KR20070104350A

KR20070104350A - 치환된 인돌의 신규 제조 방법

Info

Publication number: KR20070104350A
Application number: KR1020077015946A
Authority: KR
Inventors: 필립 키건; 에릭 메리필드; 던컨 길
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2005-01-13
Filing date: 2006-01-09
Publication date: 2007-10-25
Also published as: US20080051586A1; NZ556147A; AU2006205697B2; JP2008526936A; NO20074047L; IL183965A0; US7781598B2; MX2007008348A; ZA200705216B; BRPI0606639A2; WO2006075139A3; CN101102999B; CA2594391A1; EP1844012A2; AU2006205697A1; GB0500604D0; CN101102999A; WO2006075139A2

Abstract

본 발명은 치료제로서 유용한 치환된 인돌의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

치환된 인돌, 호흡기 질환, 탈에스테르화

Description

치환된 인돌의 신규 제조 방법 {NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED INDOLES}

WO 04/106302호에는 호흡기 질환의 치료에 유용한 일련의 치환된 인돌이 개시되어 있다.

본 발명에 이르러, 당업계에 개시된 방법보다 더 효율적인 특정 화합물을 위한 신규 방법이 개발되었다.

따라서, 제1 측면에서 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 탈에스테르화시키고, 임의로 그 후 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.

상기 식에서, R은 에스테르 형성기이다.

상기 반응은 염기의 존재하에 수행될 수 있으며, 그 후 산 및 케톤 또는 에스테르를 함유하는 용매, 또는 상기 용매들의 혼합물 또는 상기 용매들을 포함하는 혼합물로 처리될 수 있다. 화학식 II의 화합물은 알칼리 금속 수산화물과 같은 염기로 유기 알콜과 같은 적합한 용매 중에서 바람직하게는 승온에서 처리된다. 반응 혼합물은 승온에서 케톤 또는 에스테르를 함유하는 용매의 존재하에 산으로 처리되어 화학식 I의 화합물을 제공한다. 놀랍게도, 케톤 및 에스테르를 함유하는 용매의 사용이 결정 성장을 촉진한다는 것이 밝혀졌다. 적합한 용매로는 에틸 아세테이트, n-프로필아세테이트 및 MIBK 및 이들의 혼합물이 있다. 바람직하게는, MIBK가 사용된다. 바람직하게는, 화학식 II의 화합물은 n-프로판올 중에서 승온, 예를 들어 약 68℃에서 수성 수산화나트륨으로 처리된다. 바람직하게는, R기는 페닐, 벤질 또는 C₁ _-6알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸이고, 바람직하게는 R은 C₁ _-6알킬이고, 보다 바람직하게는 R은 에틸이다.

화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 수소화시킨 후 얻어진 아민을 아세틸 클로라이드와 같은 아세틸화제로 처리함으로써, 하기 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 제조한다.

상기 식에서, R은 수소이거나 또는 화학식 II에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R은 화학식 II에서 정의된 바와 같은 에스테르 형성기이다.

수소화는 표준 조건을 이용하여, 예컨대 승압, 예를 들어 약 4 bar의 압력에서 수소 분위기하에 백금 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 상기 환원은 나트륨 디티오나이트에 의해 성취될 수 있다. 예를 들어, 에틸 아세테이트/이소-헥산으로부터의 결정화에 의해 임의로 단리된 얻어진 아민은 주변 온도 또는 승온, 바람직하게는 약 40℃에서 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 아세틸 클로라이드로 처리된다.

화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

XCH₂CO₂R

상기 식에서, R은 화학식 II에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.

바람직하게는, 화합물 (V)은 R이 에틸이고 X가 브로모인 에틸브로모아세테이트이다. 상기 반응은 물/아세토니트릴 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 수행된다.

화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

상기 식에서, R¹은 클로로, 또는 클로로로 전환될 수 있는 기, 예컨대 아미노 또는 수소이다. 바람직하게는, R¹은 클로로이다.

화합물 (VI) 및 (VII)의 반응은 메탄올 중에서 승온에서 나트륨 메톡시드와 같은 적합한 염기를 이용하여, 또는 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리클로로이소시안우르산과 같은 시약을 이용하여 수행될 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.

