DE2019659A1 - Isoxazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Isoxazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Isoxazolidinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel

NCO-(CHtCHi
θ'

in der η Üull oder eins und R-., Rp und R^ Hydroxy-, Älkoxy- oder Aeyloxygruppen bedeuten. Die neuen Isoxazolidinverbindungen beeinflussen das Zentralnervensystenvwie ihre ¥irksamkeit im "Pfostenerklimm-Verhinderungstest" bei Ratten ergab. Die hervorragende Eigenschaft der neiien Verbindungen besteht darin, daß sie in diesem Test hohe Wirksamkeit zeigen, aber praktisch unwirksam sind, wenn sie auf ihre psycho-sedative und. neuro-depressive Wirksamkeit bei Mäusen untersucht werden. Diese Eigenschaft, verbunden mit geringer Toxizität, ordnet sie in die Klasse der selekti-

009844/197^ BAD original

ven psycho-aktiven Verbindungen ein. Mit anderen V/orten, die erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflussen das Angstverhalten, ohne die geistige Aktivität und die Muskeltätigkeit zu beeinträchtigen.

Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man Isoxazolidin entweder als freie Base oder in Form seiner Säureanlagerungssalze in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase mit einem Acylchlorid der allgemeinen Formel

R,

GlOC-(CH:CH)_n

umsetzt, in der η die oben angegebene Bedeutung hat und R., R₁- und Rg Alkoxy- oder Acyloxygruppen darstellen. Die Umsetzung wird in einem organischen wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt. Sie geht bei Temperaturen von etwa 0° C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches vor sich. Raumtemperatur stellt vorzugsweise die untere Temperaturgrenze dar.

Die genaue Menge der Reaktionsteilnehmer ist nicht kritisch, jedoch v/erden die besten Ergebnisse erhalten, wenn man im wesentlichen äquimolare Mengen an Isoxqzolidin und dem Acylchlorid verwendet, während die organische Stickstoffbase in mehr oder weniger großem Überschuß angewandt wird und vorzugsweise in einer Menge von 1,1-1,5 Mol je Äquivalent der gesamten am Ende der Umsetzung vorhandenen Säure. Wenn ein oder mehrere der an den Benzolring des Ausgangsacylchlorids gebundenen Substituenten Acyloxygruppen sind, kann die im obigen Verfahren erhaltene Ver-

009844/197$

_ 3 —

■bindung gegebenenfalls einer alkalischen Hydrolyse unterworfen werden, wodurch die Acylgruppe abgespalten und das entsprechende Phenol erhalten wird. Diese Stufe wird nach üblichen Verfahren durchgeführt, z.B. indem man als E,y;:rolysierungsmittel einen Überschuß einer Base verwendet, nämlich von Ammoniumh3^rdroxiden oder Alkalimetallhydro xiden in einem wässrigen Medium. Organische Basen haben sich jedoch ebenfalls als wirksam erwiesen.

Ivpisehe Verbindungen, die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind z.B.: ..

2-(3,4,^-Trimethoxybenzoyl)-isoxazolidin 2-( 3,4-iJ.iraethoxybenzoyl)-isoxazolidin 2-(4-Aeetoxy-3, 5-dimethoxybeiizoyl)-isoxazoliäin 2-(3i5-I^;iniethoxy-4-hydroxybenzoyl)-isoxazoliäin 2-(3 ,4,:5-Trihydroxybenzoyl}-isoxazolidin 2-(3_f4,5-Triacetoxybensoyl)-isoxazoliäin 2-(3,4,5-Triäthoxybenzoyl)-isoxazolidin 2-(3,4-Diäthoxybenzoyl)-isoxazolidin 2-(4-Acetoxy-3,5-diäthoxybenzoyl)-isoxazolidin 2-(3,5-Diäthoxy-4-hydroxybenzoyl)-isoxazolidin

2-(3»4,5-2ⁿiprupoxybenzoyl;-isoxazolidin '

2-(3,4-Dipropoxybenzoyl)-isoxasolidin.

