啉-n-氧化物的制备方法 - Google Patents

异喹啉-n-氧化物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体为一种异喹啉－N－氧化物骨架化合物的制备方法。该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、IR、HRMS、元素分析以及单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明使用I2，IC1，NIS，NBS，Br2等亲电试剂，与邻位具有炔基取代的各种苯甲醛肟在温和条件下于二氯甲烷中搅拌反应，通过串联亲电环化，“一锅法”高效制得异喹啉－N－氧化物类骨架化合物。本发明方法反应条件温和，操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯，可适合于较大规模的制备，有非常好的应用前景。

Description

异喹啉-N-氧化物的制备方法
技术领域
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种异喹啉N-氧化物的制备方法。
背景技术
异喹啉-N-氧化物属于具有生物活性的天然产物异喹啉的衍生物，目前在不对称有机合成中广泛用作Lewis碱催化剂((a)Nakajima，M.；Saito，M.；Shiro，M.；Hashimoto，S.-I.J.Am.Chem.Soc.1998，120，6419.(b)Shimada，T.；Kina，A.；Ikeda，S.；Hayashi，T.Org.Lett.2002，4，2799.(c)Malkov，A.V.；Orsini，M.；Pernazza，D.；Muir，K.W.；Langer，V.；Meghani，P.；
Figure A20081003711500031
，P.Org.Lett.2002，4，1047.(d)Malkov，A.V.；Dufková，L.；Farrugia，L.；
Figure A20081003711500032
，P.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，3674.)，此外，由于异喹啉-N-氧化物具有其特有的光化学及物理性质，在材料科学中也得到广泛的应用，比如用作电荷转移和金属(Li+/Mg2+)传感器，以及在自由基聚合反应中作为原子转移的自由基引发剂((a)Collado，D.；Perez-Inestrosa，E.；Suau，R.J.Org.Chem.2003，68，3574.(b)Collado，D.；Perez-Inestrosa，E.；Suau，R.；Desvergne，J.-P.；Bouas-Laurent，H.Org.Lett.2002，4，855.(c)Collado，D.；Perez-Inestrosa，E.；Suau，R.；Navarrete，J.T.L.Tetrahedron 2006，62，2927.(d)Durmaz，Y.Y.；Yilmaz，G.；Yagci，Y.J.Polym.Sci.，Part A.：Polym.Chem.2007，45，423.)。该类化合物的合成研究报道不多见，主要是从含氮的异喹啉类化合物通过氧化的方法得到((a)Copéret，C.；Adolfsson，H.；Chiang，J.P.；Yudin，A.K.；Sharpless，K.J.Org.Chem.1998，63，1740.(b)Prasad，M.R.；Kamalakar，G.；Madhavi，G.；Kulkarni，S.J.；Raghavan，K.V.Chem.Commun.2000，1577.)，或从天然产物中提取(Antri，A.E.；Lachkar，M.Fitoterapia，2004，75，774)，鉴于该类化合物的来源受到限制，若能提供便利高效合成异喹啉-N-氧化物的方法为进一步研究具有异喹啉-N-氧化物骨架化合物的生物活性及其他用途具有很重要的意义。
此外本发明所利用的方法(串联亲电环化法)在近年来广泛应用于合成各种含N、O、S等杂环化合物，如异喹啉((a)Huang，Q.；Hunter，J.A.；Larock，R.C.Org.Lett.2001，3，2973.(b)Huang，Q.；Hunter，J.A.；Larock，R.C.J.Org.Chem.2002，67，3437)；吲哚及其衍生物((a)Barluenga，J.；Trincado，M.；Rubio，E.；Gonzalez，J.M.Angew.Chem.，Int.Ed.2003，42，2406.(b)Yue，D.；Larock，R.C.Org.Lett.2004，6，1037.Yao，T.；Larock，R.C.J.Org.Chem.2005，70，1432)，呋喃((a).Sniady，A.；Wheeler，K.A.；Dembinski，R.Org.Lett.2005，7，1769.(b)Yao，T.；Zhang，X.；Larock，R.C.J.Am.Chem.Soc.2004，126，11164)；苯并呋喃(Arcadi，A.；Cacchi，S.；Fabrizi，G.；Marinelli，F.；Moro，L.Synlett 1999，1432)；苯并噻吩((a).Yue，D.；Larock，R.C.J.Org.Chem.2002，67，1905.(b)Flynn，B.L.；Verdier-Pinard，P.；Hamel，E.Org.Lett.2001，3，651)，以及对多环芳香化合物的合成也是一种行之有效的方法(Nevado，C.；Echavarren，A.M.Synthesis 2005，167)。本发明旨在提供一种高效便利合成异喹啉-N-氧化物骨架化合物的新技术。
发明内容
本发明目的在于提供一种简便高效获得异喹啉-N-氧化物骨架化合物的制备方法。
本发明从邻位具有炔基取代的苯甲醛肟出发，使用各种常见的亲电试剂(如I2，ICl，NIS，Br2，NBS等)在0℃至室温下于二氯甲烷中反应，经串联亲电环化反应，“一锅法”即高效制得异喹啉-N-氧化物类骨架化合物。收率高达99％，本发明方法反应条件温和，底物的适用范围广，操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯，可适用于较大规模的制备。
在本发明中，邻炔基苯甲醛肟与亲电试剂的摩尔比为1∶1.0～1∶1.2，反应即可顺利进行，与常见的亲电环化反应需要几倍量的亲电试剂相比，本发明具有很好的优越性，减少了因亲电试剂大大过量而引起的后处理问题。
其化学反应过程如下：
亲电试剂：I2，ICl，NIS，Br2，NBS
在二氯甲烷中使用I2，ICl，NIS，NBS，Br2等作为亲电试剂，将邻位具有炔基取代的各种苯甲醛肟，在0℃至室温下反应，通过串联亲电环化反应，“一锅法”制得异喹啉-N-氧化物类骨架化合物I，在[Pd]催化下通过偶联反应进一步获得其衍生物II；具体条件是：
(1)邻炔基苯甲醛肟与亲电试剂的摩尔比例为1∶1.0～1.2；
(2)邻炔基苯甲醛肟在有机溶剂DCM中的摩尔浓度为0.08-0.12M；
(3)反应时间为5分钟至48小时；
(4)其中R1＝H或4，5-OCH2O等各种供电子基团或5-F等各种吸电子基团；
(5)其中R2＝Ph、4-MeO-C6H4等含有各种供吸电子基团的芳香取代基，也可以是各种脂肪链基团如：n-Bu和环丙烷基等，以及各种含活泼官能团的基团如：-CH2CH2OH等；
(7)其中X＝I或Br等，可来自不同的亲电试剂，如：I2，ICl，NIS，NBS，Br2等。
(8)其中R3＝Ph，4-Me-C6H4，4-NO2-C6H4等，可以是含有各种供、吸电子基团的芳香取代基(来自硼试剂)，也可以是各种取代的炔基等。
具体实施方式
实施例1将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛肟(221mg，1.0mmol)，I2(305mg，1.2mmol)，DCM(10mL)于室温下搅拌反应，TLC跟踪检测至完全反应，大约48小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液30ml洗涤，除去过量的I2，水洗，DCM萃取(20mL×2)，无水Na2SO4干燥，浓缩并柱层析分离得无色固体319.2mg，收率达92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝6.8Hz，2H)，7.48-7.58(m，3H)，7.59-7.69(m，3H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.85(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ122.1，124.9，127.3，128.5，128.9，129.4，129.7，129.8，129.9，133.4，136.0，147.7；MS(ESI)：m/z 348.15(M++1)；Elementalanalysis calcd(％)for C15H10INO：C 51.90，H 2.90，N 4.03；Found：C 51.64，H 2.88，N 3.98.
