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Gebiet der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol
durch selektive Monomethylierung von 2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-benzoldimethanol.
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Hintergrund der Erfindung
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Es ist bereits in
EP-A-54360 bekannt, dass bestimmte
Esterverbindungen, in welchen der Alkoholteil 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol
ist, einen exzellenten insektiziden Effekt aufweisen. Ein konkretes
Verfahren zur Herstellung von 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol ist
nach dem nachfolgenden Schema bekannt:
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Da 1,2,4,5-Tetrafluorbenzol als ein
Ausgangsmaterial verwendet wird und zwei funktionelle Gruppen, die
Methoxymethyl- und die Hydroxymethylgruppe, am Benzolring getrennt
aufgebaut werden, hat das oben erwähnte Verfahren viele Schritte.
Deshalb ist das Verfahren nicht ausreichend für einen ökonomischen Prozess im großen Maßstab.
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In dieser Situation ist es erwünscht, dass
ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol
entwickelt wird.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Unter diesen Umständen wurde 2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-benzoldimethanol,
welches ohne weiteres erhältlich
ist, da es eine symmetrische Struktur besitzt und einfach hergestellt
werden kann, als Ausgangsmaterial ausgewählt und das Verfahren zur Herstellung
von 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol durch
Monomethylierung wurde entwickelt.
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Im Allgemeinen ist es schwierig,
eine monoalkylierte Verbindung mit hoher Ausbeute, unter Verwendung
einer Verbindung, die zwei Hydroxygruppen besitzt, welche die gleiche
Reaktivität
besitzen, als Ausgangsmaterial herzustellen, da die Herstellung
der monoalkylierten Verbindung von einer Nebenreaktion begleitet
werden kann, bei der eine dialkylierte Verbindung durch weitere
Alkylierung der monoalkylierten Verbindung erzeugt wird.
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Die vorliegenden Erfinder haben die
Bedingungen für
eine selektive Monomethylierung von 2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-benzoldimethanol
ernsthaft untersucht und als Ergebnis ein Verfahren zur Herstellung
von 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol in hoher Ausbeute
gefunden, um die vorliegende Erfindung zu vervollständigen.
Das erhaltene 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol
besitzt eine relativ hohe Reinheit und kann einfach durch Kristallisation
aus der Lösung
oder durch Destillation mit hoher Gewinnung gereinigt werden. Daher
ist das Verfahren für
die Herstellung in einem industriellen Maßstab geeignet.
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Und zwar ist die vorliegende Erfindung
ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol
(nachstehend als die Zielverbindung bezeichnet), umfassend i) Gestatten,
dass 2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-benzoldimethanol (nachstehend als Ausgangsverbindung
bezeichnet) mit einer anorganischen Base in Wasser reagiert, und
dann ii) Zugeben von Dimethylsulfat und einem aus Kohlenwasserstoffen
und Ethern ausgewählten,
nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zum Reaktionsgemisch.
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Eine andere vorliegende Erfindung
ist ein Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung, umfassend
i) Gestatten, dass 2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-benzoldimethanol mit einer
anorganischen Base in Wasser und dem nicht mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittel,
reagiert und dann ii) Zugeben von Dimethylsulfat zu dem Reaktionsgemisch.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Das vorliegende Verfahren besitzt
die nachfolgenden zwei Schritte.
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Der erste Schritt: Reaktion von 2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-benzoldimethanol
mit einer anorganischen Base in Wasser und gegebenenfalls einem
aus Kohlenwasserstoffen und Ethern ausgewählten, nicht mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittel.
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Der zweite Schritt: Erhalten der
Zielverbindung durch Zugabe von Dimethylsulfat und gegebenenfalls dem
nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zu dem Reaktionsgemisch.
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Im zweiten Schritt sollte die Reaktion
in Anwesenheit von Wasser und einem aus Kohlenwasserstoffen und
Ethern ausgewählten,
nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.
Beispiele des nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels
umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, aliphatische
Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan, und Ether, wie t-Butylmethylether.
