CS199204B2 - Method of preparing alkine derivatives - Google Patents
Method of preparing alkine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS199204B2 CS199204B2 CS764028A CS402876A CS199204B2 CS 199204 B2 CS199204 B2 CS 199204B2 CS 764028 A CS764028 A CS 764028A CS 402876 A CS402876 A CS 402876A CS 199204 B2 CS199204 B2 CS 199204B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- compounds
- compound
- hydroxybutin
- Prior art date
Links
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 abstract description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SFDZETWZUCDYMD-UHFFFAOYSA-N monosodium acetylide Chemical compound [Na+].[C-]#C SFDZETWZUCDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LGJJGWHKUXUJNR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]ethanone Chemical group C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 LGJJGWHKUXUJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRGPFNGLRSIPSA-UHFFFAOYSA-N butyn-2-one Chemical group CC(=O)C#C XRGPFNGLRSIPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPGAPATPBXNSX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-nitrobenzene Chemical group C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 GMPGAPATPBXNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical group C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAAOMYUVISHOPY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]prop-2-ynyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=CC(C(C#C)OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 YAAOMYUVISHOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGPNJCAMHOJTEF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PGPNJCAMHOJTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical group CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAYAZOLCFXUCGS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(4-iodophenyl)benzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(I)C=C1 HAYAZOLCFXUCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100048447 Caenorhabditis elegans unc-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021055 KNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HVYWDXSPLUGVGZ-UHFFFAOYSA-P [C-]#[C-].[NH3+]CC[NH3+] Chemical compound [C-]#[C-].[NH3+]CC[NH3+] HVYWDXSPLUGVGZ-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N [K+].[K+].[C-]#[C-] Chemical compound [K+].[K+].[C-]#[C-] CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLOSSHSFATUNTF-UHFFFAOYSA-N [K]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [K]C1=CC=CC=C1 PLOSSHSFATUNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000476 acetylides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- XYNZKHQSHVOGHB-UHFFFAOYSA-N copper(3+) Chemical class [Cu+3] XYNZKHQSHVOGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KZXVOMYVNQPCKX-UHFFFAOYSA-N ethyne;mercury(1+) Chemical compound [Hg+].[C-]#C KZXVOMYVNQPCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- OYICOGPBEIHJEO-UHFFFAOYSA-L magnesium;acetylene;dibromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-].C#C OYICOGPBEIHJEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WHOPEPSOPUIRQQ-UHFFFAOYSA-N oxoaluminum Chemical compound O1[Al]O[Al]1 WHOPEPSOPUIRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- SLERPCVQDVNSAK-UHFFFAOYSA-N silver;ethyne Chemical compound [Ag+].[C-]#C SLERPCVQDVNSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/42—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing triple carbon-to-carbon bonds, e.g. with metal-alkynes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/12—Acetic acid esters
- C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
- C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
- C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy alkinových derivátů obecného vzorce I,
CRJORJ-CCH . z kde
Rl znamená· ’ vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,
R2 znamená vodík, alifatický acyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aroyl se 7 až 11 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík, fluor, chlor nebo brom,
Rí znamená fluor, chlor nebo brom, n znamená 0 nebo 1, a jejich fyziologicky nezávadných kovových solí.
Úkolem vynálezu bylo nalézt nové sloučeniny, které · se mohou použít k přípravě léčiv. Tento úkol byl vyřešen přípravou sloučenin vzorce I.
Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny mají při dobré snášenlivosti cenné farmakologické vlastnosti. Obzvláště projevují antiflogistické účinky, které se mohou dokázat například u krys při zkoušce adjuvans-arthritis podle methody Newboulda (Brit. J. Pharmacol., sv. 21 /1963/ str. 127 až 136). Dále ukazují například analgetické a antipyretické účinky, dokazatelné podle běžných method. Dále mají vlastnosti · snižující hladinu cholesterolu (dokazatelné podle methody Levine et al., Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, New York, str. 25 až 28), snižující · hladinu triglyceridu dokazatelné podle metody Noble a Campbella, Clin. Chem. sv. 16 /1970/ str. 166 až 170) a vlastnosti zabraňující shlukování trombocytů.
Sloučeniny vzorce I se mohou proto použít jako . léčiva v humánní a veterinární medicíně. Dále jsou vhodné jako· meziprodukty k přípravě dalších léčiv.
Pro jednoduchost je v následujícím ozna199204 čen 'koncový fenylový zbytek substituovaný Ró á R4 jako „A“.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin vzorce I . a jejich fysiologicky nezávadných kovových solí. V ttěchto sloučeninách znamená zbytek Ri s ' výhodou methyl a zbytek Rž s výhodou vodík. Zbytky R3 a R4 mohou být stejné nebo rozdílné. Jeden znamená s výhodou vodík a druhý fluor nebo chlor. Také' jsou ' výhodné sloučeniny, ve kterých R3 a R4 znamenají oba fluor. Zbytek Ri může dále také znamenat vodík, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, nebo terc.butyl. Zbytek R2 znamená také alifatický acyl až se 6 atomy uhlíku, obzvláště acetyl, propionyl, butyryl nebo pivaloyl, dále ' formyl, ' isobutyryl, pentanoyl, 2-methylbutyryl nebo hexanoyl. Ve významu aroyl až s 11 atomy uhlíku je Rz s výhodou benzoyl, může však také například znamenat 0-, mnebo p-methylbenzoyl, p-, m- nebo p-fluorbenzoyl, 0-, m- nebo p-chlorbenzoyl, naftyl-1-'karbonyl nebo naftyl-2-karbonyl.
Výše definovaný zbytek A ve sloučeninách vzorce I znamená také s výhodou nesubstituovaný nebo jednoduše substituovaný fenylový zbytek nebo fenylový zbytek substituovaný dvěma atomy fluoru. Jediný substituent je s výhodou v p-poloze, může se však také _ nacházet v o- nebo m-poloze. V 'případě dvojnásobné substituce jsou substituenty R3 a R4 s výhodou v poloze 2,4. Mohou však ' také ' být v poloze 2,3, 2,5, 2,6, 3,4 nebo 3,5.
Zbytek A znamená s výhodou fenyl, 0-, mnebo obzvláště p-fluorfenyl, 0-, m- nebo, obzvláště p-chlorfenyl nebo 2,4-difluorfenyl, dále 0-, m- nebo p-bromfenyl, 2,3-, 2,5-, 2,6-,
3.4- nebo 3,5-*difliuorfe:n.yl, 2,3- 2,5- 2,6-, 3,4,
3.5- nebo obzvláště 2,4-dichlorfenyl, chlorfluorfenyl jako 2-chlor-3-, -4-, -5- nebo -6-fluorfenyl, 3-chlor-2-,' -4- nebo' -5-fluorfenyl, 4, ' chlor-2- nebo -3-fluorfenyl, 5-chlor-2-fluorfenyl, dibromfenyl jako 2,4-dibrom- . fenyl, brom1fluorfenyl jako 21brom14-fluor1 nebo 41brom12-fluorfenyl, bromchlorfenyl jako 2-brom14-chlor1 nebo 4-brom12-chlorfenyl.
Když' parametr n se rovná ' 1,' znamená potom skupina ' A—(OJn—(pJ—C6H4, s výhodou 4-(4-chlorfenoxy)-fenyl. Parametr n je s výhodou ' 0; ' skupina 'A—(O)n—(p)—CeH4 znamená potom s výhodou substituovaný nebo nesubstítuovaný ' bifenyl-4-zbytek na koncové fenylové ' skupině.
Předmětem vynálezu je obzvláště způsob přípravy sloučenin vzorce ' I, ve ' kterých alespoň jeden ze zbytků Ri, Rž, R3, R4 nebo parametr n má jeden ' z dříve ' uvedených výhodných významů. .
Některé výhodné skupiny sloučenin se mohou vyjádřit následujícími částečnými vzorci Ia až lf, které odpovídají vzorci · I a kde blíže neoznačené ' zbytky a parametry mají význam uvedený u vzorce I, ' kde však ' znamená v Ia výše definovaný zbytek A fenyl, fluorfenyl nebo' difluorfenyl, v 'Ib zbytek A fenyl, o-nebo p-fluorfenyl nebo 2,4-difluorfenyl, v Ic zbytek ' A fenyl, o-nebo p-fluorfenylp-chlorfenyl nebo 2,4-difluorfenyl,
Ri methyl,
Rž vodík a n 0, v Id zbytek A fenyl, o- nebo p-fluorfenyl, p- chlorfenyl nebo 2,4-difluorfenyl,
Ri methyl, ·
Rž alifatický acyl s 2—5 atomy uhlíku ne 'bo benzoyl a .
n 0, v le zbytek 'A fenyl, o- nebo p-fluorfenyl, ' p- chlorfenyl nebo 2,4-difluorfenyl,
Rl methyl,
Rž vodík a η' 1 a v lf zbytek A fenyl, o ' nebo p-fluorfenyl, p- chlorfenyl nebo '2,4-difluorfenyl,
Rl methyl,
Rž alifatický acyl s 2—5 atomy uhlíku nebo benzoyla....... .....
ni. “
Předmětem ' vynálezu je dále způsob přípravy alkinových derivátů obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadných kovových .solí, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina' obecného vzorce Π, .