实施例2将2-(1-己炔基)苯甲醛肟(201mg，1.0mmol)溶于5mLDCM中，于0℃下滴加Br2(5mL(DCM)/0.2M)，1.0mmol)，搅拌反应，TLC跟踪检测，5分钟内完全反应。加入饱和硫代硫酸钠溶液30ml洗涤，除去过量的Br2，水洗，DCM萃取(20mL×2)，无水Na2SO4干燥，浓缩并柱层析分离得无色固体238mg，收率达85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.47-1.58(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，3.37(t，J＝7.8Hz，2H)，7.57(d，J＝6.8Hz，1H)，7.61-7.67(m，2H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，8.80(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ13.7，22.8，28.2，30.9，120.9，124.8，126.5，127.5，128.8，128.9，129.7，135.7，149.9；MS(ESI)：m/z 281.16(M++1)；Elemental analysis calcd(％)for C13H14BrNO：C 55.73，H 5.04，N 5.00；Found：C 55.45，H 5.34，N 4.89.
实施例3将2-(5-羟基-1-戊炔基)苯甲醛肟(189.1mg，1.0mmol)溶于5mL DCM中，于0℃下滴加Br2(5mL(DCM)/0.2M)，1.0mmol)，搅拌反应，TLC跟踪检测至完全反应。加入饱和硫代硫酸钠溶液30ml洗涤，除去过量的Br2，水洗，DCM萃取(20mL×2)，无水Na2SO4干燥，，浓缩短柱层析分离得无色固体145.1mg，收率达64％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.43(t，J＝6.8Hz，2H)，3.69(t，J＝6.8Hz，2H)，7.60-7.75(m，2H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，9.01(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO)δ34.9，57.8，121.8，125.9，126.5，128.2，128.3，129.9，130.8，136.0，146.5；MS(ESI)：m/z 269.10(M++1)；Elemental analysis calcd(％)for C11H10BrNO2C 49.28，H 3.76，N 5.22；Found：C 49.25，H 3.78，N 5.14.
实施例4将4-溴-3-苯基-异喹啉-N-氧化物(299.0mg，1.0mmol)，NaBPh4(171.1mg，0.5mmol)，Pd(OAc)2(11.2mg，5mol％)，Na2CO3(106.0mg，1.0mmol)溶于6mL DMF/H2O＝2/1，N2保护下于80℃加热搅拌反应，TLC跟踪检测至完全反应，大约24h。反应完后用1.0M HCl溶液30mL洗涤反应液，乙酸乙酯萃取，重复2次，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离得浅黄色固体粉末276.3g，收率达93％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07-7.10(m，2H)，7.19-7.28(m，5H)，7.34-7.46(m，3H)，7.50(dt，J＝1.5，6.8Hz，1H)，7.60(t，J＝6.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.96(t，J＝6.8Hz，1H)，9.08(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ124.9，126.2，127.7，127.8，128.0，128.3，128.6，129.0，129.1，129.7，130.3，130.7，131.9，134.7，136.5，137.0，146.0；HRMS calcd for C21H15NO：298.1232(M+H)+，found：298.1221.
实施例5将4-溴-5-氟-3-苯基-异喹啉-N-氧化物(317.0mg，1.0mmol)，对甲基苯硼酸(272.1mg，2.0mmol)，PdCl2(PPh3)2(70.1mg，10mol％)，K2CO3(276.0mg，2.0mmol)溶于6mL DMF/H2O＝5/1，N2保护下于80℃加热搅拌反应，TLC跟踪检测至完全反应，大约24h。反应完后用1.0M HCl溶液30mL洗涤反应液并用乙酸乙酯萃取，重复2次，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离得浅黄色固体312.6g，收率达95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.31(s，3H)，6.99(d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(d，J＝7.8Hz，2H)，7.16-7.28(m，6H)，7.37(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.3，9.3Hz，1H)，8.89(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ21.2，107.9(d，2JCF＝21.9Hz)，118.5(d，2JCF＝24.8Hz)，126.3，127.8，128.3，128.9，129.3(d，3JCF＝9.5Hz)，130.0(d，3JCF＝9.5Hz)，130.1，130.6，131.6，132.0，135.0，136.9，137.7，145.7，162.1(d，1JCF＝249.8Hz)；HRMS calcd for C22H16FNO：330.1294(M+H)+；found：330.1297.
实施例6将4-溴-3-苯基-异喹啉-N-氧化物(299.0mg，1.0mmol)，对甲氧基苯乙炔(158.4mg，1.2mmol)，PdCl2(PPh3)2(42.0mg，0.06mmol)，CuI(5.7mg，0.03mmol)溶于10mLEt3N，N2保护下于80℃加热搅拌反应，TLC跟踪检测至完全反应，大约8h。反应完后将溶剂旋干，饱和食盐水洗，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，柱层析分离得浅黄色固体粉末280.9g，收率达80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.81(s，3H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48-7.57(m，3H)，7.61-7.75(m，5H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.87(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ55.3，82.2，101.4，114.1，120.0，124.7，125.9，127.9，128.5，129.2，129.3，129.4，130.6，132.2，133.2，136.3，148.9，160.4；HRMS calcd for C24H17NO2：352.1338(M+H)+；Found：352.1339。