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Der erste Schritt wird als Schritt
zur Herstellung des Salzes der Ausgangsverbindung betrachtet. Typischerweise
ist z.B. die Herstellung eines Salzes der Ausgangsverbindung durch
Zugabe der Ausgangsverbindung zu einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base
und Mischen derselben, oder durch Dispersion der Ausgangsverbindung
in Wasser und Zugabe einer anorganischen Base zur selben und Mischen
derselben.
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Beispiele für die anorganische Base, die
im ersten Schritt verwendet wird, umfassen Alkalimetallhydroxide,
wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Menge an anorganischer
Base, die in diesem Schritt verwendet wird, ist ein oder mehrere
Mol, bevorzugt 1 bis 2 Mol, basierend auf 1 Mol an Ausgangsverbindung. Die
Menge an Wasser, das als Reaktionslösungsmittel verwendet wird,
ist ein oder mehrere Gewichtsteile, basierend auf einem Teil der
Ausgangsverbindung, und die Menge an Wasser ist in Hinblick auf
die gute Löslichkeit
des Salzes der Ausgangsverbindung und der volumetrischen Effizienz
bevorzugt 3 bis 5 Gewichtsteile.
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Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt
in einem Bereich zwischen 15°C
und 65°C.
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Eine der bevorzugten Bedingungen
ist, dass das Mischen im ersten Schritt solange durchgeführt wird, bis
sich das meiste an verwendeter Ausgangsverbindung in das Salz der
Ausgangsverbindung umgewandelt hat. In diesem Fall kann der Endpunkt
des ersten Schrittes als der Zeitpunkt bestimmt werden, an dem die
Ausgangsverbindung verschwindet und die wässrige Lösung klar wird. Die Reaktionszeit
ist von der Reaktionstemperatur und dem Reaktionsmaßstab abhängig, beträgt aber
im Allgemeinen 15 Minuten bis 20 Stunden.
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Das im ersten Schritt verwendete
Lösungsmittel
ist Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und dem anderen Lösungsmittel.
Wenn das andere Lösungsmittel
verwendet wird, ist das Lösungsmittel
bevorzugt ein aus Kohlenwasserstoffen und Ethern ausgewähltes, nicht
mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel. Falls ein Kohlenwasserstoff
oder Ether im ersten Schritt verwendet wird, ist es nicht nötig, den
Kohlenwasserstoff oder Ether im zweiten Schritt zuzugeben.
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Das hergestellte Gemisch des Salzes
der Ausgangsverbindung kann für
den zweiten Schritt so verwendet werden, wie sie ist. In anderen
Worten kann das Reaktionsgemisch für den zweiten Schritt verwendet werden.
Die Salze werden durch das Mononatrium- oder Monokaliumsalz beispielhaft
angegeben.
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Typischerweise ist der zweite Schritt
z.B. die Herstellung der Zielverbindung durch Zugeben von Dimethylsulfat
und einem aus Kohlenwasserstoffen und Ethern ausgewählten, nicht
mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zu dem Reaktionsgemisch.
Falls das Reaktionsgemisch bereits das nicht mit Wasser mischbare
organische Lösungsmittel
enthält,
kann die Durchführung
des zweiten Schrittes die Zugabe von Dimethylsulfat alleine sein.
Der zweite Schritt kann eine Reaktion eines Salzes der Ausgangsverbindung
mit Dimethylsulfat in Wasser in der Anwesenheit des nicht mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmittels
sein.
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Die Menge an Dimethylsulfat, die
im zweiten Schritt verwendet wird, ist ein oder mehrere Mol, bevorzugt
1 bis 2,5 Mol, basierend auf 1 Mol an Ausgangsverbindung. Es ist
bevorzugt, dass der pH-Wert der wässrigen Phase 10 oder mehr
beträgt,
noch weiter bevorzugt ist 13 oder mehr, in diesem Fall läuft die
Reaktion des zweiten Schritts bei etwa Raumtemperatur gut ab. Obwohl
der pH-Wert der wässrigen
Phase des Reaktionsgemisches niedriger sein kann, in Abhängigkeit
von der Menge an anorganischer Base, die im ersten Schritt verwendet
wird, kann eine Zugabe von anorganischer Base oder dessen wässrige Lösung den
pH-Wert der Wasserschicht in dem bevorzugten Bereich, wie oben beschrieben,
halten.