—O- c r/q_cbch K* (10 kde
Q znamená funkčně přeměněnou hydroxylovou skupinu jako skupinu alkoholátu kovu nebo chlor, brom nebo jod a
Rl, ' R3, R4 a ' n mají ' výše uvedený význam, solvolyzuje za přítomnosti rozpouštědla jako vody nebo acylanhydridu odpovídajícího skupině ORž (Rž ' = alifatický acyl s ' 1 až 1 6 atomy uhlíku nebo aroyl se ' 7 atomy uhlíku) a případně ' za přítomnosti další kyseliny nebo ' zásady při teplotě ' v rozmezí —20 až +300 °C a získaná sloučenina vzorce ' I, kde Rž' = vodík a Ri, R3 a n mají výše uvedený vý'znam, se nechá případně reagovat s acylačním činidlem, například s organickou karboxylovou kyselinou nebo jejím reaktivním derivátem, jako je halogenid nebo anhydrid, za přítomnosti . ' kyselého nebo zásaditého katalyzátoru při teplotě v rozmezí ' 0 až 140- -°C s
nebo -se získaná sloučenina vzorce I, kde R2 je alifatický acyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo -aroyl se 7 až 11 atomy uhlíku -a Ri, R3 a , n mají výše uvedený význam, případně hydrolyzuje kyselinou - nebo - zásadou při teplotě v rozmezí teploty místnosti a 100 °C za vzniku alkoholu vzorce I, kde - R2 = vodík a/nebo se získaná sloučenina vzorce I, kde Ri, R2, R3 a n mají výše uvedený význam, přemění reakcí se zásadou na fyziologicky nezávadnou kovovou sůl nebo - se sloučenina obecného vzorce I, kde Ri, R2, Rs a n mají výše -uvedený význam, uvolní ze soli.
Příprava sloučenin vzorce I se provádí podle známých způsobů popsaných - - v literatuře (např. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-nakladatelství, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley a synové, lne., New York] -a sice za - vhodných reakčních podmínek, známých - pro uvedené reakce. Přitom se mohou použít známé, zde blíže neuvedené varianty.
Výchozí látky k přípravě sloučenin vzorce I jsou částečně známé. Pokud jsou nové, mohou se připravit podle známých způsobů. Výchozí látky se mohou případně také vytvořit in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž nechají -ihned - dále reagovat na sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny - vzorce I se připraví solvolýzou, obzvláště hydrolýzou - sloučenin vzorce II. V těchto znamená zbytek Q funkčně přeměně-: nou hydroxylovou skupinu, - která se může například vyskytovat jako skupina alkoholátu - kovu, nebo také jako -acyloxyskupina.
S výhodou - znamená zbytek Q skupinu - alkoholátu kovu OM, ve které znamená zbytek M ekvivalent atomu kovu, například ekvivalent atomu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, obzvláště Li, Na, K, Rb, Cs nebo skupinu MgHal, CaHal, - SrHal - nebo BaHal (Hal = Cl, Br nebo J). Zbytek M může také znamenat ekvivalent atomu těžkého - kovu, - například kovů 1. - a 2. vedlejší skupiny periodické soustavy (například - měď, zinek, kadmium - nebo rtuť].
Sloučeniny vzorce II (Q = OMJ se s výhodou připraví in sítu. Mohou se například získat reakcí karbonylových slouče' nin vzorce . A—(p) — Cí>H4—CO—Ri nebo
A—O—[ P)—66H4—CCRi (kde
A a Ri mají udaný význam] s -acetylidy kovu.
Například je možné nechat reagovat uvedené karbonylové sloučeniny s acetylidy alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, s výhodou NaC=CH nebo LiCs=CH- nebo také KC^CH nebo Ca(C=CH]2, v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí 0 až 100 stupňů Celsia, s výhodou ;L5 -až 50 -°C. - Jako inertní rozpouštědla přicházejí v úvahu například nízké ethery s otevřeným řetězcem, - jako diethyl-, diisopropyl- nebp diisobutylether, cyklické ethery, jako- tetrahydrofuran nebo dioxan, nízké -acylamidy, jako formamid nebo acetamid, nízké dialkylacylamidy, jako dimethylformamid, diethylformamid - nebo dimethylacetamid, nízké alkanalacetaly, jako methylal, dimethylsulfoxid nebo/a diethylsulfoxid. Popřípadě se může uvádět během reakce inertní plyn, jako - N2 nebo Ar.
Místo -acetylidů alkalického kovu se mohou také použít diaminové - komplexy, například s ethylendiaminem, s - výhodou komplex - acetylid ltthnýethylendiamin. Tato reakce se provádí - pomocí uvedených rozpouštědel, například tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu nebo/a - dioxanu, s výhodou při teplotě místnosti a za přítomnosti inertního - plynu, jako dusíku.
Výhodně se provádí reakce karbonylových sloučenin s acetylidy alkalického - kovu nebo kovu alkalických zemin také za použití prostředků, které vytvářejí s acetylenem za udaných reakčních podmínek in šitu acetylidy: Příkladem jsou amidy, hydridy nebo - enoláty alkalického (kovu nebo kovu alkalických zemin, -alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin samotné nebo - - organokovové sloučeniny s alkalickým kovem, jako fenylnatrium nebo naftalennatrium, fenylkalium nebo - naftalenkalium, nebo fenylllthium - nebo n=a'ftalenii;thium. Naopak se- může také reakce provádět tak, že se výše uvedené karbonylové sloučeniny převedou na organokovové sloučeniny -alkalického- kovu nebo kovu alkalických zemin a tyto se nechají in sítu dále reagovat s acetylenem.
Případně se mohou použít - pro reakci sloučenin vzorce
A— (p]~~ CeHé—CO—Ri nebo
A—O—(p)—C6H4—CO—Rl s acetylenem také - alkalické katalyzátory, jako hydroxidy, alkoholáty nebo uhličitany alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například NaOH, KOH, NaOCřfe, KOCH3, NaaCO3 nebo K2CO3. Pracuje se v inertních rozpouštědlech, například uhlovodících, jako benzenu, toluenu nebo xylenu (případně - za přídavku 0,5—5 - % váh. % kyseliny -olejové], nebo s- aktivními rozpouštědly, jako cyklickými ethery (například tetrahydrofuran, dioxan], diarkylaminy s nízkými alkylovými a acylovými zbytky (například dimethylformamid}, ethery, jako diethyletherem, diisopropyletherem nebo di-terc.butyletherem, pyridinem nebo/a - nízkomolekulárními - alkoholy, jako methanolem nebo - ethanolem, za výše uvedených reakčních podmínek. - Hydroxid draselný se použije s výhodou v ethe199204 ru za přítomnosti malého množství ethanolu; výhodně se pracuje při teplotě 20 až 50 °C ' s přebytkem KOH během delší reakční doby (například 6 až 24 hodiny] a za nepatrného přetlaku -acetylenu (například 0,2 až 1,5 MPa, s výhodou asi 0.8 MPa).
Reakce sloučenin vzorce
A—(p)—CeH4—CO—Rl nebo
A—O—(p)—CeH4—CO—Ri s acetylidem alkalického kovu nebo kovu alkalických ' zemin (například s výhodou s acetylidem sodným nebo lithným, dále také acetylidem· vápenatým nebo draselným) se také může provádět v kapalném amoniaku, případně za přídavku jednoho z výše uvedených inertních rozpouštědel. Přitom se s výhodou udržuje reakční směs nasycená acetylenem. Pracuje - se při teplotě v - rozmezí —77 až —33 °C a reakce probíhá v rozmezí 30ti minut až 48 hodin, s výhodou 1 až 14ti hodin. Případně se doporučuje použití tlaku (například 0,1 až . 5,0 MPa); potom může být reakční teplota vyšší, . například v rozmezí —30 až +30 °C.