2-(4-Acetoxy-3,5-Gipropoxybenzoyl)-isoxazolidin

2-(3 ,?-Bipropoxy-4-hyäroxybe!-ZOyl)-isoxazoliäin ' ■

2-| 3,4,5 —Trimeth oxy e ii:namoyl) -isoxazolidin

2-(3_ti*-^iniethoxycinnrinoyl)-isoxa3olidin . ·

2_; .;_;_vcetoxY.-3,5-äimethoxycinn-\3ioyl}-isoxazolidin 2-(3,5-I)imethoxy-4-hydroxycinnamoyl)-isoxazoliäin 2-(3,4,5 --rihydroxycinnamoyl)-isoxazolidin 2-\3,^. ,5-Tri?-cetox.:~cinnamo;vl}-isoxa3oli(äin Z-([ 1,4,5-_'rläth oxycinnamoyl) -isoxazolidin l-\3 ,4-_'iäthoxycinnamoyl)-iBoxasolidin

098447 197

2-(4^Acetoxy-3,5--diäthoxycinnamoyl)-isoxazolidin 2-( 3 > S-Diäthoxy^-hydroxycinnamoyl) --isoxazQlidin 2-(3,415-Tripropoxycinnaöioyl) -isoxazolidin 2-(3,4-Dipropoxycinnamoyl)-isoxazolidin 2-(4-Acetoxy-3j5-dipropoxycinnamoyI)-isox&zolidin 2-(3 j5~Dipropoxy-4-hydroxycinnamoyl)-isoxazolidin

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1
2~(3,4,5-(Drirh«thoxylDenzoyl)-isoxazolidin

Zu 219»1 g Isoxazolidinhydrochlorid, gelöst in 3,5 1 Methylenchlorid, werden langsam 620 ml Triethylamin gegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren v/erden innerhalb von 40 Minuten 461 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 2,2 1 Methylenchlorid zugefügt, wobei man die Temperatur unter 30 C hält. Die Umsetzung wird erst 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei der Rückflußtemperatur durchgeführt. Anschließend läßt man abkühlen, wäscht mit Wasser, 5 feiger Salzsäure, 5 ^iger Natriumbicarbonatlösung und schließlich bis zur Neutralität mit Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der aus 2-(3»4»5-Trimethoxybenzoyl)-isoxazolidin bestehende Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 470 g (88,0 #)j F = 75-76° 0.

Analyse: berechnet für C₁₅H₁₇KO₅

,0 58,195 H 6,405 H 5,24 gefunden C 58,275 H 6,31? H 5,34

98-4 4/ 1973

— 5 — ■ " ■

Beispiel 2
2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-isoxazolidin

Im wesentlichen in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurde 2-(3i4-Dimethoxybenzoyl)-isoxazOlidin durch Zugabe' einer Lösung von 6,1 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 107 ml Methylenchlorid zu einer Suspension von 3,92 g Isoxazolidinhydrochlorid und 10,2 ml Triäthylamin in 72 ml Methylenchlorid hergestellt. Ausbeute 4,4 g (60,7 $); 1 = 87,5-88,5° C. ^s

Analyse: berechnet für C-pH-reNO-»

C 60,75t H 6,37; N 5,90 gefunden 0 6O,5Oj H 6,47} N 6,00

Beispiel 3

2-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-isoxazolidin

Diese Verbindung wurde im wesentlichen nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 4,65 g Isoxazolidinhydrochlorid, 14,3 ml Triäthylamin und IT g 4-Acetoxy-3,5~äimethoxybenzoylchlorid hergestellt. Ausbeute 10 g (81,7 ^) { Ϊ¹ =120-121° C.

Analyse: berechnet für C^,H-wHOg :

C 56,94?.H 5,8Oj N 4,74 gefunden C 56,7Oj H 5,86·, Έ 4,86

Beispiel 4
2-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxycinnamoyl)-isoxazolidin

Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 1 aus 2,96 g Isoxazolidinhydroohlorid, 9,1 ml Triäthylamin _: und 7,7 g 4-Acetoxy-3,5-dimethoxyoinnamoylchlorid hergestellt.: Ausbeute 5,9 g (66,0 'f) \ P = 155-156° C.