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Die Menge an nicht mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittel
ist ein oder mehrere Gewichtsteile, basierend auf einem Teil an
Ausgangsverbindung, die im ersten Schritt eingesetzt wird. Die Menge
an Wasser, die als Reaktionslösungsmittel
verwendet wird, ist ein oder mehrere Gewichtsteile, basierend auf
einem Teil an Ausgangsverbindung, der im ersten Schritt verwendet
wird, und das Wasser, welches im ersten Schritt verwendet wird,
wird verwendet, so wie es ist.
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Die Temperatur, die im zweiten Schritt
eingestellt wird, liegt üblicherweise
in dem Bereich von 0°C
bis 100°C,
bevorzugt 15°C
bis 65°C.
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In dem zweiten Schritt ist es bevorzugt,
die Reaktion im Wesentlichen in Abwesenheit eines quarternären Ammoniumsalzes
im Reaktionssystem durchzuführen.
Eine Zugabe an quarternären
Ammoniumsalz zu dem vorliegenden Reaktionssystem erhöht die Menge
des dimethylierten Nebenprodukts 1,4-Di(methoxymethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzol
(nachstehend als die Nebenproduktverbindung bezeichnet). Das oben
erwähnte quarternäre Ammoniumsalz
meint ein quarternäres
Ammoniumsalz, das in einer synthetischen Reaktion im Allgemeinen
als ein Phasentransferkatalysator verwendet wird, und wird durch
Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumchlorid, Benzyltrimethylammoniumchlorid,
Benzyltriethylammoniumchlorid und Cetyltriethylammoniumbromid beispielhaft
angegeben.
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Die Reaktionszeit des zweiten Schritts
ist ebenso abhängig
von der Reaktionstemperatur und dem Reaktionsmaßstab, beträgt aber im Allgemeinen 15 Minuten
bis 20 Stunden.
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Nachdem die Reaktion durchgeführt wurde,
wird es dem Reaktionsgemisch erlaubt zu stehen, die Schicht aus
dem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wird abgetrennt
und die organische Phase wird aufkonzentriert, um die Zielverbindung
zu ergeben. Weiterhin kann die Wasserschicht mit einem organischen Lösungsmittel
extrahiert werden, um die Zielverbindung zu gewinnen, um eine hohe
Ausbeute zu erreichen. Wenn die Extraktion durchgeführt wird,
ist es in Hinblick auf die Extraktionseffizienz bevorzugt, dass
der pH-Wert der Wasserschicht 3 oder weniger beträgt. Beispiele
für das
organische Lösungsmittel,
das für
die Extraktion verwendet wird, umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Toluol und Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan
und Heptan; Ether, wie t-Butylmethylether; Ester, wie Essigsäureethylester
und Essigsäurebutylester;
und Gemische davon. Die Schichten des organischen Lösungsmittels,
die durch das Abtrennen und die Extraktion erhalten werden, können vereinigt
werden und aufkonzentriert werden, um die Zielverbindung zu ergeben.
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Die Zielverbindung kann durch übliche Verfahren,
wie Kristallisation aus einer Lösung,
Destillation usw., gereinigt werden. Besonders die Kristallisation
aus der Lösung
kann die Zielverbindung mit einer hohen Reinheit und mit hoher Gewinnung
liefern, da das vorliegende Verfahren eine relativ hohe Reinheit
der Zielverbindung ergibt.
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Beispiele für das Lösungsmittel, das bei der Kristallisation
verwendet wird, umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol
und Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan;
Ether, wie t-Butylmethylether und Tetrahydrofuran; Ester, wie Essigsäureethylester
und Essigsäurebutylester;
Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, Butanol und
t-Butylalkohol; organische Säuren,
wie Essigsäure, Trifluoressigsäure und
Ameisensäure;
und Wasser; und Gemische davon. In der Kristallisation kann die
Nebenproduktverbindung, welche in der rohen Zielverbindung in kleiner
Menge vorkommt, fast vollständig
entfernt werden.
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Die Ausgangsverbindung 2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-benzoldimethanol
kann gemäß dem Verfahren,
das in der britischen Patentveröffentlichung
No. 2,127,013 A spezifiziert ist, hergestellt werden.