Podle dalšího - způsobu provedeni.se získají sloučeniny vzorce II (Q = OM;
M = ekvivalent atomu těžkého kovu, jako Ag, Cu nebo Hg) také . in sítu ethinylací sloučenin
A— (p).—CeH4—CO—Ri a
A—O— (p) —-6H4—CO—R1 za přítomnosti katalyzátoru, s výhodou ve vodném roztoku při přetlaku acetylenu a zvýšené teplotě (50 až 150 °C). Jako katalyzátory přicházejí v úvahu acetylidy kovů 1. a 2. vedlejší skupiny periodické soustavy, například acetylid mědi a rtuti, také adiční sloučeniny s acetylenem. Tyto katalyzátory se mohou nanést na nosič, - jako jemně dělený S1O2, nebo se s tímto smíchat. Použitý -acetylen se může zředit inertním plynem, jako například N2, v poměru 2 : 1. Reakce je skončena po . 20 minutách až 36 hodinách, s výhodou po asi 1/2 - hodinách až 6 hodinách.
Dále se mohou sloučeniny vzorce II (Q = OM) také připravit z - karbonylových sloučenin vzorce
A— (p)— CsH4—CO—Rl nebo
A—O—(p) —CeHí—CO—Rl a ethinylmagneziumhalogenidu za' obvyklých podmínek Grignardovy syntézy, s- výhodou v inertním rozpouštědle, jako nízkých nebo vyšších esterech (například diethyletheru, diisopropyletheru, diethylenglykoldiethylnebo dibutyletheru), cyklických etherech (například tetrahydrofuranu nebo - dioxanu) nebo/a -chloridu uhličitém při teplotě v rozmezí 0 až 70 °C, s výhodou 0- až 30' °C. Místo ethinylmagneziumhalogenidu se mohou také použít jiné acetylidy kovu vzorce
M—CsCH, například ethinylhalogenidy zinku nebo kadmia nebo acetylid -stříbra, za stejných nebo podobných reakčních podmínek.
Sloučeniny vzorce II jsou také dostupné reakcí karbonylových- sloučenin vzorce
A— (p) — -eH4—CO—C»CH nebo
A—0-{))-СбН4—CO—CsCH s alkylmagneziumhalogenidem nebo reakcí sloučenin vzorce
Ri—CO—C=CH c bifenylyl- nebo fenoxyfenylmagneziumhalogenidem vzorce
A— (p) —-6H4—MgHal nebo
A—O— (p) —-6H4—MgHal (Hal = Cl, Br nebo J) Grignardovou syntézou podle výše uvedených 'reakčních podmínek. Místo uvedených organokovových sloučenin hořčíku se mohou použít pro tuto reakci také příslušné lithné deriváty ' vzorce
RiLi nebo
A—(p)—-eH4—Li nebo
A—O—(p)— -eH4—Li
Přitom ce pracuje za stejných reakčních podmínek.
Karbonylové sloučeniny vzorce
A— (p)—C6H4—CO—C=CH nebo ' A—O—(p)—-6H4—CO—C=CH se například připraví reakcí halogenidů - karboxylové kyseliny vzorce
A—(P)—СбШ—COX nebo
A—O— (p) ——9H4——OX (X =—1 nebo Br) s acetylidy stříbra nebo alkalického kovu, například v chloridu uhličitém. Analogicky - jsou přístupné karbonylové sloučeniny vzorce ‘
Ri——O——Ξ—H , příslušnou reakcí halogenidů kyseliny karboxylové vzorce
R1—OX.
Karbonylové sloučeniny vzorce
A-(p)——6H4—CO—Ri a
A—o—(p)—C6H4—CORi se konečně získají Friedel-Craftsovou acylací sloučenin vzorce
A——sHs .....
nebo
A—O——6H5 s chloridy kyseliny vzorce ' Ri—O—k.
nebo (jestliže Ri = fenyl) také reakcí benzenu s chloridy kyseliny vzorce
A—(p)——6H4——O—1 nebo
A—O— (p) ——6H4——O—1 za přítomnosti A1—13.
Acetylidy kovu vzorce
M————H se mohou získat podle známých způsobů reakcí acetylenu - s alkalickým kovem jako Li, Na nebo K, s hydridem alkalického kovu jako LIH, NaH . nebo KH nebo amidem alkalického kovu jako - L1NH2, NaNHz nebo - KNH2 v bezvodém rozpouštědle jako dioxanu, - dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu nebo/a kapalném amoniaku.
Zbytek Q ve sloučeninách vzorce II může být dále ve formě acyloxyskupiny, například jako alkanoyloxyskupina, přičemž alkanoylový zbytek má s výhodou až 7 atomů uhlíku (například acetyl nebo ocnanthoyl) nebo jako benzoyloxyskupina, dále jako alkyl- nebo arylsulfonyloxýskupina (kde alkylový zbytek obsahuje s výhodou 1 až 6, arylový zbytek s výhodou 6—10 atomů uhlíku), jako alkoxyskupina (kde alkylová - skupina obsahuje s výhodou až -6 atomů uhlíku), aryloxyskupina (kde -arylová skupina· obsahuje s výhodou 6 -až 10 atomů uhlíku) nebo aralkyloxyskupina (kde aralkylová skupina má s výhodou 7 -až 11 atomů uhlíku). Zbytek Q může dále znamenat —l, Br nebo J (esterová skupina kyseliny halogenvodíkové).
Sloučeniny vzorce II, ve kterých zbytek Q je - alkanoyloxy-, benzyloxy-, - alkylsulfonyloxy- nebo arylsulfonyloxyskupina, jsou přístupné reakcí sloučenin vzorce II - (Q = —1 nebo Br) se solemi alkalického - kovu příslušných - kyselin. Reakcí - uvedených halogensloučenin vzorce II s příslušnými alkoholáty alkalického kovu - se dále získají sloučeniny vzorce II, ve kterých Q znamená etherovou skupinu; reakcí sloučenin vzorce II (Q —C1 nebo Br) s jodidem - draselným v acetonu, dále sloučeniny vzorce II (Q=J). .
Solvolýža sloučenin vzorce II se - provádí v - kyselém, neutrálním nebo- alkalickém prostředí při teplotě - v rozmezí —20 až 300 °O. Jako kyselý katalyzátor se výhodně použije Hd, H2SO4 nebo kyselina octová a také kysele reagující soli, jako chlorid amonný, jako zásaditý katalyzátor hydroxid sodný, draselný nebo - vápenatý, uhličitan sodný nebo draselný.- Jako rozpouštědlo se s výhodou zvolí voda, nízké alkoholy, jako- methanol nebo - ethanol, ethery, jako tetrahydrofuran nebo -dioxan, amidy, jako dimethylformamid, nitrily, jako -acetonitril nebo/a sulfony, jako tetramethylensulfon, obzvláště směsi, které obsahují vodu.
Alkoholáty kovu vzorce II (Q = OM), výhodné - jako výchozí látky, - se s výhodou neizolují, nýbrž po jejich vytvoření - in šitu se hydrolyzují zředěnými kyselinami, například kyselinou sírovou nebo solnou nebo s vodným roztokem chloridu amonného, s výhodou při teplotě v rozmezí 0 až 30 °O.
Případně je možné esterifikovat získaný alkohol vzorce I (R2=H) organickou - karboxylovou kyselinou (například -alkankyselinou až - se - 6 atomy uhlíku nebo arylkarboxylovou kyselinou až s 11 atomy uhlíku) nebo jejím reaktivním derivátem (například halogenidem - nebo anhydridem ' jako acetylchloridem, chloridem kyseliny -p-chlorbenzoové, acetylbromidem nebo acetanhydridem). Esterifikace -se provádí - výhodně za přítomnosti kyselého nebo· zásaditého katalyzátoru, například anorganické nebo organické kyseliny, jako H—1, HBr, HJ, - H2SO4, H3PO4, kyseliny trifluoroctové, kyseliny benzensulfonové nebo -kyseliny -p-toluensulfonové, nebo kyselého iontoměniče, nebo zá199204 sady, například hydroxidu alkalického kovu jako NaOH nebo KOH, uhličitanu alkalického kovu jako uhličitanu sodného nebo draselného nebo organické zásady jako pyridinu, případně za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako behzenu, toluenu nebo xylenu při teplotě v rozmezí 0 až 140 °C, obzvláště 20 až 100 °C. Esterifikace se s výhodou provádí příslušným chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny v pyridinu při teplotě místnosti. Alkolohy vzorce I (R2=Hj se mohou esterifikovat také keteny. Mravenčany vzorce I (R2 = CHO) se výhodně získají z alkoholů vzorce I (Rz=H) zahříváním s přebytkem kyseliny mravenčí.