Analyse: Berechnet für C₁ ^H₁«NOg

0 59,78; H 5,96; N 4,36 gefunden C 59,64; H 6,04; N 4,43

Beispiel 5
2-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoyl)-isoxazolidin

4 g 2-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-isae.zolidin werden in 40 ml Wasser und 20 ml konzentriertem Ammoniak suspendiert. Die Suspension wird auf etwa 80° C erhitzt, so daß der Peststoff vollständig gelöst wird. Die heiße Flüssigkeit v/ird filtriert und mit verdünnter Salzsäure auf pH 7 gebracht. Dann wird 2 Stunden auf Eis gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle aus 2-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoyl)-isoaxzplidin werden abfiltriert und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute 2,68 g (78,1 #); F = 75-76° G.

Analyse: bsreohnet für CJpH₁ClTO₁-

0 56,92; H 5,97; N 5,53 gefunden C 56,14} H 6,13j U 5,42

Beispiel 6

2-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxycinnamoyl)-isoxazolidin

2,56 g 2-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxycinnamoyl)-isoxazolidin werden in einer Mischung aus 36 ml Wasser, 4 ml konzentriertem Ammoniak und 20 ml Äthanol suspendiert. Die Suspension wird. 2 Stunden, auf 60° (J erhitzt _r noch warm, auf pH etwa 7 eingestellt und dann 3 Stunden auf Eis gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag aus 2-(3»5-Dimethoxy-4-hydroxyeinnamoyX)~isQxazolidin wird gesammelt und in einem Ofen getrocknet. Ausbeute 2,1 g (94,4 $)% P = 166-167° C.

2019859

- 7 - ..■■- ■ '■■' '■■"■"

Analyses be rechnet für C^ Ji ^ ,JTO,-

• 0 60»2tji B 6,13t & 5tP1 ' gefunden C 59,82t H 6»22$ W 4,98

Ttfie oben erwähnt wurde die Beeinflussung des Angstverhaltens durch die neuen Verbindungen mit dem "Pfostenerklimm-Yerhinderungstest" bei Ratten ermittelt. Dieser Test wurde unter Anwendung der Methode von Cook und Weidley, Annais Η,Υ. Aead. Sei. M ?40 (1957) mit einigen Modifikationen, wie sie von Maffii in J. Pharm. Pharmacol* J_1_ 129 (1959) beschrieben sind, durchgeführt. Die Vorrichtung ■'besteht aus einem thermisch und akustisch isolierten Käfig mit einem Rost aus Stahlstäben als Boden, der mit einem elektrischen Reizvermittler verbunden ist. Der Käfig enthält auch einen Summer und einen Holzpfosten in der Mitte des Pols als Sicherheitsgebiet. Die Ratten entfliehen dem elektrischen Schock durch Erklimmen des Pfostens. Das experimentelle Schema, dem die Ratten unterworfen werden, nachdem sie in den .Käfig gesetzt wurden, ist wie folgt: 15 Sekunden Ruhej 15 Sekunden akustische Reizungt 30 Sekunden elektrische und akustische Reizung, Die Reaktion d'er !Eiere unter/bricht das Schema. Das Erklimmen des Pfostens während äer Ruheperiode wird mit CRg (sekundär bedingte Reaktion), das'Erklimmen dee Pfostens während der akustischen Reieung mit CR.. (primär bedingte Reaktion) und das Erklimmen des Pfostens während der elektrischen · Reizung mit Üfl (natürliche Reaktion) bezeichnet. CRg wird als Angstverhalten ausgelegt.