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Beispiel
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Im Nachfolgenden wird hierin die
vorliegende Erfindung in Bezug auf Herstellungsbeispiele und Vergleichsbeispiele
noch detaillierter erläutert,
jedoch soll die vorliegende Erfindung nicht durch die folgenden
Beispiele eingeschränkt
werden.
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Herstellungsbeispiel 1
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In ein mit Stickstoff beladenes Reaktionsgefäß wurden
5,00 g (23,1 mmol) 2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-benzoldimethanol, 15,00 g Wasser
und 1,30 g (23,1 mmol) Kaliumhydroxid nacheinander eingefüllt und
unter Rühren
auf 60°C
erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt war das feste 2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-benzoldimethanol
vollständig aufgelöst und ergab
eine klare Lösung.
Dann wurde ein Gemisch aus 15,0 g Toluol und 3,07 g (23,1 mmol) Dimethylsulfat
bei 55±5°C zugegeben.
Nach dem Rühren
bei 50±5°C für 1,5 Stunden
wurden 0,64 g (11,4 mmol) Kaliumhydroxid und 1,51 g (12,6 mmol)
Dimethylsulfat zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurden 0,66 g (11,7 mmol)
Kaliumhydroxid und 1,51 g (12,6 mmol) Dimethylsulfat weiter zugegeben
und bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde
erlaubt, auf Raumtemperatur abzukühlen, die Schichten des Reaktionsgemisches
wurden getrennt und die Wasserschicht wurde mit 30 ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit 30 ml
Wasser gewaschen, aufkonzentriert und unter reduziertem Druck getrocknet,
um 5,22 g rohes 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol
zu ergeben. Das rohe 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol
wurde einer Inhaltsanalyse mit einem GC-Verfahren mit internem Standard
(Analytische Methode 1, später
beschrieben) unterzogen.
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Prozentuale GC-Fläche des rohen Produkts: 87%
an Zielverbindung, 4% an Ausgangsverbindung und 8% an Nebenproduktverbindung.
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Inhaltsanalyse durch GC-Verfahren
mit internem Standard: 85% an Zielverbindung und 86% der Ausbeute
an reiner Verbindung.
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Herstellungsbeispiel 2
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In ein mit Stickstoff beladenes Reaktionsgefäß wurden
5,00 g (23,1 mmol) 2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-benzoldimethanol, 15,00 g Wasser
und 6,85 g (46,3 mmol) 27%iger wässriger
Natriumhydroxidlösung
nacheinander eingefüllt
und unter Rühren
auf 65°C
erhitzt. Die Ausgangsverbindung wurde vollständig aufgelöst und ergab eine klare Lösung. Dann
wurde dem Reaktionsgemisch erlaubt, unter Rühren auf Raumtemperatur abzukühlen. Zu
diesem Zeitpunkt wurde etwas Niederschlag beobachtet. Zu dem Reaktionsgemisch
wurden 20,0 g Toluol zugegeben und dann 4,33 g (32,6 mmol) an Dimethylsulfat
tropfenweise über
7,5 Stunden hinweg bei Raumtemperatur zugegeben. Nach der Zugabe
war der pH der wässrigen
Schicht 13,5. Die Schichten des Reaktionsgemisches wurden getrennt,
und der pH-Wert der wässrigen
Schicht wurde durch Zugabe von 10%iger Schwefelsäure auf etwa 3 eingestellt.
Die wässrige
Schicht wurde mit 30 ml Essigsäureethylester
extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden mit 30
ml Wasser gewaschen, aufkonzentriert, und unter reduziertem Druck
getrocknet, um 5,22 g rohes 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol
zu ergeben. Das rohe 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol
wurde einer Inhaltsanalyse mit einem GC-Verfahren mit internem Standard
(Analytische Methode 1, später
beschrieben) unterzogen.
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Prozentuale GC-Fläche des rohen Produkts: 85%
an Zielverbindung, 1% an Ausgangsverbindung und 13% an Nebenproduktverbindung.
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Inhaltsanalyse durch GC-Verfahren
mit internem Standard: 85% an Zielverbindung und 86% der Ausbeute
an reiner Verbindung.