Sloučeniny vzorce I se mohou převést reakcí se zásadou na fyziologicky nezávadné kovové soli. Jako soli přicházejí obzvláště v úvahu sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté, měďné a měďnaté soli.
Naopak se mohou sloučeniny vzorce I uvolnit z kovových solí působením kyselin nebo vody.
Sloučeniny vzorce I obsahují asymetrické centrum a obyčejně se vyskytují v racemlcké formě.
Racemáty se mohou štěpit pomocí známých mechanických nebo chemických method, jak jsou uvedeny v literatuře, na optické antipody.
Sloučeniny vzorce I nebo/a případně jejich fyziologicky nezávadné kovové soli se mohou použít ve směsi s pevnými, kapalnými nebo/a polokapalnými nosiči jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro parenterální, nebo lokální aplikaci a nereagují s novými sloučeninami, například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, laktosa, škrob, stearan hořečhatý, talek, vaselina, cholesterol. Pro enterální aplikaci jsou vhodné tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťáva nebo čípky. К parenterální aplikaci slouží obzvláště roztoky, s výhodou olejovlté nebo vodné roztoky, a suspenze, emulze nebo implantáty, pro lokální použití masti, krémy nebo1 zásypy. Nové sloučeniny se mohou také lyofilizovat a získané lyofilizáty se například použijí к přípravě injekčních přípravků. Tyto přípravky se mohou sterilovat nebo obsahovat pomocné látky, jako kluzné látky, konzervační, stabilizační prostředky nebo/a smáčedla, emulgátory, soli к ovlivnění osmótického tlaku, pufry, barviva, chuťové nebo/a aromatické látky. Mohou případně obsahovat také jednu nebo více dalších účinných látek, například vitamíny.
Látky podle vynálezu se zpravidla podávají analogicky jako známá, v obchodě dostupná, antiflogistika, s výhodou v dávkách v rozmezí 5 až 500 mg, obzvláště 10 až 250 mg na jednotlivou dávku. Denní dávka je s výhodou v rozmezí 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Speciální dávka pro každého určitého pacienta závisí však na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti použité speciální sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti celkovém zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na době a způsobu podávání, rychlosti vyměšování, kombinaci léků a těžkostech onemocnění, které ovlivňují terapii.
Výhodná je orální aplikace.
Každá ze sloučenin vzorce I, uvedených v následujících příkladech, je obzvláště vhodná к přípravě farmaceutických přípravků.
V následujících příkladech znamená „obvyklé zpracování“: případně se přidá voda, extrahuje se organickým rozpouštědlem, jako benzenem, chloroformem nebo dichlormethanem, oddělí se, organická fáze se suší síranem sodným., filtruje se, odpaří se a čistí chromatografií nebo/a krystalizaci.
Příklad 1
Směs 0,84 g hydridu sodného a 18 ml suchého dimethylsulfoxidu se zahřívá pod dusíkem 30 minut na 70 až 75 °C. Po ochlazení a přídavku 10 ml suchého tetrahydrofuranu a malého množství trifenylmethanu (jako indikátoru) se uvádí acetylen, až do zmizení červené barvy. Potom se přidá při uvádění dusíku roztok 7,4 g 4‘-fluor-4-acetylbifenylu (připravitelný z 4-fluorbifenylu a acetylchloridu za přítomnosti А1С1з) ve 20 ml tetrahydrofuranu a 7 ml dimethylsulfoxidu. Vzniklá reakční směs, obsahující 3-(4‘-fluorbifenyl-4)-but-l-in-3-olát sodný, se hydrolyzuje vodným roztokem chloridu amonného a obvykle se zpracuje. Získá se 3-(4‘-fluorbifenylyl-4J-3-hydroxybutin-l; t. t. 80 až 82 °C.
Příklady 2 až 46
Analogicky podle příkladu 1 se získají z příslušných acetyl-bifenylyl- nebo acetyl-4-fenoxyfenyl-derivátů a acetylidu sodného následující sloučeniny:
2. 3-(bifenyl-4J-3-hydroxybutin-l, t. t. 90 až 92 °C
3. 3-(2‘-fluorbifenylyl-4j-3-h.ydroxybutin-l
t. t. 86—88°C
4. 3-(ЗМ1иогЬ11епу1у1-4)-3-hydroxybutin-l
14
| 5. | 3-(2‘-chlorbifenylyl-4)- -3-hydroxybutin-l | 26. | 3- [ 4- (3-f luorf enoxy) -fenyl ] - -3-hydroxybutin-l |
| 6. | 3- (3‘-chlorbifenylyl-4) - | 27. | 3-(4-(4-f luorf enoxy) -fenyl ] - |
| -3-hydroxybutin-l | -3-hydroxybutin-l, t. t. 54 až 56 °C | ||
| 7. | 3-(4‘-chlorbifenylyl-4J- -3-hydroxybutin-l, | 28. | 3-(4-(2-cihlorfenoxy) 4 enyl ] - |
| t. t. 106 až 107 °C | -3-hydroxybutin-l | ||
| 8. | 3- (2‘-brombifenylyl-4) - | 29. | 3- [ 4- (3-chlorf enoxy) -fenyl ] - |
| -3-hydroxybutin-l | -3-hydroxybutin-l | ||
| 9. | 3- (3‘-brombifenylyl-4)-3-hydroxybutin-l | 30. | 3- [ 4- (4-chlor fenoxy) -fenyl ] -3-hydroxybutin-l t. t. 55—57 °C |
| 10. | 3- (4‘-br ombif enyly 1-4 ] - -3-hydroxybutin-l, | 31. | 3- [ 4- (2-bromf enoxy] -f eny 1 ] - |
| t. t. 114 až 116 °C | -3-hydroxybutin-l | ||
| 11. | 3- (2‘,3‘-dif luorbifenylyl-4) - | 32. | 3 - [ 4- f 3-bromf enoxy) -fenyl ] - |
| -3-hydroxybutin-l | -3-hydroxybutin-l | ||
| 12. | 3- (2‘,4‘-dif luorbifenylyl-4) - | 33. | 1 3-(4-(4-br omfenoxy) -fenyl ] - |
| -3-hydroxyb.utin-l, t. t. 64 až 66 °C | -3-hydroxybutin-l | ||
| 34. | 3-(4-( 2,3-dif luorf enoxy) -fenyl ] - | ||
| 13. | 3- (2‘,5‘-dif luorbifenylyl-4) - -3-hydroxybutin-l | -3-hydroxybutin-l | |
| 35. | 3-(4-( 2,4-dif luorfenoxy) -fenyl ] - | ||
| 14. | 3- (2‘,6‘-dif luorbifenylyl-4) -3-hydroxybutin-l | -3-hydroxybutin-l | |
| 36. | 3-(4-( 2,5-dif luorf enoxy) -fenyl ] - | ||
| 15. | 3- (3‘,4‘-dif luorbifenylyl-4) - | -3-hydroxybutin-l | |
| -3-hydroxybutin-l | 37. | 3-(4-( 2,6-dif luorfenoxy] -fenyl ] - | |
| 16. | 3-(3‘,5‘-dif luorbifenylyl-4) - | -3-hydroxybutin-l | |
| -3-hydroxybutin-l | 38. | 3-(4-( 3,4-dif luorfenoxy) -fenyl ] - | |
| 17. | 3- (2‘,3‘-dichlorbifenylyl-4) - -3-hydroxybutin-l | -3-hydroxybutin-l | |
| 18. | 3- (2‘,4‘-dichlorbifenylyl-4) - | 39. | 3-(4-( 3,5-dif luorf enoxy) -fenyl ] - |
| -3-hydroxybutin-l | -3-hydroxybutin-l | ||
| 19. | 3- (2‘,5‘-dichlorbifenylyl-4) - | 40. | 3-(4-( 2,3-dichlorfenoxy) -fenyl ] - |
| -3-hydroxybutin-l | -3-hydroxybutin-l | ||
| 20. | 3-(2‘,6‘-dichlorbifenylyl-4)- | 41. | 3-(4-( 2,4-dichlorfenoxy) -fenyl ] - |
| -3-hydroxybutin-l | -3-hydroxybutin-l | ||
| 21. | 3- (3‘,4‘-dichlorbifenylyl-4) - | 3- [ 4- (2,5-dichlorf enoxy) -fenyl ] - | |
| -3-hydroxybutin-l | 42.' | -3-hydroxybutin-l | |
| 22. | 3- (3‘,5‘-dichlorbif enylyl-4) - | 43. | 3-(4-( 2,6-dichlorf enoxy) -fenyl] - |
| -3-hydroxybutin-l | -3-hydroxybutin-l | ||
| 23. | 3- (2‘,4‘-difbrombifenylyl-4) - | 3-(4-( 3,4-dichlorfenoxy) -fenyl]- | |
| -3-hydroxybutin-l | 44. | -3-hydroxybutin-l | |
| 24. | 3-(4-fenoxyfenyl]- | 45. | 3-(4-( 3,5-dichlorf enoxy) -fenyl ] - |
| -3-hydroxybutin-l | -3-hydroxybutin-l | ||
| 25. | 3-(4-(2-f luorf enoxy) -fenyl ] - | 46. | 3-4- [ 2,4-dibromf enoxyfenyl] - |
| -3-hydroxybutin-l | -3-hydroxybutin-l |
Příklad 4765.