Das Pehlen von psychoeedativen, neurosedätiven und neurovegetativen Wirkungen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Beobachtung des Verhaltens von Mäusen nach dem Schema von Irwin, Gordon Res. Conf. Med. Chem., Hew Londcn, K.H. 3-7/8, 133 (1959) festgestellt. Dieses Schema umfaßt die systematische Beobachtung von Gruppen

009844/1973

Von drei Mäusen je Dosis, die mit steigenden Dosen der zu untersuchenden Verbindungen behandelt werden. Die beobachteten Abweichungen werden aufgezeichnet.

Pas Fehlen einer Wirkung auf den arteriellen Druck wurde an der Halsarterie von Katzen festgestellt, die intraperitoneal mit 40 mg/kg Hexobarbitalnatrium anästhetisiert worden waren. Die Verbindungen wurden in die 3?hemuralarterie injiziert. Ein kleinster Druckabfall von 20 $ für mindestens 20 Minuten wird ale signifikant betrachtet.

Die erhaltenen Ergebnisse in mg/kg sind für einige repräsentative Verbindungen in der Tabelle zusammengestellt.

0098U/1Ö73

Tabelle

	Verbin dung des Beispiels	Angs tre akti on oral i.p.	25	Arteri eller BcticIe i.v.	Psychosedative Wirteang' oral i..p.	80	■ Heurosedative ■■ Wirkung oral i.,p.	TOO	Ii eur σ ve ge tat i ve ¥irkung oral i.p.	300	IiDcq Mäuse .■■■ oral i.p.
	1	50	25	>30	TQQ	1QQ	400	300	«^■300	3QQ	1170 TTTO
	2	50	25	>10	150	3QQ	500	1000	> 300 ■	-.1OQO1'	420 300
O	3	35	60	>1Q	400	3QQ	>TOQO	300	>T000	300	>100Q>1Q00
		80	25	>10	400	TQQ	5QQ	TQOO	500	1QOQ	650 5QG
■χ.	5	50'	60	>3JO	200	400	>1 QQO	TOGO	MOOQ ■:.	1QQQ	>1000 >TOQO
	6	:8Q	>10	500	>1Q00	>1Q0Q	>1000 >1000

Claims (6)

1. Patentansprüche

   1/ Isoxazolidinderivate der allgemeinen Formel

   / * GÖ -

   in der ri = Ö odir 1 ist und Rj _t R₂ und R^ Hyäröxy-, Alkoxy- oder AGyioxygruppeh darstellen.
2. 2. 2-(3,Λ, δ-ΐΐΐώ©tttoxybenzoyl)-isoxazolidin.
3. 3* 2-(3*4-rDimethöxybenzayl)-isoxazOlidini
4. 4* 2-(4-li:ßetoxy-3^"S-aiifieth'öxyiSenaoyi)-isoxäzoiidini
5. 5. 2-(4-Äöetöxy—3,5-diiaetiiöxyöinnämoyl)^-isoxazolidin.
6. 6. 2-(3_f5-i>imethöxy-4-hydroxyBenzöyl)-isoxazolidin. 7# 2-(3i5-iJimetßOxy-4-hydroxyöinnymoyl)-isoxazalidin.

   &i Veirfanreri ziir Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1-7i dadurch gekennzeichnet, daß man Isoxcrzolidin in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Stiekötoffbase mit der etwa äquimolaren Menge eines Ae"ylehl«jrids der allgemeinen Poriael

   BAD ORIGINAL

   0 0 9 8 4 L ! 1 8 7 fj

   -■-11 -■..■:■■' '■■■' ..--,■ ■-.■-■■■: .. ^: ■■'

   ClCO-(CHi

   iiiier n:= 0 oder 1 ist und R., Rc und Rg Alkoxy- oder Acyloxygruppen darstellen, umsetzt^, und wenn einer oder ■mehrere der an den Benzolring gebundenen Substituenten A.cylo'xygruppen sind, diese gegebenenfalls durch . allcalisehe Hydrolyse in Hydroxygruppen umwandelt.

   für

   £ruppo iepetit S,p,A Mailand / Italien

   Rechtsanwalt

   0098Ü/-1873