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Herstellungsbeispiel 3
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In ein mit Stickstoff beladenes Reaktionsgefäß wurden
10,00 g (47,07 mmol) 2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-benzoldimethanol, 30,00 g Wasser
und 3,77 g (94,13 mmol) Natriumhydroxid und 50,00 g Toluol nacheinander
eingefüllt.
Während
20 Minuten Rühren
bei Raumtemperatur wurde es zugelassen, dass die interne Temperatur
auf 34,0°C
anstieg und die Ausgangsverbindung vollständig aufgelöst war und eine klare Lösung ergab.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden 8,75 g (65,8 mmol) Dimethylsulfat
in einer Portion bei 30,5°C
zugegeben. Das Rühren
wurde weiterhin für
1 Stunde fortgesetzt, und der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde durch
Zugabe von 10%iger Schwefelsäure
zur Aufarbeitung auf pH 1,02 eingestellt. Die Toluol- und wässrige Schicht
wurden getrennt und beide wurden einer Inhaltsanalyse durch ein
LC-Verfahren mit externem Standard für die Zielverbindung (Analytisches
Verfahren 2, später
beschrieben) unterzogen.
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Prozentuale LC-Flächen (korrigiert) bei der letzten
Beprobung des Reaktionsverlaufs: 87,6% an Zielverbindung, 4,7% an
Ausgangsverbindung und 6,5% an Nebenproduktverbindung.
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Inhaltsanalyse durch LC-Verfahren
mit externem Standard: Insgesamt 89,0% Ausbeute an reiner Verbindung.
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Herstellungsbeispiel 4
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In ein mit Stickstoff beladenes Reaktionsgefäß wurden
10,00 g (46,26 mmol) 2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-benzoldimethanol, 19,99
g Wasser und 13,71 g (92,51 mmol) 27%ige wässrige Natriumhydroxidlösung nacheinander
eingefüllt
und unter Rühren
auf 67,2°C
erhitzt. Die Ausgangsverbindung war vollständig aufgelöst und ergab eine klare Lösung. Dann
wurde das Reaktionsgemisch erhitzt, um die interne Temperatur bei 50±3°C zu halten.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden 30,0 g t-Butylmethylether zugegeben
und dann 6,14 g (46,26 mmol) Dimethylsulfat in einer Portion bei
50±3°C zugegeben.
Nachfolgende Portionen Dimethylsulfat wurden zugegeben 2 h (2,5
g), 3,5 h (3,15 g), 5 h (3,1 g), 6,5 h (3,1 g) und 8 h (3,1 g);
ebenso Portionen 27%iger wässriger
Natriumhydroxidlösung
nach 5 h (6,86 g) und 7 h (6,86 g); nach der ersten Zugabe von Dimethylsulfat.
Eine Stunde nach der letzten Zugabe von Dimethylsulfat wurde das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Schichten des Reaktionsgemisches
wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 25 g 10%iger wässriger
Natriumhydroxid 4 mal gewaschen, aufkonzentriert und unter reduziertem Druck
getrocknet, um 9,30 g rohes 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol
zu ergeben. Das rohe 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol
wurde einer Inhaltsanalyse mit einem GC-Verfahren mit internem Standard
(Analytische Methode 1, später
beschrieben) unterzogen. Die Wasserschichten wurden alle verworfen.
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Prozentuale GC-Fläche der letzten Beprobung des
Reaktionsverlaufs: 89% an Zielverbindung, 0% an Ausgangsverbindung
und 10% an Nebenproduktverbindung.
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Inhaltsanalyse der konzentrierten
organischen Schicht durch GC-Verfahren mit internem Standard: 83,5%
an Zielverbindung und 75% der Ausbeute an reiner Verbindung.
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Referenzherstellungsbeispiel
(Kristallisationsreinigung)
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5,15 g des rohen Produkts der Zielverbindung
(prozentuale GC-Fläche:
89% an Zielverbindung und 9,5% an Nebenproduktverbindung), das durch
das vorliegende Verfahren hergestellt wurde, wurden zu einem Gemisch
aus 7,5 g Toluol und 10 g Hexan gegeben und vollständig unter
Erhitzen auf 66,3°C
innere Temperatur aufgelöst.
Die Lösung
wurde unter Rühren
mit einer Geschwindigkeit von 20°C
pro Stunde abgekühlt.