Analogicky podle příkladu 1 se získá reakcí 8 g 4‘-fluor-4-propionylbifenylu (připraví66.
se z 4-fluorbifenylu a propionylchloridu za přítomnosti A1C13) s acetylidem sodným a následující hydrolýzou 3-(4‘-fluorbifenyl-4j-67.
-3-hydroxypentin-l; t. t. 09 až 71 °C.
Příklady 48 až 11668.
Analogicky podle příkladu 47 se získají z příslušných 1-formyl-, 1-propionyl-, 1-buty-69.
ryl, 1-pentanoyl- nebo 1-benzoyl-bifenylyl nebo -(4-řenoxyj-fenyl-derlvátů s acetylidem sodným následující alkinové sloučeniny:70.
| 48. | 3-(bifenylyl-4 )-3-hydroxypropin | 71. |
| 49. | 3- (2‘-f luorbifenylyl-4) -3-hydroxypropin | 72. |
| 50. | 3- (4‘-f luorbifenylyl-4) -3-hydroxypropin | 73. |
| 51. | 3- (2‘-chlorbifenylyl-4) -3-hydroxypropin | 74. |
| 52. | 3- (4‘-chlorbifenylyl-4) -3-hydroxypropin | 75. |
| 53 | 3- (4‘-brombifeny lyl-4) -3-hydroxypropin | 76. |
| 54. | 3- (2‘,4‘-dif luorbif enylyl-4) -3-hydroxypropin | 77. |
| 55. | 3-(4-fenoxyfenyl)- - 3-hydroxypropin | 78. |
| 56. | 3- [ 4- (2-f luorfenoxy ] -fenyl ] -3-hydroxypropin | 79. |
| 57. | 3-(4-( 4-f luorfenoxy) -fenyl ] -3-hydroxypropln | 80. |
| 58. | 3- [ 4- ['2-chlorf enoxy) -fenyl ] -3-hydroxypropin | 81. |
| 59. | 3-(4-(4-chlorfenoxy)-fenyl]-3-hydroxypropin | 82. |
| 60. | 3- (4- (4-bromf enoxy) -fenyl ] -3-hydroxypropln | 83. |
| 61. | 3-(4-( 2,4-difluorf enoxy) -fenyl ]-3-hydroxypropin | 84. |
| 62. | 3- (bifenylyl-4) -3-hydroxypentin-l | 85. |
| 63. | 3- (2‘-f luorbifenylyl-4) - -3-hydroxypentin-l | 86. |
| 64. | 3- (2‘-chlor bifenylyl-4) -3-hydroxypentin-l |
3- (4‘-chlor bif enylyl-4) -3-hydroxypentin-l
3- (4'-brombifenylyl-4) -3-hydroxypentin-l
3- (2‘,4‘-dif luorbif enyl-4) -3-hydroxypentin-l
3-(4-fenoxyfenyl)-3-hydroxypentin-l
3-(4-( 2-f luorfenoxy) -fenyl]-3-hydroxypentin-l
3-(4-( 4-f 1 uorf enoxy) -fenyl] -3-hydroxypentln-l
3-(4-( 2-chlorf enoxy) -fenyl]-3-hydroxypentin-l
3-(4-( 4-chlorfenoxy) -fenyl ] -3-hydroxypentin-l
3-[4-(4-bromfenoxy]-fenyl ] -3-hydroxypentin-l
3- [ 4- (2,4-difluorf enoxy ] -fenyl ] -3-hydroxypentin-l
3-(bif enylyl-4 ]-3-hydroxyhexin-l
3-(2‘-f luorbif eny lyl-4)-3-hydroxyhexln-l
3- (4‘-fluorbif enylyl-4) -3-hydroxyhexin-l
3- (2‘-chlorbif enylyl-4 ] -3-hydroxyhexin-l
3- (4‘-chlorbifeny lyl-4) -3-hydroxyhexin-l
3- (4‘-brombifeny lyl-4 ] -3-hydroxyhexin-l
3- (2‘,4‘-dif luorbif enylyl-4 ]-3-hydroxyhexin-l
3-(4-f enoxyf enyl)-3-hydroxyhexin-l
3- (4- (2-f luorfenoxy) -fenyl- 3-hydroxyhexin-l
3-( 4-(4-f luorfenoxy )-fenyl-3-hydroxyhexin-l
3-[4-(2-chlorf enoxy )-fenyl-3-hydroxyhexin-l
3-(4-( 4-chlorf enoxy) -fenyl-3-hydroxyhexin-l
1В
| 87. | 3-(4-( 4-bromf enoxy) - -fenyl-3-hydroxyhexin-l | 109. 3- (2‘,4‘-dif luorbif enylyl-4 ] - -3-fenyl-3-hydroxypropin |
| 88. | 3- [ 4- (2,4-dif luorf enoxy) -fenyl-3-hydroxyhexin-l | 110. 3-(4-fenoxyfenylJ- -3-fenyl-3-hydroxypropin |
| 89. 90. | 3-(bifenylyl-4)- -3-hydroxyheptin-l 3- [ 2‘-f luorbifenyly 1-4) -3-hydroxyheptin-l | 111. 3-[4- (2-f luorf enoxy') - -fenyl]-3-f eny 1-3-hydroxypropin , 112. 3-[4- (4-f luorfenoxy) - -fenyl]-3-fenyl-3- |
| 91. | 3- (4‘-fluorbifenylyl-4] -3-hydroxyheptin-l t. t. 61—63 °C | -hydroxypropin 113. 3- [4- (2-chlorf enoxy ] - -fenyl]-3-fenyl-3- |
| 92. | 3- (2‘-chlorbifenylyl-4) - -3-hydroxyheptin-l | -hydroxypropin 114. 3- [4-(4-chlorf enoxy) - |
| 93. | 3- (4‘-chlorbif enylyl-4] -3-hydroxyheptin-l | -fenyl ]-3-f enyl-3-hydroxypropin |
| 94. 95. | 3- (4‘-bromblf enylyl-4) -3-hydroxyheptin-l 3- (2‘,4‘-dif luorbif enylyl-4) -3-hydroxyheptin-l | 115. 3-[4-(4-bromfenoxy]-f enyl]-3-f enyl-3-hydroxypropin 116. 3-[ 4- (2,4-dif luorf enoxy )-fenyl]-3-fenyl-3- |
| 96. | 3-(4-fenoxyfenyl)- -3-hydroxyheptin-l | -hydroxypropin Příklad 117 |
| 97. | 3-(4-( 2-f luorf enoxy) -fenyl ] -3-hydroxyheptin-l | 214 g 4‘-fluor-4-acetylbifenylu se přikape během 3 hodin к roztoku acetylidu sodného, |
| 98. | 3-[ 4-(4-fluorfenoxy)-fenyl (-3-hydroxyheptin-l | připraveného z 25 g sodíku, v 600 ml kapalného amoniaku. Směs se míchá 150 minut při 0 až 35 °C, potom se přidá к roztoku ob- |
| 99. | 3-(4-( 2-chlorf enoxy) -fenyl ] -3-hydroxyheptin-l | sahujícímu 3- (4‘-fluorbifenylyl-4) -but..-l-in-3-olát sodný 65 g chloridu amonného a amoniak se odpaří během 12 hodin. Po obvyk- |
| 100. | 3- [ 4- (4-chlorf enoxy) -fenyl ] -3-hydroxyheptin-l | lém zpracování se získá 3-(4‘-fluorbifenylyl-4}-3-'hydroxybutin-l; t. t.. 80 až 82 °C. |
| 101. | 3-(4-( 4-bromf enoxy] -fenyl]-3-hydroxyheptin-l | Příklad 118 8,34 g lithia se vnese při —17 °C během 3 |
| 102. | 3- [ 4- (2,4-dif luorfenoxy ] -fenyl ] -3-hydroxyheptin-l | hodin do 900 ml kapalného amoniaku nasyceného acetylenem. Když zmizí modrá barva, přidá se během 1 hodiny 214 g 4‘-fluor- |
| 103. | 3-(bif enylyl-4 )- -3-fenyl-3-hydroxypropin | -4-acetylbifenyIu ve 200 ml etheru, přičemž se současně uvádí acetylen. Potom se z roztoku obsahujícího 3-(4‘-fluorbifenylyl-4]-but- |
| 104. | 3- (2’-f luorbif enylyl-4) -3-fenyl-3-hydroxypropin | -l-ín-3-olát lithný odpaří při +25°C amoniak a současně se přidá takové množství etheru, aby objem směsi zůstal přibližně |
| 105. | 3- (4‘-f luorbif eny lyl-4) -3-fenyl-3-hydroxypropin t. t. 95—97 °C | konstantní. Po odstranění emoniaku se přeruší přívod acetylenu a nechá se stát 12 hod. při 20 °C. Potom se hydrolyzuje 150 ml vody a etherová vrstva se obvykle zpracuje. Zís- |
| 106. | 3- (2‘-chlorbif enylyl-4) -3-fenyl-3-hydroxypropin | ká se 3-(4‘-fluorbifenylyl-4 )-3-hydroxybutin-1; t. t. 80 až 82 °C. |
| 107. | 3- (4‘-chlorbifenylyl-4) - -3-fenyl-3-hydroxypropin | Příklad 119 К suspenzi 1,38 g komplexu acetylid lith- |
| 108. | 3- (4‘-brombifenylyl-4) - -3-fenyl-3-hydroxypropin | nýethylendiamin ve směsi 3 ml absolutního tetrahydrofuranu a 4 ml absolutního dime- |
1S thylsulfoxidu se přikape za uvádění acetylenu roztok 2,47 g 4-‘chlor-4-acetyldifenyletheru (připravený z 4-chlordifenyletheru a acetylchloridu za přítomnosti А1С1з) v 6 ml tetrahydrofuranu a 2 ml dimethylsulfoxidu. Míchá se hodinu při uvádění dusíku, к roztoku obsahujícímu 3-(4-( 4-chlorfenoxy) -fenyl ] -but. -l-in-3-olát lithný se přidá vodný roztok chloridu amonného, nalije se na vodu a obvykle se zpracuje. Získá se 3-[4-(4-chlorfenoxy)-fenyl]-3-hydroxybutin-l, t. t. 55 až 57 °C.