상기 식에서, R은 수소이거나 또는 화학식 II에서 정의된 바와 같다

상기 반응은 상기 기재된 바와 같이 트리클로로이소시안우르산을 이용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 R이 수소인 경우에 화학식 I의 화합물의 직접 제조에 사용될 수 있으므로 이롭다.

화학식 VIII의 화합물은 화합물 (V)의 수소화에 대하여 상기 기재된 바와 유사한 조건을 이용하여 수소화 및 얻어진 아민의 후속 반응에 의해 화학식 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다.

상기 식에서, R은 수소이거나 또는 화학식 II에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는 R은 화학식 II에서 정의된 바와 같으며, 보다 바람직하게는 R은 에틸이다.

화합물 (IX)은 화합물 (IV)의 반응에 대하여 상기 기재된 바와 유사한 조건을 이용하여 에틸브로모아세테이트와 같은 화합물과의 반응에 의해 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화합물 (VI) 및 (VII)의 반응에 대하여 상기 기재된 바와 유사한 조건을 이용하여 TCCA를 사용하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물과의 반응에 의해 상기 기재된 바와 같은 화학식 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다.

본 명세서에 개시된 모든 신규 중간체는 본 발명의 추가의 측면을 형성한다. 따라서, 추가의 측면에서 본 발명은 화학식 VIII 및 IX의 화합물을 제공한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시한다.

실시예 1

3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-4-니트로-1H-인돌

방법 A

메탄올 (4.1 kg, 25% w/w, 19 mol) 중 나트륨 메톡시드를 메탄올 (6.47 kg) 중 2-메틸-4-니트로-1H-인돌 (1.52 kg, 8.6 mol) 및 비스(p-클로로페닐)디술피드 (2.48 kg, 8.6 mol)의 교반된 현탁액에 첨가한 후, 메탄올 (0.67 kg)로 헹궜다. 그 후, 혼합물을 60 내지 65℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 물 (6.1 kg)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 20℃로 냉각하고, 이 온도에서 7분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 4 kg) 그 다음 에틸 아세테이트 (2 x 4 kg)로 세척 한 후, 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켰다. 3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-4-니트로-1H-인돌을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (2.57 kg (93% 수율)).

방법 B

트리클로로이소시안우르산 (450 mg, 1.9 mmol)을 주변 온도에서 에틸 아세테이트 (10 ml) 중 비스(p-클로로디페닐)디술피드 (1.63 g, 5.7 mmol)의 용액에 첨가하여, 주황색 현탁액을 형성시켰다. 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후, 수조 냉각을 이용하여 경미한 발열을 조절하면서 에틸 아세테이트 (10 ml) 중 2-메틸-4-니트로-1H-인돌 (2.0 g, 11.3 mmol)의 현탁액을 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (4 ml)로 헹궜다. 주변 온도에서 40분 동안 계속 교반하였다. 수성 중탄산나트륨 (5%, 20 ml) 및 물 (20 ml)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 주변 온도에서 45분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 10 ml) 그 다음 에틸 아세테이트 (2 x 10 ml)로 세척한 후, 진공 오븐에서 45℃에서 건조시켜 3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-4-니트로-1H-인돌을 황갈색 고체로서 수득하였다 (2.9 g (81%)).

[3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-1-일]아세트산, 에틸 에스테르: 방법 A

3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-4-니트로-1H-인돌 (3.76 kg, 11.8 mol) 및 탄산칼륨 (1.80 kg, 13.0 mol)을 아세토니트릴 (32.7 kg)에 현탁시켰다. 물 (0.53 kg) 및 아세토니트릴 (5.75 kg) 중 에틸 브로모아세테이트 (2.17 kg, 13.0 mol)의 용액을 첨가한 후, 아세토니트릴 (2.97 kg)로 헹궜다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열한 후, 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 유지시켰다. 물 (35.4 kg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 15℃에서 계속 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (2.95 kg)로 세척한 후, 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 [3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-1-일]아세트산, 에틸 에스테르를 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (4.33 kg (91%)).