Zu dem Zeitpunkt von 30°C
innerer Temperatur waren keine Kristalle abgeschieden. Nachdem ca.
10 mg an gereinigter Zielverbindung bei 29,9°C innere Temperatur zugegeben
wurden, wurde die Lösung
mit gleicher Geschwindigkeit auf 20,1°C, der Raumtemperatur, abgekühlt, für 2 Tage
weitergerührt
und mit Eis weitergekühlt. Nach
dem Rühren
bei 2,5±1°C innere
Temperatur für
3 Stunden wurde die Lösung
bei gleicher Temperatur filtriert. Das Filtrat wurde mit 10 g Hexan
gespült
und unter reduziertem Druck getrocknet, um 4,05 g gereinigtes 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol
zu ergeben. Das gereinigte 4-Methoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzolmethanol
wurde einer Inhaltsanalyse mit einem GC-Verfahren mit internem Standard
(Analytische Methode 1, später
beschrieben) unterzogen.
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Prozentuale GC-Fläche: 98,5% an Zielverbindung
und 0,2% an Nebenproduktverbindung.
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Inhaltsanalyse durch GC-Verfahren
mit internem Standard: 96,6% an Zielverbindung und 93,3% Gewinnungsausbeute
an reiner Verbindung.
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Vergleichsbeispiel 1
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Zu einem Gemisch von 0,20 g (5,3
mmol, 64,1% Gehalt) Natriumhydrid/Öl-Dispersion und 3,0 g Dimethylformamid
wurden 1,00 g (4,73 mmol) 2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-benzoldimethanol
bei Raumtemperatur zugegeben und für 45 Minuten bei gleicher Temperatur
gerührt.
Zu dem Gemisch wurden 0,63 g (4,73 mmol, 95% Gehalt) Dimethylsulfat
zugegeben und für
45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt verblieb
die Ausgangsverbindung in einer Menge von 28% oder mehr, bestimmt
durch prozentuale GC-Flächen. Zu
dem Gemisch wurden 0,05 g (1,3 mmol) Natriumhydrid/Öl-Dispersion
zugegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde
gerührt
wurde, wurden 0,24 g (1,90 mmol) Dimethylsulfat zu dem Gemisch zugegeben
und 30 Minuten weitergerührt.
Zwei Tropfen an 20%iger Salzsäure
wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um eine homogene Lösung zu
ergeben, 4,98 g davon wurden einer Inhaltsanalyse mit einem GC-Verfahren
mit internem Standard (Analytische Methode 1, später beschrieben) unterzogen.
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Prozentuale GC-Fläche: 41% an Zielverbindung,
25% an Ausgangsverbindung und 27% Nebenproduktverbindung.
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Inhaltsanalyse durch GC-Verfahren
mit internem Standard: 12% an Zielverbindung und 24% Ausbeute an
reiner Verbindung.
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Vergleichsbeispiel 2
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Zu einem Gemisch von 1,00 g (4,73
mmol) 2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-benzoldimethanol und 3,0 g Dimethylsulfoxid
wurden 0,18 g (4,7 mmol, 64,1% Gehalt) einer Natriumhydrid/Öl-Dispersion
bei Raumtemperatur zugegeben und für 1 Stunde bei gleicher Temperatur
gerührt.
Zu dem Gemisch wurden 0,60 g (4,73 mmol) Dimethylsulfat zugegeben
und für
3 Stunden weitergerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 30 ml 5%ige Salzsäure geschüttet und mit 30 ml Essigsäureethylester
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, und
das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck verdampft, um 1,11 g Rückstand
zu ergeben, welcher einer Inhaltsanalyse mit einem GC-Verfahren
mit internem Standard (Analytische Methode 1, später beschrieben) unterzogen
wurde.
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Prozentuale GC-Fläche: 35% an Zielverbindung,
37% an Ausgangsverbindung und 16% an Nebenproduktverbindung.
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Inhaltsanalyse durch GC-Verfahren
mit internem Standard: 26% an Zielverbindung und 27% Ausbeute an
reiner Verbindung.