Příklad 120
Z 8 g hořčíku, 52,5 g brombenzenu a acetylenu se připraví roztok acetylen-magneziumbromid a za míchání a chlazení se přidá 71 g 4‘-fluor-4-acetylbifenylu ve 200 ml etheru. Roztok zůstane stát 3 dny při 20 °C a potom se přidá ledová voda, aby se 3-(4‘-fluorbif enylyl-4) -but-l-inyl-3-oxymagneziumbromid hydrolyzoval. Potom se okyselí zředěnou kyselinou sírovou a extrahuje etherem. Po sušení síranem sodným a odstranění rozpouštědla se získá 3-(4‘fluorbifenylyl-4 )-3-hydroxybutin-l, t. t. 80 až 82 °C.
Příklad 121
Roztok 22,4 g (4‘-fluorbifenyly 1-4)-ethinylketonu (připravitelný z 3-(4‘-fluorbifenylyl-4)-3-hydroxypropinu-l oxidací kysličníkem chromovým) kyselinou sírovou ve směsi voda/aceton (ve 100 ml absolutního diethyletheru se přikape к Grignardovu roztoku ochlazenému na 0°C, který byl předem připraven z 5,3 g hořčíku a 31,2 g methyljodidu ve 200 ml diethyletheru. Za míchání se nechá ohřát na 20 °C a roztok obsahující 3-(4‘fluorbif enylyl-4-) -but-l-in-3-yloxymagneziumjodid se obvyklým způsobem hydrolyzuje vodným roztokem chloridu amonného. Získá se 3-(4‘-fluorbifenylyl-4)-3-hydroxybutin-1, t. t. 80 až 82 °C.
Příklad 122
Roztok 6,8 g acetylacetylenu v 50 ml diethyletheru se přidá při 0 °C к roztoku 70 g 4‘-fluorbifenyl-4-megneziumjodidu (připravitelný nitrací 4-fluorbifenylu, redukcí vzniklého 4‘-fluor-4-nitrobifenylu na amin, jeho přeměnou na 4‘-fluor-4-jodbifenyl podle Sandmayera a následující reakcí s hořčíkem) ve 40Q ml diethyletheru. Roztok se nechá za míchání ohřát na 20 °C aještě se dále míchá 2 hodiny při 20 °C. Potom se přidá vodný roztok chloridu amonného, aby se hydrolyzoval 3- (4‘-fluorbif enylyl-4) -but-l-in-3-yloxymagneziumbromid a obvyklým způsobem se zpracuje. Získá še 3-(4‘-fluorbifenylyl-4)-3-hydroxybutin-1, t. t. 80 až 82 °C.
Příklad 123
Roztok 6,8 g acetylacetylenu v 50 ml di30 ethyletheru se přidá při 0 °C к roztoku 35 g 4-lithium-4‘-fluorbifenylu (připravitelný brornací 4-fluorbifenylu a následující reakcí s lithiem) ve 200 ml diethyletheru. Po zahřátí na 20 °C se roztok vaří 2 hodiny, potom se přidá vodný roztok chloridu amonného, aby se hydrolyzoval 3-(4’-fluorbifenylyl-4)-but-l-in-3-olát lithný a obvykle se zpracuje. Získá se 3- (4‘-f luorbifenyly 1-4) -3-hydroxybutin-l, t. t. 80 až 82 °C.
Příklad 124'
Směs 5 g 3-(4*-fluorbifenylyl-4 )-3-hydroxybutinu-1, 25 ml acetanhydridu a 25 ml pyridinu se zahřívá 20 hodin na 60 °C. Potom se nalije dc vody a obvykle se zpracuje. Získá se se 3-(4‘-fluorbifenylyl-4)-3-acetoxybutin-l, 1.1. 103 až 104 °C.
