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Verfahren zur Herstellung eines Protoveratrin- und Oxyprotoveratrinsalzes
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von beständigen Salzen
des Protoveratrins und Oxyprotoveratrins mit Maleinsäure.
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Das handelsübliche Protoveratrin besteht gewöhnlich aus Protoveratrin
und bis zu etwa 50111, aus Oxyprotoveratrin. Diese beiden Alkaloide haben neuerdings
stärker an Bedeutung gewonnen, da mit ihnen eine wirksame Blutdrucksenkung beim
Menschen erzielt werden kann.
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Therapeutische Lösungen, die entweder eines oder beide der genannten
Alkaloide enthalten, sind verhältnismäßig unbeständig.
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Erfindungsgemäß werden das Protoveratrin und das Oxyprotoveratrin
daher in die maleinsauren Salze umgewandelt, die sich zur Herstellung beständiger
wäßriger Lösungen eignen.
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Zur Erzielung besonderer Eigenschaften wurden bereits verschiedene
Alkaloide in ihre Salze übergeführt. So ist es bekannt, Chinalkaloide zur Herstellung
neutraler und gut wasserlöslicher Salze mit Gluconsäure umzusetzen. Ferner ist die
Herstellung öllöslicher Alkaloidsulfonate durch Umsetzung von Alkaloiden mit öllöslichen
Sulfonsäuren bekannt. Auch ist es bekannt, Yohimbin und Methylhydrastimid, gegebenenfalls
im Gemisch mit Papaverin, durch Umsetzung mit Weinsäure in eine lösliche Verbindung
überzuführen. Verschiedene Alkaloide, wie Morphin, Codein, Atropin, Strychin und
die Chinaalkaloide, können durch Umsetzung mit cycloaliphatischen Monocarbonsäuren,
insbesondere mit Camphersäure, in eine lipoid- oder wasserlösliche Verbindung übergeführt
werden. Die Salzbildung wurde auch bereits zur Reinigung, Gewinnung und Kennzeichnung
von Alkaloiden herangezogen. Es wurde bereits vorgeschlagen, rohes Papaverin über
das Oxalat zu reinigen, ferner Veratrin als Pikrat abzuscheiden und Protoveratrin
mit starken Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Chloroplatinsäure
oder Pikrinsäure, zu Salzen umzusetzen. Bekannt ist ferner die Bildung eines Oxalats
beim Solanocapsin, das jedoch in Wasser unlöslich ist.
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Im Gegensatz zu den freien Basen sind die maleinsauren Salze des Protoveratrins
und des Oxyprotoveratrins in Wasser merklich löslich und im Gegensatz zu den anderen
bekannten Salzen starker Säuren in wäßriger Lösung beständig. Die Beständigkeit
der erfindungsgemäßen Salze ist so groß, daß ihre wäßrigen Lösungen ihre volle Wirkungskraft
lange Zeit beibehalten und daß diese sogar bei der Sterilisierung durch überhitzten
Dampf im Druckgefäß oder bei je 1stündigem Kochen an drei aufeinanderfolgenden Tagen
erhalten bleibt. Ferner haben wäßrige, die Salze enthaltende Lösungen einen p11-Wert
von etwa 4,5 bis 6,0 im Gegensatz zu dem verhältnismäßig niedrigen pH-Wert von 1
oder 2 der bekannten Salze, die aus den üblichen starken Säuren hergestellt worden
sind. Folglich werden die maleinsauren Salze bei der parenteralen Verabreichung
besser vertragen und verursachen geringere Schmerzen bei der Anwendung als die Salze
der üblichen starken Säuren.
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Die neuen erfindungsgemäßen Salze lassen sich aus den reinen Alkaloiden
bequem herstellen, indem man äquivalente Mengen der Alkaloidbase und der Maleinsäure
in Wasser mischt und das Gemisch zur Trockne eindampft oder indem man äquivalente
Mengen der Alkaloidbase und der Maleinsäure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,
in welchem die Alkaloidbase und die Maleinsäure verhältnismäßig gut löslich sind,
umsetzt und dann das entstandene Alkaloidsalz durch Stehenlassen der Lösung oder
durch Verringerung des Lösungsmittelvolumens oder durch Zugabe eines mischbaren
Lösungsmittels, in welchem das Alkaloidsalz im wesentlichen unlöslich ist, kristallisieren
läßt.
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Zur Herstellung von physiologisch verwendbaren Alkaloidsalzen ist
es wirtschaftlicher, das rohe Alkaloid, ein Gemisch aus Protoveratrin und Oxyprotoveratrin,
oder das alkaloidhaltige Pflanzenmaterial, z. B. die Wurzel von Veratrum album,
als Ausgangsstoff zu verwenden.
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Aus dem Pflanzenmaterial kann das Gemisch der Alkaloide oder ein bestimmtes
Alkaloid durch bekannte Extraktions- und Kristallisationsverfahren erhalten werden.
Die Wurzeln der Pflanze werden gemahlen, das entstandene Pulver wird angefeuchtet
und das Gemisch leicht alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wird mit Benzol
ausgezogen. Der die Alkaloide enthaltende Benzolauszug wird mit verdünnter wäßriger
Säure ausgezogen. Dieser Säureauszug wird alkalisch gemacht und
mit
Äthylendichlorid extrahiert. Die Äthylendichloridlösung wird zur Trockne eingedampft,
worauf als Rückstand ein Protoveratrin und Oxyprotoveratrin enthaltendes rohes Alkaloidgemisch
zurückbleibt, das beträchtliche Mengen noch andere aus der Pflanze herrührende Alkaloidbestandteile
enthält. Dieser Rückstand wird in wasserfreiem -Äther gelöst und bei Zimmertemperatur
stehengelassen, worauf das in dem Gemisch gelöste Protoveratrin und Oxyprotoveratrin
vor den anderen Alkaloidbestandteilen ausfallen. Diese abgetrennten Alkaloide können
dann wie üblich durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden.