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Vergleichsbeispiel 3
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Bei Raumtemperatur wurden 1,00 g
(4,73 mmol) 2,3,5,6-Tetrafluor-1,4-benzoldimethanol, 0,65 g (4,73 mmol)
Kaliumcarbonat, 0,75 g (5,94 mmol) Dimethylsulfat und 3,0 g Aceton
gemischt und 8 Stunden unter Erhitzen gerührt. Das Lösungsmittel in dem Reaktionsgemisch
wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und 30 ml 5%ige Salzsäure wurde
zu dem Rückstand
zugegeben, welcher einer Extraktion mit 30 ml Essigsäureethylester
unterzogen wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen,
und das Lösungsmittel wurde
unter reduziertem Druck abdestilliert, um 1,08 g Rückstand
zu ergeben, welcher einer Inhaltsanalyse mit einem GC-Verfahren
mit internem Standard (Analytische Methode 1, später beschrieben) unterzogen
wurde.
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Prozentuale GC-Fläche: 33% an Zielverbindung,
51% an Ausgangsverbindung und 6% an Nebenproduktverbindung.
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Inhaltsanalyse durch GC-Verfahren
mit internem Standard: 31% an Zielverbindung und 31% Ausbeute an
reiner Verbindung.
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Analytische Methode 1 (Inhaltsanalyse
durch GC-Verfahren mit internem Standard) Die jeweils verwendete
Vorrichtung zur Gaschromatographie (GC), das integrierende aufzeichnende
Messgerät
und die Auto-Injektionsvorrichtung waren das GC14A, C-R5A und AOC-14,
welche von der Shimadzu Corporation hergestellt werden. Die Säule war
eine Kapillarsäule
DB-1, hergestellt von J&W
Scientific Company (0,53 mm × 30
m, 1,5 μm
Membrandicke). Die GC-Bedingungen betreffend, war der Detektor ein
FID, die Injektionstemperatur war 250°C, die Detektortemperatur war
250°C und
die Säulentemperatur
war 80°C
(0 Minuten), 5°C/ Minute
Temperaturanstieg und 300°C
(0 Minuten, Ende). Die Lösung
der Probe wurde in einer Menge von 1 μl eingespritzt.
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Als interner Standard wurden 40,0
mg/10,0 ml Phenylbenzoat in Acetonitril hergestellt und verwendet.
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Jede Standardprobe von 43,4 mg, 83,6
mg und 131,0 mg an Zielverbindung wurde jeweils in 10,0 ml der oben
beschriebenen Standardlösung
aufgelöst
und einer GC-Analyse unterzogen. Die Peakflächenverhältnisse des erhaltenen Chromatogramms
und des internen Standards jeder Probe wurden berechnet, um die nachfolgende
Kalibrierungskurve zu ergeben, welche für die Inhaltsanalyse verwendet
wurde. Konzentration (mg Zielverbindung/10 ml)
= 60,91007313 × Flächenverhältnis +
2,2257 (Korrelationskoeffizient, 1,0000)
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Analytische Methode 2 (Inhaltsanalyse
durch LC-Verfahren mit externem Standard) Das HPLC-System war die
L-7000 Serie, welche durch die Hitachi-Seisakusho Corporation hergestellt
wurde. Die verwendete Säule
ist Sumipax ODS A-212, welche von der Sumika-Bunseki Center Corporation hergestellt
wurde. Kontrolliert durch UV mit 270 nm. Der verwendete Eluent war
Wasser – Acetonitril
und die Gradientenbedingung war Folgende: Wasser:Acetonitril = 90:10
(0 min) bis 10:90 (5 min) für
45 min. Injektionsvolumen war 10 μl.
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Jede Standardprobe (Assay 99,7% prozentuale
GC-Fläche)
mit 11,4 mg, 34,6 mg, 53,9 mg Zielverbindung wurde mit Acetonitril
gelöst,
um ein exaktes Volumen von 20,0 ml zu ergeben. Die Peakflächen des
erhaltenen Chromatogramms jeder Probe wurden berechnet, um die nachfolgende
Kalibrierungskurve zu ergeben, welche für die Inhaltsanalyse verwendet
wurde. Konzentration (mg Zielverbindung/20 ml)
= 0,00001094 × Fläche + 0,1383
(Korrelationskoeffizient, 1,0000)
