DE1745778B2

DE1745778B2 - l-Methyl-2- eckige Klammer auf 2-(2-thienyl)-vinyl eckige Klammer zu -Delta hoch 2- tetrahydropyrimidin

Info

Publication number: DE1745778B2
Application number: DE1745778A
Authority: DE
Inventors: William Charles Hatfield Heath Bishops Stortford Hertfordshire Austin (Grossbritannien); Lloyd Hillyard Conover; John Christopher Sandwich Kent Danilewicz (Grossbritannien); James William Macfarland; Conn. New London (V.St.A.)
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1964-01-28
Filing date: 1965-01-28
Publication date: 1974-07-11
Also published as: CY405A; US3336323A; DE1745778C3; BE658987A; FR1466244A; GB1045838A; DE1695591A1; BR6566538D0; GB1049047A; IT1061754B; ES308607A1; DE1745778A1; MY6700157A

Description

Vergleich der Wirksamkeit der erfindungsgemiißen Verbindung und von 2-|4-Thiazoly|)-benzimidaz.ol gegenüber Nematospiroides dubius bei Mäusen, Ankylosloma und Ascaris bei Hunden und gastrointestinalen Nematoden

l-Methyl-2-[2-(2-thienyl)-vinyi]-l²-tetrahydropyrimidin · HCI.

]-Methyl-2-[2-(2-thienyl)-vinyi]-l²-telrahydropyrimidin

2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol

bei Schalen

LD₅₁,

oral

Ιπιμ ku)

101
36C0

Mäuse
MTD¹I

(IHL" kl!)

100

>2000

F-D,,,

N. liuhius
(mg kg)

500 χ 3

Hunde

iikylosiiir

(ini; kul

200

') MTD =■-- durchschnittliche Dosis, die fur eine gegebene Anzahl von Versuchstieren toxisch ist. ^;) WD = durchschnittliche wirksame Dosis.

F.D.«,
Ascuri*

(mg., kg)

2,5

200

Schilfe

WD³)

Nemaioden
im« kgl

14,5
66—100

Die eriindungsgemälk Verbindung und ihre pharmazeutisch vertraglichen Säureanlagerungssalze und Harzadsorbate können oral oder parenteral verabreicht werden. Sie werden bei parenter.iler Verabreichung vorzugsweise subkutan oder intramuskulär injiziert. Die Träger für die parcntcralcn Verabreichungsformen können wäßrig sein und aus Wasser, isoluimchcr Salzlösung, isotcinischer Dextrose oder Ringer-Lösung bestehen, oder nichtwäßrig sein und fette öle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsaatöl. Erdnußöl. Getreideöl. Sesamöl) oder andere nichtwäßrigi-Träger darstellen (Glycerin. Propylenglycol.

kH'lUll/. ITl ti Il tVUIIIlUULtl I 1 Cl yUl ti H- ι Ul Llll. ^ALL1I1|^'UUL Herstellung von Lösungen unmittelbar vor ihrer Anwendung herstellen. Solche Präparate können nüssige Verdünnungsmittel wie Propylcnglycol. Diäthylcarbonat. Glycerin oder Sorbit enthalten. Ks können auch Puffersubstan/en und Lokalanästhetika sowie anorganische Salze zugesetzt werden.

Die orale Anwendung kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise durch Vermischen mit dein Futter, der Trinkflüssigkeit oder einer Mineralmischung, wenn das Präparat nicht als solches in Form von Kapseln. Tabletten, flüssigen Mischungen oder Lösungen verabfolgt wird.

Für die therapeutische Behandlung von Tieren können auch große Pillen und Kapseln verwendet werden.

Die erfindungsgemälk Verbindung wird durch die im Anspruch 2 genannten, an sich bekannten Methoden hergestellt.

Die erhaltenen Tosylatc und Hydrochloride können durch Neutralisation mit wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid leicht in die freit Base umgewandelt werden. Die wasserunlösliche freie Base wird mechanisch abgetrennt oder durch Lösungsmittelextraktion mit einem geeigneten, nicht mit Wasser mischbaren. Lösungsmittel, wie Äthylacetat, gewonnen. Die vom Lösungsmittel befreite Base kann durch Unikristallisation aus einem geeigneten Lösungsmitlelsystem oder durch Vakuumdestillation gereinigt werden. Die freien Basen können auch durch Neutralisation eines Säurcanlagerungssalzc? mit Natriummethylal in Methanol und Isolierung der Base nach bekannten Verfahren gewonnen werden.