Příklad 125 až 196
Analogicky podle příkladu 124 se získají acylaci příslušných 3- bifenyl- a 3-(4-fenoxyfenyl)-3-hydropropin-l-j nebo -butin-Ι-, -pentin-Ι-, hexin-1-, iheptin-1-) derivátů následující sloučeniny vzorce I:
125. . 3-(bifenylyl-4 )-
-3-acetoxybutin-l
126. 3-(2‘-fluorfenylyl-4)-3-acetoxybutin-l
t. t. 66 až 68 °C
127. 3-(3‘-fluorbif enylyl-4 )-3-acetoxybutin-l
128. 3-(4‘-brombif enylyl-4 )-3-acetoxybutin-l
t. t. 121 až 123 °C
129. 3-(2‘,4‘-difluorbifenyl-4)-3-acetoxybutin-l
t. t. 99 až 101 °C
130. 3- (3‘,4‘-dif luorbifenylyl-4) -3-acetoxybutin-l
131. 3-(3‘,5‘-difluorbifenylyl-4)-3-acetoxybutin-l
132. 3r(2‘,4‘-dichlorbifenylyl-4)-3-acetoxybutin-l
133. 3- (2‘,4*-dibrombifenylyl-4) -3-acetoxybutin-l
134. 3-(4-fenoxyfenyl)-3-acetoxybutin-l
135. 3-[4- (2-fluorf enoxy) -fenyl ]-3-acetoxybutin-
3-(4-( 3-f luorf enoxy) -fenyl ] -
136. -3-acetoxybutin-
| 137. | 3-(4-( 4-f luorf enoxy) -fenyl ] -3-acetoxybutin- | 159. | 3- [ 4- (4-f luorf enoxy) -fenyl ] - -3-acetoxyhexin-l |
| 138. | 3-(4-( 4-chlorf enoxy) -fenyl ] -3-acetoxybutin- | 160. | 3“ [ 4- (2,4-dif luorf enoxy) -fenyl ] -3-acetoxyhexin-l |
| 139. | 3-(4-(4-bromfenoxy)-fenylJ- -3-acetoxybutin- | 161. | 3-(bifenylyl-4 )- -3-acetoxyheptin-l |
| 140. | 3-[ 4- (2,4-dif luorfenoxy) -fenyl ] -3-acetoxybutin- | 162. | 3- (4‘-f luorhif enylyl-4) - -3-acetoxyheptin-l |
| 141. | 3-(4-( 2,4-dichlorfenoxy) -fenyl] -3-acetoxybutin- | 163. | 3- (2‘,4‘-dif luorbif enylyl-4) - -3-acetoxyheptin-l |
| 142. | 3-(4-( 2,4-dibr omf enoxy) -fenyl ] -3-acetoxybutin- | 164. | 3-(4-fenoxyfenyl )- --3-acetoxyheptm-l |
| 143. | 3-( bifenylyl-4 )- -3-acetoxypropin | 165. | 3-(4-( 4-f luorfenoxy) -fenyl ] - -3-acetoxyheptin-l |
| 144. | 3- (4‘-f luorbif enyl-4) - -3-acetoxypropin | 166. | 3-(4-( 2,4-dif luorf enoxy) -fenyl ] -3-acetoxyheptin-l |
| 145. | 3- (2‘,4‘-dif luorbifenylyl-4) - ;3-acetoxypropin | 167. | 3-(bifenylyl-4 )- -3-fenyl-3-acetoxypropin |
| 146. | 3-( 4-fenoxyfenyl)- -3-acetoxypropin | 168. | 3-(4‘-f luorbif enylyl-4 )- -3-fenyl-3-acetoxypropin |
| 147. | 3-[ 4- (4-f luorf enoxy ]-feny 1 ] -3-ácetoxypropin , | 169. | 3- (2‘,4‘-dif luorbifenylyl-4 ]- -3-fenyl-3-acetoxypropin |
| 148. | 3-(4-( 2,4-dif luorf enoxy) -fenyl ] -3-acetoxypropin | 170. | 3-(4-fe.noxyfenyl)- -3-fenyl-3-acetoxypropin |
| 149. | 3-( bifenylyl-4)- -3-acetoxypentin-l | 171. | 3-(4-( 4-f luorf enoxy) -fenyl ] -3-fenyl-3-acetoxypropin |
| 150. | 3- (4‘-f luorbif enylyl-4) - -3-acetoxypentin-l | 172. | 3- [ 4- (2,4-dif luorf enoxy) -fenyl ] -3-fenyl-3-acetoxypropin |
| .151. | 3-(2‘,4‘-dif luorbifenylyl-4 ]- -3-acetoxypentin-l | 173. | 3- (4‘-f luorbifenylyl-4}- -3-formyloxy-butin-l |
| 152. | 3-'( 4-fenoxyfenyl)- -3-acetoxypentin-l | 174. | 3- (4‘-f luorbif enylyl-4) - -3-propionyloxy-butin-l |
| 153. | 3-(4-( 4-f luorfenoxy) -fenyl ] - -3-acetoxypentin-l | 175. | 3- (4‘-f luorbifenylyl-4) - -3-butyryloxy-butin-l |
| 154. | 3- [ 4- (2,4-dif luorfenoxy) -fenyl ] -3-acetoxypentin-l | 176. | 3- (bifenylyl-4) - -3-pivaloyloxy-butin-l |
| 155. | 3-(bifenylyl-4) - -3-acetoxyhexin-l | 177. | 3-(4‘-f luorbifenylyl-4 )- -3-pivalovloxy-propih |
| 156. | 3- (4‘-f luorbif enylyl-4) - -3-acetoxyhexin-l | 178. | 3- (4‘-f luorbif enylyl-4 )- -3-pivaloyloxy-butin-l |
| 157. | 3- (2‘,4‘-dif luorbif enylyl-4) -3-acetoxyhexin-l | 179. | 3- (4‘-f luorbifenylyl-4) - -3-pivaloyloxy-pentin-l |
| 158. | 3-( 4-fenoxyfenyl) -3-acetoxyhexin-l | 180. | 3- (4‘-fluorbifenylyl-4)- -3-pivaloyloxy-hexin-l |
181. 3-(4‘-f luorbif enylyl-4 )-
-3-plvaloyloxy-iheptln-l
182. 3-(4‘-fluor bifenylyl-4 )-3-fenyl-3-pivaloyloxy-propin
183. 3-(4‘-f luor bifenyly 1-4)-3-hGxanoyloxy-butin-l
184. 3- (4‘-f luorbifenylyl-4) -
-3-benzoyloxy-hntin-l
185. 3- [ 4- (4-f luorfenoxy) -fenyl ] -3-formyloxy-butin-l
186. 3-)4-( 4-f luorfenoxy) -fenyl ] -3-propionyloxy-butln-l
187. 3-)4-( 4-f luorfenoxy) -fenyl ] -3-butyryloxy-butin-l
188. 3-(4-fenoxyfenylJ-3-pivaloyloxy-butin
189. 3-[4-(4-fluorfenoxy)-fenyl ]-3-pivaloyloxy-propin
190. 3-)4-( 4-f luorfenoxy) -fenyl ] -3-pivaloyloxy-butin-l
191. 3-[4-(4-fluorfenoxy)-fenyl ]-3-pivaloyloxy-pentin-l
192. 3-(4-( 4-fluorfenoxy) -fenyl ] -3-pivaloyloxy-hexin-l
193. 3-)4-( 4-fluorfenoxy) -fenyl ] -3-pivaloyloxy-iheptin-l
194. 3-(4-( 4-fluorfenoxy) -fenyl ] -3-fenyl-3-pivaloyloxyúpropin
195. 3-)4-( 4-fluorfenoxy) -f enyl] -3-hexanoyloxy-butin-l
196. 3-[4-(4-fluorfenoxy)-fenyl ]-3-benzoyloxy-butin-l
Příklad 197
Směs 1 g 3-(4‘-fluorbifenylyl-4)-3-hydroxybutinu ve 20 ml vody obsahující ethanol se intenzivně třepe s přebytkem amoniakálního roztoku chloridu měďného a sraženina se odfiltruje. Získá se měďná sůl 3-(4‘-fluorbifenylyl-4]-3-hydroxybutinu jako amorfní prášek.
Příklad 198
a)
Roztok 3- (4‘rf luor-bif enylyl-4) -l-butin-3-olátu sodného (připraveného podle příkladu 1 v tetrahydrofuranu a dimethylsulfoxidu se se zahustí a přidá se 50 ml acetanhydridu. Vaří se půl hodiny (nebo se nechá 5 hodin reagovat pří teplotě místnosti) a obvykle se zpracuje. Získá se 3-(4‘-fluor-bifenylyl-4 )-3-acetoxy-l-butin, t. t. 103 až 104 °C.
b)
3-(4‘-fluor^bifenylyl-4 (-3-acetoxy-l-butin získaný podle a) se smíchá s 50 ml zředěné kyseliny solné a vaří se 30 minut. Obvykle se zpracuje a získá se 3-(4‘-fluor-bifenylyl-4)-3-hydroxy-l-butin, t. t. 80 až 82 °C.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků, které obsahují účinné látky obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky nezávadné soli.
Příklad A
Tablety
Směs sestávající z 1 kg 3- (4‘-fluorbifenylyl-4)-3-hydroxybutinu-l, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg talku a 0,1 kg stearanu hořečnatého se obvyklým způsobem lisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 100 mg účinné látky.
Příklad В
Dražé
Analogicky podle příkladu A se lisují tablety, které se potom obvyklým způsobem potáhnou povlakem sestávajícím z cukru kukuřičného škrobu, talku a tragantu.
P ř í к Ta d G
Kapsle kg 3-(4‘-fluorbifenyly 1-4]-3-hydroxy-butinu se obvyklým způsobem plní do tvrdých želatinových kapslí tak, že každá kapsle obsahuje 250 mg účinné látky.
Analogicky se získají tablety, dražé a kapsle, které obsahují jednu nebo více ostatních účinných látek vzorce I nebo jejich fyziologicky nezávadných solí.