[4-아세틸아미노-3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일]아세트산, 에틸 에스테르: 방법 A

에틸 아세테이트 (24.2 kg) 중 [3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-1-일]아세트산, 에틸 에스테르 (1.99 kg, 4.92 mol)의 용액을 1% Pt/C 촉매 페이스트 (1.39 kg 44% w/w)의 존재하에 수소 압력 4 bar하에 수소화하였다. 2 시간 후, 수소 유입을 중단하여 반응 혼합물을 불활성화시킨 후, 셀라이트 (2.60 kg)를 통해 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (3 x 8 kg)로 세척하고, 합한 여과물을 부피가 26 L로 될 때까지 증류시켜 에틸 아세테이트 중 [4-아미노-3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸인돌-1-일]아세트산, 에틸 에스테르의 용액을 얻었다. 이 용액을 4℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 (0.50 kg, 4.94 mol)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 (0.82 kg)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 (3 kg) 중 아세틸 클로라이드 (0.39 kg, 4.97 mol)의 용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (0.76 kg)로 세척하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 17시간 동안 가열한 후, 물 (16.9 kg)을 첨가하였다. 증류물 24.6 kg이 제거될 때까지 반응 혼합물을 증류시킨 후, 20℃로 냉각시켰다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (1.9 kg) 그 다음 아세토니트릴 (1.6 kg)로 세척한 후, 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 [4-아세틸아미노-3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일]아세트산, 에틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다 (1.69 kg (82%)).

[4-아세틸아미노-3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일]아세트산

수성 수산화나트륨 (1 M, 11.7 kg)을 1-프로판올 (8.2 kg) 중 [4-아세틸아미노-3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일]아세트산, 에틸 에스테르 (2.20 kg, 5.28 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 68℃로 가열하였다. 40℃로 냉각시킨 후, 용액을 여과하고, 필터를 물 (1 kg)로 헹군 후, 메틸 이소부틸 케톤 (17.8 kg)을 여과물에 첨가하고, 이를 80℃로 재가열하였다. 수성 염산 (1 M, 12.2 kg)을 90분의 기간에 걸쳐서 첨가한 후, 혼합물을 19℃로 냉각시켰다. 결정성 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 4 kg), 에틸 아세테이트 (6 kg)로 세척한 후, 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 [4-아세틸아미노-3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일]아세트산을 백색 결정으로서 수득하였다 (1.87 kg (91%)).

(4-니트로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-아세트산, 에틸 에스테르

물 (4.5 ml), 탄산칼륨 (25.9 g, 187 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (20.8 ml, 188 mmol)를 아세토니트릴 (225 ml) 중 2-메틸-4-니트로-1H-인돌 (30 g, 170 mmol)의 현탁액에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 물 (225 ml)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 분쇄한 후, 여과하였다. 고체를 물 (2 x 75 ml) 그 다음 IMS (2 x 75 ml)로 세척한 후, 진공 오븐에서 건조시켜 (4-니트로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-아세트산, 에틸 에스테르를 수득하였다 (32.15 g (72%)).

[3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-1-일]아세트산, 에틸 에스테르: 방법 B

트리클로로이소시안우르산 (0.30 g, 1.3 mmol)을 주변 온도에서 에틸 아세테이트 (10 ml) 중 비스(p-클로로페닐)디술피드 (1.08 g, 3.8 mmol)의 용액에 첨가하여, 황색 현탁액을 형성시켰다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 수조 냉각을 이용하여 경미한 발열을 조절하면서 에틸 아세테이트 (10 ml) 중 (4-니트로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-아세트산, 에틸 에스테르 (2.0 g, 7.6 mmol)의 슬러리를 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (4 ml)로 헹궜다. 35분 동안 주변 온도에서 계속 교반하였다. 수성 중탄산나트륨 (5%, 20 ml)을 첨가한 후, 물 (20 ml)을 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 증발에 의해 제거하고, 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 10 ml) 그 다음 50% v/v 수성 아세토니트릴 (2 x 10 ml)로 세척한 후, 밤새 진공 오븐에서 45℃에서 건조시켜 [3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메 틸-4-니트로-1H-인돌-1-일]아세트산, 에틸 에스테르를 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (2.95 g (96%)).