Die Säurcanlagerungssalzc erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Wasser, einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Äthanol. Isopiopanol), das die gewünschte Säure enthüll, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren. Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel tür das Anlagerungssalz, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder, bei Verwendung von wäßrigen Lösungen, durch Lyophilisieren gewonnen. Auf diese Weise können das Sulfat. Nitrat. Phosphat.

Acetat, Propionat. Butyrat. Citrat. Gluconat. BcrizoaL Pamoat. Amsonat. die isomeren Hydroxynaphthoatc und die Sulfosalicylate hergestellt werden. Bei zweibasischen Säuren, z. B. Pamoin- und Amsonsäure. wird ein Molverhältnis Säure zu Base von 1 :2 verwendet. Die anorganischen mehrbasischen Säuren werden im allgemeinen in einem Molvcrhültnis von 1 : 1 angewandt.

Ein Säureanlagerungssalz kann auch durch Ionenaustausch erhalten werden. Zum Beispiel können die Tosylate in die entsprechenden Hydrochloride umgewandelt werden, wenn man eine nicthanolischc Lösung des iosylats durch ein Anioncnaustausclier-Harz führt, das in der i'hloridform vorliegt. Auch andere Säureanlagcrungssalzc können nach diesem Verfahren hergestellt werden.

Harzadsorbate der erfindungsgemiißen Verbindungen erhält man durch Aufschlämmen einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes der ausgewählten Verbindung mit einer Suspension eines Kationen-

^₅ austauschharzes, das als Natriumverbindung vorliegt. Geeignet hierfür sind die starken Sulfonsäurelyp-Kationcnaustauschcrharzc. die verschieden stark vernetzte sulfonicrtc Styrol-Divinylbenzol-Polymere darstellen.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(Thicnyl-2')-acrylnitril erhält man durch Knocvcnagel-Kondensation von 2-Thiophcncarboxaldehyd mit C'yancssigsäure in Gegenwart eines geeigneten Katalysators. Als Katalysatoren eignen sich die üblichen organisehen basischen Katalysatoren, wie Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine. Pyridin und Piperidin. Bevorzugt wird Ammoniumacetat-Pyridin.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert.

Beispiel

1 -Melhyl-2-[2-(2-thienyl)-vinyl]- l²-tetrahydropyrimidincitrat

Zur Herstellung des Ausgangsstoffcs werden 23.4 g 2-Thienylacrylatnid und 18.7 g 1.3-Propansulfon unter heftigem Rühren auf 130 bis 140 C erhitzt. Nach ',Stunde erstarrt die Schmelze zu einer harten

!lasse, Die Mischung wird noch '/2 Stunde erhitzt, gekühlt, zu einem feinen Pulver zerkleinert, dann mit Aceton zerrieben und filtriert, Der Iminoäther wird ils hellgelber Feststoff erhallen (38,9g; Ausbeute »2,5%); Schmelzpunkt 198 bis 200⁰C, Das Rohproiukt, 3-(l -Imino-S-thienyO-aillyloxy-propansulfonliiure, wird ohne weitere Reinigung für die nächste fitufr verwendet.

3,2 g davon und 1,05 g N-Methyltrimethylendiamin Werden in 50 ecm trockenem Äthanol I¹/, Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser eelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Aktivkohle Behandelt und filtriert. Das Filtirat wird mit 5 n-NaOH alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, mit Zitronensäure im gleichen Lösungsmittel angesäuert und das Salz durch Zugabe von Äther ausgefällt. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man einen hellgelben Feststoff (1,3 g; 28% Ausbeute); Schmelzpunkt 178 bis 179° C.

Analyse Tür C_nH₂₂N₂O₇S:

Gefunden ... C 51,29, H 5,69, N 6,88, S 7,86%;
berechnet ... C 51,24, H 5,57, N 7,03, S 8,05%.

Claims

Patentansprüche;

1. l-Methyl-2-[2-(2-thien.yI)-viny!]- P-tetruhyclropyrimidin der Formel I

(D

CH₃

sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalze und Harzadsorbate.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze und Harzadsorbate, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden

a) 3-(2-Thienyl)-acrylnitril mit N-Methyl-trimethylendiamin-tosylat oder

b) den Iminoäther der Formel II

NH

(ID

CH=CH-C-O-(CH₂)₃-SOj

mit N-Methyl-trimethylendiamin oder
c) ein Iminoätherhydrochlorid der allgemeinen Formel III

NH (III)

CH=CH-C-O-R HCI

in der R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit N-Methyl-trimethylendiamin oder
d) 3-(2-Thienyl)-acrylnitril in Gegenwart von Schwefelwasserstoff oder Phosphorpentasulfid mit N-Methyl-trimethylendiamin

umsetzt, und gegebenenfalls erhaltene Salze in die freie Base bzw. durch Anionenaustausch in andere Salze oder durch Kationenaustausch in Harzadsorbate überführt, oder die erhaltene freie Base in Säureanlagerungssalze umwandelt.

3. Wurmmittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder einem ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze oder Harzadsorbate zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft l-Methyi-2-[2-(2-thienyl)-vinyl]-l²-tetrahydropyrimidin der Formel I

CH = CH

(D

N-CH,

sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalze und Harzadsorbate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und ein Wurmmittel, das aus dieser Verbindung und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen besteht.

Es ist bekannt, daß der Wurmbefall sowohl beim menschlichen als auch beim tierischen Organismus außerordentlich weit verbreitet ist. Diese Tatsache hat zwar zu ausgedehnten Forschungen nach neuen und wirksamen Wurmmitteln geführt, die bis heute jedoch nicht zu einem vollständig befriedigenden Ergebnis geführt haben. Die Nachteile der bekanntem

,o Wurmmittel liegen zum Teil in ihrem schlechten therapeutischen Index und ihrer geringen Wirkungsbreite, d. h. ihrer Wirkung gegen nur bestimmte Wurniarten, zum Teil in ihren hohen Kosten. Die Wurmmitte! werden gewöhnlich oral verabreicht. Eine parenteral Verabreichung ist schon im Hinblick auf die Art und das Auftreten der Parasiten in den Eingeweiden meist nicht zweckmäßig.

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung und ihre pharmazeutisch geeigneten Säureanlagerungssalze und Harzadsorbate wirksame Mittel bei der therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Wurmbefall bei Menschen und Tieren sind. Sie können hierzu oral oder parenteral verabreicht werden.

Als nichttoxische Säurcanlagerungssalze eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Salze, wie das Hydrochlorid, Hydronrornid, Phosphat, Nitrat, Sulfat. Acetat, Citrat, Gluconat. Benzoat, Propionat, Butyral. Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat. Succinat, Oxalat. Tartrat, Amsonat (4.4'-Diam:inostilbeii - 2,2' - disuifonai), Pamoat (i, i' - Methylen - bis-2 - hydroxy - 3 - naphthoat), Stearat, p-ToluolsuIfat, 2 - Hydroxy - 3 - naphthoat, 3 - Hydroxy - 2 - naphthoat. Suraminsalz und Harzadsorbate.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind sowohl gegen entwickelte als auch unentwickelte Wurmarten der Familien Ancyclostomidae, Strongyliedae und Trichostrongylidae wirksam, besonders gegen gastrointestinale Parasiten, die bei Menschen und Wiederkäuern.

z. B. Schafen, Rindern und Ziegen, und Nichtwiederkäuern. wie Hunden, Katzen und Pferden, auftreten. Die Empfindlichkeit von Parasiten gegenüber Chemotherapeutika wird an Tieren untersucht, bei denen die Beziehung zwischen Wirt und Parasit ähnlich ist wie bei dem zu behandelnden Haustier. Eine solche Beziehung besteht zwischen Nematospiroidcs dubius, und Labormäusen, zwischen Nippostrongylus murk und Laborralten und -mausen, zwischen Syphacia obveleta und Laborratten und -mausen. Der Versuch mit N. duhius unter Verwendung von Labormäusen wird derart durchgeführt, daß man Fäkalien einer infizierten Maus sammelt und in feuchter Holzkohle suspendiert. Auf diese Weise erhaltene Proben weirden bei Raumtemperatur 4 bis 5 Tage bebrütet, bis die Eier ausgebrütet und die Larven ausgebildet sind. Die: Larven werden gesammelt und mit ihnen gesunde Mäuse beimpft. Die Beimpfung mit 40 Larven je Maus führt nach einer etwa 14tägigen Entwicklungszeit zu etwa 30 ausgewachsenen Würmern.

In der folgenden Tabelle sind Ergebnisse von Vergleichsversuchen zusammengestellt, bei denen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber Nematospiroides dubius bei Mäusen, Ankylostoma (Hakenwurm) und Ascarides bei Hunden und gastrointestinalen Nematoden (Haemonchus, Cooperia, Nematodirus u. a.) bei Schafen mit der Wirksamkeit des bekannten Wurmmittels 2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol verglichen wurde.