Claims (1)
- Způsob přípravy alkinových derivátů obecného vzorce I, (I) kdeRi. znamená vodík, . alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl,R2 znamená vodík, alifatický acyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aroyl se 7 až 11 atomy uhlíku,R3 znamená vodík, fluor, chlor nebo brom,Rá znamená fluor, chlor nebo brom, n znamená 0 nebo 1, a jejich fyziologicky nezávadhých kovových solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II,Q znamená funkčně přeměněnou hydroxylovou skupinu jako skupinu alkoholátu kovu nebo chlor, brom nebo jod aRl, Rs, Rá a n mají výše uvedený význam, solvolyzuje za přítomnosti rozpouštědla jako vody nebo acylanhydridu odpovídajícího skupině OR2 (R2 = alifatický acyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aroyl se 7 atomy uhlíku) a případně za přítomnosti další kyseliny nebo zásady při teplotě v rozmezí —20 až -j-300 stupňů Celsia a získaná sloučenina vzorce I, kde R2 je vodík a Ri, Rs a n mají výše uvedený význam, se nechá případně ' reagovat s acylačním činidlem, . např. s organickou karboxylovou kyselinou nebo jejím reaktivním derivátem, jako je halogenid nebo anhydrid, za přítomnosti kyselého nebo zásaditého katalyzátoru při teplotě v rozmezí 0 až 140 °C nebo se získaná sloučenina · vzorce I, kde R2 je alifatický acyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aroyl se 7 až 11 atomy uhlíku a Ri, R3 a n mají výše uvedený význam, případně hydrolyzuje kyselinou nebo zásadou při teplotě v rozmezí teploty místnosti a 100 stupňů Celsia za vzniku alkoholu vzorce I, kde R2 je vodík a/nebo se získaná sloučenina vzorce I, kde Ri, R2, R3 a n mají výše uvedený . význam, přemění reakcí se zásadou na fyziologicky nezávadnou kovovu sůl nebo' se sloučenina obecného vzorce I, kde Ri, R2, R3 a n mají výše uvedený význam, uvolní ze soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752527352 DE2527352A1 (de) | 1975-06-19 | 1975-06-19 | Alkin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199204B2 true CS199204B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=5949449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS764028A CS199204B2 (en) | 1975-06-19 | 1976-06-18 | Method of preparing alkine derivatives |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4115456A (cs) |
| JP (1) | JPS523028A (cs) |
| AT (1) | AT354427B (cs) |
| AU (1) | AU499802B2 (cs) |
| BE (1) | BE843104A (cs) |
| CA (1) | CA1092147A (cs) |
| CS (1) | CS199204B2 (cs) |
| DE (1) | DE2527352A1 (cs) |
| DK (1) | DK272376A (cs) |
| ES (1) | ES448989A1 (cs) |
| FR (1) | FR2314709A1 (cs) |
| GB (1) | GB1498377A (cs) |
| HK (1) | HK24680A (cs) |
| HU (1) | HU176563B (cs) |
| IE (1) | IE43121B1 (cs) |
| IL (1) | IL49828A (cs) |
| IT (1) | IT7948303A0 (cs) |
| LU (1) | LU75182A1 (cs) |
| MY (1) | MY8100057A (cs) |
| NL (1) | NL7606646A (cs) |
| SE (1) | SE7607021L (cs) |
| ZA (1) | ZA763626B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2756031A1 (de) * | 1977-12-15 | 1979-06-28 | Bayer Ag | 1-halogen-1-propin-3-ole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| EP0008333B1 (de) * | 1978-06-27 | 1983-02-16 | Ciba-Geigy Ag | Alpha-Prop-1-inyl-3-phenoxybenzylalkohole, ihre Herstellung und Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von Schädlingsbekämpfungsmitteln |
| DE58907763D1 (de) * | 1988-09-15 | 1994-07-07 | Ciba Geigy | Neue Aether. |
| US5229426A (en) * | 1988-09-15 | 1993-07-20 | Ciba-Geigy Corporation | Ethers useful for controlling pests |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1307360A (en) * | 1969-05-16 | 1973-02-21 | Bdh Pharmaceuticals Ltd | Substituted 17alpha-penta-1,3-diynyl steroids |
| BE792079A (fr) * | 1971-12-01 | 1973-05-29 | Sandoz Sa | Nouveaux composes insatures, leur preparation et leur application commemedicaments |
| US3879449A (en) * | 1974-03-04 | 1975-04-22 | Sandoz Ag | 1-Phenyl-4-hydroxy-1-buten-3-ones and esters thereof |
-
1975
- 1975-06-19 DE DE19752527352 patent/DE2527352A1/de not_active Withdrawn
-
1976
- 1976-06-15 FR FR7618099A patent/FR2314709A1/fr active Granted
- 1976-06-16 CA CA255,001A patent/CA1092147A/en not_active Expired
- 1976-06-17 HU HU76ME1991A patent/HU176563B/hu unknown
- 1976-06-17 DK DK272376A patent/DK272376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-06-17 IL IL49828A patent/IL49828A/xx unknown
- 1976-06-17 LU LU75182A patent/LU75182A1/xx unknown
- 1976-06-18 AT AT446276A patent/AT354427B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-18 JP JP51072700A patent/JPS523028A/ja active Pending
- 1976-06-18 GB GB25479/76A patent/GB1498377A/en not_active Expired
- 1976-06-18 SE SE7607021A patent/SE7607021L/ not_active Application Discontinuation
- 1976-06-18 AU AU15029/76A patent/AU499802B2/en not_active Expired
- 1976-06-18 NL NL7606646A patent/NL7606646A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-18 IE IE1318/76A patent/IE43121B1/en unknown
- 1976-06-18 BE BE168051A patent/BE843104A/xx unknown
- 1976-06-18 US US05/697,579 patent/US4115456A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-18 CS CS764028A patent/CS199204B2/cs unknown
- 1976-06-18 ZA ZA763626A patent/ZA763626B/xx unknown
- 1976-06-18 ES ES448989A patent/ES448989A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-03-12 IT IT7948303A patent/IT7948303A0/it unknown
-
1980
- 1980-05-08 HK HK246/80A patent/HK24680A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY57/81A patent/MY8100057A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1092147A (en) | 1980-12-23 |
| DE2527352A1 (de) | 1976-12-30 |
| US4115456A (en) | 1978-09-19 |
| IE43121B1 (en) | 1980-12-17 |
| ES448989A1 (es) | 1977-07-01 |
| IT7948303A0 (it) | 1979-03-12 |
| DK272376A (da) | 1976-12-20 |
| AT354427B (de) | 1979-01-10 |
| JPS523028A (en) | 1977-01-11 |
| NL7606646A (nl) | 1976-12-21 |
| GB1498377A (en) | 1978-01-18 |
| HK24680A (en) | 1980-05-16 |
| AU499802B2 (en) | 1979-05-03 |
| MY8100057A (en) | 1981-12-31 |
| ATA446276A (de) | 1979-06-15 |
| SE7607021L (sv) | 1976-12-20 |
| HU176563B (en) | 1981-03-28 |
| FR2314709B1 (cs) | 1979-09-28 |
| IE43121L (en) | 1976-12-19 |
| ZA763626B (en) | 1977-05-25 |
| AU1502976A (en) | 1977-12-22 |
| LU75182A1 (cs) | 1978-01-18 |
| BE843104A (nl) | 1976-12-20 |
| FR2314709A1 (fr) | 1977-01-14 |
| IL49828A (en) | 1981-06-29 |
| IL49828A0 (en) | 1976-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4582847A (en) | 4-chloro-2-phenylimidazole-5-acetic acid derivatives and use as diuretics and hypotensives | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| IE41724B1 (en) | Diphenylsulphoxide derivatives | |
| IE56836B1 (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
| GB2025973A (en) | Indanyl derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| HU186526B (en) | Process for producing optically active 1-alkanone derivatives substituted at the 1 position with and aromatic group | |
| US3671570A (en) | Derivatives of 9-oxo-15-hydroxyprostanoic acid, homologs thereof and their preparation | |
| JPH0232268B2 (cs) | ||
| CA1050042A (en) | Polyene compounds | |
| CS199204B2 (en) | Method of preparing alkine derivatives | |
| EP0273528A1 (en) | Benzophenones and their preparation | |
| AU596577B2 (en) | Polyprenyl compounds | |
| US4089908A (en) | Substituted methanols | |
| US4196215A (en) | Alkyne compounds and method of use | |
| JPS6160062B2 (cs) | ||
| US4151294A (en) | Alkynols and process for their preparation | |
| US3558645A (en) | 2-(4-(4',5-diphenyl - 2 - imidazolyl)-phenoxy) lower aliphatic monocarboxylic acids | |
| Haynes | The Synthesis of 1, 2, 3, Triphenylpropane | |
| US3598862A (en) | 2 - (4 - (3',5' - diphenylcyclohexyl) - phenoxy)lower aliphatic monocarbocylic acids and esters thereof | |
| US2895927A (en) | Synthesis of thyronine compounds | |
| US4725602A (en) | Acetylene amines and their use as vasodilators and antihypertensives | |
| US3980795A (en) | Pyrazolidinones and a process for their preparation | |
| US4060633A (en) | Phenylalkanol nitriles | |
| US3598860A (en) | 2 - (4 -(3',4' - diphenylcyclopentyl)-phenoxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof | |
| JPS598249B2 (ja) | カルコン類の合成法 |