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Es ist vorteilhafter, die abgetrennten Alkaloide zu reinigen und diese
dann in das im wesentlichen reine Gemisch der maleinsauren Salze des Protoveratrins
und Oxyprotoveratrins überzuführen. Man löst das rohe Alkaloidgemisch in Äthylendichlorid
und gibt dazu eine stöchiometrisch äquivalente Menge Maleinsäure als konzentrierte
acetonische Lösung. Aus der Lösung kristallisieren die maleinsauren Salze des Protoveratrins
und des Oxyprotoveratrins in reiner Form aus.
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Die größere Beständigkeit des nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren
Protoveratrinmaleinats gegenüber den bekannten Salzen dieses Alkaloids ergibt sich
aus den folgenden Vergleichsversuchen.
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Aus handelsüblichem Protoveratrinhydrochlorid sowie aus Protoveratrinmaleinat
gleicher Reinheit wurden wäßrige Lösungen hergestellt, die je ccm 0,2 mg enthielten
und einen pH-Wert von 5,5 hatten. Diese Lösungen wurden jeweils gleichen Bedingungen
unterworfen und anschließend auf ihr Aussehen geprüft, da eine Prüfung auf die physiologische
Wirksamkeit bei den Veratrinalkaloiden sehr schwierig und die Veränderung des Aussehens
ebenfalls ein sicherer Maßstab für die Beständigkeit ist. - Jeweils verschiedene
Lösungen des Hydrochlorids sowie des Maleinats wurden a) 5 Wochen bei
80' C, b) 24 Stunden bei 100° C und c) 8 Stunden bei 120° C aufbewahrt. Beim
Versuch a) zeigte die Hydrochloridlösung nach der angegebenen Behandlung eine dunkelgelbe
Färbung, während die Maleinatlösung unverändert hell geblieben war. Die gleiche
Beobachtung wurde beim Versuch b) gemacht. Beim Versuch c) war die Hydrochloridlösung
nach 8 Stunden gelbbraun, die Maleinatlösung dagegen im wesentlichen unverändert.
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Eine gleiche Versuchsreihe mit den entsprechenden Oxyprotoveratrinsalzen
führte zu ähnlichen Ergebnissen. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 Zu 8 g im wesentlichen reinem Protoveratrin, die in 80
ccm Äthylendichlorid gelöst wurden, werden 1,1 g Maleinsäure, in 4 ccm Aceton gelöst,
gegeben. Man läßt das Gemisch in der Kälte stehen, worauf das Protoveratrinmaleinat
in einer Ausbeute von etwa 900/, der Theorie auskristallisiert. Die Kristalle
werden abfiltriert und im Vakuum bei etwa 50° C getrocknet. Das Protoveratrinmaleinat
schmilzt bei etwa 241,5° C unter Zersetzung. Die optische Drehung beträgt [a] D
° _- 37,6° C (10/, in Pyridin).
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Beispiel 2 Zu einer Lösung von 10 g im wesentlichen reinem Oxyprotoveratrin
in 30 ccm Chloroform werden 1,4 g Maleinsäure, in 40 ccm Äther gelöst, gegeben;
dann werden weitere 100 ccm Äther zugegeben. Man läßt das Gemisch in der Kälte stehen,
worauf sich das Oxyprotoveratrinmaleinat kristallin in einer Ausbeute von über 85
°/o der Theorie ausscheidet. Die Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum bei
etwa 50° C getrocknet. Das Oxyprotoveratrinmaleinat schmilzt bei etwa 222,2° C unter
Zersetzung. Die optische Drehung beträgt [a] D ° _ -27,3'C (1% in Pyridin). Beispiel
3 40 g eines Gemisches, das rohes Protoveratrin und Oxyprotoveratrin sowie geringere
Mengen anderer Protoveratrinalkaloide enthält, werden in 400 ccm Äthylenchlorid
gelöst. 5 g Maleinsäure, die in 20 ccm Aceton gelöst sind, werden dieser Lösung
zugefügt. Das Gemisch wird gut gerührt und etwa 24 Stunden stehengelassen, wobei
sich etwa 40 g eines kristallinen Gemisches der maleinsauren Salze des Protoveratrins
und des Oxyprotoveratrins aus der Lösung abscheiden. Das Salzgemisch besteht im
wesentlichen aus Protoveratrinmaleinat und Oxyprotoveratrinmaleinat und hat die
zur Herstellung pharmazeutischer Präparate erforderliche Reinheit. Der Schmelzpunkt
liegt bei 210 bis 222° C.
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Wäßrige, zur parenteralen Verwendung geeignete Lösungen von Protoveratrinmaleinat,
Oxyprotoveratrinmaleinat oder deren Gemischen werden durch Lösen von etwa 100 mg
Alkaloidmaleinat in je 1 ccm Wasser, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in Ampullen
erhalten. Die genaue Menge der Lösung, die bei der Behandlung von hohem Blutdruck
verwendet werden soll, richtet sich nach den besonderen Bedürfnissen des Kranken.
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Das Veratrinmaleinat kann auch zu Tabletten verarbeitet werden.
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Die als Protoveratrine bezeichneten Verbindungen werden auch -Protoveratrin
A« bzw. rProtoveratrin B« genannt (vgl. Journal of American Chemical Society, Bd.75,
1953, S. 1942).