(4-아미노-2-메틸-1H-인돌-1-일)-아세트산, 에틸 에스테르

에틸 아세테이트 (75 ml) 중 (4-니트로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-아세트산, 에틸 에스테르 (5.0 g, 19 mmol)의 용액을, 수소 유입을 중단할 때까지(3시간) 3 bar의 수소 압력하에 습윤 1% Pt/C 촉매 페이스트 (38 w/w, 0.7 g)의 존재하에 수소화하였다. 반응 혼합물을 키셀구르 (kieselguhr)를 통해 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (75 ml)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 이전 2개의 실험(각각 2 g 스케일로 유사한 방법으로 수행됨)으로부터 수득된 용액과 합하고, 증발시켜 건조시켜 (4-아미노-2-메틸-1H-인돌-1-일)-아세트산, 에틸 에스테르 (8.59 g, >100%)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 방치하여 응고시켰다.

(4-아세틸아미노-2-메틸-1H-인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르

상기 제조된 (4-아미노-2-메틸-1H-인돌-1-일)-아세트산, 에틸 에스테르 (8.59 g)를 에틸 아세테이트 (175 ml)에 용해한 후, 트리에틸아민 (5.2 ml, 37 mmol) 그 다음 아세틸 클로라이드 (2.6 ml, 37 mmol)를 첨가하였다. 35℃로의 발열이 관찰되었으며, 진한 현탁액을 얻었다. 4시간 동안 교반하면서 혼합물을 주변 온도로 다시 냉각시킨 후, 물 (85 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트를 증발에 의해 진공하에 제거하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (25 ml) 그 다음 50% v/v 수성 아세토니트릴 (50 ml)로 세척한 후, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 (4-아세틸아미노-2-메틸-1H-인돌-1-일)-아세트산, 에틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다 (7.26 g ((4-니트로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-아세트산, 에틸 에스테르로부터 77%)).

[4-아세틸아미노-3-(4-클로로-페닐술파닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일]-아세트산, 에틸 에스테르: 방법 B

트리클로로이소시안우르산 (0.15 g, 0.65 mmol)을 주변 온도에서 에틸 아세테이트 (5.25 ml) 중 비스(p-클로로페닐)디술피드 (0.55 g, 1.9 mmol)의 용액에 첨 가하여, 황색 현탁액을 형성시켰다. 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 수조 냉각을 이용하여 경미한 발열을 조절하면서 에틸 아세테이트 (5.25 ml) 중 (4-아세틸아미노-2-메틸-1H-인돌-1-일)-아세트산, 에틸 에스테르 (1.05 g, 3.8 mmol)의 슬러리를 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (2 ml)로 헹궜다. 주변 온도에서 1시간 15분 동안 계속 교반하였다. 수성 중탄산나트륨 (5%, 10.5 ml) 그 다음 물 (10.5 ml)을 첨가하였다. 35분 동안 교반한 후, 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 5 ml)로 세척한 후, 진공 오븐에서 45℃에서 밤새 건조시켜 [4-아세틸아미노-3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일]-아세트산, 에틸 에스테르를 회색 고체로서 수득하였다 (1.13 g, 71%).

(4-아세틸아미노-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산

(4-아세틸아미노-2-메틸-1H-인돌-1-일)-아세트산, 에틸 에스테르 (2.0 g, 7.3 mmol)를 주변 온도에서 에탄올 (10 ml) 중에서 슬러리화하였다. 수성 수산화나트륨 (1 M, 10 ml, 10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 그 후, 수득한 용액을 주변 온도로 다시 냉각시키고, 수성 염산 (1 M, 11 ml, 11 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 10 ml)로 세척한 후, 진공 오븐에서 45℃에서 밤새 건조시켜 (4-아세틸아미노-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.66 g (92%)).

[4-아세틸아미노-3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일]아세트산: 방법 B

트리클로로이소시안우르산 (0.13 g, 0.56 mmol)을 주변 온도에서 에틸 아세테이트 (5 ml) 중 비스(p-클로로페닐)디술피드 (0.47 g, 1.6 mmol)의 용액에 첨가하여, 황색 현탁액을 형성시켰다. 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 수조 냉각을 이용하여 경미한 발열을 조절하면서 에틸 아세테이트 (10 ml) 중 (4-아세틸아미노-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산 (0.80 g, 3.2 mmol)의 슬러리를 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (5 ml)로 헹궜다. 1시간 15분 동안 주변 온도에서 계속 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (2 x 10 ml)로 세척한 후, 밤새 진공 오븐에서 45℃에서 건조시켜 [4-아세틸아미노-3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일]아세트산을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.22 g (97%)).