Claims (1)

1.一种异喹啉-N-氧化物骨架化合物的制备方法，其化学反应过程如下：
Figure A20081003711500021
亲电试剂：I2，ICl，NIS，Br2，NBS
在二氯甲烷中使用I2，ICl，NIS，NBS或Br2作为亲电试剂，将邻位具有炔基取代的各种苯甲醛肟，在0℃至室温下反应，通过串联亲电环化反应，“一锅法”制得异喹啉-N-氧化物类骨架化合物I，在[Pd]催化下通过偶联反应进一步获得其衍生物II；具体条件是：
(1)邻炔基苯甲醛肟与亲电试剂的摩尔比例为1∶1.0～1.2；
(2)邻炔基苯甲醛肟在有机溶剂DCM中的摩尔浓度为0.08-0.12M；
(3)反应时间为5分钟至48小时；
其中R1为H或4，5-OCH2O供电子基团或5-F吸电子基团；
其中R2为Ph或4-MeO-C6H4含有供吸电子基团的芳香取代基，或者为脂肪链基团，或者为含活泼官能团的基团；
其中X为I或Br，来自不同的亲电试剂：I2，ICl，NIS，NBS，Br2；
其中R3为Ph，4-Me-C6H4或4-NO2-C6H4，或者是含有供、吸电子基团的芳香取代基，或者是取代的炔基。
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CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110209

Termination date: 20130508