실시예 2

(2-메틸-4-니트로-1H-인돌-1-일)아세트산

수성 수산화나트륨 (1 M, 25 ml)을 에탄올 (25 ml) 중 (4-니트로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산, 에틸 에스테르 (5.0 g, 18.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가온하였다. 이 온도에서 70분 동안 교반한 후, 혼합물을 주변 온도로 다시 냉각시키고, 수성 염산 (1 M, 27.5 ml)을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 이를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 25 ml)로 세척한 후, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 (2-메틸-4-니트로-1H-인돌-1-일)아세트산을 황색 고체로서 수득하였다 (4.18 g (94%)).

[3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-1-일]아세트산

트리클로로이소시안우르산 (0.51 g, 2.2 mmol)을 주변 온도에서 에틸 아세테이트 (15 ml) 중 비스(p-클로로페닐)디술피드 (1.84 g, 6.4 mmol)의 용액에 첨가하여, 황색 현탁액을 형성시켰다. 이 온도에서 5분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (30 ml) 중 (4-니트로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-아세트산 (3.0 g, 12.8 mmol)의 슬 러리를 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (6 ml)로 헹궜다. 주변 온도에서 40분 동안 계속 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 ml)으로 세척한 후, 밤새 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 [3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-1-일]아세트산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (2.93 g). 부생성물인 시안우르산은 마무리 처리 동안 제거되지 않았다.

[4-아세틸아미노-3-(4-클로로페닐술파닐)-2-메틸-1H-인돌-1-일]아세트산, 에틸 에스테르: 방법 A에 대하여 상기 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 니트로기의 환원 후 아미드 형성에 의해 상기 생성물을 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.

Claims

하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 탈에스테르화시킨 후, 산 및 케톤 또는 에스테르를 함유하는 용매로 처리하고, 임의로 그 후 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.

<화학식 I>

<화학식 II>

상기 식에서, R은 에스테르 형성기이다.
제1항에 있어서, R이 C₁ _-6알킬인 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R이 에틸인 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 알콜 용매 중에서 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 수행하는 제조 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n-프로판올 중에서 수성 수산화나트륨을 사용하여 수행하는 제조 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 68℃의 온도에서 수행하는 제조 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 산 처리가 에틸 아세테이트, n-프로필아세테이트 및 MIBK, 및 이들의 혼합물의 존재하에 수행하는 제조 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 산 처리가 MIBK의 존재하에 수행하는 제조 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 방법을 이용하여 제조된 화학식 I의 화합물.
하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키고, 임의로 그 후 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성시키는 것을 포함하는, 화학식 I 또는 II의 화합물의 제조 방법.

<화학식 VIII>

[상기 식에서, R은 수소이거나 또는 화학식 II에서 정의된 바와 같다.]

<화학식 VII>

[상기 식에서, R¹은 클로로, 또는 클로로로 전환될 수 있는 기이다.]
하기 화학식 III의 화합물을 나트륨 디티오나이트로 환원시키거나 수소화에 의해 환원시킨 후 아미드 형성시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 상응하는 카르복실산의 제조 방법.

<화학식 III>

상기 식에서, R은 수소이거나 또는 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 상응하는 카르복실산의 제조 방법.

<화학식 IX>

[상기 식에서, R은 수소이거나 또는 화학식 II에서 정의된 바와 같다.]

<화학식 VII>

[상기 식에서, R¹은 클로로, 또는 클로로로 전환될 수 있는 기이다.]
하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.

<화학식 VI>

<화학식 VII>

상기 식에서, R¹은 클로로, 또는 클로로로 전환될 수 있는 기이다.
하기 화학식 VIII의 화합물.

<화학식 VIII>

상기 식에서, R은 수소, 페닐, 벤질 또는 C₁ _-6알킬이다.
하기 화학식 IX의 화합물.

<화학식 IX>

상기 식에서, R은 수소, 페닐, 벤질 또는 C₁ _-6알킬이다.